SU1138020A3 - Способ получени производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина - Google Patents
Способ получени производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1138020A3 SU1138020A3 SU823424149A SU3424149A SU1138020A3 SU 1138020 A3 SU1138020 A3 SU 1138020A3 SU 823424149 A SU823424149 A SU 823424149A SU 3424149 A SU3424149 A SU 3424149A SU 1138020 A3 SU1138020 A3 SU 1138020A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydrogen
- inter
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N benzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=CC=C1 LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUJOVDPEIYDEJE-UHFFFAOYSA-N benzene;dioxane Chemical compound C1CCOOC1.C1=CC=CC=C1 FUJOVDPEIYDEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4-ТРИНОР-М-ИНТЕР-ФЕНШШНПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы j daoRi, КгО где R алкил с 1-4 атомами углерода , катион щелочного металла или первичный, вторичный, третичный или четвертичньп1 аммониевый катион; R2,.HR независимо друг от друга . вл ютс водородом, алканоилом с 1-4 атомами углерода, тетрагидропиранильной, этоксиэтильной или триалкилсилильной группой, где алкил с 1-4 атомами углерода; R, водород или алкил с 1-4 атомами углерода; К гексильна , гептильна ,феноксиметильна , м-трифторметилфеноксиметильна группа или группа формулы -CH-Rg I ° Z где Z аминогруппа , алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода , бензоиламино- или тозиRg - аллалеиногрупппа , а кил с 4-6 атомами углерода, 0) фенил или бензил, отличающийс тем, что бициклический лактол общей формулы оон г КгО где ЕЛ- RK имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с фосфораном , полученным из фосфониевой соли 9бщей формулы (III) I РЬзР СНгххх СООн где Ph - фенил; X - одновалентный анион, при действии сильного основани в дипол рном апротонном растворителе.
Description
полученное производное общей формулы (IV)
COORi
ИгО
К,О
где R - водород;
R-- RC- имеют указанные значени перевод т в сложноэфирное производное формулы {IV), где R( - алкил с 1-4 атомами углерода, и когда Z незамещенна аминогруппа,.ацилируют дл получени соединени формулы (IV), где Z имеет другие указанные значени , и полученное соединение формулы (IV) обрабатывают соединением ЕХ ,,гдеХ, - галоген, а Е - галоген или N -сукцинимидна группа, в не смешивающемс с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты,
полученное галогенированное РС1л производное общей формулы (V)
COORi
RjOгде имеют указанные значени , а Z имеет отличные от водорода значени ,
обрабатывают основанием с последующим или гидролизом соединени формулы (I), где RJ- алкил, в соединение формулы (I), где водород, или солеобразованием соединени формулы I, где водород, в соединение формулы (I), где R - указанный катион, или деацилированием соединени формулы (1), где Z - алканоиламиногруппа , в соединение формулы (I) , где Z - незамещенна аминогруппа.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве акцептора кислоты при обработке соединени формулы (IV) соединением Х используют бикарбонат натри .
3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что галогенированное PGlg- производное общей формулы (V) обрабатывают 1,5-диазабицикло (4,3,0)нон-5-еном.
