NL8205070A - METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents
METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A NL 8205070 A NL8205070 A NL 8205070A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- general formula
- oxo
- methyl
- trans
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
. It.. It.
N/3l.248-Kp/Pf/vdM * * - 1 -N / 3l.248-Kp / Pf / vdM * * - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderi-vaten.Process for the preparation of heterocyclic acetic acid derivatives.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten met 1 2 de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y en Y te zamen een verwijderbare carbonylbeschermgroep vormen, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of diarylmethylgroep is.The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic acetic acid derivatives of the general formula 1 of the formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and X a selectively removable esterification group, preferably an arylmethyl or diarylmethyl group.
De verbindingen met de algemene formule 1 zijn waardevolle tussenprodukten voor de synthese van thienamycine IX). en thienamycineanalogen. Een andere werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen wordt beschreven in een samenhangende octrooiaanvrage.The compounds of the general formula I are valuable intermediates for the synthesis of thienamycin IX). and thienamycin analogues. Another process for the preparation of these compounds is described in a copending patent application.
Thienamycine, een antibioticum met breed activi-teitsspectrum, werd de eerste maal bereid langs microbiologi-15 sche weg (Amerikaans octrooischrift 3.950.357) en later langs chemische weg (Duitse octrooiaanvrage 2.751.597).Thienamycin, a broad activity spectrum antibiotic, was first prepared by microbiological means (US Patent 3,950,357) and later by chemical means (German Patent Application 2,751,597).
Doel van de uitvinding was een nieuwe weg uit te werken voor de synthese van thienamycine en zijn analogen, waarbij het azethidinonskelet en de α-hydroxyethylzijketen of 20 een zijketen die eenvoudig kan worden omgezet in een a-hydro-xyethylgroep, tegelijkertijd worden gevormd in het vroege stadium van de synthese en het verkregen sleuteltussenprodukt daarop wordt omgezet in het gewenste eindprodukt.The object of the invention was to develop a new path for the synthesis of thienamycin and its analogues, in which the azethidinone skeleton and the α-hydroxyethyl side chain or a side chain which can be easily converted into an α-hydro-xyethyl group, are simultaneously formed in the early stage of synthesis and the key intermediate obtained thereon is converted to the desired final product.
Gevonden werd dat, wanneer een dialkyl(beschermdr 25 amino)malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde produkt tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad, welke een a-acetylzij-keten bevat, wordt verkregen, die kan worden gebruikt als 30 sleuteltussenprodukt voor de synthese.It was found that when a dialkyl (protecting 25 amino) malonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate, an azethidinone compound of the general Formula 8 of the formula sheet, which has an α-acetyl side chain which can be used as a key intermediate for the synthesis.
In deze formule staat R' voor een verwijderbare amidobeschermgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één of meer C1-4-alkoxysubstituenten en is Z een C^g-alkyl-groep.In this formula, R 'represents a removable amido protecting group, preferably a phenyl or benzyl group with one or more C 1-4 alkoxy substituents and Z is a C 1-8 alkyl group.
35 De tussenprodukten met de algemene formule 8 en 8205070 - 2 - • * hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage 2262/80. De bereiding van deze tussen-produkten wordt ook beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.The intermediates of the general formulas 8 and 8205070 - 2 - * * their preparation are described in detail in the older Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the examples of the present application.
5 Tevens werd waargenomen dat, voorafgaande aan omzetting van het tussenprodukt met de algemene formule 8 in thienamycine of een analoog daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de α-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog er-10 van, die in een later stadium van de synthese kan worden verwijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog ervan, zoals mercaptoethanol, kunnen met bijzondere voorkeur worden gebruikt voor het vormen van de ethyleenketal- of hemithioketalbescherm- groep. De verkregen verbinding met de algemene formule 7 van 1 2 ^ 15 het formuleblad, waarin Y en Y te samen een groep voor de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid, bij voorkeurIt was also observed that, prior to conversion of the intermediate of the general formula (8) into thienamycin or an analog thereof, it is preferable to protect the keto group of the α-C-acetyl side chain with a group, especially a ketal group or a thioanalogue-10 thereof, which can be removed at a later stage of the synthesis. Particularly preferred ethylene glycol or a thioanalogue thereof, such as mercaptoethanol, can be used to form the ethylene ketal or hemithio ketal protecting group. The resulting compound of the general formula 7 of 1 2 ^ 15 is the formula sheet, wherein Y and Y together form a group for the temporary protection of the carbonyl unit, preferably
ethyleenketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en R' en Zethylene ketal group or a thio analog thereof, forms and R 'and Z
als boven gedefiniëerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soorgelijk 20 oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide, onder oplevering .van een verbinding met de algemene formule 6 van het formule- 1 2 blad, waarin R’, Z, Y en Y als boven gedefiniëerd zijn.as defined above, is then reacted with an alkali metal halide in pyridine or a similar solvent or in aqueous dimethyl sulfoxide to give a compound of the general formula 6 of the formula sheet wherein R 1, Z, Y and Y are as defined above.
De verkregen verbinding met de algemene formule 6 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kun-25 nen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op basis van hun verschillende oplosbaarheden. De afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 6a van het formuleblad kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene formule 5 van het formuleblad door middel van hydrolyse.The compound of the general formula 6 obtained is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from one another by chromatography or based on their different solubilities. The separated trans isomer of the general formula 6a of the formula sheet can be converted into the trans-carboxylic acid of the general formula 5 of the formula sheet by hydrolysis.
30 Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, d.w.z. slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.However, it is preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e., only the transester is converted to the corresponding carboxylic acid.
Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algeme-35 ne formule 5 wordt eerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan en de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad wordt onderworpen aan Wolff-omlegging in aanwezigheid van 8205070 i , - 3 - ............................The separated trans-carboxylic acid of the general formula 5 is first reacted with an activator for the carboxy group and then with diazomethane and the resulting compound of the general formula 4 of the formula sheet is subjected to Wolff rearrangement in the presence of 8205070 i, - 3 - ............................
water. Op deze wijze wordt een azethidinoazijnzuur met de algemene formule 3 van het formuleblad verkregen, dat de uitgangsstof is van de werkwijze volgens de uitvinding. In de 1 2 algemene formules 5, 4 en 3 zijn R', Y en Y als reeds eerder 5 gedefiniëerd.water. In this way an azethidinoacetic acid of the general formula 3 of the formula sheet is obtained, which is the starting material of the process according to the invention. In the 1 2 general formulas 5, 4 and 3, R ', Y and Y are defined as previously 5.
Enige van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 7 werden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage 2263/80, terwijl de andere verbindingen met de algemene formule 7, alsmede de verbindingen met de algemene formu-10 les 6-3 worden beschreven in samenhangende octrooiaanvragen.Some of the new compounds of the general formula 7 were described in the older Hungarian patent application 2263/80, while the other compounds of the general formula 7, as well as the compounds of the general formulas 6-3, are described in copending patent applications.
