SE453085B - Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat

Info

Publication number
SE453085B
SE453085B SE8207477A SE8207477A SE453085B SE 453085 B SE453085 B SE 453085B SE 8207477 A SE8207477 A SE 8207477A SE 8207477 A SE8207477 A SE 8207477A SE 453085 B SE453085 B SE 453085B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
general formula
oxo
mixture
methyl
compound
Prior art date
Application number
SE8207477A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8207477D0 (sv
SE8207477L (sv
Inventor
K Lempert
G Doleschall
J Fetter
G Hornyak
J Nyitrai
G Simig
K Zauer
T Gizur
K Harsanyi
G Fekete
L Szporny
G Hajos
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8207477D0 publication Critical patent/SE8207477D0/sv
Publication of SE8207477L publication Critical patent/SE8207477L/sv
Publication of SE453085B publication Critical patent/SE453085B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

453 085 H C ~ C (COOZ)2 I VIII .______N 4 0 R' innehållande encl-acetylsidokedja, vilken förening kan användas som nyckelmellanprodukt vid syntesen.
I ovan angivna formel är R' en avlägsningsbar amidoskyddsgrupp, företrädesvis en fenyl- eller bensyl- grupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxi substituene. ter, och Z är en C1_5-alkylgrupp.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln VIII och framställningen därav beskrivs i detalj i ungerska patentansökan 2262/80. Framställningen av dessa mellan- produkter beskrivs även i utföringsexemplen nedan.
Det har även visat sig att det före omvandling av mellanprodukten med den allmänna formeln VIII till tienamycin eller en analog därav är föredraget att skydda ketogruppen iQE-C~acetylsidokedjan med en grupp, i synnerhet en ketalgrupp eller en thioanalog därav, som kan avlägsnas i ett senare skede av syntesen. Etylenglyä." kol eller en dfioanalog därav, såsom merkapto-etanol, kan i synnerhet användas för att bilda etylenketal- eller hemithioketalskyddsgruppen. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VII 1 2 Y Y H C \b/.______ 3 I (COOZ)2 VII ______.N / 0/ \R, vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en grupp för tempo- rärt skydd av karbonylgruppen, företrädesvis en etylen- ketalgrupp eller en thioanalog därav, och R' och Z har ovan angivna betydelser, omsätts därefter med en alkali- metallhalid i pyridin eller ett besläktat lösnings- medel eller i vattenhaltig dimetylsulfoxid för erhållande av en förening med den allmänna formeln VI 40 1 2 453 085 H30 _\C/ -r i ,cooz p-:IN VI 4 0 R' vari R', Z, Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser.
Den erhållna föreningen med den allmänna formeln VI är en blandning av cis- och trans- isomerer. Isome- rerna kan separeras från varandra medelst kromatografi eller på basis av deras olika lösligheter. Den separerade trans-isomeren med den allmänna formeln VIa 1 2 Y Y / H H Hae -\c ___J___í/C°°z via /h-ï-N 01 \R, kan omvandlas till trans- karboxylsyra med den allmänna formeln V 1 2 Y Y H C _\C/ f! f coon 3 '___-l v N o* \R- genom hydrolys. Det är emellertid mera föredraget att underkasta själva isomerblandningen hydrolys, eftersom reaktionen är selektiv, det vill säga endast trans- estern omvandlas till respektive karboxylssyra.
Den separerade transflerboxylsyran med den all- männa formeln V omsätts först med en aktivator för karboxigruppen och därefter med diazometan och den er- hållna föreningen med den allmänna formeln IV 1 2 Y Y \/ H ÉI cocHN H31: - C 2 IV ,____N oá \R' underkastas en Wolff-omlagring i närvaro av vatten. '10 453 085 4 Pâ detta sätt erhålls en azetidinoättiksyra med den all- männa formeln III 1 Y2 H “R f - H H3c _ C I ; ,CH2COOH III N ,_____ o: \R, som är utgångssubstansen vid förfarandet enligt upp- finningen. I de allmänna förmlerna V, IV och III har R', Y1 och Y2 ovan angivna betydelser.
Vissa av de nya föreningarna med den allmänna formeln VII beskrivs i den ungerska patentansökan 2263/80 medan övriga föreningar med den allmänna formeln VII liksom föreningarna med de allmänna formlerna VI-III beskrivs i SE 8207474-l och SE 8207476-6. Framställningen av dessa föreningar beskrivs även i utföringsexemplen nedan. ' Föreningarna med den allmänna formeln III kan omvandlas till de nya estrarna med den allmänna formeln II Y\ /Y H H Hae _ c ____,_:ï-,cn2coox II N o] \R' medelst i och för sig kända metoder och skyddsgruppen R' i de erhållna estrarna avlägsnas därefter för er- hållande av föreningarna med den allmänna formeln I.