Изобретение относитс к способу получени новых производных простагландинов , обладающих высокой антиагр гационной активностью по отношению к термобицитам и высокой стабильностью S растворах. Известна реакци олефинировани производных простагландинов действием на карбонильные производные простдгландинов .алкилиденфосфоранов,, полученных из четвертичньк солей фос фони и сильных оснований в дапол рном апротонном растворителе Л . Цель изобретени - получение новых производных простагландинов, обладающих более высокой устойчивостью в растворах, чем их природные аналоги , при сохранении высокой биологической активности, в частности антиагрегационной в отношении тромбоцитов активности. Поставленна цель достигаетс основанным на известной реакции способом получени производных 2,3,4-тринол-м-интер-фениленпростагландина общей формулы Cooiii где R, - алкил с 1-4 атомами углерода катион щелочного металла или первичный, вторичньй, третичный или четвертичный аммониевьй катион; 3 R независимо друг от друга вл ютс водородом, алка ноилом с 1-4 атомами угл рода, тетрагидропираниль ной, этоксиэтильной или триалкилсилильной группо где алкил с 1-4 атомами углерода; водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R - - гексильна , гептильна , феноксиметильна , м-трифторметилфеноксиметильна группа или группа формулы -CH-R, I ь; где Z - аминогруппа, алканоиламино группа с 1-4 атомами «углерода , бензоиламино- или то зиламиногруппа, а Rg - алк с 4-6 атомами углерода, фе нил или бензил, заключающимс в том, что бицикличес кий лактол общей формулы где имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с фосфора ном, полученным из фосфониевой соли общей формулы соон где Ph - фенил, а X®- одновалентный анион, при действии сильного основани в ди пол рном апротонном растворителе, по лученное производное общей формулы R.O где R - водород. 204 Rj-R имеют указанные значени , перевод т в сложноэфирное производное формулы IV, а R,i - алкил с 1-4 атомами углерода, и когда L - незамещенна аминогруппа, ацилируют дл получени соединени формулы IV, где Z имеет другие указанные значени , и полученное соединение формулы IV обрабатывают соединением ЕХ, где X - галоген, а Е - галоген или N-сукцинимидна группа, в не смешивающемс с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты , полученное галогенированное PGlj - производное общей формулы COORi где имеют указанные значени , а Z имеет отличные от водорода значени , обрабатываютоснованием с последующим вьщелением целевого продукта или гидролизом соединени формулы (I), где R - алкил, в соединение, формулы (I), где водород, или солеобразованием соединени формулы (I), где RJ- водород, в соединение формулы (I), где RJ- указанный катион , или деацилированием соединени формулы (I), где Z - алканоиламиногруппа , в соединение формулы (I), где Z - незамещенна аминогруппа. Предпочтительно использование в качестве акцептора кислоты при обПаботке соединени формулы (IV) соединением бикарбоната натри . Предпочтительна обработка галогенированного производного общей формулы 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон5-еном . Получаемые производные.общей формулы (I), подобно природному PGTig , подавл ют агрегацию тромбоцитов и могут разрыхл ть образовавшиес агломераты . Указанна активность определ лась на обогащенной тромбоцитами плазме людей и морских свинок и сравнивалась с известным соединением натриевой солью PGl. Агрегацию вызывали добавлением 4 мкмоль/мл аденозйндифосфата . В таблице приведены концентрации испытуемых веществ, не
Натриева соль PGI
Натриева соль 5(г)-2,3,4-тринор1 ,5-интер-м-фенилен-20-метш1-РС1
5( Е )-2.,3,4-тринор-1-1,5-интер-м-фенилен-20-метил-РС1 ..-натркева
соль
5(2)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-этш1-РС1 .-натриева соль
. 5 ( Е )-2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-20-этил-РС1л-натриева соль
Как следует из таблицы, соедине ,ни , получаемые по предлагаемому способу, уступают своему природном аналогу. Однако стабильность соединени формулы (I) в растворах на пор док превышает стабильность природного аналога, который в воде при рН . 7 в течение 3 мин тер ет половину своей активности, тогда как период полураспада соединений формулы (1) не менее 7 дней.
Пример 1. Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-11 ,15-бис-тетрагидропиранолокси-1б-фенокси/РС125 .
