HU188286B - ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás I általános képletü - mely képletben R* 1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoi!-, benzoil, tetrahidropiranil-, etoxi-etil-, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú trialkilszilil-csoport, R3 * jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R+ jelentése pentil-, hexil-, heptil-, 1,1-dimetilpentil-, fenoximetil-, metatri-fluormetil-fenoZ I ximetil- vagy —CH—R6 csoport, ahol Z jelentése amino- vagy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilamino-, benzoilamino-, tozilamino-formilaminocsoport, R6 jelentése pedig butil-, pentil-, hexil-, fenil- vagy benzil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, alkálifém-kation, primer-, szekunder-, tercier-, vagy kvaterner-ammónium-kation, X jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, jód-atom, vagy fenilszelenil-, feniltio-, higany(II)acetoxi- vagy higany(II)trifluor-acetoxi-csoport - 2.3.4-trinor-m-inter-fenilidén-PGIi származékok előállítására oly módon, hogy a II általános képletü 2.3.4-trinor-m-inter-fenilídén-PGF2o származékokat (ahol a helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal) egy XL általános képletü - ahol X jelentése megegyezik a fent megadottakkal, L jelentése pedig halogénatom, acetoxi, trifluoracetoxi, n-szukcinid csoport - elektrofil reagenssel vízben, valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben,

Description

vizet és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú közegben, vagy szerves protikus oldószerben, előnyösen gyenge bázis savkötő jelenlétében, ciklizációs reakcióba visszük. A ciklizációs reakció termékeit szükség szerint tisztíthatjuk, hidrolízálhatjuk, védőcsoportjaikat lehasíthatjuk, és szükség szerint új védőcsoportokat vihetünk be.

Az I általános képletű vegyületek új prosztanoid molekulák, melyek önmagukban is figyelemre méltó simaizomstimuláns hatással, közepes antiaggregációs hatással, citoprotektív és ulcus ellenes hatással rendelkeznek, de ugyanakkor X Ψ H esetben a

2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGl₂ analógok előállításának intermedierjei.

Találmányunk tárgyát az I általános képletü új vegyületek - ahol

R¹ ésR² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-, benzoil-, tetrahidropiranil-, etoxi-etil- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált szilil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport;

R⁴ jelentése pentil-, hexil-, heptil-, 1,1-dimetilpentil-, fenoxi-metil-, m-trifluor-metil-fenoxi-metil-, vagy egy— C H—R⁶ csoport - ahol

I z

R⁶ jelentése 4-6 szénatomos alkil-, fenilvagy benzil-csoport,

Z jelentése amino-, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport R⁵ jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, alkálifém-kation, primer, szekunder, tere vagy kvaterner ammónium kation;

X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy fenilszelenil-csoport előállítására szolgáló eljárás képezi.

Az I általános képletű vegyületek új prosztanoid molekulák, melyek önmagukban is figyelemre méltó simaizomstimuláns hatással, közepes antiaggregációs hatással, citoprotektív és ulcus ellenes hatással rendelkeznek, az I általános képletű 5-halogén származékok pedig 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI₂ analógok előállításának intermedierjei. Felhasználásukat a 62.902. sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

A találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a II általános képletű - mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és R^s jelentése a fentiekkel egyező - 2,3,4-trinor-m-fenilidén-PGF_2a-származékokat egy XL általános képletű - ahol X jelentése a fent megadott, L jelentése klór-, bróm-, jód-atom, acetil- vagy N-szukcinil csoport - elektrofil reagenssel vízben, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy vizes és szerves oldószert tartalmazó kétfázisú rendszerben vagy protikus oldószerben adott esetben gyengén bázi2 kus savkötő jelenlétében ciklizációs reakcióba viszszük és a kapott I általános képletű vegyületről, adott esetben egy vagy több védőcsoportot lehasítunk, vagy új védőcsoportokat viszünk be vagy adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket - ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, R⁵ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport - önmagában ismert módon hidrolizáljuk olyan I általános képletű vegyületekké - ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, R⁵ jelentése pedig hidrogénatom - vagy az I általános képletű vegyületek sóit képezzük vagy azokat sóikból felszabadítjuk.

Az XL általános képletű elektrofil reagens előnyösen alkalmazható képviselői a következők: bróm, jód, kálium-bromid-bróm komplex, kálium -jodid-jód komplex, N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid, fenilszelenil-bromid és a fenilszelenil-klorid.