De bereiding van deze verbindingen wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.The preparation of these compounds is also described in the examples of the present application.
De verbindingen met de algemene formule 3 kunnen worden omgezet in de nieuwe esters met de algemene formule 2 15 van het formuleblad langs op zich bekende wegen en bescherm-groep R' van de verkregen esters wordt daarop verwijderd, onder oplevering van de verbindingen met de algemene formule 1. Deze laatste verbindingen kunnen in thienamycine of thienamy-cineanalogen worden omgezet op de wijze als getoond in 20 schema (A). In de in schema (A) opgesomde formules hebben X, 1 2 Y en Y de betekenissen als eerder gedefiniëerd, is Q een Cj^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzylgroep, is Q' een C1_g-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R" een benzyl-, amino-25 ethyl- of N-acylaminoethylgroep.The compounds of the general formula III can be converted into the new esters of the general formula II of the formula sheet by routes known per se and protecting group R 'of the resulting esters is removed, thereby yielding the compounds of the general Formula 1. The latter compounds can be converted to thienamycin or thienamycin analogs as shown in Scheme (A). In the formulas listed in scheme (A), X, 12, Y and Y have the meanings as previously defined, Q is a C 1-6 alkyl group or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-8 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or a alkali metal ion and R "is a benzyl, amino-25 ethyl or N-acylaminoethyl group.
Op basis van bovenstaande heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin Y en Y te samen een verwijderbare carbonylbescherm-30 groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog ervan, vormen en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethylgroep vormen, waarbij een verbinding met de algemene formule 3, waarin 12 35 Y en Y als boven gedefiniëerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met één of meer Cj^-alkoxysubstituen-ten, is, wordt omgezet in een ester met de algemene formule 2, waarin X, R', Y en Y als boven gedefiniëerd zijn, op op zich 8205070 - 4 - fc » bekende wijze en beschermgroep R' van de verkregen ester vervolgens wordt verwijderd, of beschermgroep R' van een verbinding met de alge- 1 2 mene formule 2, waarin X, R', Y en Y als boven gedefinieerd 5 zijn, wordt verwijderd.Based on the above, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the general formula 1 of the formula sheet, wherein Y and Y together form a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof , and X form a selectively removable esterification group, preferably an arylmethyl or a diarylmethyl group, wherein a compound of the general formula 3 wherein 12 is Y and Y as defined above and R 'is a removable amido protecting group other than phenyl group, preferably is a phenyl or benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents, is converted to an ester of the general formula 2, wherein X, R ', Y and Y are as defined above, per se 8205070-4 fc »known mode and protecting group R 'of the resulting ester is subsequently removed, or protecting group R' of a compound of general formula 2, wherein X, R ', Y and Y are defined as above d 5 is deleted.
In de eerste trap van de boven genoemde werkwijze wordt een azethidineazijnzuur met de algemene formule 3 tot reactie gebracht met een veresteringsmiddel, hetgeen een selectief verwijderbare veresteringsgroep verschaft. Het ver-10 dient de voorkeur veresteringsmiddelen te gebruiken, die een X-groep verschaffen, in het bijzonder een arylmethyl- of een diarylmethylgroep, die later door reductie kan worden verwijderd. Fenyldiazomethaan en difenyldiazomethaan bleken in het bijzonder te prefereren veresteringsmiddelen te zijn.In the first step of the above-mentioned process, an azethidine acetic acid of the general formula 3 is reacted with an esterifying agent to provide a selectively removable esterification group. It is preferred to use esterifying agents which provide an X group, especially an arylmethyl or a diarylmethyl group, which can be removed later by reduction. Phenyldiazomethane and diphenyldiazomethane have been found to be particularly preferred esterifying agents.
15 De verkregen ester met de algemene formule 2 wordt uit het reactiemengsel desgewenst afgescheiden, of wordt direct aan de volgende trap in het reactiemedium, waar deze was gevormd, onderworpen.The resulting ester of general formula II is separated from the reaction mixture, if desired, or is directly subjected to the next step in the reaction medium where it was formed.
Beschermgroep R' kan worden verwijderd door mid-20 del van oxidatieve methodes. Wanneer een dimethoxybenzylbe-schermgroep moet worden verwijderd, wordt een verbinding van het peroxydisulfaattype, bij voorkeur kalium- of natriumper-oxydisulfaat (K2S20g, Na2S20g), toegepast als oxidatiemiddel.Protection group R 'can be removed by oxidative methods. When a dimethoxybenzyl protecting group is to be removed, a peroxy disulfate type compound, preferably potassium or sodium peroxide disulfate (K2S20g, Na2S20g), is used as the oxidizing agent.
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van water en een 25 organisch oplosmiddel en het mengsel wordt gebufferd tot pH n* 7.The reaction is carried out in the presence of water and an organic solvent and the mixture is buffered to pH n * 7.
Wanneer een methoxyfenylbeschermgroep moet worden verwijderd, verdient het de voorkeur een cerium(IV)zout als oxidatiemiddel in aanwezigheid van een zuur te gebruiken. Een 30 oplossing van ceriammoniumnitraat in verdund zwavelzuur bleek voor dit doel bijzonder geschikt te zijn. Oxidatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.When a methoxyphenyl protecting group is to be removed, it is preferable to use a cerium (IV) salt as an oxidizing agent in the presence of an acid. A solution of cerium ammonium nitrate in dilute sulfuric acid was found to be particularly suitable for this purpose. Oxidation is performed in the presence of an organic solvent.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
35 VOORBEELD IEXAMPLE I
Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.Benzhydryl-trans- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-acetate.
Bij kamertemperatuur werd 3,05 g (15,75 mmol) 8205070 : ^ * « - 5 - difenyldiazomethaan toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,48 g (15 mmol) ^trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl- l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur in 50 ml di-chloormethaan. Toen de ontwikkeling van stikstofgas was opge-5 houden werden enige druppels azijnzuur toegevoegd aan het mengsel ter ontleding van de overmaat difenyldiazomethaan. De , oplossing werd drooggedampt en het residu met een gewicht van 6,77 g, werd opgelost in 84 ml acetonitril. Aan de oplossing werden 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxydisulfaat, (K2S20g), 10 21,60 g (120 mmol) dinatriumwaterstoffosfaatmonohydraat (Na2HP04.H20) en 54 ml water toegevoegd, het mengsel werd gedurende 4 h heftig geroerd, tot koken verhit en daarop afgekoeld. Het koude reactiemengsel werd gefiltreerd en de twee fasen van het filtraat werden van elkaar gescheiden. De wate-15 rige fase werd drie maal geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat.At room temperature, 3.05 g (15.75 mmol) 8205070: ^ - 5 - diphenyldiazomethane was added to a stirred solution of 5.48 g (15 mmol) ^ trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3 - (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid in 50 ml dichloromethane. When nitrogen gas evolution had ceased, a few drops of acetic acid were added to the mixture to decompose the excess diphenyldiazomethane. The solution was evaporated to dryness and the residue weighing 6.77 g was dissolved in 84 ml of acetonitrile. To the solution were added 16.20 g (60 mmol) potassium peroxydisulfate, (K2S20g), 21.60 g (120 mmol) disodium hydrogen phosphate monohydrate (Na2HPO4.H20) and 54 ml of water, the mixture was stirred vigorously for 4 h, until boiling heated and then cooled. The cold reaction mixture was filtered and the two phases of the filtrate separated. The aqueous phase was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness.