250 мг (10,41 ммоль) гидрида натри помещают в сухую, снабженную манитной мешалкой и термометром трехгдрлую колбу. Колбу продувают азотом , затем приливают 5 мл безводног диметилсульфоксида. Через колбу пропускают медленный ток азота и с помощью ртутного затвора в колбе поддерживают небольшое избыточное давление азота. Температуру суспензии медленно повьш1ают до 60 С, при этом наблюдаетс газовыделение. После его прекращени (примерно 30 мин) смесь нагревают до 70°С и при этой температуре перемешивают в течение следующих 30 мин. Получают раствор темно-серого цвета, к которому при
обходимые ,дл 50 -ного (
) и
100%-ного (ЭК(дд ) подавлени nrjiei-aции
1,75
12,5
14
28
20
45
добавл ют 2,45 г (5,68 ммоль) высушенного в вакууме м-карбоксибензилтрифенилЛосфони11хлорида , Полученный раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре .0,5 ч и затем смешивают с раствором
1,57 г (2,59 ммоль) 3,3а,/ ,4,5,6,6а ft-гексагидро-2,окси-4й -(З-тетрагидропиранилокси-4-феноксибутенил )5 (Х -тетрагидропиранилокси-2Н-циклопента (в)фурана в;500 мкл безводного диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч затем вьшивают смесь 20 г льда и 50 мл воды. Раствор экстрагируют 2 раза по 10 мл эфиром. После этого довод т водную фазу до рН 4-5 2Н водным раствором бисульфита натри . Эту водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл эфиром и 2 раза по 20 мл этиЛацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натри , отфильтровьшают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (2,5 г) раствор ют в 20 мл эфира и к нему при 0°С по капл м добавл ют эфирный раствор диазометана при перемешивании. Добавление ведут до устойчивой желтой окраски реакционной смеси. Полученный метиловый эфир анализируют тонкослойной хроматографией. Кислота имеет Rf 0,52 (бензолгдиоксан:уксусна
кислота 20:10:1, силикагель), метнловьп ) эфир имеет Rf 0,73 (в случае , если образование сложного метилового эфира не количественное, вновь добавл ют эфирный раствор диазометана Сырой метиловый эфир.после отгонки эфира хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент бензол:диоксан: .:уксусна кислота 20:10:1, собирают соответствующие Rf 0,73 фракции и упаривают. Получают 1,426 г (70%) продукта.
П р и м е. р 2, Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20 гептанор-1,5-интерм-фенилен-1б-фенокси-Р (;Р2 (Х .
Следуют методике примера 1 с тем отличием, что к реакционной смеси добавл ют раствор 350 мг (1,29 ммоль) 3,30|, ft , 4,5,6,6 01 , ft -гексагидро-2окси-4 -(3-окси-4-фенокси-1-трансбутенил )-5-окси-2Н-циклопента(в)фурана в 450 мкл безводного диметилсульфоксида . Получают 401,9 мг (77,5%) указанного соединени . ЯМР-спектр (СДС1а, б): 6,85-7,5 (мультиплет, 7Н, ароматические), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические), 5,25-6,75 (мультиплет , 4Н, олефиновые протоны), 3,92 (синглет, ЗН, ОСН) .
Подобным образом получают:
метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-(мтрифторметилфенокси )-РСГ Об , ЯМР (СДСЕа, б):7.1-7,5 (мультиплет, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет , ЗН, ароматические протоны);
метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-20-метил-РСР ,2 , ЯМР (СДС,, б):0,89 (триплет, ЗН, CH); 3,90 (синглет, ЗН-ОСНз); 5,23-6,7 (мультиплет, 4Н, олефиновые протоны); 7,2-7,55 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), Rf 0,34 (бензол; диоксан; уксусна кислота 20:10:1);
метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5- . интер-м-фенилен-20-этил-РСР , Rf 0,35 (бензол; диоксан; уксусна кислота 20:10:1).
Пример 3. Метиловый эфир 2,3,4,18.19.20-гексанор-1,5-интерм-фенилен-11 ,15-бис-тетрагидропиранилокси-16-ацетиламино-17-фенил-РСР-сб .
Работают описанным в примере 1 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавл ют раствор 1,37 г (2,59 ммоль) 3,3а,, ,,5,6,
6q,ft -гекс гидро-2-окси- 4 у - З-тотрагидропираНИЛокеи )-4-пнетаМИДо-5фенил-1 -траис-пентепил -5 сб -тетршидропиранилокси-2Н-циклопента11а (в фурана в 500 мкл безводного диметилсульфрксида . Получают 1,426 г (70%) указанного продукта Rf 0,05 (бензол: диоксан: уксусна кислота 20:10:1, силикагель (Merck С).
Пример 4. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенш1ен-16амино-РСР ,) .
а)Работают описанным в примере 2 образом с тем отличием, чтб к реакционной смеси добавл ют раствор 0,497 г (1,29 ммоль) 3,3а,/ ,,5,6, 6а, 1 -гексагидро-2-окси-4- 3-окси4- (трет -бутокси-карбониламино)- транс-октенил -5oi -окси-2Н-циклопента (в)фурана в 400 мкл безводного диметилсульфоксида . Получают 0,450 г (87%) сложного метилового эфира
2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16 (трет -бутоксикарбониламино)-РСР2 , Rf 0,31 (силикагель G, этилацетат: :бензол 4:1).
Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-фенил-16- (тре Т -бутоксикарбониламино) , Rf 0,35 (этилацетат:бензол 4:1)
метиловьв эфир 2;3,4,18,19.20-гексанор-1 ,5-интер-м-фенилен-1б-(трет бутоксикарбониламино )-17-фенил-РСтГ2 «С Rf 0,36 (этилацетат:бензол 4:1).
б)0,450 г (0,87 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-16 (трет -бутоксикарбониламино ) раствор ют в 5 мл уксусной кислоты и в раствор пропускают 1,05 эквивалента сухого газообразного хлористого водорода. Окончание реакции определ ют по газовьщелению (изобутилен ). Затем реакционную смесь разбавл ют 50 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании с помощью
1 н раствора едкого натра рН довод т до 8-9. Водную фазу отдел ют, а органическую фазу после высушивани безводным сульфатом натри упаривают досуха. Сьфой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем смесью изопропано :вода 8:1. Фракции с Rf 0,4 (изопропанолгвода 7:2) собирают и упаривают. Получают 0,291г продукта.
Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1д5-интер-м-фенилен-16-амино-1 б-фенил-РОР с .Rf 0,45 (изопропанол:вода 72); метиловый эфир 2,3,4,18.19,20-гек санор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино1 7-фенил-РСР2 ot (изопропанолгвода 7:2).. Пример 5. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16ацетиламино-РСР2о; . 2,5 г (5,92 мноль) метилового эфира 16-амино-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-РСР о6- раствор ют в 3 м безводного пиридина. Раствор охлажда ют до О С и по капл м смешивают с 0,98 г (0,79 мл; 12,5 ммоль)-хлористого ацетила. Реакционную смесь пере мешивают при в течение 30 мин и затем разбавл ют 50 мл этилацетата . Органическую фазу промывают 10 м 1 н сол ной кислоты, сушат безводным сульфатом магни и после фильтрации растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают 2,36 г (86%) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн-16-aцeтилaминo-PGPoo (, Rf 0,7 (изопропанол:вода 7:2). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-бeнзoилaминo-PGFJ Rf 0,67 (изопропанол:вода- 7:2); метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5м-фeнилeн-16-тoзилaминo-PGEJOiRf 0,61 (изопропанол:вода 7:2). Пример 6. Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гeптaнop-1,5-интep-м-фeнилeн-5-иoд-16-фeнoкcи-PGI . 355 г (0,81 ммоль) метилового эфира 2,3,4,17 ,18,19,20-гептанор-1,5 интер-м-фенилен-16-фeнoкcи-PGF2 oi раствор ют в 5 мл безводного дихлорметана . К раствору добавл ют 4,05 мл 1 ,М раствора бикарбоната натри . Двухфазную смесь интенсивно перемешивают при О G и при этой температуре в течение 15 мин добавл ют 16,4 м ( 1,62 ммоль) 0,0976 М раствора иода в дихлорметане. По окончании добавле-50
ни смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем добавл ют 3%-ный водньй раствор тиосульфата натри до обесцвечивани . Водную фазу экстрагируют (3x50 мл) эфиром и затем 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натри , фильтруют и растворитель
ацетата. Органическую фазу промывают (2x10 мл) 1 н щавелевой кислоты, сушат безводным сульфатом магни и после фильтрации растворитель отгон ют при пониженном давлении.