Sistnämnda föreningar kan omvandlas till tienamycin eller tienamycinanaloger såsom visas i reaktionsschema A. I de i reaktionsschema A angivna formlerna har X, Y1 och Y2 ovan angivna betydelser, Q är en C1_5-alkyl- grupp eller en substituerad bensylgrupp, Q' är en C1_5-alkylgrupp, en substituerad bensylgrupp, väteatom eller en alkalimetalljon och R" är en bensyl-, amino- etyl- eller N-acylaminometylgrupp. s 453 085 Reaktionsschema A vi /Yz H f If HBG _ C ¿,,CH2COOX ; CHZCOOH H2/Pd/c * ---?> II,.___NH m: 0 O malonsyrasemi- estersalt H H . n ä cflzcocnzcooq '= C521” :m2 NH sulfons raazid NH COOQ O O Rh-salt /7 ß cooQ 0-acylering + merkaptan- saltbildning SRI! cooQ' 453 085 Baserat på det ovan sagda avser uppfinningen ett förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln I, vari Y och Y tillsammans är en etylen- ketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en fenylme- tyl- eller difenylmetylgruppí varvig en förening med den allmänna formeln III, vari Y och Y har ovan angivna be- tydelser och R' är en annan avlägsningsbar amidoskydds- grupp än en fenylgrupp, företrädesvis en fenyl- eller ben- sylgrupp uppbärande en eller flera C -alkoxisubstituen- ter, omvandlas till en ester med den allmänna formeln II, vari X, R', Y och Y har ovan angivna betydelser, på i och för sig känt sätt och att skyddsgruppen R' i den er- hållna estern därefter avlägsnas på oxidativ väg eller skyddsgruppen R' i en förening med den allmänna formeln II, vari X, R', Y och Y har ovan angivna be- tydelser, avlägsnas på oxidativ väg.
Vid det första steget av förfarandet ovan om- sätts en azetidinoättiksyra med den allmänna formeln III med ett förestringsmedel, som tillhandahåller en selektivt avlägsningsbar förestringsgrupp. Man använder därvid ett förestringsmedel, som tillhandahåller en fenylmetyl- eller difenylmetylgrupp, som senare kan avlägsnas genom reduktion. Fenyldiazometan och difenyldiazometan är dyli- ka förestringsmedel.
Den erhållna estern med den allmänna formeln II separeras från reaktionsblandningen, om så önskas, eller underkastas nästa steg direkt i det reaktionsmedium där föreningen har bildats.
Skyddsgruppen R' avlägsnas genom oxidativa meto- der. När en dimetoxibensylskyddsgrupp skall avlägsnas an- vänds som oxidationsmedel en förening av peroxidisulfattyp, företrädesvis kalium- eller natriumperoxidisulfat (K S208 Na S208). Reaktionen utförs i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedel och blandningen buffras till pH I cirka 7. 7 453 085 När en metoxifenylskyddsgrupp skall avlägsnans är det föredraget att använda ett cerium(IV)Sfl1t som oxidationsmedel i närvaro av en syra. En lösning av ceriumammoniumnitrat i en utspädd vattenlösning av svavelsyra har visat sig vara speciellt lämplig för detta ändamål. Oxidationen utförs i närvaro av ett or- ganiskt lösningsmedel.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst föl- jande utföringsexempel.
Exempel 1 Benshydryl-trans-[3-(2-metyl-1,3-dioxo1an-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-acetat 3,05 g (15,75 mmol) difenyldiazometan sätts vid rumstemperatur till en omrörs lösning av 5,48 g (15 mmol) [trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2- -yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra i 50 ml diklormetan.
När -kväveutvecklingen har upphört sätts några droppar ättiksyra till blandningen i syfte att förstöra över- skottet i fenyldiazometan. Lösningen industas i torrhet och återstoden, som väger 6,77 g, upplöses i 84 ml acetonitril. 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxidišulfat (KZSZOB), 21,60 g (120 mmol) dinatriumvätefosfatmono- hydrat (Na2HPO4.H20) och 54 ml vatten sätts till lös- ningen, blandningen omrörs kraftigt 4 timmar, kokas och kyls därefter. Den kalla reaktionsblandningen filtreras och de två faserna av filtratet separeras från varandra.
Vattenfasen extraheras tre gånger vardera med 30 ml etyl- acetat. De organiska faserna kombineras, torkas över mag- nesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Ater- stoden upplöses i bensen och lösningen behandlas med kolonnkromatografi (adsorbent: Kieselgel 60, ø = 0,050 - 0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton) för erhållande av 2,68 g (47 %) av den i rubriken avgivna föreningen med smältpunkten 130°C (eta- nol). 40 453 085 Analys: beräknat för C N05 (387,41): 2zH23 c 69,27%, H: 6,08%, N: 3,67%; funnet=c= 69,156, H; 6,20%, N: 3,55%.
IR (xBr)= szso, zeoo, 1760, 1746 cm'1. 1 00 H NMR (CDCl3): 6=1,39 (S, 3H), 2,63 (dä, ZH, J = 4,4 H2), 2,89 (då, 2H, J = 9,1 H2), 5,97 (m, SH), 6,12 (s, 1H), 6,9 (S, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.