Het residu werd opgelost in benzeen en de oplossing werd ver-werkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 20 0 = 0,050-0,200 mm, elutiemiddel: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton), onder oplevering van 2,68 g (47 %) van de titelverbinding; smp.: 130°C (ethanol).The residue was dissolved in benzene and the solution was processed by column chromatography (adsorbent: Kieselgel 60, 20 = 0.050-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone), yielding 2.68 g (47%) of the title compound; mp: 130 ° C (ethanol).
Analyse: berekend voor C22H23NO% (387,41): 25 C: 69, 27 %, H: 6,08 %, N: 3,67 %; gevonden: C: 69,15 %, H: 6,20 %, N: 3,55 %.Analysis: Calculated for C22 H23 NO% (387.41): C: 69.27%, H: 6.08%, N: 3.67%; found: C: 69.15%, H: 6.20%, N: 3.55%.
IR (KBr) : 32501^ 2900, 1760, 1740 cm”1.IR (KBr): 32501-2900, 1760, 1740 cm -1.
XH NMR (CDC13)ï δ » 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J * 4,4 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 5,97 (m, 5H),6,12 30 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.XH NMR (CDCl3) ï δ »1.39 (s, 3H), 2.63 (dd, 2H, J * 4.4 Hz), 2.89 (dd, 2H, J = 9.1 Hz), 5 .97 (m, 5H), 6.12 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.28 (s, 10H) ppm.
De uitgangsstof werd als volgt bereid: a) Een mengsel van 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dime-thoxybenzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, 35 waarop een heldere oplossing van uit de suspensie werd verkregen. De oplossing werd met ijswater gekoeld en 13,2 g (0,33 mol) natriumboorhydride werd in kleine porties eraan toegevoegd .The starting material was prepared as follows: a) A mixture of 109.8 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) of benzylamine and 660 ml of methanol was stirred at room temperature for 20 min , On which a clear solution of from the suspension was obtained. The solution was cooled with ice water and 13.2 g (0.33 mol) of sodium borohydride was added in small portions.
8205070 r * - 6 -8205070 r * - 6 -
De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (Kieselgel G volgens Stahl? ontwikkelingsoplosmiddel: een 9 : 1-mengsel van benzeen en aceton) en aan het eind van de reactie werd het mengsel 5 onder vacuum drooggedampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 500 ml, '200 ml en 200 ml porties ether. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en daarop werden 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 93 ml 10 (0,66 mol) triethylamine toegevoegd aan het filtraat. Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Het afgescheiden triethylammoniumbromide werd afgefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol. De 15 verkregen 210 g ruw produkt werd opnieuw herkristalliseerd uit 400 ml ethanol, onder oplevering van 197 g (72 %) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat? smp. 62-63°C (ethanol).The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (Kieselgel G according to Stahl development solvent: a 9: 1 mixture of benzene and acetone) and at the end of the reaction the mixture was evaporated to dryness under vacuum. The residue was mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture was extracted with 500 ml, 200 ml and 200 ml portions of ether. The ether solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and 112 ml (0.66 mol) of diethyl bromomalonate and 93 ml of (0.66 mol) of triethylamine were added to the filtrate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2-3 d. The separated triethylammonium bromide was filtered off and washed with ether. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from 150 ml of ethanol. The 210 g of crude product obtained was recrystallized from 400 ml of ethanol again, yielding 197 g (72%) of diethyl-N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate? mp. 62-63 ° C (ethanol).
IR (KBr): 1750, 1725 cm"1, d.IR (KBr): 1750, 1725cm -1, d.
20 b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 mol) diethy1-N-benzy1-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat, bereid als beschreven onder punt a) boven, gehydrogeneerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palladium-op- koolstofkatalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en het 25 filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g (97 %) diethyl-(2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat. Het produkt kon worden omgezet in zijn hydrochloride door reactie met chloor- waterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na her- kristallisatie uit ethylacetaat.B) Under atmospheric pressure, 61.7 g (0.149 mol) diethy1-N-benzy1-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, prepared as described under a) above, was hydrogenated in 500 ml of ethanol in the presence of ca 20 g palladium-on-carbon catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate were obtained. The product could be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. The hydrochloride melted at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.
30 Analyse: berekend voor C,CH~.CINO^ (361,82): 16 24 6 ' C: 53,11 %, H: 6,69 %, Cl: 9,80 %, N: 3,87 %; gevonden: C: 52,51 %, H: 6,77 %, Cl: 10,30 %, N: 4,09 %.Analysis: Calculated for C, C H -CINO 3 (361.82): 16 24 6, C: 53.11%, H: 6.69%, Cl: 9.80%, N: 3.87%; found: C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%, N: 4.09%.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm -1.
35 1H NMR (CDC13): δ * 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.35 1 H NMR (CDCl 3): δ * 1.3 (t, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 (s .2H), 6.4-6.6 (m, 2H), + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (broad s, 1H) ppm.
c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl- 8205070 ......... ' ............... ..................." ................. 'Ι·"··'|,|"Ι!.............' ' "in -7- (2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat, bereid als beschreven onder punt b) boven, 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Ijsazijn werd afgefiltreerd onder vacuum boven een waterbad en het 5 olieachtige residu werd fijn gewreven met 150 ml water. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethylace-taat en neergeslagen met petroleumether. Verkregen werd 29,6 g (60 %) diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tautomeer; smp.: 10 106-107°C.c) A mixture of 39.6 g (0.122 mol) diethyl-8205070 ......... '............... ......... .......... "................. 'Ι ·" ··' |, | "Ι! ......... .... "" in -7- (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate, prepared as described under point b) above, 80 ml glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) diketene were added for 0 , Heated to boiling for 5 h. Glacial acetic acid was filtered under vacuum over a water bath and the oily residue was triturated with 150 ml of water. The crystalline substance obtained was dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether. 29.6 g (60%) of diethyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate and / or its tautomer were obtained; mp .: 10 106-107 ° C.