A ciklizációs reakció során az elektrofil reagens a kettős kötéssel úgynevezett „nemklasszikus kation” átmeneti reaktív intermediert hoz létre, amivel a különösen preferált helyzetben levő, a kettőskötéshez képest 5-ös helyzetű (prosztaglandin nomenklatúra szerint 9-es helyzetű) hidroxilcsoport oxigénje reagál. A gyürüzárással egyidejűleg HL általános képletű sav szabadul fel, amit előnyösen valamilyen gyengén bázikus vegyület, például nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, kalciumkarbonát alkalmazásával köthetünk le.

A ciklizációs reakciót sokféle oldószerben megvalósíthatjuk. A reakció kivitelezhető például vízben. Ez különösen előnyös olyan II általános képletű kiindulási anyagok esetében, ahol R⁵ jelentése alkálifém, fémkation, vagy ammóniumkation. Használhatunk kétfázisú oldószerrendszert. így víz mellett nem elegyedő szerves fázisként klórozott szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot, kloroformot, dialkilétereket, például dietilétert, diízopropilétert, aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt, alifás vagy aliciklusos szénhidrogéneket, például hexánt, ciklohexánt használhatunk. A fenti vízzel nem elegyedő szerves oldószereket használhatjuk önmagukban is. Ilyenkor savkötőnek előnyösen kalciumkarbonátot használunk.

Protikus oldószerek, például alkoholok, mint például metanol, etanol, alifás karbonsavak mint például az ecetsav, szintén alkalmazhatók a ciklizációs reakció kivitelezéséhez. Ecetsav esetében savkötőként aminokat is használhatunk.

A ciklizációs reakcióban nyert I általános képletü 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGIi származékokat szükség szerint tisztíthatjuk, védőcsoportjaikat eltávolíthatjuk, új védőcsoportokat vihetünk be. A tisztítást szilikagél oszlopon történő oszlopkrorriatográfiával végezhetjük.

Ha R¹ és R² 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil- vagy benzoil-csoport, akkor az acil-csoportokat szokásos módszerekkel, előnyösen káliumkarbonát-metanol rendszerben végzett átészterezéssel hasítjuk le.

Ha R¹ és/vagy R² jelentése tetrahidropiranil-, etoxi-etil- vagy alkil-szubsztituált szilil csoport, akkor e védőcsoportokat szokásos módon például

188 286 savas reagenssel mint tetrahidrofurán:víz:ecetsav 1:1:3 eleggyel végezhetjük el.

1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú trialkilszilil csoportot eltávolíthatjuk ezen felül tetrabutil-ammónium fluoriddal is.

Amennyiben R⁵ helyettesítő 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, akkor ezt az észter-csoportot a szokásos szappanosítási módszerekkel nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, lítiumhidroxiddal, karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A karbonsavak (melyek esetében az I általános képietű vegyületekben R⁵ jelentése hidrogénatom) izolálhatok, tisztíthatok, valamint szokásos módszerekkel (például nátriumhidroxid metanolos oldatával) alkálifémsókká, illetve ammóniumsókká (például tetrabutilammónium-hidroxid metanolos oldatával vagy például trisz-hidroximetil-(metil)-aminometánnal alakíthatók.

Az R¹ és R² helyettesítők hidrogén jelentése esetében a vegyületek önmagában ismert módszerekkel acilezhetők, tetrahidropiranilezhetők, etoxietilezhetők, és szililezhetők.

A kiindulási anyagként használt II általános képietű vegyületeket a III általános képietű 3,3aP,4,5,5,5aP-hexahidro-2-hidroxi-2H-ciklopenta[b] furán származékok és trifenil-3-karboxibenzil-foszfónium-halogenidből erős bázissal in situ előállított foszforánnal Wittig-reakció segítségével állíthatjuk elő [Prostaglandin Research 237-239, EditorePierre Crabbé, Academic Press, (1977)].

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

5-Jód-2,3 A-trinor-m-inter-fenilidén-PGÉ-metilészter

325,62 mg (0,81 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_1(i-metil-észtert feloldunk 5 ml száraz diklórmetánban. Az oldathoz 4,05 ml (4,05 mM) 1 mM/ml koncentrációjú nátriumhídrogénkarbonát oldatot adunk. A kétfázisú elegyet intenzíven kevertetjük 0 °C-on és ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt beadagoljuk 16,4 ml (1,62 mM) 0,0976 mM/ml koncentrációjú diklórmetános jódoldatot. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez az elszíntelenedéséig 5%-os vizes nátriumtioszulfát oldatot adunk, majd a vizes fázist 3 * 50 ml éterrel és 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyerstermék súlya: 400 mg.