Utgângssubstansen framställs pâ följande sätt: a) En blandning av 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimetoxi- bensaldehyd, 72 ml (0,66 mol) bensylamin och 660 ml metanol omrörs 20 minuter vid rumstemperatur, varvid enklar lösning erhålls från suspensionen. Lösningen kyls med isvatten och 13,2 g (0,33 mol) natriumhor- hydrid tillsätts i små portioner.
Reaktionsförloppet följs medelst tunnskiktkromato- grafi (kieselgel G enligt Stahl; framkallningslösnings- medel: en 9:1-blandning av bensen och aceton), och vid slutet av reaktionen indunstas blandningen till torr- het i vakuum. Aterstoden blandas med 300 ml vatten och vattenblandningen extraheras med eterportioner om 500 ml, 200 ml och 200 ml. Eflterlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och därefter sätts 112 ml (0,66 mol) dietylbrommalonat och 93 ml (0,66 mol) trietylamin till filtratet. Reaktionsblandningen omrörs vid rumstemperatur 2-3 dagar. Den separerade trietylam- moniumbromiden avfiltreras och tvättas med eter. Moder- luten indunstas och återstoden omkristalliseras ur 150 ml etanol. Den erhållna râprodukten om 210 g omkristalliseras ånyo ur 400 ml etanol för erhållande av 197 g (72%) di- etyl-N-bensyl-N-(2,4-dimetoxibensyl)-aminomalonat med smältpunkten 62-63°C (etanol).
In (xBr)= 1750/1725 cm' , a. b) 61,7 9 (0,149 mol) dietyl-N-bensyl-N-(2,4- dimetoxibensyl)-aminomalonat, framställt såsom beskri- 1 vits under a) ovan, hydreras i 500 ml etanol under at- mosfärstryck i närvaro av cirka 20 g av en katalysa- tor av palladium på träkol. Katalysatorn avfiltreras och filtratet indunstas. 47,1 g (97%) dietyl-(2,4- di- g) 40 9 453 oss metoxi-bensylamino)-malonat erhålls. Produkten kan omvand- las till sin hydroklorid genom pmsättning med klorväte- syra. Hydrokloriden smälter vid 122-124°C efter omkristal- lisation ur etylacetat.
Analys: beräknat för C16H24ClNO6 (361,82): C: 53,11%, H: 6,69%, Cl: 9,80%, N: 3,87%; funnet: C: 52,51%, H: 6,77%, Cl:10,30%, N: 4,09%.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm_1.
“H NMR (cnc131 a= 1,3 (S, en), 3,78 (S, ßu1, 3.82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,2Q (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (bred s, 1H) ppm. c) En blandning av 39,6 g (O,122 mol) dietyl-(2,4- dimetoxibensylamino)-malonat, framställt såsom beskrir vits under b) ovan, 00 ml isättika och 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Isättikan avdestil- leras 1 vakuum över vattenbad och den oljiga återstoden tritureras med 150 ml vatten. Den erhållna kristalli- na substansen upplöses i 60 ml etylacetat och utfälls med potroleumeter. Man erhåller 29,6 g (60%) dietyl- N-(2,4-dimetoxibensyl)-3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2- pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smältpunkten 106-1o7°c.
Analys: beräknat för C2oH27N08 (409,43): C: H: 6p6s%y N: funnet: C: 58,79%, H: 6,33%, N: 3,34%.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 sh), 1710 cm- 1n nun (cnc13)= ¿= 1,1 (t, sn), 1,17 (t, sn), 1,52 (sf»3H), 2,8 (<0,1 H), 2,65 (bred s, ZH), 3,75 (s, 68), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (bred s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0=7,25 (m, 3H) ppm. d) 20,5 g (50 mmol) av den under c) ovan fram- ställda produkten suspenderas i 50 ml torr eter och en lösning av 3,45 g (150 mmol) metalliskt natrium i 100 ml torr etanol och en lösning av 12,7 g (50 mmol) jod i 150 ml torr eter tillsätts samtidigt ur tvâ separer- trattar till den kraftigt omrörda suspensionen under kylning med isvatten. Därefter sätter man till den om- rörda blandningen 5 g natriumhydrosulfit, upplöst i 1 453 085 1o 200 ml av en mättad vattenlösning av natríumklorid. - Blandningen införs i en separertratt och 60 ml vat- ten tillsätts för att upplösa de utfällda oorganiska salterna. Den organiska fasen avlägsnas; torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas.
Den oljiga återstoden, som väger 18,5 g, kristalliseras ur 30 ml 2-propanol. Man erhåller 10,9 g (54%) dietyl- -3-acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin- dikarboxylat med smältpunkten 84-85°C (2-propanol).