Analyse: berekend voor C20H27NOQ (409,43): Cï 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; gevonden: C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %.Analysis: Calculated for C 20 H 27 NOQ (409.43): C 58.67%, H: 6.65%, N: 3.42%; found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34%.
15 IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sch), 1710 cm-1.IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sc), 1710 cm-1.
1H NMR (CDC13): 6 « 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s,^3H), 2,8 (<0,1H), 2,65 (breeds, 2H) , 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 20 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): 6 1,1 1.1 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (s, 3 3H), 2.8 (<0.1H), 2.65 ( wide, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.8-4.15 (m, 4H), 6.7 (wide s, 2H), 6.25-6.45 (m) + 20 7 .0-7.25 (m. 3H) ppm.
d) In 50 ml droge ether werd 20,5 g (50 ramol) van het produkt bereid als beschreven onder punt c) boven, gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol en een oplossing van 12,7 g 25 (50 mmol) jodium in 150 ml droge ether werden tegelijkertijd toegevoegd vanuit twee druppeltrechters aan de heftig geroerde suspensie, waarbij werd gekoeld met ijswater. Daarna werd 5 g natriumwaterstofsulfiet opgelost in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, toegevoegd aan het geroerde mengsel.d) In 50 ml dry ether, 20.5 g (50 ramol) of the product prepared as described under point c) above, was suspended and a solution of 3.45 g (150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of dry ethanol and a solution of 12.7 g of 25 (50 mmol) iodine in 150 ml of dry ether were simultaneously added from two dropping funnels to the vigorously stirred suspension cooled with ice water. Then 5 g of sodium hydrogen sulfite was dissolved in 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, added to the stirred mixture.
30 Het mengsel werd gebracht in een scheidtrechter en 60 ml water werd toegevoegd om de afgescheiden anorganische zouten op te lossen. De organische fase werd verwijderd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd droogge-dampt. Het olieachtige residu met een gewicht van 18,5 g, werd 35 gekristalliseerd uit 30 ml 2-propanol. Verkregen werd 10,9 g (54 %) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 84-85°C (2-propanol).The mixture was placed in a separatory funnel and 60 ml of water was added to dissolve the separated inorganic salts. The organic phase was removed, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue, weighing 18.5 g, was crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-OXO-2,2-azethidine dicarboxylate were obtained; mp: 84-85 ° C (2-propanol).
Analyse: berekend voor C20H25NOg (407,41): 8205070 - 8 - C: 58,96 %, Η: 6,19 %, N: 3,44 %; gevonden: C: 58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 %.Analysis: Calculated for C20 H25 NOg (407.41): 8205070-8: C: 58.96%, Η: 6.19%, N: 3.44%; found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%.
IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm"1.IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm -1.
1H NMR (CDC13):6 = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 5 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): 6 = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 5 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3 .4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) + 7, 07 (d, 1H) ppm.
e) Druppelsgewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) boriumtrifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acetyl-l- 10 (2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat en 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dio-xaan, onder koeling met ijswater. Het reactiemengsel liet men gedurende een dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af en toe werd geroerd. Daarna werd lang-15 zaam 415 g (1,452 mol) Na2CC>3.l0H2O toegevoegd onder koeling met ijswater aan het geroerde mengsel en het zo verkregen mengsel werd gedurende 15 min geroerd. Daarna werden 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterige fase werd twee maal geschud met 500 ml 20 diethylether. De etherfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het mengsel werd op een oliebad bij 180°C geroerd. De voortschrijding van 25 de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatogra-fie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikke-lingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen en ethylace-taat). Aan het eind van de reactie, d.w.z. na ca. 15 h, werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natrium-30 chloride-oplossing en het verkregen mengsel werd geschud met 1000 ml en daarop twee maal met 500 ml diethylether. De ether-oplossingen werden samengevoegd, ontkleurd met actieve kool, gedroogd over magnesiumsulfaat en het filtraat werd drooggedampt tot een eindvolume van ca. 200 ml. Deze geconcentreerde 35 oplossing werd gekoeld met ijswater, onder oplevering van 59 g (35 %) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; smp.: 95°C.e) 179 ml (206 g, 1.452 mol) boron trifluoride diethyl etherate was added dropwise to a vigorously stirred solution of 179 g (0.484 mol) diethyl-3-acetyl-1-10 (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2, 2-azethidine dicarboxylate and 107 ml (120 g, 1,936 mol) of ethylene glycol in 500 ml of dry dio-xane, under cooling with ice water. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for a day, during which time the mixture was stirred occasionally. Thereafter, 415 g (1.452 mol) Na 2 CC> 3. 10H 2 O was slowly added to the stirred mixture under cooling with ice water and the mixture thus obtained was stirred for 15 min. Then 1 l of ether and 1 l of water were added and the phases were separated. The aqueous phase was shaken twice with 500 ml of diethyl ether. The ether phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. To the residue were added 33.9 g (0.58 mole) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mole) of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide and the mixture was stirred on an oil bath at 180 ° C. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). At the end of the reaction, i.e. after about 15 h, the mixture was poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium 30 chloride solution and the resulting mixture was shaken with 1000 ml and then twice with 500 ml of diethyl ether. The ether solutions were combined, decolorized with activated charcoal, dried over magnesium sulfate and the filtrate was evaporated to a final volume of about 200 ml. This concentrated solution was cooled with ice water to yield 59 g (35%) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 4-oxo-2-azethidine carboxylate; mp .: 95 ° C.
f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3- 8205070 - 9 - acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxy-laat, bereid als beschreven onder punt d) boven, 3 ml droog tetrahydrofuran en 0,53 g (3,6 mmol) mercaptoethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit en daarop werden 10 ral water en 5 10 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 5 % waterige natrium- .¾ waterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het produkt werd uit het filtraat afgescheiden door middel van preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorp- 10 tiemiddel: Kieselgel 60 PF254+366' ontwi^e^-in9Smen9sel: een 8 : 2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53 %) diethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-oxa-thiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat.f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) diethyl-3-8205070-9-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate prepared as described under point d) above, 3 ml of dry tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol were heated to boiling for 4 h and then 10 ral water and 10 ml of chloroform were added to the reaction mixture. The organic phase was separated, washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the product was separated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366 ') (mixture of 8: 2 mixture of toluene and acetone). 0.30 g (53%) of diethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-oxa-thiolan-2-yl) -4-oxo-2,2- were obtained azethidine dicarboxylate.