A terméket 100 g szilikagéloszlopon (Merck Art. No. 7734, 0,03-0,2 mm szemcseméretű) etilacetáttal megkromatografáljuk. Analitikai réteglapon (Merck art. No. 5715) a 0,41 és 0,39 R_f értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott két, cím szerinti termékfrakció együttes súlya: 372 mg, (87/,,). A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkrcmatográfia: a cím szerinti vegyület 6-os pozíciója szerint endo és exo izomerelegy keletkezik a reakcióban. Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) etilacetát futtatóban a megfelelő izomerek R, értéke 0,41 és 0,39. Más futtatóelegyekben az izomerek nem válnak szét, például éter/aceton 3:1 oldószerelegybcn mindkét izomer R_r értéke: 0,57, benzol diósán ecetsav 20:10:1 futtatóban mindkét izomer R, é-.éke 0,49.

NMR (CDCl₃,ő,ppm): 7,3-8,15(m, 4H, aromás protonok)

5,37-5,7(m, 2H, olefin protonok)

5,l(d, 1H, CHl) 3,5-4,75(m, 4H, CHO)

3,92(s, 3H, OCH,)

2. Példa ll,15-bisz-tetrahidropiranil-5-jód-2.3.4-t)inar-m-inter-fenilidén-PGI_x-meiilés:ter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilészter helyett, 461,9 mg (0,81 mM) 1 l,15-bisz-tetrahidropiranil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz metilénkloridban. így 468 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol etilacetát 2:1 futtatóelegyben az endo és exo izomerek R_r értéke 0,61 és 0,63.

3. Példa

11,15-diacetil-5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-/éiiilidén-PGl_x -metil-észter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenílidenPGF,_a-metilészter helyett 392 mg (0,81 mM) 11.15-diacetil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF, ’ ' -U metilésztert oldunk fel, 5 ml száraz metilénkloridban. így 438,6 (88,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitika réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol etilacetát 1:1 oldószerelegyben az endo és exo izomerek R_f értéke 0,7 és 0,72.

4. Példa

11.15- bisz-etoxietil-5-jód-2,3,4-trmor-m-iniei-feni lidén-PGl_x -metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF₁₍₁-metilészter helyett 442,4 mg (0,81 mM)

11.15- bisz-etoxietil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PCF_2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz diklórmetánban.

188 286 így 469,8 mg (86,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői; Vékonyrétegkromatográfia; szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol/etilacetát 2:1 futtatóelegyben az endo és exo izomerek R_r értéke 0,5 és 0,53.

5. Példa

11.15-bisz-dimetil-terc-butil-szilil-5~jód~2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI ^-metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a -metilészter helyett 510,5 mg (0,81 mM)

11,15-bisz-dimetil-terc-butil-szilil)-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz metilénkloridban.

így 520,57 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői;

Vékonyrétegkromatográfia; szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol/etilacetát 2:1 oldószerelegyben az endo és exo izomerek R_f értéke 0,81 és 0,83.

6. Példa

11.15- bisz-benzoil~5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén PGIi -metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGFH_2a-metilészter helyett 494,1 mg (0,81 mM)

11.15- bisz-benzoil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidénPGFH_2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz diklórmetánban.

így 518,6 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol/etilacetát 1:1 oldószerelegyben az endo és exo izomerek R_f értékei 0,48 és 0,5.

7. Példa

I5-metil-5-Jód-2,3,4~trinor-m~inter-fenilidén- PGf-metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2u-metilészter helyett, 360,2 mg (0,81 mM) 15-metil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilésztert oldunk fel 5 ml száraz diklórmetánban.

így 438,9 mg (89%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia; szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) etilacetát futtatóban endo és exo izomerek R_f értéke 0,45- és 0,43.

8. Példa ll,15-diacetil-5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGf -metilészter

500 mg (0,947 mM) 5-jód-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGIf-metilésztert feloldunk 10 ml száraz piridinben.

Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd 148 μΐ (2,08 mM) acetil-kloridot cseppenként adagolva adunk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet szobahőfokon kevertetjük, nitrogén inért gáz atmoszférában, 2 órán keresztül.

Ezután a reakcióelegyet 150 ml éterrel hígítjuk, és 3 x 15 ml 1N vizes sósavoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

Az így kapott nyersterméket (650 mg) szilikagél oszlopon (Merck Art. No. 7734, 0,03-0,2 mm szemcseméretű) benzol/etilacetát 2:1 oldószerelegygyel kromatografáljuk és a benzol/etilacetát 1:1 futtatóelegyben a 0,7 és 0,72 R_f értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 452 mg 78% cím szerinti vegyületet kapunk.

A tennék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol/ etilacetát 1:1 oldószerelegyben az endo és exo izomerek Rf értéke 0,7 és 0,72.

9. Példa

5-brőm-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI_i-metilészter

442,2 mg (1,1 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilésztert feloldunk 5 ml száraz kloroform/tetrahidrofurán 1:1 elegyben. Az oldatot -78 °C-ra lehűtjük (aceton-szárazjég) hűtőkeverékkel) és inért gáz atmoszférában kevertetjük. Majd 215,4 mg (1,21 mM) N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá szilárdan egy adagban. A reakcióelegyet -78 °C-on kevertetjük 10 percig, majd az aceton-szárazjeges fürdőt eltávolítjuk és az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezután 50 ml kloroformmal meghígítjuk és 3 x 20 ml vizzel kimossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket (680 mg) 80 g szilikagéloszlopon (0,063-0,2 szemcseméretü Merck Art. No. 7734) etilacetátban megkromatografáljuk. Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) etilalcetát futtatóban 0,4 és 0,36 R_f értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így összesen 480 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia szilikagél G analitikai réteglapon etilacetát futtatóban az endo és exo izomerek R_f értéke 0,4 s 0,36.

-4lf.

10. Példa

5-fenilszelenil-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGli-metilészter

603 mg (1,5 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGF_2a-metilésztert feloldunk 8 ml száraz diklórmetánban. A reakcióedény légterét nitrogén inért gázzal átöblítjük, majd aceton-szárazjég hűtőkeverék alkalmazásával az oldatot - 78 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 301,6 mg (1,575 mM) fenil-szelenil-klorid 5 ml száraz diklórmetánnal elkészített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3 x25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 20 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldattal, 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Á nyersterméket 100 g szilikagéloszlopon (Merck Art. 7734, 0,03-0,2 mm szemcseméretű) etilacetáttal kromatografáljuk, és szilikagél G analitikai réteglapon etilacetátban az Rf=0,43 és 0,40 értéknek megfelelő frakciókat összegyűjtjük. így összesen

760,3 mg (91% cím szerinti vegyületet kapunk).

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) etilacetát oldószerben az endo és exo izomerek R_f értéke 0,43 és 0,4.

Detektálás: UV fény és foszformolibdénsav.

11. Példa

5-jód-16-acetilamino-17-fenil-2,3,4-trinor-m-inter-feni}idén-PGI_Á -metilészter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén PGF,_a metilészter helyett, 501,11 mg (0,81 mM) l6-acetilamino-17-fenil-2,3,4-trinor-m-interfenilidén-PGF_2a-metilésztert oldunk 5 ml száraz diklórmetánban.

így 512,62 mg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapon (Merck, Art. No. 5715) etilacetát futtatóban az endo és exo izomerek R_r értéke 0,2 és 0,22.

12. Példa

5-Bróm-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI_{-metil észter

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy jód helyett 83 μΐ (1,62 mM) bróm és 482 mg (4,05 mM) káliumbromid 5 ml vízben felvett oldatát adagoljuk a 325,62 mg (0,81 mM) 2,3,4-trínor-m-interfenilidén-PGF,_umetilészter 5 ml száraz, diklórmetános oldatához.

így 323,3 mg (83/,,) cím szerinti vegyületet kapunk, és a termék a 10. példában leírt 5-bróm-2,3,4• ο mji-m-ínter-fenilidén-PGI, -metilészterrel azonos.

A termék analitikai jellemzői:

Megegyezik a 10. példában leírtakkal.