Analys: ' beräknat för C20H25N08 (407,41): C: 58,96%, H: 6,19%[ N: 3,44%; funnet: C: 58,99%, H: 6,04%, N: 3,57%. m (Karm 2900, 1780, 1740, 1710 cm"1.
*H mm (cvc13n 5 = 1,12 (t, an), 1,21 (t, 311), 2, 31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 4H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, ZH) + 7,07 (d, 1H) PPm. e) 179 ml (206 g, 1,452 mol) bortrifluoriddietyl- eterat sätts droppvis till en kraftig omrörd lösning'av 179 g (0,484 mol) dietyl-3-acetyl-1-(2,4-dimetoxibensy1)- -4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat och 107 ml (120 g, 1,936 mol) etylenglykol i 500 ml torr dioxan under kyl- ning med isvatten. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur en dag och under denna tid omrörs bland- ningen då och då. Därefter sätter man 415 g (1,452 mol) Na2CO3. 10H20 långsamt till den omrörda blandningen under kylning med isvatten och blandningenwomrörs 15 minuter. Därefter tillsätts 11, eter och 1 l vatten och faserna separeras från varandra. Vattenfasen skakas två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eterfasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet induns- tas. man sätter 33,9 9 10,58 mol) natriumkioria, 11,4 ml (0,968 mol) vatten och 220 ml dimetylsulfoxid till åter- stoden och blandningen omrörs på oljebad vid 180°C. Reak- tionsförloppet följs medelst tunnskiktskromatografi (ad- sorbermedel: Kieselgel G enligt Stahl, framkallnings- lösningsmedel: en 6:4-blandning av bensen och etylacetat).
Mot slutet av reaktionen, dvs. efter cirka 15 timmar, 11 455 oss § hålls blandningen i 1100 ml av en mättad vattenlös- ning av natriumklorid och den erhållna blandningen skakas med 1000 ml och därefter två gånger vardera med 500 ml dietyleter. Eterlösningarna kombineras, _ avfärgas med träkol och torkas över magnesiumsulfat och filtratet indunstas till en slutvolym av cirka 3 200 ml. Denna koncentrerade lösning kyls med isvat- É ten, varvid man erhåller 59 g (35%) transetyl-1- -(2,4-aimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,s-a1°x°1an-2-y1)- -4-oxo-2-azetidin-karboxylat med smältpunkten 95°C; f) En blandning av 0,5 g (1,2 mmol) dietyl-3- f acetyl-1-(2,4-dimetoxibensyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di- karboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, 1 3 ml torr tetrahydrofuran och 0,53 g (3,6 mmol) mer- kaptoetanol kokas 4 timmar och därefter sätts 10 ml vatten och 10 ml kloroform till reaktionsblandningen.
Den organiska fasen avskiljs, tvättas med en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat, torkas över mag- ' nesiumsulfat och filtreras och produkten separeras från filtratet medelst preparativ tunnskiktkromato- grafi (adsorbermedel: Kieselgel 60 PF254+366, fram- kallningslösningsmedel: en 8:2-blandning av toluen och aceton). Man erhåller 0,30 g (53%) dietyl-1- -(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-oxatiolan-2- -yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat. 1H nun (cnc13)=s = 0,8-a,ss (m, ßn), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) PPm. g) En lösning av 5,21 g (0,130 mol) natrium- hydroxid i,60 ml vatten sätts till en suspension av 41,2 g (0,109 mol) 2rans-etyl-1-(2,4-dimetoxibensyl) -3-(2-metyl-1,3rdioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin- karboxylat, framställt såsom beskrivits under e) ovan, i 50 ml etanol under omröring och_kylning med isvat- ten och omröringen fortsätts till dess en klar lös- ning erhålls (cirka 20 minuter). 100 ml vatten sätts därefter till lösningen och blandning skakas med 453 085 12 100 ml eter. Vattenfasen surgörs pH = 1 med en koncen- trerad vattenlösning av klorvätessyra och skakas där- efter snabbt med 100 ml och tvâ gånger med vardera 50 ml diklormetan. Diklormetanlösningarna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden omkristalliseras ur en blandning av toluen och petroleumeter för erhållande av 35 g (92 %) trans-1-(2,4-dflmâtoxibensyl)-3-(2-met- p yl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra med smältpunkten 117-118°C (toluen).
Analys 1 beräknat för cflHnNo., (351,35): C: 58,11%, H: 6,03%, N: 3,99; funnet: ' C: 58,17%, H: 6,30%, N: 4,24.