• 1H NMR (CDC13): δ * 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 15 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.• 1 H NMR (CDCl 3): δ * 0.8-1.55 (m, 6H), 1.72 + 15 1.77 (d, 3H), 2.9-3.4 (m, 2H), 3 .75 (s, 6H), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.
g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natriumhydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-20 (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, bereid als beschreven onder punt e) boven, in 50 ml ethanol, waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater en het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water toegevoegd aan de op-25 lossing en het mengsel werd geschud met 100 ml ether. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met behulp van geconcentreerde waterige chloorwaterstofzuuroplossing en daarop snel geschud met 100 ml en twee maal met 50 ml dichloor-methaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, 30 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleumether, onder oplevering van 35 g (92 %) trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur; smp.: 35 117-118°C (tolueen).g) A solution of 5.21 g (0.130 mole) of sodium hydroxide in 60 ml of water was added to a suspension of 41.2 g (0.109 mole) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-20 ( 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylate, prepared as described under point e) above, in 50 ml ethanol, stirring and cooling with ice water and stirring continued until a clear solution was obtained (ca. 20 min). 100 ml of water was then added to the solution and the mixture was shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase was acidified to pH = 1 using concentrated aqueous hydrochloric acid solution and then quickly shaken with 100 ml and twice with 50 ml of dichloromethane. The dichloromethane solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to yield 35 g (92%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl). -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid; mp: 35 117-118 ° C (toluene).
Analyse: berekend voor ci7H21N07 (351,35) tAnalysis: Calculated for C 17 H 21 NO 7 (351.35) t
Ci 58,11 %, H: 6,03 %, N: 3,99 %; 8205070 - 10 - gevonden: C: 58,17 %, H: 6,30 %, N: 4,24 %.Ci 58.11%, H: 6.03%, N: 3.99%; 8205070-10 - Found: C: 58.17%, H: 6.30%, N: 4.24%.
IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm”1.IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm -1.
.½ NMR (CDC13): δ * 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, = 15 Hz), 6,44 (m, 2h) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H), ppm..½ NMR (CDCl3): δ * 1.39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H ), 3.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, = 15 Hz), 6.44 (m .2h) + 7.15 (d, 1H, J = 10Hz), 7.58 (broad s, 1H), ppm.
h) Aan een oplossing van 17,6 g (50 mmol) trans- 1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2- azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder punt g) 10 boven, in 150 ml droog tetrahydrofuran werd 7,3 ml (52,5 mmol) triethylamine toegevoegd en daarop werd 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloorformiaat teogevoegd aan het mengsel onder koeling met ijs. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, bij deze temperatuur gedurende 20 min geroerd en het afgescheiden triethyl-15 aminezout werd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer afgefiltreerd. Een oplossing van 150 mmol diazomethaan in 230 ml koude diethylether werd aan het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, men liet het op kamertemperatuur komen en na roeren gedurende 2 h werd het drooggedampt. Het bruine 20 dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het produkt werd afgescheiden door middel van kolomchromatografie (adsorp-tiemiddel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemid-del: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64 %) trans-4-(diazoacetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-25 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon.h) To a solution of 17.6 g (50 mmol) of trans- 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 azethidine carboxylic acid, prepared as described under point g) 10 above, in 150 ml of dry tetrahydrofuran, 7.3 ml (52.5 mmole) of triethylamine was added and then 5.0 ml (52.5 mmole) of ethyl chloroformate was added to the mixture under cooling with ice. The mixture was cooled to -15 ° C, stirred at this temperature for 20 min and the separated triethyl-15 amine salt was filtered at the same temperature under argon atmosphere. A solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether was added to the filtrate. The mixture was stirred, allowed to come to room temperature and after stirring for 2 h, it was evaporated to dryness. The brown thick residue was dissolved in 20 ml of benzene and the product was separated by column chromatography (adsorbent: 150 g of Kieselgel 60,0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone). 12.0 g (64%) of trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -25 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone were obtained .
Analyse: berekend voor cx8H21N3°6 ^37^^7) : C: 57,59 %, H: 5,64 %; gevonden: C: 57,78 %, H: 5,39.Analysis: calculated for cx8H21N3 ° 6 ^ 37 ^ 7): C: 57.59%, H: 5.64%; found: C: 57.78%, H: 5.39.
30 IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm”1.IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm -1.
i) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diaz oacety1)-1-(2,4-dimethoxybenzy1)-3-(2-methy1-1,3-dioxo-lan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als beschreven onder punt h) boven, 100 ml peroxide-vrij tetrahydrofuran en 50 ml water 35 werd gedurende 4 h onder argonatmosfeer bestraald met een hoge-drukkwiklamp (HPK 125), ondergedompeld in het reactievat, dat van pyrexglas was gemaakt. De oplossing werd onder vacuum ingedampt tot een eindvolume van 50 ml en het concentraat werd 8205070 ' ~ -m? - 11 - verdund met water tot 130 ml. Aan het waterige mengsel werd 2,4 ml van eén 10 % waterige natriumhydroxide-oplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd drie maal gewassen met 20 ml dichloormethaan. Dan werd de waterige fase aangezuurd tot 5 pH * 2 met geconcentreerd waterig zoutzuur. De zure oplossing werd drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de extracten werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd met ether. Verkregen werd 1,82 g (83 %) 10 ^trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur; smp.: 124°C (ether).i) A mixture of 2.25 g (6 mmol) trans-4- (diazoacety1) -1- (2,4-dimethoxybenzy1) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl -2-azethidinone, prepared as described under point h) above, 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml of water were irradiated for 4 h under argon atmosphere with a high-pressure mercury lamp (HPK 125) immersed in the reaction vessel, which was pyrex glass was made. The solution was evaporated in vacuo to a final volume of 50 ml and the concentrate became 8205070 µm? - 11 - diluted with water to 130 ml. 2.4 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous mixture and the alkaline mixture was washed three times with 20 ml of dichloromethane. Then the aqueous phase was acidified to 5 pH * 2 with concentrated aqueous hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with 20 ml of dichloromethane, the extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was crystallized with ether. 1.82 g (83%) of 10 ^ trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid were obtained; mp: 124 ° C (ether).