13. Példa

5-Bróm-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PG l_}-nútriumsó g (2,07 mM) 5-bróm-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI,-metilésztert feloldunk 31 ml metanolban és 10,35 ml (10,35 mM) 1 M-os lítiumhidroxid vizes oldatát adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. Majd a reakcióelegy pH-ját 1 M-os vizes oxálsav oldattal 4-5 érték közé állítjuk. A vizes fázist 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

így 0,93 g (96,2%) 5-bróm-2,3,4-trinor-m-interfenilióén-PGIj-et kapunk.

A savhoz 2,39 ml (2,39 mM) 1 mól-os nátriumhidroxid metanolos oldatát adjuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot éterrel felszúszpendáljuk majd az éteres fázist dekantáljuk. így 1 g cím szerinti vegy ületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: szilikagél G analitikai réteglapra felvisszük a cím szerinti vegyület vizes oldatát.

Benzol/dioxán/ecetsav 20:10:1 oldószerelegyben megfuttatva az endo és exo izomerek R_f értéke 0,43 és 0,45.

14. Példa

5-bróm-2,3,4-trinor-m-inter~fenilidén-PGf-tetra-butil-ammónium-sö

A 13. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az 5-bróm-2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGI,-hez a nátriumhidroxid metanolos oldata helyett 2,39 ml 1 mólos tetra-butil-ammónium-hidroxid metanolos oldatát adjuk.

így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Vékonyrétegkromatográfia: a cím szerinti vegyület vizes oldatát szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5715) benzol/dioxán ecetsa\ 20:10:1 futtatóelegyben megfuttatva az endo és exo izomerek R, értéke 0,43 és 0,45.

75. Példa

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-m-inter-fenilidén-5-jé>d-16 -fenoxi-PGf-metilészter

355 mg (0,81 mM) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-n-inter-fenilidén-16-fenoxi-PGF,_a-metilésztert

- 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és az oldathoz 4,05 ml 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. A kétfázisú eleget 0 °C-on intenzíven keverjük és ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 16,4 ml (1,62 mM) 0,0976 mólos diklórmetános

-5188 286 jód-oldatot adagolunk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az elegyhez annak elszíntelenedéséig adagolunk 5%-os vizes nátrium-tioszulfát oldatot. A vizes fázist háromszor 50 ml éterrel, majd 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 530 mg nyersterméket kapunk. A terméket 100 g szilikagéllel (Merck Art. No. 7734, részecskeméret 0,03-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetáttal kromatografáljuk, az analitikai vékonyrétegen (Merck Art. No. 5715) 0,49, illetve 0,47 R_f értéket mutató frakciókat egyesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A két termékfrakció együttesen 493 mg (87%). A vékonyrétegkromatográfiásan etil-acetátban mért R_f=0,49 érték az endo-izomerre, az R_f=0,47 érték az exoizomerre vonatkozik.

A fentiek szerint eljárva:

2,3,4,17,18,19,20-heptenor-m-inter-fenilidén-16-^-trifluormetil-fenoxij-PGF^-metilészterből

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-(3-trifluor-metil-fenoxi)-PGI,-metilésztert (R_f=0,51 és 0,48; etilacetát);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-acetilamino-PGF_2a-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-acetilamino-PGI j -metilésztert (R_r= 0,6 izopropanol/víz = 7:2);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-benzoilamino-PG F^-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-benzoilamino-PGI i -metilésztert , (R_f=0,63; izopropanol/víz=7:2);

2.3.4- trinor-m-inter-fenilidén-16-tozilamino-PGF^-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-16-tozilamino-PGI! -metilésztert (R_f=0,56; izopropanol/víz = 7:2);

2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-20-metil-PGF_2ometil-észterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-jód-20-metil-PGI j -metilésztert (R_f=0,43 és 0,40; etilacetát);

2,3,4-trinor-m-inteífenilidén-20-etil-PGF_2o-metilészterből 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5jód-20-etil-PGI j -metilésztert (R_f=0,43 és 0,41; etilacetát);

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-m-inter-fenilidén11,15-diacetoxi-16-fenoxi-PGF_2ll-metilészterből

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-5-jód-11,15-diacetoxi-16-fenoxi-PGI _t -metilésztert (R_f=0,7 és 0,72; benzol/etilacetát= 1:1) állítunk elő.