Полученньй сырой метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16 (тpифтopaцeтaмидo)-PGF2 об раствор ют ОТГОНЯЮТ при пониженном давлении. Получают 530 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на заполненной 100 г силикагел (Merck Att. № 7734, размер частиц 0,03-0,2 мм) колонке с помощью этилацетата. Соответствующие Rf 0,49 и 0,47 фракции объедин ют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Вес обеих фракций 493 мг (87%). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор- 1 ,5-интер-м-фенилен-5-иод16- (3-тpифтopмeтилфeнoкcи)-PGI, Rf 0,51 и 0,48 (этштацетат); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн-5-иoд-16-aцeтилaминo-PGГ , Rf 0,6 (изопропанол:вода 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-бензоиламино-PGI Rf 0,63 (изопропанол:вода 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-тозидамиHo-PGI Rf 0,56 (изопропанол:воа 7:2); 2.3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-иoд-2б-мeтил-PGI Rf 0,43 и 0,40 (этилацетат); метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн 5-иoд-20-этил-PGI Rf 0,43 и 0,41 (этилацетат); метиловьй эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5,-интер-м-фенилен-5-иод11 ,15-диацетокси- 1 б-фенокси-PGI, Rf 0,7 и 0,72 (бензол:этилацетат 1:1). Пример 7. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-бpoм-16-aминo-PGI . 460 мг (1,1 ммоль)метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилeн-16-aминo-PGP2c (, раствор ют в 3 мл безводного триэтиламина. Раствор охлаждают до и затем смешивают со 160 мкл (1,15 ммоль) безводной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь при О С перемешивают о,5 ч и затем разбавл ют 50 мл этилв безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана (1:1). Раствор охлаждают до (охлаждающа смесь из сухого льда с ацетоном) и перемешивают в атмосфере защитного газа. После добавки 215,4 мг (1,21 ммоль) твердого N-бромсукцинимида реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при--78 С, потом охлаждение снимают. После того как температура реакционной смеси повыситс до комнатной, перемешивают при этой температуре 30 мин. Затем реакционную смесь разбавл ют 50 мл хлороформа и промывают (3x20 мл) водой. Органическую фазу сушат сульфатом натри и после фильтрации растворитель отгон ют при пониженном давлении. В остатке получают 680 мг метилового эфира 2,3,4тринор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром-16
(трифторацетамидо)-РС1 Rf 0,35 (этилацетат:бензол 3:1).
. Сырой продукт перемешивают 1 ч с 0,03 М раствором бикарбоната кали в смеси вода:метанол 95:5. Затем водную фазу экстрагируют (5x5 мл) этилацетатом, объединенные органические фазы сушат рарбонатом кали , фильтруют и затем при пониженном
-давлении упаривают. Получают 395 мг (72%) продукта, Rf 0,45 (изопропанол: вода 7:2).
Таким же образом получают:
метиловый эфир 2,3,4,17j18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром16-амино-16-фенил-РС1J Rf 0,49 (изпропанол:вода 7:2);
метиловый эфир 2,3,4,18,19,20-гекнор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром-16-амно-17-фенил-РС1 ) Rf 0,47 (изопропанол:вода 7:2).
Пример 8. Метиловый эфир 2, 4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-мфенилен-16-фенокси-PGIn .
К 230,4 мг (0,40 ммоль) этилового эфира 2,3,4,17,.18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-феноксиPGIf добавл ют 2 мл перегнанного 1,5-диазабицикло-(4,3,0)нон-5-ена. Смесь перемешивают 1 ч при 50° С, затем разбавл ют 50 мл эфира и органическую фазу промывают (2x20 мл)водой. После этого сушат сульфатом ; натри и отгон ют эфир при пониженном давлении. Получайт 210 мг сырого продукта.
Сырой продукт хроматографируют на заполненной 60 г силикагел (Merck Art. № 7734, величина зерен 0,030 ,2 мм) колонке смесью эфир:ацетон 3:1. -Фракции с Rf 0,49 и 0,51 собирают и растворитель упаривают, получают 152,1 мг (85,47) продукта.
Тонкослойна хроматографи : Z-изомер имеет Rf 0,51, Б -изомер -0,49.
Таким же образом получают следующие соединени :
метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-(3трифторметилфенокси )-РС12 Rf 0,51 и 0,53 (этилацетат);
метиловый эфир 2,3,4,-тринор-1,5ицтер-м-фенилен-1б-амино-РС Rf 0,45 (изопропанол:вода 7:3);
метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-1б-ацетамидо-PGI Rf 0,70; (изопропанол:вода 8:3);
метиловый эфир 2,3,4-тринол-1,5интер-м-фенилен-16-бензоиламино-РС12 Rf 0,74; (изопропанол:вода 7:3);
метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16г-амино-16-фенил-РС12 Rf 0,49 (изопропанол:вода 7:3);
метиловый эфир 2,3,4,18,19,20гексанор-1 ,5-интер-м-фенилвн-16-амино-17-фенил-РС12 Rf 0,53 (изопропанол:вода 7:3),
Пример 9. Натриева соль 5 (г)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-1б-фенокси-РС .