Analyse: berekend voor cigH23N^7 (365,37): C: 59,17 %, H: 6,34 %, N: 3,83 %? 15 gevonden: C: 59,22 %, H: 6,49 %, N: 4,07 %.Analysis: Calculated for cigH23N ^ 7 (365.37): C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83%? 15 found: C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07%.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm”1.IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm -1.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
Benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-y1)—4—oxo—2—azethidlnyl7acetaat. ' 20 In 2 ml aceton werd 0,28 g (0,65 mmol) benzhy- dryl-trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat opgelost en een oplossing van 0,9 g (1,6 mmol) ceriumammoniumnitraat £Ce(NH4)2(N03)6_7 in 2 ml 5 % waterig zwavelzuur werd druppelsgewijs toegevoegd bij ka-25 mertemperatuur aan het geroerde mengsel. Het reactiemengsel werd gedurende nog 2 min geroerd en daarop voorzichtig geneutraliseerd met een 5 % waterige natriumwaterstofcarbonaatop-lossing. Daarna werd het mengsel drie maal geëxtraheerd met 4 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, 30 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel 60, 0 * 0,050-0,200 mm, elutiemiddel: een 7 : 2-mengsel van benzeen en aceton), onder oplevering van 35 0,06 g (30 %) van de gewenste verbinding. Deze verbinding is identiek aan het produkt dat werd bereid als beschreven in voorbeeld I.Benzhydryl-trans- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidylnyl acetate. In 2 ml of acetone, 0.28 g (0.65 mmol) of benzhydryl-trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) - Dissolved 4-oxo-2-azethidinyl 7acetate and a solution of 0.9 g (1.6 mmol) cerium ammonium nitrate Ce Ce (NH 4) 2 (NO 3) 6-7 in 2 ml 5% aqueous sulfuric acid was added dropwise at room temperature to stirred mixture. The reaction mixture was stirred for an additional 2 min and then carefully neutralized with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was then extracted three times with 4 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness under vacuum. The oily residue was purified by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60, 0.0 * 0.050-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone), yielding 0.06 g (30%). ) of the desired connection. This compound is identical to the product prepared as described in Example I.
De uitgangsstof werd als volgt bereid: 8205070 - 12 - a) een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxy-aniline en 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 2 d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd fijn gewreven met 100 ml diethylether, het afgescheiden 5 4-methoxyanisidinehydrobromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijnzuur. Verkregen werd 13,2 g (47 %) diethyl-(4-methoxy-anilino)malonaat; smp.: 64-65°C (ethanol).The starting material was prepared as follows: 8205070-12 - a) a mixture of 24.6 g (0.2 mol) 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0.1 mol) diethyl bromomalonate was added for 2 d stirred at room temperature. The resulting mass was triturated with 100 ml diethyl ether, the separated 4-methoxyanisidine hydrobromide was filtered off and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was crystallized from dilute acetic acid. 13.2 g (47%) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate were obtained; mp .: 64-65 ° C (ethanol).
10 Analyse: berekend voor (281,31): C: 59,77 %, H: 6,81 %, N: 4,99 %; gevonden: C: 59,99 %, H: 6,97 %, N: 5,25 %.Analysis: Calculated for (281.31): C: 59.77%, H: 6.81%, N: 4.99%; found: C: 59.99%, H: 6.97%, N: 5.25%.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1.IR (KBr): 3300, 1775, 1725cm -1.
15 1R»NMR (CDC13): δ = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (S, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.15 1R »NMR (CDCl 3): δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (S, 3H), 4.2 (q, 4H, J = 7.2 Hz) , 4.62 (s, 1H), 4.1-4.5 (broad s, 1H), 6.55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.
b) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl-(4-methoxyanilino)malonaat, bereid als beschreven onder punt 20 a) boven, 15 ml ijsazijn en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing werd onder vacuum drooggedampt, het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g (72 %) diethyl-i-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-25 3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tauto-meer; smp.: 136-137°C (ethylacetaat).b) A mixture of 11.2 g (0.04 mol) diethyl- (4-methoxyanilino) malonate prepared as described under point 20 a) above, 15 ml glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mol) diketene was heated to boiling for 0.5 h. The solution was evaporated to dryness under vacuum, the oily residue triturated with diethyl ether and the solid filtered off. 10.5 g (72%) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate and / or its tautomer; mp: 136-137 ° C (ethyl acetate).
Analyse: berekend voor ciqH23N07 (365,38): C: 59,17 %, H: 6,39 %, N: 3,83 %; 30 gevonden: C: 58,98 %, H: 6,90 %, N: 4,04 %.Analysis: Calculated for C 11 H 23 NO 7 (365.38): C: 59.17%, H: 6.39%, N: 3.83%; Found: C: 58.98%, H: 6.90%, N: 4.04%.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm"1.IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685cm -1.
1H-NMR (CDC13): S = 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, 35 J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): S = 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H .35 J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.
c) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat, bereid als boven onder punt b) be- 8205070c) In 50 ml of dry diethyl ether, 9.1 g (0.025 mol) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate were prepared as above under point b ) be 8205070
" "i'H"" i'H
- 13 - schreven, gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol en een oplossing van 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd onder heftig roeren en koeling met ijs in de suspensie 5 gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en werden 2 g i'lliil natriumwaterstofsulfiet en 2 ml ijsazijn toegevoegd. De ether-fase werd afgescheiden en de waterige fase werd drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden 10 samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met 2-propanol, onder oplevering van 6,2 g (68 %) kristallijndiethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo- 2,2-azethidinedicarboxylaat; smp: 70-71°C (ethanol).- 13 - slurried, and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of dry ethanol and a solution of 6.35 g (0.025 mol) of iodine in 50 ml of dry diethyl ether were simultaneously stirred and cooled with ice in the suspension 5 was dropped. The mixture was then poured into 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 2 g of ililil sodium hydrogen sulfite and 2 ml of glacial acetic acid were added. The ether phase was separated and the aqueous phase extracted three times with 50 ml diethyl ether. The ether phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated with 2-propanol to give 6.2 g (68%) of crystalline diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate; mp: 70-71 ° C (ethanol).
15 Analyse: berekend voor ci3H2iNC>7 (363,38): Cï 59,50 %, H: 5,82 %, N: 3,85 %; gevonden: C: 59,04 %, H: 5,84 %, N: 4,08 %.Analysis: Calculated for C 13 H 21 N 3> 7 (363.38): C 59.50%, H: 5.82%, N: 3.85%; found: C: 59.04%, H: 5.84%, N: 4.08%.
IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm”1.IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm -1.
20 XH NMR (CDC13): δ = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J * 9 Hz) ppm.20 X H NMR (CDCl 3): δ = 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H), 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA'BB ', J * 9 Hz) ppm.
d) In 20 ml droog dioxaan en 4,1 g (3,75 ml, 25 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3-acetyl-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder punt c) boven, opgelost. Druppelsgewijs werd 7,1 g (6,3 ml,0,05 mol) boriumtrifluoridediethyl-etheraatcomplex onder ijskoeling toegevoegd aan de geroerde 30 oplossing en het reactiemengsel werd gedurende nog 2 h bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch gemaakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel drie maal met 50 ml diethylether geëxtraheerd werd. De organische fasen 35 werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijn gewreven met diethylether, onder oplevering van 6 g (89 %) kristallijn diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 8205070 -14- l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; smp.: 82-83°C (ethanol).d) In 20 ml of dry dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mol) of ethylene glycol, 6 g (0.0165 mol) of diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo- 2,2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point c) above, dissolved. 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mol) of boron trifluoride diethyl etherate complex were added dropwise to the stirred solution under ice cooling and the reaction mixture was stirred for an additional 2 h at room temperature. The solution was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then 100 ml of water was added and the mixture was extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated with diethyl ether to yield 6 g (89%) of crystalline diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-8205070 -14- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate; mp: 82-83 ° C (ethanol).