In (Karm 3500-2500. 2900, 1760, 1720 cmq. 'n Nm: (cnc13n5 = 1,39 (s, am, 3,50 (a, m, J=2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J=2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J=10 Hz), 7,58 (bred s, 1H) ppm. h)7,3 ml (52,5 mmol) trietylamin sätts till en lös- ning av 17,6 g (50 mmol) trans-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3- -(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-karboxylsyra, framställd såsom beskrivits under g) ovan, i 150 ml torr tetrahydrofuran och därefter sätts 5,0 ml (52 mmol) etylklorformiat'tíU.bdamüünennnfiër kylning med is. Bland- ningen kyls till -15°C och omrörs uvids denna tempera- tur under 20 minuter och det utfällda trietylaminsal- tet avfiltreras vid samma temperatur under argonatmos- fär. En lösning av 150 mmol diazometan i 230 ml kall dietyleter sätts till filtratet. Blandningen omrörs och får anta rumstemperatur och efter två timmars omröring indunstas den till torrhet. Den bruna tjocka återstoden upplöses i 20 ml bensen och produktenísepareras medelst kolonkromatografi (adsorbent: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton). 12,0 g (64%) trans-4-(diazoacetyl)- n 13 453 085 -1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- ' -2-azetidinon erhålls.
Analys beräknat för C18 21 30 C: 57,59%, H.
C: 57,78%, H: IR (KBr): 2900, 2110, i) En blandning av 2,25 funnet: H N 6 (375, 37): ,64: ,39. 1760 cm'1. g (6 mmol) trans-4-(diazo- aoetyl)-1-(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxolan- -2-yl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under h) ovan, 100 ml peroxidfri-tetrahydrofuran och 50 ml vatten bestrålas under cirka 4 timmar med en högtrycks- kvicksilverlampa (HPK 125), nedsänkt i reaktionskärlet av pyrexglas, under argonatmosfär. Lösningen indunstas i vakuum till en slutvolym av 50 ml och koncentratet späds med vatten till 130 ml. 2,4 ml av en 10%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid sätts till den vattenhaltiga blandningen och den alkakuma blandningen tvättas tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. Därefter sur- görs vattenfasen till pH = 2 med en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra. Den sura lösningen extra- heras tre gånger med vardera 20 ml diklormetan, extrak- ten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. Återstoden kristal- liseras med eter. Man erhåller 1,82 g (83%) [trans-1- -(2,4-dimetoxibensyl)-3-(2-metyl-1,3-dioxo1an-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra med smältpunkten 124°C (eter).
Analys beräknat för C18H23NO7 (365,37): C: 59,17%, H: 6,34%, N: 3,83; funnet: C: 59,22%, H: 6,49%, N: 4,07.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm-1.
Exemgel 2 Benshydryl-trans-[§-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-acetat 0,28 g (0,65 mmol) benshydryl-trans-Å?-(2-metyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]- acetat upplöses i 2 ml aceton och en lösning av 0,9 g 453 085 14 (1,6 mmol) seriumammoniumnitrat [Ce(NH4)2(N03)6Y i 2 ml av en 5%-ig vattenlösning av svavelsyra sätts droppvis till den omrörda blandningen vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen omrörs ytterligare 2 minuter och neutraliseras_därefter försiktigt med en 5%-ig vat- tenlösning av natriumvätekarbonat. Därefter extraheras blandningen tre gånger med vardera 4 ml etylacetat.
De organiska faserna kombineras, torkas över magnesium- sulfat och filtreras och filtratet indunstas i vakuum.
Den oljiga återstoden renas medelst preparativ tunn- skiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel 60, ø = 0,050-0,200 mm, elueringsmedel: en 7:2-blandning av bensen och aceton) för erhållande av 0,06 g (30%) av den önskade föreningen. Denna förening är identisk med den produkt som har framställtsenligt exempel 1.
Utgångssubstansen framställs på följande sätt: a) En blandning av 24,6 g (0,2 mol) 4-metoxiani- lin och 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) dietylbrommalonat omrörs två dagar vid rumstemperatur. Den erhållna massan tri- tureras med 100 ml dietyleter, den utfällda 4-metoxi- anisidin-hydrobromiden avfiltreras och tvättas med en liten mängd dietyleter. Moderluten indunstas och åter- stoden kristalliseras ur utspädd ättiksyra. Man er- håller 13,2 g (47%) dietyl-(4-metoxianilino)-malonat med smältpunkten 64-65°C (etanol). ' Analys: beräknat för C14H19NO5 (281,31): C: 59,77%, H: 6,81%, funnet C: 59,99%, H: 6,97%, N: 5,25%.
IR (kan: 3300, 1775, 1725 m4. , 111 nun (cnc13)=§ = 1,23 (t, en, a=7,2 Hz), 3,67 (s, 311), 4,2 (q, m, J=7,2nz), 4,62 (s, m), 4,1-4,s (bred s, 11:), 6,55 (211) + 6,73 (211, Azvßßn J=9 Hz) ppm. b) En blandning av 11,2 g (0,04 mol) dietyl-(4- metoxianilino)-malonat, framställt såsom beskrivits under a) ovan, 15 ml isättika och 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketen kokas 0,5 timmar. Lösningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden tritureras med dietyleter N: y 453 085 och det fasta materialet avfiltreras. Man erhåller , ,5 g (72%) dietyl-1-(4-metoxifenyl)-3-hydroxi-3- metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat och/eller dess tautomer med smältpunkten 136-137°C (etylace- tat).