338,7 мг (0,78 ммоль) метилового эфира 5(Z)-2,3,4,,19,20-гептанор-1 -,5-интер-м-фенилен-РС12 раствор ют в 2 мл метанола, К раствору при комнатной температуре добавл ют 1,86 мл (0,93 ммоль) 0,5 М метанольного раствора едкого натра. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, затем метанол отгон ют при пониженном давлении. Твердый остаток суспендируют в петролейном эфире и затем декантируют Получают 340,4 мг (98%) продукта Rf 0,43 (бензолгдиоксан: :уксусна кислота 20:10:1). ЯМР (дейтерометанол, 5,32 (уширенный синглет, 1Н, протоны в 5-положении ); 5,45-5,77 (мультиплет, 2Н, олефиновые протоны); 6,9-7,5 (мультиплет , 6Н, ароматические протоны), 7,5-8,15 (мультиплет, ЗН, ароматические протоны).
Таким же образом получают следущие соединени :
натриевую соль 5(е )-2,3,4,17,18, 19,20-гептанорг1,5-интер-м-фенш7ен6-фeнoкcи-PGl .JRf 0,41; (бензол:ли
Claims (3)
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,4-ТРИНОР-М-ИНТЕР-ФЕНИПЕНПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы I где R^~ Rjj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфораном, полученным из фосфониевой соли рбщей формулы (III)
SU <.» 1138020 где - алкил с 1-4 атомами углерода, катион щелочного металла или первичный, вторичный, третичный или четвертичный аммониевый катион; независимо друг от друга .являются водородом, алканоилом с 1-4 атомами углерода, тетрагидропиранильной, это- где Ph - фенил;
X - одновалентный анион, при действии сильного основания в диполярном апротонном растворителе, полученное производное общей форму1138020 гдё R| - водород;
R^- R^~ имеют указанные значения переводят в сложноэфирное производное формулы (IV), где - алкил' с 1-4 атомами углерода, и когда Z незамещенная аминогруппа,.ацилируют для получения соединения формулы (IV), где Z имеет другие указанные значения, и полученное соединение формулы (IV) обрабатывают соединени-* ем ЕХ ,. гдеХ'. - галоген, а Е — гало-, ген или N -сукцинимидная группа, в не смешивающемся с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии, акцептора кислоты, полученное галогенированное PGl^ производное общей формулы (V) где имеют указанные значения, a Z имеет отличные от водорода значения, обрабатывают основанием с последующим или гидролизом соединения формулы (I), где Rj- алкил, в соединение формулы (I), где R^- водород, или солеобразованием соединения формулы I, где R|- водород, в соединение формулы (I), где - указанный катион, или деацилированием соединения формулы (I), где Z - алканоиламиногруппа, в соединение формулы (I) , где Z - незамещенная аминогруппа.
2. Способ по π. 1, о т л и чающий с я тем, что в качестве акцептора кислоты при обработке соединения формулы (IV) соединением ЕХ используют бикарбонат натрия.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что галогенированное PGlg- производное общей формулы (V) обрабатывают 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-еном.
1 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU96281A HU189974B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására |
| HU96381A HU188286B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA |
| HU96481A HU188009B (en) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Process for preparing new derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-pgt down 2alpha |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1138020A3 true SU1138020A3 (ru) | 1985-01-30 |
Family
ID=27269950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823424149A SU1138020A3 (ru) | 1981-04-14 | 1982-04-13 | Способ получени производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451483A (ru) |
| EP (1) | EP0062902B1 (ru) |
| AT (1) | AT381494B (ru) |
| CS (1) | CS241102B2 (ru) |
| DD (1) | DD202434A5 (ru) |
| DE (1) | DE3268487D1 (ru) |
| DK (1) | DK165882A (ru) |
| FI (1) | FI75156C (ru) |
| GR (1) | GR76127B (ru) |
| IL (1) | IL65387A0 (ru) |
| PL (1) | PL129427B1 (ru) |
| SU (1) | SU1138020A3 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
| US4474804A (en) * | 1983-09-19 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents |
| DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5661178A (en) * | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795200A (fr) * | 1972-05-10 | 1973-08-09 | Ciba Geigy | Nouveaux oxabicyclooctanes et leurs procedes de preparation |
| HU179001B (en) * | 1978-05-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives |
| US4312810A (en) * | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-30 IL IL65387A patent/IL65387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821164A patent/FI75156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 EP EP82103024A patent/EP0062902B1/de not_active Expired
- 1982-04-08 DE DE8282103024T patent/DE3268487D1/de not_active Expired
- 1982-04-08 AT AT0139282A patent/AT381494B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 CS CS822561A patent/CS241102B2/cs unknown
- 1982-04-09 US US06/367,068 patent/US4451483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-13 SU SU823424149A patent/SU1138020A3/ru active
- 1982-04-13 DD DD82238954A patent/DD202434A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 PL PL1982235949A patent/PL129427B1/pl unknown
- 1982-04-13 GR GR67910A patent/GR76127B/el unknown
- 1982-04-13 DK DK165882A patent/DK165882A/da not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. E.J. Corey et al. Total Synthesis of Prosfaglandins и E2 as the Naturally Occurinp Forms. - Y. Amer. Chera. Soc., 92, 397 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI821164A0 (fi) | 1982-04-02 |
| DD202434A5 (de) | 1983-09-14 |
| PL235949A1 (en) | 1983-01-03 |
| GR76127B (ru) | 1984-08-03 |
| EP0062902A1 (de) | 1982-10-20 |
| CS256182A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241102B2 (en) | 1986-03-13 |
| FI75156C (fi) | 1988-05-09 |
| DE3268487D1 (en) | 1986-02-27 |
| IL65387A0 (en) | 1982-05-31 |
| US4451483A (en) | 1984-05-29 |
| PL129427B1 (en) | 1984-05-31 |
| DK165882A (da) | 1982-10-15 |
| FI821164L (fi) | 1982-10-15 |
| EP0062902B1 (de) | 1986-01-15 |
| FI75156B (fi) | 1988-01-29 |
| AT381494B (de) | 1986-10-27 |
| ATA139282A (de) | 1986-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1254883B1 (en) | Process for producing substituted 1,1,1-trifluoro-3-butene-2-ones | |
| SU921465A3 (ru) | Способ получени производных простана или их солей | |
| DK158672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substitueret-methyl-7-methoxy-7beta-(2-substitueret-amido)-3-cephem-4-carboxylsyrer og alkalimetalsalte deraf. | |
| KR20130018809A (ko) | 술폰아미도―벤조푸란 유도체의 제조 방법 | |
| BG97471A (bg) | Метод за получаване на 13,14-дихидро-15(r)-17-фенил- 18,19,20-тринор-рgf долу 2 алфа естери | |
| SU1138020A3 (ru) | Способ получени производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина | |
| US4143046A (en) | Carbon and oxygen analogs of penicillin | |
| SG188948A1 (en) | Process for preparing 2-hydroxybutyrolactone | |
| US4282149A (en) | Carbon and oxygen analogs of penicillin | |
| JPWO2018220888A1 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| SU955861A3 (ru) | Способ получени производных стрептоварицина с | |
| Barili et al. | Alkaline and enzymatic hydrolysis of isobutyl 3, 4-anhydro-2, 6-dideoxy-DL-hexopyranosides. Preparation of enantiomeric boivinopyranosides through a highly efficient kinetic resolution | |
| US4107181A (en) | Useful prostaglandin intermediates | |
| Turkenburg et al. | SN2 substitution with inversion at a cyclopropyl carbon atom: formation of 9-oxatetracyclo [6.2. 1.01, 6.06, 10] undecane | |
| FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
| EP0135683B1 (en) | Method for production of cephalosporin compounds | |
| US5084578A (en) | Process for producing 1,3-substituted tetrahydro-1H-thieno-[3,4-D]-imidazol-2(3H)-on-4-ylidene pentanoic acid ester | |
| RU1830070C (ru) | Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата | |
| US4176122A (en) | Process for the preparation of bicyclic enone compounds | |
| Christov et al. | Alkatrienyl sulfoxides and sulfones. Part II.[1](5-methyl-1, 3, 4-hexatriene-3-yl) phenyl sulfoxide-synthesis and electrophile-promoted cyclization reactions | |
| PL126831B1 (en) | Method of obtaining n-thiocraboxyanhydride of l-asparaginic acid | |
| GB1589200A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4052434A (en) | Prostaglandin intermediates |