Analyse: berekend voor C20^25NO8 {407,43) : 5 C: 58,96 %, H: 6,18 %, N: 3,44 %; gevonden: C: 58,70 %, H: 5,68 %, N: 3,63 %.Analysis: Calculated for C 20 25 NO 8 (407.43): C: 58.96%, H: 6.18%, N: 3.44%; found: C: 58.70%, H: 5.68%, N: 3.63%.
IR (KBr): 1740 cm 1 (breed).IR (KBr): 1740 cm-1 (wide).
*H NMR (CDC13): 6 = 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 10 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.* H NMR (CDCl 3): 6 = 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 10 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz ) ppm.
e) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder punt d) boven, opgelost, 1,72 g (0,0295 mol) natrium-15 chloride en 0,9 ml (0,049 mol) water werden toegevoegd en het mengsel werd bij 175°C geroerd totdat volledige reactie was verkregen. De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laagchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6 : 4-mengsel van benzeen 20 en ethylacetaat).e) In 20 ml dimethyl sulfoxide, 11 g (0.0245 mol) diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-2 2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point d) above, dissolved, 1.72 g (0.0295 mol) of sodium 15 chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water were added and the mixture was stirred at 175 ° C stirred until complete reaction was obtained. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene 20 and ethyl acetate).
Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en drie maal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 25 het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu met een gewicht van 6 g, werd opgelost in 25 ml 96 % ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd toegevoegd onder koeling met ijswater aan het alcoholische mengsel. Het mengsel werd gedurende 30 0,5 h geroerd, daarop verdund met 50 ml water en twee maal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aangezuurd tot pH = 1 met geconcentreerd waterig zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, 35 gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54 %) trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur.The mixture was cooled, poured into 150 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting oily residue weighing 6 g was dissolved in 25 ml of 96% ethanol and a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water was added to the alcoholic mixture under ice-water cooling. The mixture was stirred for 0.5 h, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml of dichloromethane. The aqueous phase was acidified to pH = 1 with concentrated aqueous hydrochloric acid and extracted three times with 25 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from benzene. 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy-phenyl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid were obtained.
8205070 ' Γ.::..'; τ::: . ~ -.--4 -· . .8205070 'Γ. :: ..'; τ :::. ~ -.-- 4 - ·. .
* - 15 -* - 15 -
Analyse: berekend voor C15H17NOg (307,32) .· C: 58,63 %, H: 5,57 %, N: 4,56 %? gevonden: C: 58,40 %, H: 5,80 %, N: 4,66 %.Analysis: Calculated for C15 H17 NOg (307.32) C: 58.63%, H: 5.57%, N: 4.56%? found: C: 58.40%, H: 5.80%, N: 4.66%.
5 IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm”1.IR (KBr): 3400-2700, 1750 (wide) cm 1.
1H NMR (CDC13): δ - 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA’BB’, J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ - 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m, 4H) , 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.82 (2H) + 7.26 (2H, AA'BB ', J = 9.5 Hz), 9.2 (s, 1H ) ppm.
10 f) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een verbinding als beschreven onder punt e) boven in 20 ml droog tetrahydrofuran werd 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) droog tri-ethylamine toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot -15°C en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppels-15 gewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stikstofatmosfeer afgefiltreerd en werd een oplossing van 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethylether toegevoegd aan het filtraat bij kamertemperatuur. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat 20 diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen werd 3 g (90 %) trans-4-(diazoacetyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidi-non; smp.: 95-96°C (benzeen en ether).F) To a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound as described under point e) above in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) of dry triethylamine was added. The solution was cooled to -15 ° C and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate was added dropwise to the stirred solution. After stirring for 20 min, the separated salt was filtered under nitrogen atmosphere and a solution of 4.8 g (0.025 mol) diazomethane in diethyl ether was added to the filtrate at room temperature. After stirring for 2 h, excess diazomethane was decomposed with acetic acid and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The oily residue slowly crystallized out. 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) - 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone were obtained; mp .: 95-96 ° C (benzene and ether).
25 IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm”1.IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm -1.
XH NMR (CDC13): δ - 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J * 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J =2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA’BB', J = 9 Hz) ppm.XH NMR (CDCl3): δ - 1.50 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J * 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H) , 4.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm .
g) In een mengsel van 50 ml water en 100 ml 30 tetrahydrofuran werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidi-non, bereid als beschreven onder punt f) boven, opgelost. Het mengsel werd onder stikstofatmosfeèr bestraald met een hoge-drukkwiklamp in een fotoreactor (de reactie werd uitgevoerd 35 bij kamertemperatuur) en de voortschrijding van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laagchromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmid-del: een 7 : 1-mengsel van benzeen en aceton). Toen de reactie 8205070 - 16 - voorbij was werd het tetrahydrofuran onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met 20 % waterige natriumhydroxide-oplossing en werd de oplossing twee maal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterige fase werd aange-5 zuurd tot pH = 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop drie maal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50 %) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-10 methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.g) In a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran, 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidi-non, prepared as described under point f) above, dissolved. The mixture was irradiated under nitrogen atmosphere with a high pressure mercury lamp in a photoreactor (the reaction was carried out at room temperature) and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent) : a 7: 1 mixture of benzene and acetone). When the reaction 8205070-16 was complete, the tetrahydrofuran was distilled off in vacuo, the residue was made alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was washed twice with 15 ml of dichloromethane. The aqueous phase was acidified to pH = 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 1.6 g (50%) / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-10 methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl-acetic acid were obtained.
Analyse: berekend voor C^H^NOg (321,33): C: 59,80 %, H: 5,96 %, N: 4,36 %; gevonden: C: 59,60 %,H: 5,76 %, N: 4,08 %.Analysis: Calculated for C 1 H H NOg (321.33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%; found: C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.
15 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm”1.IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm 1.
h) In 10 ml dichloormethaan werd 1,0 g (3,12 mmol) van de verbinding bereid als beschreven onder punt g) boven, opgelost en een oplossing van 0,53 g (3,12 mmol) dife-nyldiazomethaan in 10 ml dichloormethaan werd druppelsgewijs 20 bij kamertemperatuur aan de geroerde oplossing toegevoegd.h) 1.0 g (3.12 mmol) of the compound prepared as described under point g) above was dissolved in 10 ml of dichloromethane and a solution of 0.53 g (3.12 mmol) of diphenyldiazomethane in 10 ml dichloromethane was added dropwise to the stirred solution at room temperature.