16. Példa

2,3,4-trinor-m-inter-femlidén-5-bróm~16-aminoPGI_X -metilészter

460 mg (1,1 mM) 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén16-amino-PGF_2u-metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes trietilaminban, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük és 160 μΐ (1,15 mM) vízmentes trifluorecetsavat adunk az oldathoz, fél órát 0 ’C-on kevertetjük az elegyet és utána felhígítjuk 50 ml etil-acetáttal. A szerves fázist 2x10 ml oxálsavval átmossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-16-(trifluor-acetamido)-PGF_2o-metilésztert 5 ml vízmentes kloroform és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében feloldjuk és a kapott oldatot szárazjég és aceton hűtőkeverékkel - 78 ’C-ra hűtjük és védőgáz atmoszférában keverjük. 215,4 mg (1,21 mM) szilárd N-bróm-szukcinimid beadagolása után az elegyet —78 ’C-on 10 percig keverjük majd a hűtést megszüntetjük. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni és további 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az elegyet ezután 50 ml kloroformmal felhígítjuk és 3-szor 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szűréssel, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Maradékként 680 mg 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-5-bróm16-(trifluor-acetamido)-PGI, -metilésztert kapunk (R_f=O,35; etilacetát/benzol = 3:l)

A terméket 2 ml 0,03 mólos kálium-hidrogén-karbonát oldattal - ahol az oldószer víz és metanol 95:5 arányú elegye - 1 órán át keverjük és a vizes fázist 5 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyület 395 mgját (72%) kapjuk (R_f=0,45; izopropanol/víz = 7:2).

A fentiek szerint eljárva

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-m-inter-fenilidén-16amino- ill. 16-amino-17-fenil-PGF_2a-metilészterböl

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-m-inter-fenilidén- 5bróm-16-amino-PGIi-metilésztert (R_f=0,49; izopropanol/víz= 7:2) 2,3,4,18,19,20-hexanor-minter-fenilidén-16-amino-17-fenil-PGF,_n-metilészferből 2,3,4,18,19,20-hexanor-m-inter-fenilidén-5bróm-16-amino-17-fenil-PGI, -metilésztert (R_f=0,47; izopropanol/víz = 7:2) állíthatunk elő.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletü - ahol

R¹ ésR² jelentése egymástól függetlenül hidrogéntom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoil-, benzoil-, tetrahidropiranil-, etoxi-etil-, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált szilil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport;

R⁴ jelentése pentil-, hexil-, heptil-, 1,1-dimetilpentil-, fenoxi-metil-, m-trifluor-metil-fenoximetil-, vagy egy —CH—R⁶

I z

csoport - ahol

R⁶ jelentése 4-6 szénatomos alkil-, fenilvagy benzil-csoport;

Z jelentése amino-, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport -61

188 2%

2'

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, alkálifém-kation, primer, szekunder, tercier vagy kvaterner ammónium kation;

X jelentése klór-a, bróm- vagy jódatom vagy fenilszelenil-csoport 2,3,4-trinor-m-inter-fenilidén-PGl! származékok előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü - mely képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fentiekkel egyező - 2,3,4-trinor-m-fenili- ¹ dén-PGF_2a-származékot egy XL általános képletü

- ahol X jelentése a fent megadott, L jelentése klór-, bróm-, jód-atom, acetil- vagy N-szukcinil csoport

- elektrofil reagenssel vízben, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben vagy vizet és szerves oldószert ¹ tartalmazó kétfázisú rendszerben vagy aprotikus oldószerben adott esetben gyengén bázikus savkötő jelenlétében ciklizációs reakcióba visszük és a kapott (I) általános képletü vegyületről adott esetben egy vagy több védőcsoportot lehasítunk vagy ² R, és R₂ jelentésének megfelelő védőcsoportokat viszünk be vagy adott esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet - ahol R¹, R², R³, R⁴ jelentése a fenti, R⁵ jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport - hidrolizáljuk olyan (I) általános képletü vegyületekké, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, R⁵ jelentése pedig hidrogénatom, vagy kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületek sóit képezzük vagy azokat sóikból felszabadítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a ciklizációs reakciót -78 °C és +30 °C között valósítjuk meg.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy oldószerként diklóretánt metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy piridint alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy elektrofil reagensként brómot, jódot, bróm-káliumbromid komplexet, N-bróm-szukcinimidet, N-jód-szukcinimidet, Nklór-szukcinimidet, fenil-szelenil-kloridot vagy fenilszelenil-bromidot alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy savkötőként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot vagy szerves amint alkalmazunk.