Analys: beräknat för C18H23NO7 (365,38): C: 59,17%, H: 6,39%, N: 3,83%; funnet C: 58,98%, H: 6,90%, N: 4,04%.
IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 Cm_1. 'n mm (cnclana =1,o7 (t, an, J=7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,58 (s, BH), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q,.2H, J=7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA'BB', J= 9 Hz) ppm. c) 9,1 g (0,025 mol) dietyl-1-(4-metoxifenyl)- 3-hydroxi-3-metyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under b) ovan, suspenderas i 50 ml torr dietyleter och en lösning av 1,72 g metallisk natrium i 30 ml torr etanol och en lösning av'6,35 g (0,025 mol) jod i 50 ml torr dietyleter in- förs samtidigt droppvis i suspensionen under kraftig omröring_och kylning med is. Därefter hålls blandningen i 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och 2 g natriumhydrosulfit och 2 ml isättika tillsätts.
Eterfasen avskiljs och vattenfasen extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. Efterfaserna kom- bineras, torkas över magneiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden tritureras med 2-propanol, varvid man erhåller 6,2 g (68%) kri- stallint dietyl-3-acetyl-1-(4-metoxifenyl)~4-oxc-2,2-aze- tidinkarboxylat med smältpunkten_70-71°C (etanol).
Analys: . beräknat för C18H21N07-(363,38): C: 59,50%, H: 5,82%, N: 3,85%; funnet: C: 59,04%, H: 5,84%, N: 4,08%.
In (xßr)= 17so, 1735, 1720 =m"'. 'n man (cnc13h5 = 1.20 (t, an, J=7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, SH), 453 oss 16 4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB'. J=9 Hz) ppm. d) 6 g (0,0165 mol) dietyl-3-acetyl-1-(4-me- toxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxylat, framställt såsom beskrivits under c) ovan, upplöses i 20 ml torr dioxan och 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) etylengly- kol. 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) bortrifluoriddietyl- eteratkomplex sätts droppvis till den omrörda lös- ningen under iskylning och reaktionsblandningen om- rörs ytterligare 2 timar vid rumstemperatur. Lös- ningen alkaliseras med en mättad vattenlösning av na- riumvätekarbonat och därefter tillsätts 100 ml vatten och blandningen extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Den oljiga återstoden tritureras med dietyl- eter för erhållande av 6 g (89%) kristallint dietyl-3- (2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo- 2,2-azetidin-dikarboxylat med smältpunkten 82-83°C (etanol).
Analys: beräknat för 020H25N08 (407,43): ' C: 58,96%, H: 6,18%, funnet: G: 58,70%, H: 5,68%, IR (x3r)= 1740 cm'1 (bred) N: 3,44%;^ N: 3|63%p 'H nun (cnc13)= s=1,11 (t, an, J=7,2 az), 1,26 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (S, 3H), 3,9 (m, 4H)| 4,2 (m, SH), 6,67 (211) + 7,34 (zn, AA'BB', J=9 Hz) ppm. e) 11 g (0,0245 mol) dietyl-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di- karboxylat, framställt såsom beskrivits under d) ovan, upplöses i 20 ml dimetylsulfoxid, 1,72 g (0,0295 mol) natriumklorid och 0,9 ml (0,049 mol) vatten tillsätts och blandningen omrörs vid 175°C till dess reaktionen har fullbordats. Reaktionsförloppet övervakas medelst tunnskiktskromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stahl, framkallningslösningsmedel: en Gul-blandning av bensen och etylacetat). ü 17 453 085 Blandningen kyls, hålls i 150 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid och extraheras tre gånger med vardera 50 ml dietyleter. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den erhållna oljiga återsto- den, som väger 6 g, upplöses i 25 ml 96%-ig etanol och en lösning av 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxid i 10 ml vatten sätts till den alkoholiska blandninen under kyl- ning med isvatten. Blandningen omrörs 0,5 timmar, späds därefter med 50 ml vatten och tvättas tvâ gånger med vardera 25 ml diklormetan. Vattenfasen surgörs till _; pH = 1 med en koncentrerad vattenlösning av klorväte- syra och extraheras därefter tre gånger med vardera ml diklormetan. De organiska faserna kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Den oljiga återstoden kristalliseras med bensen. Man erhåller 4 g (54%) trans-3-(2-metyl-1,3-di- oxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidin-kar- boxylsyra.
Analys: beräknat för C15H17NO6 (3Q7,32): C: 58,63%, H: 5,57%, N: 4,56%; funnet: C: 58,40%, H: 5,80%, N: 4,66%.
In (xßrh 3400-2700, 1750 (brea) emq. “a :mn (cnc13h a=1,s (s, sm, 3,7 (d, nå, .z=z,s Hz), 3,76 (S, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J=9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm. f) 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) torr trietylamin sätts till en lösning av 3 g (0,01 mol) av en förening framställd såsom beskrivits under e) ovan i 20 ml torr tetrahydrofuran. Lösningen kyls till -15°C och 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) etylklorformiat tillsätts dropp- vis till den omrörda lösningen. Efter 20 minuters om- röring avfiltreras det utfällda saltet under kväve- atmosfär och en lösning av 4,8 g (0,025 mol) diazo- metan i dietyleter sätts till filtratet vid rumstem- peratur. Efter två timmars omröring sönderdelas överskot- tet diazometan med ättiksyra och lösningen indunstas _ ät 453 085 18 : i vakuum. Den oljiga återstoden kristalliserar lång- samt. Man erhâller 3 g (90%) trans-4-(diazoacetyl)- =; -3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-2- azetidinon med smältpunkten 95-96°C (bensen och eter).
IR (xBr)= 2200, 1760, 1640 cm'1.
'H NMR (cnc13)= s=1,s0 (s, 3H), 3,51 (a, m, J=2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, IH, J=2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'BB', J=9 Hz) ppm. 3 g) 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2- metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4flmanxifenyl)-2-azetidinon, framställd såsom beskrivits under f) ovan, upplöses i en blandning av 50 ml vatten och 100 ml tetrahydrofuran.
Blandningen bestålas med en högtryckskvicksilverlampa i en fotoreaktor under kväveatmosfär (reaktionen ut- förs vid rumstemperatur) och reaktionsförloppet övervakas medels tunnskiktkromatografi (adsorbent: Kieselgel G enligt Stghl, framkallningslösningsmedel: en 7:1-bland- ning av bensen och aceton). När reaktionen är över avdes-I tilleras tetrahydrofuran i vakuum, återstoden alkaliseras med en 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och lös- ningen tvättas tvâ gånger med vardera 15 ml diklormetan.
Vattenfasen surgörs till pH 1-2 med en koncentrerad vattenlösning av klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 20 ml diklormetan. De organiska faser- na kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Man erhåller 1,6 g (50 %) [trans-3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1%4ëmetoxifenyl)- -4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra.
Analys: beräknatïför C16H19NO6 (321,33): C: 59,80%, _ H: 5,96%, N: 4,36; C 59,60%, H: 5,76%, N: 4,08. m (film: 3500-2500, 1750-1700 cm". h)1,0 g (3,12 mmol) av den förening som har fram- ställtssâsom beskrivits under g) ovan, upplöses i 10 ml diklcrmetan och en lösning av 0,53 g (3,12 mmol) di- fenyldiazometan i 10 ml diklormetan sätts droppvis till den omrörda lösningen vid rumstemperatur. När gasutveck- u I! 19 453 085 lingen upphör indunstas lösningen i vakuum. Man er- häller 1,45 g (98%) benshydryl-trans-[3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-1-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]- acetat.
Analys: beräknat för C29H29NO6 (487,55): C: 71,44%5 Ü H:,5,99%, N: 2,87%; C: H: 6|21%| N: 2'93%n 114 man (cnc13)= .s= 1,35 (s, an), 2,7-3,1 (m, zu), 3138] (dy 1H' J=2|5 (sy 3|8-4|1 (my 4|1"4|5 (m1 (sy 6|7-7|4 (m1 ppm. ß

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 453 oás m PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I 1 HBC - C _ 1 É CHZCOOX I l-í- NH o. vari Y1 och Y2 tillsammans bildar en etylenketalgrupp eller en tioanalog därav och X är en fenylmetyl- eller en difenyl- metylgrupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) på i och för sig känt sätt omvandlar en förening med den allmänna formeln III Yi f H H g C _ C 4 g cazcoon 3 . III N / \ . O RI vari Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser och R' är en annan avlägsningsbar amidoskyddsgrupp än en fenylgrupp, företrädesvis en fenyl- eller bensylgrupp uppbärande en eller flera C1_4-alkoxisubstituenter, till en ester med den allmänna formeln II :Q /22 n n å Hag ._ c I _ CHZCOOX II Z 0/ \ RI vari X, R', Y1 och Y2 har ovan angivna betydelser, och på oxi- dativ väg avlägsnar skyddsgruppen R' i den erhållna estern eller 10 15 20 25 “ 453 oss (b) på oxidativ väg avlägsnar skyddsgruppen R' i en förening . 1 2 _ med den allmänna formeln II, där X, Y I Y Och R' har °Van an givna betydelser.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med den allmänna 1 formeln III, vari R', Y och Y2 har i kravet 1 angivna betydelser, med fenyldiazometan eller difenyldiazometan.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man avlägsnar skyddsgruppen R' i en förening med den allmänna formeln II med en peroxidisulfatförening eller med ett ceriumsalt i närvaro av en syra.
4. Förfarande enligt krav 1 för framställning av bens- hydryl-trans-[3-(2~metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-aze- tidinyl7-acetat, därav, att man omsätter [trans-(2,4-dimetoxibensy1)-3-(2-metyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidiny17Äâttiksyra med difenyl- diazometan och därefter med ett peroxidisulfat. k ä n n e t e c k n a t
5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av bens- hydryl-trans-[3-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azetidinyif-acetat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter [irans-3-(2-metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-l- (4-metoxifenyl)~4-oxo-2-azetidinyl]-ättiksyra med difenyl- diazometan och därefter med ett ceriumsalt i ett surt medium.
SE8207477A 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat SE453085B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU814014A HU185081B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8207477D0 SE8207477D0 (sv) 1982-12-29
SE8207477L SE8207477L (sv) 1983-07-01
SE453085B true SE453085B (sv) 1988-01-11

Family

ID=10966515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8207477A SE453085B (sv) 1981-12-30 1982-12-29 Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58118563A (sv)
AT (1) AT379148B (sv)
AU (1) AU557596B2 (sv)
BE (1) BE895490A (sv)
CA (1) CA1199644A (sv)
CH (1) CH660186A5 (sv)
DE (1) DE3248675A1 (sv)
ES (1) ES8405763A1 (sv)
FI (1) FI824517A7 (sv)
FR (1) FR2518995B1 (sv)
GB (1) GB2113215B (sv)
GR (1) GR78429B (sv)
HU (1) HU185081B (sv)
IT (1) IT1191159B (sv)
LU (1) LU84567A1 (sv)
NL (1) NL8205070A (sv)
PL (1) PL137737B1 (sv)
SE (1) SE453085B (sv)
ZA (1) ZA829595B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187424B (en) * 1982-11-05 1986-01-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing new azetidinyl-acetic acids

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE15039T1 (de) * 1979-04-27 1985-09-15 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von 3-(1-hydroxyaethyl)- azetidinonen.
PT71553B (en) * 1979-07-23 1981-12-14 Merck & Co Inc Process for the preparation of thienamycin and intermediates
US4287123A (en) * 1980-01-14 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
FR2518995B1 (fr) 1986-04-18
ATA453382A (de) 1985-04-15
ZA829595B (en) 1983-10-26
SE8207477D0 (sv) 1982-12-29
AU557596B2 (en) 1986-12-24
CA1199644A (en) 1986-01-21
FI824517L (fi) 1983-07-01
FI824517A0 (fi) 1982-12-30
GB2113215B (en) 1985-10-02
SE8207477L (sv) 1983-07-01
CH660186A5 (de) 1987-03-31
AU9197082A (en) 1983-07-07
PL137737B1 (en) 1986-07-31
PL239882A1 (en) 1984-01-02
NL8205070A (nl) 1983-07-18
GR78429B (sv) 1984-09-27
FR2518995A1 (fr) 1983-07-01
IT1191159B (it) 1988-02-24
DE3248675A1 (de) 1983-07-07
ES518722A0 (es) 1984-06-16
GB2113215A (en) 1983-08-03
IT8225062A1 (it) 1984-06-30
HU185081B (en) 1984-11-28
AT379148B (de) 1985-11-25
ES8405763A1 (es) 1984-06-16
JPS58118563A (ja) 1983-07-14
BE895490A (fr) 1983-06-28
FI824517A7 (sv) 1983-07-01
IT8225062A0 (it) 1982-12-30
LU84567A1 (fr) 1984-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198445B (en) Process for production of derivatives of 5-amin-4-hydroxi-valeric acid
HU196198B (en) Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
EP0008831B1 (en) Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-d-methyl-propionyl)-l-proline and derivatives thereof
SE453085B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinon ettiksyraderivat
FR2567512A1 (fr) Procede de preparation de composes insatures chlores en a de deux groupements electroattracteurs en position b
SE453083B (sv) Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat
US4886914A (en) Process for synthesis of alpha aklyl amino aldehydes
HU185493B (en) Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
HU207711B (en) Process for producing glutaric acid derivatives
HU199136B (en) Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids
SU759513A1 (en) N,n-im-di-tert-butyloxycarbonyl histidine crystalline derivatives as semiproducts in peptide synthesis
SE453082B (sv) Azetidinonkarboxylsyror och forfarande for framstellning derav
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
HU181186B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing o-acetyl group
HU185492B (en) Process for producing new azetidinyl-butanoates
SE453084B (sv) Azetidinon ettiksyraderivat och forfarande for framstellning derav
IE44231B1 (en) 3-amino-4-oxazetidine derivatives
HU186986B (en) Process for preparing azetidinone-acetylic acid derivatives
GB2114124A (en) Bicycle compounds
HU188286B (hu) ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
HU182840B (en) Process for producing new acyl-derivatives of bracket-substituted amino-bracket closed-malonates
SE453496B (sv) Nya 4-oxo-2-azetidinyl-ettiksyra-derivat till anvendning som mellanprodukt till thienamyciner
FR2579595A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;azetidinone
HU183486B (hu) Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8207477-4

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F