Toen de gasontwikkeling was opgehouden werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Verkregen werd 1,45 g (98 %) benzhydryl-' trans-^3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4- oxo-2-azethidinyl7acetaat.When gas evolution had ceased, the solution was evaporated to dryness under vacuum. 1.45 g (98%) of benzhydryl-trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetate were obtained.
25 Analyse: berekend voor C29H29N06 (487/55): C: 71,44 %, H: 5,99 %, N: 2,87 %; gevonden: C: 71,13 %, H: 6,21 %, N: 2,93 %.Analysis: Calculated for C29H29N06 (487/55): C: 71.44%, H: 5.99%, N: 2.87%; found: C: 71.13%, H: 6.21%, N: 2.93%.
1H NMR-(CDC13): δ = 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 30 2H), 3,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 14H) ppm.1 H NMR- (CDCl 3): δ = 1.35 (s, 3H), 2.7-3.1 (m, 30 2H), 3.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3, 72 (s, 3H), 3.8-4.1 (m, 4H), 4.1-4.5 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.7-7.4 ( m, 14H) ppm.
35 820507035 8205070
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU814014A HU185081B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
| HU401481 | 1981-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8205070A true NL8205070A (en) | 1983-07-18 |
Family
ID=10966515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8205070A NL8205070A (en) | 1981-12-30 | 1982-12-30 | METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118563A (en) |
| AT (1) | AT379148B (en) |
| AU (1) | AU557596B2 (en) |
| BE (1) | BE895490A (en) |
| CA (1) | CA1199644A (en) |
| CH (1) | CH660186A5 (en) |
| DE (1) | DE3248675A1 (en) |
| ES (1) | ES8405763A1 (en) |
| FI (1) | FI824517L (en) |
| FR (1) | FR2518995B1 (en) |
| GB (1) | GB2113215B (en) |
| GR (1) | GR78429B (en) |
| HU (1) | HU185081B (en) |
| IT (1) | IT1191159B (en) |
| LU (1) | LU84567A1 (en) |
| NL (1) | NL8205070A (en) |
| PL (1) | PL137737B1 (en) |
| SE (1) | SE453085B (en) |
| ZA (1) | ZA829595B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0018594B1 (en) * | 1979-04-27 | 1985-08-21 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814014A patent/HU185081B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453382A patent/AT379148B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234851A patent/JPS58118563A/en active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10677A patent/BE895490A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84567A patent/LU84567A1/en unknown
- 1982-12-29 CH CH7604/82A patent/CH660186A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 FR FR8221973A patent/FR2518995B1/en not_active Expired
- 1982-12-29 SE SE8207477A patent/SE453085B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 DE DE19823248675 patent/DE3248675A1/en not_active Withdrawn
- 1982-12-30 NL NL8205070A patent/NL8205070A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 ZA ZA829595A patent/ZA829595B/en unknown
- 1982-12-30 GR GR70184A patent/GR78429B/el unknown
- 1982-12-30 IT IT25062/82A patent/IT1191159B/en active
- 1982-12-30 CA CA000418741A patent/CA1199644A/en not_active Expired
- 1982-12-30 AU AU91970/82A patent/AU557596B2/en not_active Ceased
- 1982-12-30 PL PL1982239882A patent/PL137737B1/en unknown
- 1982-12-30 ES ES518722A patent/ES8405763A1/en not_active Expired
- 1982-12-30 FI FI824517A patent/FI824517L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 GB GB08236911A patent/GB2113215B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL137737B1 (en) | 1986-07-31 |
| ATA453382A (en) | 1985-04-15 |
| IT1191159B (en) | 1988-02-24 |
| IT8225062A1 (en) | 1984-06-30 |
| AT379148B (en) | 1985-11-25 |
| SE8207477D0 (en) | 1982-12-29 |
| SE8207477L (en) | 1983-07-01 |
| LU84567A1 (en) | 1984-10-22 |
| GB2113215A (en) | 1983-08-03 |
| GR78429B (en) | 1984-09-27 |
| FI824517L (en) | 1983-07-01 |
| ES518722A0 (en) | 1984-06-16 |
| FR2518995B1 (en) | 1986-04-18 |
| ES8405763A1 (en) | 1984-06-16 |
| AU557596B2 (en) | 1986-12-24 |
| AU9197082A (en) | 1983-07-07 |
| ZA829595B (en) | 1983-10-26 |
| HU185081B (en) | 1984-11-28 |
| SE453085B (en) | 1988-01-11 |
| GB2113215B (en) | 1985-10-02 |
| FR2518995A1 (en) | 1983-07-01 |
| BE895490A (en) | 1983-06-28 |
| DE3248675A1 (en) | 1983-07-07 |
| PL239882A1 (en) | 1984-01-02 |
| CH660186A5 (en) | 1987-03-31 |
| FI824517A0 (en) | 1982-12-30 |
| IT8225062A0 (en) | 1982-12-30 |
| CA1199644A (en) | 1986-01-21 |
| JPS58118563A (en) | 1983-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| NL8205070A (en) | METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES. | |
| D'Amico et al. | Synthesis of heterocyclic compounds from o‐aminobenzenethiol and ammonium thiocarbamate | |
| NL8205064A (en) | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| NL8205069A (en) | NEW HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| NL8205065A (en) | NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| JP2003055358A (en) | METHOD FOR PRODUCING beta-HYDROXYAMINO ACID DERIVATIVE | |
| NL8205066A (en) | PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS. | |
| NL8205068A (en) | NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes | |
| NL8205067A (en) | NEW BICYCLIC COMPOUNDS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. | |
| NL8401978A (en) | HETEROCYCLIC ACETIC ACID ESTERS. | |
| KR100665794B1 (en) | A novel process for preparing 4-4-fluorophenyl-2-isobutiryl-3-phenyl-4-oxo-n-phenyl-butylamide | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| FR2523969A1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HYDROXYETHYLTETRAZOLETHIOLS AND NOVEL ALKYL ESTERS OF N- (HYDROXY PROTEIN ETHYL) DITHIOCARBAMIC ACIDS AND COMPOUNDS OF 1- (HYDROXY PROTECTED ETHYL) -1H-TETRAZOLE-5-THIOL | |
| BE891687A (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING A C-ACETYL GROUP AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| HU181186B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group | |
| IE44231B1 (en) | 3-amino-4-oxazetidine derivatives | |
| HU182840B (en) | Process for producing new acyl-derivatives of bracket-substituted amino-bracket closed-malonates | |
| IE45983B1 (en) | Azido-, amino- and protected aminoazetidinylacetic acid derivatives | |
| HU186987B (en) | Process for preparing hydroxy-ethyl-azetidinone derivatives | |
| FR2519339A1 (en) | HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING C-ACETYL GROUP AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| HU187186B (en) | Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |