SE453085B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVE - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVEInfo
- Publication number
- SE453085B SE453085B SE8207477A SE8207477A SE453085B SE 453085 B SE453085 B SE 453085B SE 8207477 A SE8207477 A SE 8207477A SE 8207477 A SE8207477 A SE 8207477A SE 453085 B SE453085 B SE 453085B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- oxo
- mixture
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
453 085 H C ~ C (COOZ)2 I VIII .______N 4 0 R' innehållande encl-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen. 453 085 H C ~ C (COOZ) 2 I VIII .______ N 4 0 R 'containing an α-acetyl side chain, which compound can be used as a key intermediate in the synthesis.
I ovan angivna formel är R' en avlägsningsbar amidoskyddsgrupp, företrädesvis en fenyl- eller bensyl- grupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxi substituene. ter, och Z är en C1_5-alkylgrupp.In the above formula, R 'is a removable amido protecting group, preferably a phenyl or benzyl group bearing one or more C 1-4 alkoxy substituents. and Z is a C 1-5 alkyl group.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln VIII och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska patentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan.The intermediates of the general formula VIII and their preparation are described in detail in Hungarian patent application 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the working examples below.
Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln VIII till tienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen iQE-C~acetylsidokedjan med en grupp, i synnerhet en ketalgrupp eller en thioanalog därav, som kan avlägsnas i ett senare skede av syntesen. Etylenglyä." kol eller en dfioanalog därav, såsom merkapto-etanol, kan i synnerhet användas för att bilda etylenketal- eller hemithioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII 1 2 Y Y H C \b/.______ 3 I (COOZ)2 VII ______.N / 0/ \R, vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en grupp för tempo- rärt skydd av karbonylgruppen, företrädesvis en etylen- ketalgrupp eller en thioanalog därav, och R' och Z har ovan angivna betydelser, omsätts därefter med en alkali- metallhalid i pyridin eller ett besläktat lösnings- medel eller i vattenhaltig dimetylsulfoxid för erhållande av en förening med den allmänna formeln VI 40 1 2 453 085 H30 _\C/ -r i ,cooz p-:IN VI 4 0 R' vari R', Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser.It has also been found that prior to the conversion of the intermediate of general formula VIII to thienamycin or an analogue thereof, it is preferable to protect the keto group in the QE-C 3 acetyl side chain with a group, in particular a ketal group or a thio analogue thereof, which can be removed in a later stage of the synthesis. Ethylene glycol "carbon or a dian analogue thereof, such as mercaptoethanol, can be used in particular to form the ethylene ketal or hemithioketal protecting group. The obtained compound of the general formula VII 1 2 YYHC \ b /.______ 3 I (COOZ) 2 VII ______ N / O / R, wherein Y1 and Y2 together form a group for the temporary protection of the carbonyl group, preferably an ethylene ketal group or a thio analogue thereof, and R 'and Z have the meanings given above, are then reacted with an alkali metal. metal halide in pyridine or a related solvent or in aqueous dimethyl sulphoxide to give a compound of the general formula VI 40 1 2 453 085 H 30 - \ C / -ri, cooz p-: IN VI 4 0 R 'wherein R', Z, Y1 and Y2 have the meanings given above.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VI är en blandning av cis- och trans- isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra medelst kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separerade trans-isomeren med den allmänna formeln VIa 1 2 Y Y / H H Hae -\c ___J___í/C°°z via /h-ï-N 01 \R, kan omvandlas till trans- karboxylsyra med den allmänna formeln V 1 2 Y Y H C _\C/ f! f coon 3 '___-l v N o* \R- genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, eftersom reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylssyra.The resulting compound of general formula VI is a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated from each other by chromatography or on the basis of their different solubilities. The separated trans isomer of the general formula VIa 1 2 YY / HH Hae - \ c ___ J ___ í / C °° z via / h-ï-N 01 \ R, can be converted to transcarboxylic acid of the general formula V 1 2 YYHC _ \ C / f! f coon 3 '___- l v N o * \ R- by hydrolysis. However, it is more preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis, since the reaction is selective, i.e. only the transester is converted to the respective carboxylic acid.
Den separerade transflerboxylsyran med den all- männa formeln V omsätts först med en aktivator för karboxigruppen och därefter med diazometan och den er- hållna föreningen med den allmänna formeln IV 1 2 Y Y \/ H ÉI cocHN H31: - C 2 IV ,____N oá \R' underkastas en Wolff-omlagring i närvaro av vatten. '10 453 085 4 Pâ detta sätt erhålls en azetidinoättiksyra med den all- männa formeln III 1 Y2 H “R f - H H3c _ C I ; ,CH2COOH III N ,_____ o: \R, som är utgångssubstansen vid förfarandet enligt upp- finningen. I de allmänna förmlerna V, IV och III har R', Y1 och Y2 ovan angivna betydelser.The separated trans-erboxylic acid of the general formula V is reacted first with an activator of the carboxy group and then with the diazomethane and the resulting compound of the general formula IV 1 2 YY \ / H ÉI cocHN H31: - C 2 IV, ____ N oá \ R 'is subjected to a Wolff rearrangement in the presence of water. '10 453 085 4 In this way an azetidinoacetic acid of the general formula III 1 Y2 H 2 R f - H H 3c _ C I is obtained; , CH2COOH III N, _____ o: \ R, which is the starting substance in the process according to the invention. In the general formulas V, IV and III, R 1, Y 1 and Y 2 have the meanings given above.
Vissa av de nya föreningarna med den allmänna formeln VII beskrivs i den ungerska patentansökan 2263/80 medan övriga föreningar med den allmänna formeln VII liksom föreningarna med de allmänna formlerna VI-III beskrivs i SE 8207474-l och SE 8207476-6. Framställningen av dessa föreningar beskrivs även i utföringsexemplen nedan. ' Föreningarna med den allmänna formeln III kan omvandlas till de nya estrarna med den allmänna formeln II Y\ /Y H H Hae _ c ____,_:ï-,cn2coox II N o] \R' medelst i och för sig kända metoder och skyddsgruppen R' i de erhållna estrarna avlägsnas därefter för er- hållande av föreningarna med den allmänna formeln I.Some of the new compounds of general formula VII are described in Hungarian patent application 2263/80 while other compounds of general formula VII as well as the compounds of general formulas VI-III are described in SE 8207474-1 and SE 8207476-6. The preparation of these compounds is also described in the working examples below. The compounds of the general formula III can be converted into the new esters of the general formula II Y \ / YHH Hae _ c ____, _: ï-, cn2coox II N o] \ R 'by methods known per se and the protecting group R The resulting esters are then removed to give the compounds of general formula I.
Sistnämnda föreningar kan omvandlas till tienamycin eller tienamycinanaloger såsom visas i reaktionsschema A. I de i reaktionsschema A angivna formlerna har X, Y1 och Y2 ovan angivna betydelser, Q är en C1_5-alkyl- grupp eller en substituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väteatom eller en alkalimetalljon och R" är en bensyl-, amino- etyl- eller N-acylaminometylgrupp. s 453 085 Reaktionsschema A vi /Yz H f If HBG _ C ¿,,CH2COOX ; CHZCOOH H2/Pd/c * ---?> II,.___NH m: 0 O malonsyrasemi- estersalt H H . n ä cflzcocnzcooq '= C521” :m2 NH sulfons raazid NH COOQ O O Rh-salt /7 ß cooQ 0-acylering + merkaptan- saltbildning SRI! cooQ' 453 085 Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen ett förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln I, vari Y och Y tillsammans är en etylen- ketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en fenylme- tyl- eller difenylmetylgruppí varvig en förening med den allmänna formeln III, vari Y och Y har ovan angivna be- tydelser och R' är en annan avlägsningsbar amidoskydds- grupp än en fenylgrupp, företrädesvis en fenyl- eller ben- sylgrupp uppbärande en eller flera C -alkoxisubstituen- ter, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari X, R', Y och Y har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och att skyddsgruppen R' i den er- hållna estern därefter avlägsnas på oxidativ väg eller skyddsgruppen R' i en förening med den allmänna formeln II, vari X, R', Y och Y har ovan angivna be- tydelser, avlägsnas på oxidativ väg.The latter compounds can be converted to thienamycin or thienamycin analogs as shown in Reaction Scheme A. In the formulas given in Reaction Scheme A, X, Y 1 and Y 2 have the meanings given above, Q is a C 1-5 alkyl group or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-5 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or an alkali metal ion and R "is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminomethyl group. s 453 085 Reaction Scheme A vi / Yz H f If HBG - C 2, CH 2 COOX; CH 2 COOH H 2 / Pd / c * ---?> II, .___ NH m: 0 O malonic acid semi-ester salt HH. n ä c fl zcocnzcooq '= C521 ”: m2 NH sulfonic raazide NH COOQ OO Rh salt / 7 ß cooQ 0-acylation + mercaptan salt formation Based on the above, the invention relates to a process for the preparation of a compound of the general formula I, wherein Y and Y together are an ethylene ketal group or a thio analogue thereof and X is a phenylmethyl group. or diphenylmethyl group wherein a compound of general formula III, wherein Y and Y have above a and R 'is a removable amido protecting group other than a phenyl group, preferably a phenyl or benzyl group bearing one or more C 1 -alkoxy substituents, is converted to an ester of the general formula II, wherein X, R ', Y and Y have the meanings given above, in a manner known per se and that the protecting group R' in the resulting ester is subsequently removed by oxidative route or the protecting group R 'in a compound of the general formula II, wherein X, R ', Y and Y have the meanings given above, are removed by oxidative means.
Vid det första steget av förfarandet ovan om- sätts en azetidinoättiksyra med den allmänna formeln III med ett förestringsmedel, som tillhandahåller en selektivt avlägsningsbar förestringsgrupp. Man använder därvid ett förestringsmedel, som tillhandahåller en fenylmetyl- eller difenylmetylgrupp, som senare kan avlägsnas genom reduktion. Fenyldiazometan och difenyldiazometan är dyli- ka förestringsmedel.In the first step of the above process, an azetidinoacetic acid of general formula III is reacted with an esterifying agent which provides a selectively removable esterifying group. An esterifying agent is used which provides a phenylmethyl or diphenylmethyl group which can later be removed by reduction. Phenyldiazomethane and diphenyldiazomethane are such esterifying agents.
Den erhållna estern med den allmänna formeln II separeras från reaktionsblandningen, om så önskas, eller underkastas nästa steg direkt i det reaktionsmedium där föreningen har bildats.The resulting ester of general formula II is separated from the reaction mixture, if desired, or subjected to the next step directly in the reaction medium in which the compound has been formed.
Skyddsgruppen R' avlägsnas genom oxidativa meto- der. När en dimetoxibensylskyddsgrupp skall avlägsnas an- vänds som oxidationsmedel en förening av peroxidisulfattyp, företrädesvis kalium- eller natriumperoxidisulfat (K S208 Na S208). Reaktionen utförs i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedel och blandningen buffras till pH I cirka 7. 7 453 085 När en metoxifenylskyddsgrupp skall avlägsnans är det föredraget att använda ett cerium(IV)Sfl1t som oxidationsmedel i närvaro av en syra. En lösning av ceriumammoniumnitrat i en utspädd vattenlösning av svavelsyra har visat sig vara speciellt lämplig för detta ändamål. Oxidationen utförs i närvaro av ett or- ganiskt lösningsmedel.The protecting group R 'is removed by oxidative methods. When a dimethoxybenzyl protecting group is to be removed, a peroxide-sulphate-type compound, preferably potassium or sodium peroxide disulphate (K S208 Na S208) is used as the oxidizing agent. The reaction is carried out in the presence of water and an organic solvent and the mixture is buffered to pH I about 7. 7 453 085 When a methoxyphenyl protecting group is to be removed it is preferred to use a cerium (IV) S fl1 t as oxidizing agent in the presence of an acid. A solution of cerium ammonium nitrate in a dilute aqueous solution of sulfuric acid has been found to be particularly suitable for this purpose. The oxidation is carried out in the presence of an organic solvent.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst föl- jande utföringsexempel.The invention is further illustrated by the following working examples.
Exempel 1 Benshydryl-trans-[3-(2-metyl-1,3-dioxo1an-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-acetat 3,05 g (15,75 mmol) difenyldiazometan sätts vid rumstemperatur till en omrörs lösning av 5,48 g (15 mmol) [trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2- -yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra i 50 ml diklormetan.Example 1 Benzhydryl-trans- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetate 3.05 g (15.75 mmol) of diphenyldiazomethane are added at room temperature to a stirred solution of 5.48 g (15 mmol) [trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 -azetidinyl] -acetic acid in 50 ml of dichloromethane.
När -kväveutvecklingen har upphört sätts några droppar ättiksyra till blandningen i syfte att förstöra över- skottet i fenyldiazometan. Lösningen industas i torrhet och återstoden, som väger 6,77 g, upplöses i 84 ml acetonitril. 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxidišulfat (KZSZOB), 21,60 g (120 mmol) dinatriumvätefosfatmono- hydrat (Na2HPO4.H20) och 54 ml vatten sätts till lös- ningen, blandningen omrörs kraftigt 4 timmar, kokas och kyls därefter. Den kalla reaktionsblandningen filtreras och de två faserna av filtratet separeras från varandra.When nitrogen evolution has ceased, a few drops of acetic acid are added to the mixture in order to destroy the excess phenyldiazomethane. The solution is evaporated to dryness and the residue, weighing 6.77 g, is dissolved in 84 ml of acetonitrile. 16.20 g (60 mmol) of potassium peroxydisulphate (KZSZOB), 21.60 g (120 mmol) of disodium hydrogen phosphate monohydrate (Na 2 HPO 4 .H 2 O) and 54 ml of water are added to the solution, the mixture is stirred vigorously for 4 hours, boiled and then cooled. The cold reaction mixture is filtered and the two phases of the filtrate are separated from each other.
Vattenfasen extraheras tre gånger vardera med 30 ml etyl- acetat. De organiska faserna kombineras, torkas över mag- nesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Ater- stoden upplöses i bensen och lösningen behandlas med kolonnkromatografi (adsorbent: Kieselgel 60, ø = 0,050 - 0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton) för erhållande av 2,68 g (47 %) av den i rubriken avgivna föreningen med smältpunkten 130°C (eta- nol). 40 453 085 Analys: beräknat för C N05 (387,41): 2zH23 c 69,27%, H: 6,08%, N: 3,67%; funnet=c= 69,156, H; 6,20%, N: 3,55%.The aqueous phase is extracted three times each with 30 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in benzene and the solution is treated by column chromatography (adsorbent: silica gel 60, ø = 0.050 - 0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone) to obtain 2.68 g (47%) of the the title compound of melting point 130 ° C (ethanol). Analysis: calculated for C NO5 (387.41): 2zH23 c 69.27%, H: 6.08%, N: 3.67%; found = c = 69.156, H; 6.20%, N: 3.55%.
IR (xBr)= szso, zeoo, 1760, 1746 cm'1. 1 00 H NMR (CDCl3): 6=1,39 (S, 3H), 2,63 (dä, ZH, J = 4,4 H2), 2,89 (då, 2H, J = 9,1 H2), 5,97 (m, SH), 6,12 (s, 1H), 6,9 (S, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.IR (xBr) = szso, zeoo, 1760, 1746 cm -1. 1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.39 (S, 3H), 2.63 (da, ZH, J = 4.4 H2), 2.89 (da, 2H, J = 9.1 H2) , 5.97 (m, SH), 6.12 (s, 1H), 6.9 (S, 1H), 7.28 (s, 10H) ppm.
Utgângssubstansen framställs pâ följande sätt: a) En blandning av 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi- bensaldehyd, 72 ml (0,66 mol) bensylamin och 660 ml metanol omrörs 20 minuter vid rumstemperatur, varvid enklar lösning erhålls från suspensionen. Lösningen kyls med isvatten och 13,2 g (0,33 mol) natriumhor- hydrid tillsätts i små portioner.The starting material is prepared as follows: a) A mixture of 109.8 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) of benzylamine and 660 ml of methanol is stirred for 20 minutes at room temperature, solution is obtained from the suspension. The solution is cooled with ice water and 13.2 g (0.33 mol) of sodium hydride are added in small portions.
Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktkromato- grafi (kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösnings- medel: en 9:1-blandning av bensen och aceton), och vid slutet av reaktionen indunstas blandningen till torr- het i vakuum. Aterstoden blandas med 300 ml vatten och vattenblandningen extraheras med eterportioner om 500 ml, 200 ml och 200 ml. Eflterlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och därefter sätts 112 ml (0,66 mol) dietylbrommalonat och 93 ml (0,66 mol) trietylamin till filtratet. Reaktionsblandningen omrörs vid rumstemperatur 2-3 dagar. Den separerade trietylam- moniumbromiden avfiltreras och tvättas med eter. Moder- luten indunstas och återstoden omkristalliseras ur 150 ml etanol. Den erhållna râprodukten om 210 g omkristalliseras ånyo ur 400 ml etanol för erhållande av 197 g (72%) di- etyl-N-bensyl-N-(2,4-dimetoxibensyl)-aminomalonat med smältpunkten 62-63°C (etanol).The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (Stahl silica gel G; developing solvent: a 9: 1 mixture of benzene and acetone), and at the end of the reaction the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture is extracted with 500 ml, 200 ml and 200 ml ether portions. The ether solutions are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and then 112 ml (0.66 mol) of diethyl bromomalonate and 93 ml (0.66 mol) of triethylamine are added to the filtrate. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2-3 days. The separated triethylammonium bromide is filtered off and washed with ether. The mother liquor is evaporated and the residue is recrystallized from 150 ml of ethanol. The resulting crude product of 210 g is recrystallized from 400 ml of ethanol to give 197 g (72%) of diethyl N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, m.p. 62-63 ° C (ethanol) .
In (xBr)= 1750/1725 cm' , a. b) 61,7 9 (0,149 mol) dietyl-N-bensyl-N-(2,4- dimetoxibensyl)-aminomalonat, framställt såsom beskri- 1 vits under a) ovan, hydreras i 500 ml etanol under at- mosfärstryck i närvaro av cirka 20 g av en katalysa- tor av palladium på träkol. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas. 47,1 g (97%) dietyl-(2,4- di- g) 40 9 453 oss metoxi-bensylamino)-malonat erhålls. Produkten kan omvand- las till sin hydroklorid genom pmsättning med klorväte- syra. Hydrokloriden smälter vid 122-124°C efter omkristal- lisation ur etylacetat.In (xBr) = 1750/1725 cm -1, a. B) 61.79 (0.149 mol) of diethyl N-benzyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, prepared as described under a) above, hydrogenated in 500 ml of ethanol under atmospheric pressure in the presence of about 20 g of a palladium catalyst on charcoal. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-di- g) methoxy-benzylamino) -malonate are obtained. The product can be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. The hydrochloride melts at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.
Analys: beräknat för C16H24ClNO6 (361,82): C: 53,11%, H: 6,69%, Cl: 9,80%, N: 3,87%; funnet: C: 52,51%, H: 6,77%, Cl:10,30%, N: 4,09%.Analysis: calculated for C 16 H 24 ClNO 6 (361.82): C: 53.11%, H: 6.69%, Cl: 9.80%, N: 3.87%; Found: C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%, N: 4.09%.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm_1.IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm -1.
“H NMR (cnc131 a= 1,3 (S, en), 3,78 (S, ßu1, 3.82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,2Q (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (bred s, 1H) ppm. c) En blandning av 39,6 g (O,122 mol) dietyl-(2,4- dimetoxibensylamino)-malonat, framställt såsom beskrir vits under b) ovan, 00 ml isättika och 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Isättikan avdestil- leras 1 vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden tritureras med 150 ml vatten. Den erhållna kristalli- na substansen upplöses i 60 ml etylacetat och utfälls med potroleumeter. Man erhåller 29,6 g (60%) dietyl- N-(2,4-dimetoxibensyl)-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2- pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smältpunkten 106-1o7°c.1 H NMR (cnc131 α = 1.3 (S, en), 3.78 (S, β1, 3.82 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.2Q (s, 2H), δ 4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (broad s, 1H) ppm. C) A mixture of 39.6 g (0.2 mol ) diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate, prepared as described in b) above, 00 ml of glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) of the diketene are boiled for 0.5 hours. The glacial acetic acid is distilled off in a vacuum over a water bath and the oily residue is triturated with 150 ml of water. The crystalline substance obtained is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether. 29.6 g (60%) of diethyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate and / or its tautomer with melting point 106- 1 ° C.
Analys: beräknat för C2oH27N08 (409,43): C: H: 6p6s%y N: funnet: C: 58,79%, H: 6,33%, N: 3,34%.Analysis: calculated for C 20 H 27 NO 8 (409.43): C: H: 6p6s% y N: Found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34%.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sh), 1710 cm- 1n nun (cnc13)= ¿= 1,1 (t, sn), 1,17 (t, sn), 1,52 (sf»3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (bred s, ZH), 3,75 (s, 68), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (bred s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0=7,25 (m, 3H) ppm. d) 20,5 g (50 mmol) av den under c) ovan fram- ställda produkten suspenderas i 50 ml torr eter och en lösning av 3,45 g (150 mmol) metalliskt natrium i 100 ml torr etanol och en lösning av 12,7 g (50 mmol) jod i 150 ml torr eter tillsätts samtidigt ur tvâ separer- trattar till den kraftigt omrörda suspensionen under kylning med isvatten. Därefter sätter man till den om- rörda blandningen 5 g natriumhydrosulfit, upplöst i 1 453 085 1o 200 ml av en mättad vattenlösning av natríumklorid. - Blandningen införs i en separertratt och 60 ml vat- ten tillsätts för att upplösa de utfällda oorganiska salterna. Den organiska fasen avlägsnas; torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sh), 1710 cm-1n nun (cnc13) = ¿= 1.1 (t, sn), 1.17 (t, sn), 1.52 ( sf (3H), 2.8 (<0.1H), 2.65 (broad s, ZH), 3.75 (s, 68), 3.8-4.15 (m, 4H), 6, Δ (broad s, 2H), 6.25-6.45 (m) + 7.0 = 7.25 (m, 3H) ppm. d) 20.5 g (50 mmol) of the product prepared under c) above are suspended in 50 ml of dry ether and a solution of 3,45 g (150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of dry ethanol and a solution of 12 7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of dry ether are added simultaneously from two separatory funnels to the vigorously stirred suspension while cooling with ice water. Then to the stirred mixture is added 5 g of sodium hydrosulfite, dissolved in 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. - The mixture is introduced into a separatory funnel and 60 ml of water are added to dissolve the precipitated inorganic salts. The organic phase is removed; dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated.
Den oljiga återstoden, som väger 18,5 g, kristalliseras ur 30 ml 2-propanol. Man erhåller 10,9 g (54%) dietyl- -3-acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat med smältpunkten 84-85°C (2-propanol).The oily residue, weighing 18.5 g, is crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of diethyl -3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylate with a melting point of 84-85 ° C (2-propanol) are obtained. .
Analys: ' beräknat för C20H25N08 (407,41): C: 58,96%, H: 6,19%[ N: 3,44%; funnet: C: 58,99%, H: 6,04%, N: 3,57%. m (Karm 2900, 1780, 1740, 1710 cm"1.Analysis: Calculated for C 20 H 25 NO 8 (407.41): C: 58.96%, H: 6.19% [N: 3.44%; Found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%. m (Karm 2900, 1780, 1740, 1710 cm "1.
*H mm (cvc13n 5 = 1,12 (t, an), 1,21 (t, 311), 2, 31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 4H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, ZH) + 7,07 (d, 1H) PPm. e) 179 ml (206 g, 1,452 mol) bortrifluoriddietyl- eterat sätts droppvis till en kraftig omrörd lösning'av 179 g (0,484 mol) dietyl-3-acetyl-1-(2,4-dimetoxibensy1)- -4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat och 107 ml (120 g, 1,936 mol) etylenglykol i 500 ml torr dioxan under kyl- ning med isvatten. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur en dag och under denna tid omrörs bland- ningen då och då. Därefter sätter man 415 g (1,452 mol) Na2CO3. 10H20 långsamt till den omrörda blandningen under kylning med isvatten och blandningenwomrörs 15 minuter. Därefter tillsätts 11, eter och 1 l vatten och faserna separeras från varandra. Vattenfasen skakas två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eterfasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet induns- tas. man sätter 33,9 9 10,58 mol) natriumkioria, 11,4 ml (0,968 mol) vatten och 220 ml dimetylsulfoxid till åter- stoden och blandningen omrörs på oljebad vid 180°C. Reak- tionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (ad- sorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallnings- lösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).1 H mm (cvc13n 5 = 1.12 (t, an), 1.21 (t, 311), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3.4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 4H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, ZH) + 7.07 ( d, 1H) PPm e) 179 ml (206 g, 1.452 mol) of boron trifluoride diethyl etherate are added dropwise to a vigorously stirred solution of 179 g (0.484 mol) of diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate and 107 ml (120 g, 1.936 mol) of ethylene glycol in 500 ml of dry dioxane while cooling with ice water. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for one day and during this time the mixture is stirred from time to time. Then 415 g (1.452 mol) of Na2CO3 are added. 10H 2 O slowly to the stirred mixture while cooling with ice water and the mixture is stirred for 15 minutes. Then 11, ether and 1 l of water are added and the phases are separated from each other. The aqueous phase is shaken twice each with 500 ml of diethyl ether. The ether phase is dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. 33.9 9 10.58 mol) of sodium chloride, 11.4 ml (0.968 mol) of water and 220 ml of dimethyl sulphoxide are added to the residue and the mixture is stirred on an oil bath at 180 ° C. The reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate).
Mot slutet av reaktionen, dvs. efter cirka 15 timmar, 11 455 oss § hålls blandningen i 1100 ml av en mättad vattenlös- ning av natriumklorid och den erhållna blandningen skakas med 1000 ml och därefter två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eterlösningarna kombineras, _ avfärgas med träkol och torkas över magnesiumsulfat och filtratet indunstas till en slutvolym av cirka 3 200 ml. Denna koncentrerade lösning kyls med isvat- É ten, varvid man erhåller 59 g (35%) transetyl-1- -(2,4-aimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,s-a1°x°1an-2-y1)- -4-oxo-2-azetidin-karboxylat med smältpunkten 95°C; f) En blandning av 0,5 g (1,2 mmol) dietyl-3- f acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di- karboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, 1 3 ml torr tetrahydrofuran och 0,53 g (3,6 mmol) mer- kaptoetanol kokas 4 timmar och därefter sätts 10 ml vatten och 10 ml kloroform till reaktionsblandningen.Towards the end of the reaction, i.e. after about 15 hours, 11 455 us § the mixture is kept in 1100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and the resulting mixture is shaken with 1000 ml and then twice each with 500 ml of diethyl ether. The ether solutions are combined, decolorized with charcoal and dried over magnesium sulphate and the filtrate is evaporated to a final volume of about 3,200 ml. This concentrated solution is cooled with ice water to give 59 g (35%) of transethyl 1- (2- (2,4-amethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,5-a1 ° x ° 1an-2). -yl) -4-oxo-2-azetidine carboxylate, m.p. 95 ° C; f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) of diethyl 3-f-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under d) above, 1 3 ml of dry tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol are boiled for 4 hours and then 10 ml of water and 10 ml of chloroform are added to the reaction mixture.
Den organiska fasen avskiljs, tvättas med en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkas över mag- ' nesiumsulfat och filtreras och produkten separeras från filtratet medelst preparativ tunnskiktkromato- grafi (adsorbermedel: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedel: en 8:2-blandning av toluen och aceton). Man erhåller 0,30 g (53%) dietyl-1- -(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-oxatiolan-2- -yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat. 1H nun (cnc13)=s = 0,8-a,ss (m, ßn), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) PPm. g) En lösning av 5,21 g (0,130 mol) natrium- hydroxid i,60 ml vatten sätts till en suspension av 41,2 g (0,109 mol) 2rans-etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl) -3-(2-metyl-1,3rdioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin- karboxylat, framställt såsom beskrivits under e) ovan, i 50 ml etanol under omröring och_kylning med isvat- ten och omröringen fortsätts till dess en klar lös- ning erhålls (cirka 20 minuter). 100 ml vatten sätts därefter till lösningen och blandning skakas med 453 085 12 100 ml eter. Vattenfasen surgörs pH = 1 med en koncen- trerad vattenlösning av klorvätessyra och skakas där- efter snabbt med 100 ml och tvâ gånger med vardera 50 ml diklormetan. Diklormetanlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden omkristalliseras ur en blandning av toluen och petroleumeter för erhållande av 35 g (92 %) trans-1-(2,4-dflmâtoxibensyl)-3-(2-met- p yl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 117-118°C (toluen).The organic phase is separated, washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and filtered and the product is separated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 366, developing solvent: 8): 2-mixture of toluene and acetone). 0.30 g (53%) of diethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-oxo-2,2- azetidine dicarboxylate. 1H nun (cnc13) = s = 0.8-a, ss (m, ßn), 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) PPm. g) A solution of 5.21 g (0.130 mol) of sodium hydroxide in 60 ml of water is added to a suspension of 41.2 g (0.109 mol) of 2-trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylate, prepared as described in e) above, in 50 ml of ethanol with stirring and cooling with ice water and stirring is continued until solution is obtained (about 20 minutes). 100 ml of water are then added to the solution and the mixture is shaken with 100 ml of 100 ml of ether. The aqueous phase is acidified to pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then shaken rapidly with 100 ml and twice with 50 ml of dichloromethane each. The dichloromethane solutions are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is recrystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to give 35 g (92%) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolane-2- yl) -4-oxo-2-azetidinecarboxylic acid, m.p. 117-118 ° C (toluene).
Analys 1 beräknat för cflHnNo., (351,35): C: 58,11%, H: 6,03%, N: 3,99; funnet: ' C: 58,17%, H: 6,30%, N: 4,24.Analysis 1 calculated for c fl HnNo 3., (351.35): C: 58.11%, H: 6.03%, N: 3.99; Found: C: 58.17%, H: 6.30%, N: 4.24.
In (Karm 3500-2500. 2900, 1760, 1720 cmq. 'n Nm: (cnc13n5 = 1,39 (s, am, 3,50 (a, m, J=2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,58 (bred s, 1H) ppm. h)7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin sätts till en lös- ning av 17,6 g (50 mmol) trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3- -(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, framställd såsom beskrivits under g) ovan, i 150 ml torr tetrahydrofuran och därefter sätts 5,0 ml (52 mmol) etylklorformiat'tíU.bdamüünennnfiër kylning med is. Bland- ningen kyls till -15°C och omrörs uvids denna tempera- tur under 20 minuter och det utfällda trietylaminsal- tet avfiltreras vid samma temperatur under argonatmos- fär. En lösning av 150 mmol diazometan i 230 ml kall dietyleter sätts till filtratet. Blandningen omrörs och får anta rumstemperatur och efter två timmars omröring indunstas den till torrhet. Den bruna tjocka återstoden upplöses i 20 ml bensen och produktenísepareras medelst kolonkromatografi (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton). 12,0 g (64%) trans-4-(diazoacetyl)- n 13 453 085 -1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- ' -2-azetidinon erhålls.In (Karm 3500-2500. 2900, 1760, 1720 cmq. N Nm: (cnc13n5 = 1.39 (s, am, 3.50 (a, m, J = 2.5 Hz), 3.77) , 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6.44 (m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.58 (broad s, 1H) ppm. H) 7.3 ml (52.5 mmol) triethylamine is added to a solution of 17.6 g (50 mmol) of trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- - (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4 -oxo-2-azetidine-carboxylic acid, prepared as described under g) above, in 150 ml of dry tetrahydrofuran and then 5.0 ml (52 mmol) of ethyl chloroformate are added to the cooling with ice. The mixture is cooled to -15 °. The mixture is stirred at this temperature for 20 minutes and the precipitated triethylamine salt is filtered off at the same temperature under an argon atmosphere A solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether is added to the filtrate. After stirring, it is evaporated to dryness, the brown thick residue is dissolved in 20 ml of benzene and the product is separated by column chromatography (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone). 12.0 g (64%) of trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1 -2-azetidinone is obtained.
Analys beräknat för C18 21 30 C: 57,59%, H.Analysis calculated for C 18 21 30 C: 57.59%, H.
C: 57,78%, H: IR (KBr): 2900, 2110, i) En blandning av 2,25 funnet: H N 6 (375, 37): ,64: ,39. 1760 cm'1. g (6 mmol) trans-4-(diazo- aoetyl)-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- -2-yl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under h) ovan, 100 ml peroxidfri-tetrahydrofuran och 50 ml vatten bestrålas under cirka 4 timmar med en högtrycks- kvicksilverlampa (HPK 125), nedsänkt i reaktionskärlet av pyrexglas, under argonatmosfär. Lösningen indunstas i vakuum till en slutvolym av 50 ml och koncentratet späds med vatten till 130 ml. 2,4 ml av en 10%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid sätts till den vattenhaltiga blandningen och den alkakuma blandningen tvättas tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. Därefter sur- görs vattenfasen till pH = 2 med en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra. Den sura lösningen extra- heras tre gånger med vardera 20 ml diklormetan, extrak- ten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. Återstoden kristal- liseras med eter. Man erhåller 1,82 g (83%) [trans-1- -(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxo1an-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra med smältpunkten 124°C (eter).C: 57.78%, H: IR (KBr): 2900, 2110, i) A mixture of 2.25 found: H N 6 (375, 37):, 64: .39. 1760 cm'1. g (6 mmol) of trans-4- (diazoethyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azetidinone, prepared as described under h) above, 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml of water are irradiated for about 4 hours with a high-pressure mercury lamp (HPK 125), immersed in the pyrex glass reaction vessel, under an argon atmosphere. The solution is evaporated in vacuo to a final volume of 50 ml and the concentrate is diluted with water to 130 ml. 2.4 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide are added to the aqueous mixture and the alkakuma mixture is washed three times with 20 ml of dichloromethane each. The aqueous phase is then acidified to pH = 2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid. The acidic solution is extracted three times with 20 ml of dichloromethane each, the extracts are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is crystallized with ether. 1.82 g (83%) of [trans-1- - (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl are obtained ] -acetic acid with a melting point of 124 ° C (ether).
Analys beräknat för C18H23NO7 (365,37): C: 59,17%, H: 6,34%, N: 3,83; funnet: C: 59,22%, H: 6,49%, N: 4,07.Analysis calculated for C 18 H 23 NO 7 (365.37): C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83; Found: C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-1.IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-1.
Exemgel 2 Benshydryl-trans-[§-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-acetat 0,28 g (0,65 mmol) benshydryl-trans-Å?-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]- acetat upplöses i 2 ml aceton och en lösning av 0,9 g 453 085 14 (1,6 mmol) seriumammoniumnitrat [Ce(NH4)2(N03)6Y i 2 ml av en 5%-ig vattenlösning av svavelsyra sätts droppvis till den omrörda blandningen vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen omrörs ytterligare 2 minuter och neutraliseras_därefter försiktigt med en 5%-ig vat- tenlösning av natriumvätekarbonat. Därefter extraheras blandningen tre gånger med vardera 4 ml etylacetat.Example Gel 2 Benzhydryl-trans- [§- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetate 0.28 g (0.65 mmol) of benzhydryl-trans- N - (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate is dissolved in 2 ml of acetone and a solution of 0.9 g (1.6 mmol) serum ammonium nitrate [Ce (NH 4) 2 (NO 3) 6 Y in 2 ml of a 5% aqueous solution of sulfuric acid is added dropwise to the stirred mixture at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 minutes and then carefully neutralized with a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The mixture is then extracted three times with 4 ml of ethyl acetate each.
De organiska faserna kombineras, torkas över magnesium- sulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum.The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
Den oljiga återstoden renas medelst preparativ tunn- skiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel 60, ø = 0,050-0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton) för erhållande av 0,06 g (30%) av den önskade föreningen. Denna förening är identisk med den produkt som har framställtsenligt exempel 1.The oily residue is purified by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60, ø = 0.050-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone) to obtain 0.06 g (30%) of the desired compound . This compound is identical to the product of Example 1.
Utgångssubstansen framställs på följande sätt: a) En blandning av 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxiani- lin och 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) dietylbrommalonat omrörs två dagar vid rumstemperatur. Den erhållna massan tri- tureras med 100 ml dietyleter, den utfällda 4-metoxi- anisidin-hydrobromiden avfiltreras och tvättas med en liten mängd dietyleter. Moderluten indunstas och åter- stoden kristalliseras ur utspädd ättiksyra. Man er- håller 13,2 g (47%) dietyl-(4-metoxianilino)-malonat med smältpunkten 64-65°C (etanol). ' Analys: beräknat för C14H19NO5 (281,31): C: 59,77%, H: 6,81%, funnet C: 59,99%, H: 6,97%, N: 5,25%.The starting material is prepared as follows: a) A mixture of 24.6 g (0.2 mol) of 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0.1 mol) of diethyl bromomalonate is stirred for two days at room temperature. The resulting mass is triturated with 100 ml of diethyl ether, the precipitated 4-methoxyanisidine hydrobromide is filtered off and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor is evaporated and the residue is crystallized from dilute acetic acid. 13.2 g (47%) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate with a melting point of 64-65 ° C (ethanol) are obtained. Analysis: calculated for C 14 H 19 NO 5 (281.31): C: 59.77%, H: 6.81%, found C: 59.99%, H: 6.97%, N: 5.25%.
IR (kan: 3300, 1775, 1725 m4. , 111 nun (cnc13)=§ = 1,23 (t, en, a=7,2 Hz), 3,67 (s, 311), 4,2 (q, m, J=7,2nz), 4,62 (s, m), 4,1-4,s (bred s, 11:), 6,55 (211) + 6,73 (211, Azvßßn J=9 Hz) ppm. b) En blandning av 11,2 g (0,04 mol) dietyl-(4- metoxianilino)-malonat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, 15 ml isättika och 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Lösningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden tritureras med dietyleter N: y 453 085 och det fasta materialet avfiltreras. Man erhåller , ,5 g (72%) dietyl-1-(4-metoxifenyl)-3-hydroxi-3- metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smältpunkten 136-137°C (etylace- tat).IR (can: 3300, 1775, 1725 m4., 111 nun (cnc13) = § = 1.23 (t, en, a = 7.2 Hz), 3.67 (s, 311), 4.2 (q , m, J = 7.2nz), 4.62 (s, m), 4.1-4, s (broad s, 11 :), 6.55 (211) + 6.73 (211, Azvßßn J = 9 Hz) ppm b) A mixture of 11.2 g (0.04 mol) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate, prepared as described under a) above, 15 ml of glacial acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mol) diketen is boiled for 0.5 hours. The solution is evaporated in vacuo, the oily residue is triturated with diethyl ether No. 453 085 and the solid is filtered off. There are obtained, 5 g (72%) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate and / or its tautomer, m.p. 136-137 ° C (ethyl acetate).
Analys: beräknat för C18H23NO7 (365,38): C: 59,17%, H: 6,39%, N: 3,83%; funnet C: 58,98%, H: 6,90%, N: 4,04%.Analysis: Calculated for C 18 H 23 NO 7 (365.38): C: 59.17%, H: 6.39%, N: 3.83%; found C: 58.98%, H: 6.90%, N: 4.04%.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 Cm_1. 'n mm (cnclana =1,o7 (t, an, J=7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,58 (s, BH), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q,.2H, J=7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J= 9 Hz) ppm. c) 9,1 g (0,025 mol) dietyl-1-(4-metoxifenyl)- 3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under b) ovan, suspenderas i 50 ml torr dietyleter och en lösning av 1,72 g metallisk natrium i 30 ml torr etanol och en lösning av'6,35 g (0,025 mol) jod i 50 ml torr dietyleter in- förs samtidigt droppvis i suspensionen under kraftig omröring_och kylning med is. Därefter hålls blandningen i 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och 2 g natriumhydrosulfit och 2 ml isättika tillsätts.IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm -1. n mm (cnclana = 1.07 (t, an, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, BH), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, .2H, J = 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm. C) 9.1 g (0.025 mol) of diethyl-1- (4-methoxyphenyl ) - 3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine dicarboxylate, prepared as described in b) above, is suspended in 50 ml of dry diethyl ether and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of dry ethanol and a solution of 6.35 g (0.025 mol) of iodine in 50 ml of dry diethyl ether are simultaneously introduced dropwise into the suspension with vigorous stirring and cooling with ice. Then the mixture is kept in 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 2 g of sodium hydrosulfite and 2 ml of glacial acetic acid are added.
Eterfasen avskiljs och vattenfasen extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. Efterfaserna kom- bineras, torkas över magneiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med 2-propanol, varvid man erhåller 6,2 g (68%) kri- stallint dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxifenyl)~4-oxc-2,2-aze- tidinkarboxylat med smältpunkten_70-71°C (etanol).The ether phase is separated and the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The post-phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is triturated with 2-propanol to give 6.2 g (68%) of crystalline diethyl 3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxc-2,2-azetidinecarboxylate, m.p. -71 ° C (ethanol).
Analys: . beräknat för C18H21N07-(363,38): C: 59,50%, H: 5,82%, N: 3,85%; funnet: C: 59,04%, H: 5,84%, N: 4,08%.Analysis: . calculated for C 18 H 21 NO 7 - (363.38): C: 59.50%, H: 5.82%, N: 3.85%; Found: C: 59.04%, H: 5.84%, N: 4.08%.
In (xßr)= 17so, 1735, 1720 =m"'. 'n man (cnc13h5 = 1.20 (t, an, J=7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, SH), 453 oss 16 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB'. J=9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mol) dietyl-3-acetyl-1-(4-me- toxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, upplöses i 20 ml torr dioxan och 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) etylengly- kol. 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) bortrifluoriddietyl- eteratkomplex sätts droppvis till den omrörda lös- ningen under iskylning och reaktionsblandningen om- rörs ytterligare 2 timar vid rumstemperatur. Lös- ningen alkaliseras med en mättad vattenlösning av na- riumvätekarbonat och därefter tillsätts 100 ml vatten och blandningen extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden tritureras med dietyl- eter för erhållande av 6 g (89%) kristallint dietyl-3- (2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo- 2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 82-83°C (etanol).In (xßr) = 17so, 1735, 1720 = m "'. A man (cnc13h5 = 1.20 (t, an, J = 7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, SH), 453 os 16 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7, 2 Hz), 4.7 (s, 1H), 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA'BB '. J = 9 Hz) ppm. D) 6 g (0.0165 mol) of diethyl 3-Acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under c) above, is dissolved in 20 ml of dry dioxane and 4.1 g (3.75 ml 0.066 mol) ethylene glycol 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mol) of boron trifluoride diethyl etherate complex are added dropwise to the stirred solution under ice-cooling and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. is alkalized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then 100 ml of water are added and the mixture is extracted three times with 50 ml of diethyl ether each.The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated.The oily residue is triturated with diethyl ether to obtain 6 g (89 g) %) crystalline diethyl 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, m.p. 82-83 ° C ( ethanol).
Analys: beräknat för 020H25N08 (407,43): ' C: 58,96%, H: 6,18%, funnet: G: 58,70%, H: 5,68%, IR (x3r)= 1740 cm'1 (bred) N: 3,44%;^ N: 3|63%p 'H nun (cnc13)= s=1,11 (t, an, J=7,2 az), 1,26 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (S, 3H), 3,9 (m, 4H)| 4,2 (m, SH), 6,67 (211) + 7,34 (zn, AA'BB', J=9 Hz) ppm. e) 11 g (0,0245 mol) dietyl-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di- karboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 20 ml dimetylsulfoxid, 1,72 g (0,0295 mol) natriumklorid och 0,9 ml (0,049 mol) vatten tillsätts och blandningen omrörs vid 175°C till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en Gul-blandning av bensen och etylacetat). ü 17 453 085 Blandningen kyls, hålls i 150 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid och extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den erhållna oljiga återsto- den, som väger 6 g, upplöses i 25 ml 96%-ig etanol och en lösning av 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxid i 10 ml vatten sätts till den alkoholiska blandninen under kyl- ning med isvatten. Blandningen omrörs 0,5 timmar, späds därefter med 50 ml vatten och tvättas tvâ gånger med vardera 25 ml diklormetan. Vattenfasen surgörs till _; pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorväte- syra och extraheras därefter tre gånger med vardera ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristalliseras med bensen. Man erhåller 4 g (54%) trans-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidin-kar- boxylsyra.Analysis: Calculated for 020H25NO8 (407.43): C: 58.96%, H: 6.18%, Found: G: 58.70%, H: 5.68%, IR (x3r) = 1740 cm 1 (broad) N: 3.44%; N: 3 | 63% p 'H nun (cnc13) = s = 1.11 (t, an, J = 7.2 az), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3H), 3.7 (S, 3H), 3.9 (m, 4H) | 4.2 (m, SH), 6.67 (211) + 7.34 (zn, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm. e) 11 g (0.0245 mol) of diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate, prepared as described under d) above, is dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, 1.72 g (0.0295 mol) of sodium chloride and 0.9 ml (0.049 mol) of water are added and the mixture is stirred at 175 ° C until the reaction has been completed. The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a yellow mixture of benzene and ethyl acetate). The mixture is cooled, kept in 150 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted three times with 50 ml of diethyl ether each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The resulting oily residue, weighing 6 g, is dissolved in 25 ml of 96% ethanol and a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water is added to the alcoholic mixture while cooling with ice water. The mixture is stirred for 0.5 hours, then diluted with 50 ml of water and washed twice with 25 ml of dichloromethane each. The aqueous phase is acidified to _; pH = 1 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with each ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue is crystallized with benzene. 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidine-carboxylic acid are obtained.
Analys: beräknat för C15H17NO6 (3Q7,32): C: 58,63%, H: 5,57%, N: 4,56%; funnet: C: 58,40%, H: 5,80%, N: 4,66%.Analysis: calculated for C 15 H 17 NO 6 (3Q7.32): C: 58.63%, H: 5.57%, N: 4.56%; Found: C: 58.40%, H: 5.80%, N: 4.66%.
In (xßrh 3400-2700, 1750 (brea) emq. “a :mn (cnc13h a=1,s (s, sm, 3,7 (d, nå, .z=z,s Hz), 3,76 (S, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J=9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm. f) 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) torr trietylamin sätts till en lösning av 3 g (0,01 mol) av en förening framställd såsom beskrivits under e) ovan i 20 ml torr tetrahydrofuran. Lösningen kyls till -15°C och 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) etylklorformiat tillsätts dropp- vis till den omrörda lösningen. Efter 20 minuters om- röring avfiltreras det utfällda saltet under kväve- atmosfär och en lösning av 4,8 g (0,025 mol) diazo- metan i dietyleter sätts till filtratet vid rumstem- peratur. Efter två timmars omröring sönderdelas överskot- tet diazometan med ättiksyra och lösningen indunstas _ ät 453 085 18 : i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliserar lång- samt. Man erhâller 3 g (90%) trans-4-(diazoacetyl)- =; -3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2- azetidinon med smältpunkten 95-96°C (bensen och eter).In (xßrh 3400-2700, 1750 (brea) emq. “A: mn (cnc13h a = 1, s (s, sm, 3.7 (d, now, .z = z, s Hz), 3.76 ( S, 3H), 4.0 (m, 4H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.82 (2H) + 7.26 (2H, AA'BB ', J = 9.5 Hz), 9.2 (s, 1H) ppm f) 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) of dry triethylamine are added to a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound prepared as described under e) above in 20 ml of dry tetrahydrofuran The solution is cooled to -15 ° C and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate are added dropwise to the stirred solution. the precipitated salt under a nitrogen atmosphere and a solution of 4.8 g (0.025 mol) of diazomethane in diethyl ether are added to the filtrate at room temperature.After stirring for two hours, the excess diazomethane is decomposed with acetic acid and the solution is evaporated - 453 085 18: in vacuo The oily residue crystallizes slowly to give 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) - =; -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 1- (4-methoxyphenyl) -2-azetidinone, m.p. 95-96 ° C (benzene and ether).
IR (xBr)= 2200, 1760, 1640 cm'1.IR (xBr) = 2200, 1760, 1640 cm -1.
'H NMR (cnc13)= s=1,s0 (s, 3H), 3,51 (a, m, J=2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, IH, J=2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'BB', J=9 Hz) ppm. 3 g) 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2- metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4flmanxifenyl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under f) ovan, upplöses i en blandning av 50 ml vatten och 100 ml tetrahydrofuran.1 H NMR (cnc13) = s = 1, s0 (s, 3H), 3.51 (a, m, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H ), 4.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm. 3 g) 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-manxyphenyl) -2-azetidinone, prepared as described under f) above, is dissolved in a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran.
Blandningen bestålas med en högtryckskvicksilverlampa i en fotoreaktor under kväveatmosfär (reaktionen ut- förs vid rumstemperatur) och reaktionsförloppet övervakas medels tunnskiktkromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stghl, framkallningslösningsmedel: en 7:1-bland- ning av bensen och aceton). När reaktionen är över avdes-I tilleras tetrahydrofuran i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och lös- ningen tvättas tvâ gånger med vardera 15 ml diklormetan.The mixture is irradiated with a high pressure mercury lamp in a photoreactor under a nitrogen atmosphere (the reaction is carried out at room temperature) and the course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stghl, developing solvent: a 7: 1 mixture and acetone). When the reaction is over, tetrahydrofuran is added in vacuo, the residue is alkalized with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide and the solution is washed twice with 15 ml of dichloromethane each.
Vattenfasen surgörs till pH 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. De organiska faser- na kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Man erhåller 1,6 g (50 %) [trans-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1%4ëmetoxifenyl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra.The aqueous phase is acidified to pH 1-2 with a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and then extracted three times with 20 ml of dichloromethane each. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and filtered and the filtrate is evaporated. 1.6 g (50%) of [trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1% 4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] -acetic acid are obtained.
Analys: beräknatïför C16H19NO6 (321,33): C: 59,80%, _ H: 5,96%, N: 4,36; C 59,60%, H: 5,76%, N: 4,08. m (film: 3500-2500, 1750-1700 cm". h)1,0 g (3,12 mmol) av den förening som har fram- ställtssâsom beskrivits under g) ovan, upplöses i 10 ml diklcrmetan och en lösning av 0,53 g (3,12 mmol) di- fenyldiazometan i 10 ml diklormetan sätts droppvis till den omrörda lösningen vid rumstemperatur. När gasutveck- u I! 19 453 085 lingen upphör indunstas lösningen i vakuum. Man er- häller 1,45 g (98%) benshydryl-trans-[3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]- acetat.Analysis: Calculated for C 16 H 19 NO 6 (321.33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36; C 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08. m (film: 3500-2500, 1750-1700 cm -1. h) 1.0 g (3.12 mmol) of the compound which has been prepared as described in g) above, dissolved in 10 ml of dichloromethane and a solution of 53 g (3.12 mmol) of diphenyldiazomethane in 10 ml of dichloromethane are added dropwise to the stirred solution at room temperature.When gas evolution ceases, the solution is evaporated in vacuo to give 1.45 g ( 98%) benzhydryl-trans- [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azetidinyl] acetate.
Analys: beräknat för C29H29NO6 (487,55): C: 71,44%5 Ü H:,5,99%, N: 2,87%; C: H: 6|21%| N: 2'93%n 114 man (cnc13)= .s= 1,35 (s, an), 2,7-3,1 (m, zu), 3138] (dy 1H' J=2|5 (sy 3|8-4|1 (my 4|1"4|5 (m1 (sy 6|7-7|4 (m1 ppm. ßAnalysis: Calculated for C 29 H 29 NO 6 (487.55): C: 71.44% δ H: .5.99%, N: 2.87%; C: H: 6 | 21% | N: 2.93% n 114 man (cnc13) = .s = 1.35 (s, an), 2.7-3.1 (m, zu), 3138] (dy 1H 'J = 2 | 5 ( sy 3 | 8-4 | 1 (my 4 | 1 "4 | 5 (m1 (sy 6 | 7-7 | 4 (m1 ppm. ß
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU814014A HU185081B (en) | 1981-12-30 | 1981-12-30 | Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8207477D0 SE8207477D0 (en) | 1982-12-29 |
| SE8207477L SE8207477L (en) | 1983-07-01 |
| SE453085B true SE453085B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=10966515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8207477A SE453085B (en) | 1981-12-30 | 1982-12-29 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVE |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118563A (en) |
| AT (1) | AT379148B (en) |
| AU (1) | AU557596B2 (en) |
| BE (1) | BE895490A (en) |
| CA (1) | CA1199644A (en) |
| CH (1) | CH660186A5 (en) |
| DE (1) | DE3248675A1 (en) |
| ES (1) | ES518722A0 (en) |
| FI (1) | FI824517L (en) |
| FR (1) | FR2518995B1 (en) |
| GB (1) | GB2113215B (en) |
| GR (1) | GR78429B (en) |
| HU (1) | HU185081B (en) |
| IT (1) | IT1191159B (en) |
| LU (1) | LU84567A1 (en) |
| NL (1) | NL8205070A (en) |
| PL (1) | PL137737B1 (en) |
| SE (1) | SE453085B (en) |
| ZA (1) | ZA829595B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187424B (en) * | 1982-11-05 | 1986-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE15039T1 (en) * | 1979-04-27 | 1985-09-15 | Merck & Co Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-(1-HYDROXYAETHYL)-AZETIDINONES. |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4287123A (en) * | 1980-01-14 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1981
- 1981-12-30 HU HU814014A patent/HU185081B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT0453382A patent/AT379148B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57234851A patent/JPS58118563A/en active Pending
- 1982-12-28 BE BE1/10677A patent/BE895490A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84567A patent/LU84567A1/en unknown
- 1982-12-29 FR FR8221973A patent/FR2518995B1/en not_active Expired
- 1982-12-29 SE SE8207477A patent/SE453085B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 CH CH7604/82A patent/CH660186A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-30 IT IT25062/82A patent/IT1191159B/en active
- 1982-12-30 GR GR70184A patent/GR78429B/el unknown
- 1982-12-30 GB GB08236911A patent/GB2113215B/en not_active Expired
- 1982-12-30 PL PL1982239882A patent/PL137737B1/en unknown
- 1982-12-30 DE DE19823248675 patent/DE3248675A1/en not_active Withdrawn
- 1982-12-30 CA CA000418741A patent/CA1199644A/en not_active Expired
- 1982-12-30 NL NL8205070A patent/NL8205070A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 ZA ZA829595A patent/ZA829595B/en unknown
- 1982-12-30 ES ES518722A patent/ES518722A0/en active Granted
- 1982-12-30 FI FI824517A patent/FI824517L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-30 AU AU91970/82A patent/AU557596B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU84567A1 (en) | 1984-10-22 |
| PL137737B1 (en) | 1986-07-31 |
| IT1191159B (en) | 1988-02-24 |
| IT8225062A1 (en) | 1984-06-30 |
| FI824517L (en) | 1983-07-01 |
| GB2113215B (en) | 1985-10-02 |
| FR2518995B1 (en) | 1986-04-18 |
| NL8205070A (en) | 1983-07-18 |
| ES8405763A1 (en) | 1984-06-16 |
| DE3248675A1 (en) | 1983-07-07 |
| ATA453382A (en) | 1985-04-15 |
| ES518722A0 (en) | 1984-06-16 |
| CA1199644A (en) | 1986-01-21 |
| FI824517A0 (en) | 1982-12-30 |
| JPS58118563A (en) | 1983-07-14 |
| ZA829595B (en) | 1983-10-26 |
| FR2518995A1 (en) | 1983-07-01 |
| AU9197082A (en) | 1983-07-07 |
| SE8207477D0 (en) | 1982-12-29 |
| IT8225062A0 (en) | 1982-12-30 |
| AU557596B2 (en) | 1986-12-24 |
| HU185081B (en) | 1984-11-28 |
| CH660186A5 (en) | 1987-03-31 |
| GB2113215A (en) | 1983-08-03 |
| AT379148B (en) | 1985-11-25 |
| GR78429B (en) | 1984-09-27 |
| BE895490A (en) | 1983-06-28 |
| PL239882A1 (en) | 1984-01-02 |
| SE8207477L (en) | 1983-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198445B (en) | Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid | |
| HU196198B (en) | Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| EP0008831B1 (en) | Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-d-methyl-propionyl)-l-proline and derivatives thereof | |
| SE453085B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF AZETIDINON ETHIC ACID DERIVATIVE | |
| SE453083B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING AZETIDINONETIC ACID DERIVATIVES | |
| US4886914A (en) | Process for synthesis of alpha aklyl amino aldehydes | |
| HU185493B (en) | Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives | |
| HU207711B (en) | Process for producing glutaric acid derivatives | |
| US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes | |
| KR800001450B1 (en) | Process for the preparation of 1,3,5-trisubstitude benzene derivative | |
| SU759513A1 (en) | N,n-im-di-tert-butyloxycarbonyl histidine crystalline derivatives as semiproducts in peptide synthesis | |
| HU199136B (en) | Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids | |
| SE453082B (en) | AZETIDINON CARBOXYLIC ACIDS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| HU183484B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group | |
| HU181186B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group | |
| HU188913B (en) | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters | |
| HU187186B (en) | Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids | |
| HU186987B (en) | Process for preparing hydroxy-ethyl-azetidinone derivatives | |
| HU185492B (en) | Process for producing new azetidinyl-butanoates | |
| SE453084B (en) | AZETIDINON ETHYAC ACID DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| IE44231B1 (en) | 3-amino-4-oxazetidine derivatives | |
| HU186986B (en) | Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives | |
| GB2114124A (en) | Bicycle compounds | |
| HU187175B (en) | Process for producing new azetidione derivatives substituted withcyanomethyl group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8207477-4 Effective date: 19890427 Format of ref document f/p: F |