PL129427B1 - Process for preparing novel derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacycline - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1987 08 31 129427 Int. Cl1 C07D 307/935 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer cs Vegysszeti Termskek Gyara R.T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2, 3, 4-trinor-l,5-inter- -m-fenylenoprostacykliny Pirzedimiioteni wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia' nowych pochodnych 2,34-itr!inor-l,5-inter-in-ife- nylenoprostacykliny o wzorze 1, w którym R1 o- znacza atom wodoru, grupe Ci_4 alkilowa, kation metaliu alkalicznego luib pierwszo-, drugo-, trzecio- luib czwartorzedowy kanion amoniowy; R2 i R8 o- znaczaja atom wodoru lub grupe Ci^ alkanokarbo- nylowa, benzoilowa, podstawiona benzoilowa," czte- rorwodororpiranylowa, etoksyetylowa lub trój-/Ci—* aflkilo/-!Siiilowa; R4 oznacza aitom wodoru lulb gru¬ pe Ci^i alkilowa; a R5 oznacza grupe heksylowa, heptyiowa, fenoksymetylowa Lub m-trójifluorome- tylofenofcsymetylowa lub grupe o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe aminowa lub ewentualnie podstawiona atomem .chlorowca grupe Ci^ alkano- karbonyloaiminowa, benzoMoaininowa lulb tosyloa- minowa; a R6 oznacza grupe C4-6 alkilowa, feny- lowa liulb benzylowa. zwiazki o wzorze 1 sa analogami prostacykliny i maja wilasoiwosci injhibitoiwainiia agregacji plytek krwi, dezagriegacji zakrzepów, roziszenzanlia naczyn, cytoodhironne i leczenia wrzodów.(Frostaicyklina (PGI2) jeis-t substancja endogenna.O jej odkryciu po raz pierwszy doniesli J. Vane i inni (Nature IW, 2(613, 616(3; Pirostagllaodinisi 19176 (12), 685, 897). Autorzy ci odkryli równiez, ze FG1I2 dziala jako agoniista przeciwagregacyjny i de- . zagregacyjny w heimostatyczneij regulacji uikladu krazenia.Ohoc dheimiiczina syntezai prostacykliny zostala 10 15 20 25 30 opracowana' przez kiilka gruip badawczych (patrz np. Angewandte Oheinie International Bdiltion 1-9*718 (17), 293 i cytowane tam odnosniki), wlprowaidzenie prostacykliny do lecznictwa, np. dla profilaktyki zawalów serca, jest silnie ograniczone niestabil¬ noscia egzocyklicznego eteru' enoiu obecnego w stnuikturze prostacykliny. Sód sodowa prostacykliny jest zwiazkiem bardzo trwalym i dobrze przecho¬ wujacym sie jednakze wolny kwals PiGIj który uwalnia sie z soli sodowej w warunkach fizjolo¬ gicznych szybko hydrolizuje do 6^ketOrJPGFi0, któ¬ ry to zwiazek nie ma biologicznej aktywnosci PGI2.Prace badawcze nad analogami prostacykliny sa w calym swiecie utoierunkowane na synteze cza¬ steczek, które sa chemlicznie trwalsze niiz PGI2 i ewentualnte wykazuja baridlziej specyficzne dzia¬ lanie biologiczne.Otrzymywane sposobem weldfliug wynalazku zwiazki 2,0,4Htrinor-m-[initer-cfenylieno^PGl2 sai zna¬ cznie trwalsze chemicznie niz prostacyfcliima (czas póltrwania kilka dni nawiet przy pB=(l). Mozna to przyplac wiplywowi giruipy feinylowej w polo¬ zeniu sprzezonym z eterem enolu, poniewaz uklaid elektronów jt grupy fienylowej zmniejsza reaktyw¬ nosc eteru enoilu, dzieki sprzezeniu. Ponadito, sztyw¬ na- struktura uitruidnia hydrolize, która jest ka- taOjizowana grupa karboksylowa samej prostacy¬ kliny. iNowe zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku wy¬ twarza sie w ten sposób, ze na bicykloaktol o wzo- 129 427129 427 rae 2, w którymi R2„ R8, R4 i R* maja wyzej podane znaczenia, -dziala' sie,, w dipolarnym rozpuszczalni- ku bezprotonowyim, fosforaneim powstajacym pod dzialaniem mocnej zasady z soli fosfoniowej o wzo¬ rze 3, w którym Pih oznaicza grupe fenyIowa, a X- ozmacza jednowartosciowy anion, po czym na otrzy¬ mania pochodna prostagHandyny o wzorze 4, w któ¬ rym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenia, dziala odczynniikieim elektrofilowym o wzo¬ rze E—X, w którym X oznacza atom chlorowca, a E oznacza atom chlorowca liiib gnuipe Nnsuikcy- niimidowa, w organicznym rozpuszczalniku lub w dwufazowym ukladzie wody i nie mtezajacego sie z woda rozpuszczalnika, ewentualnie, w obecnos¬ ci czynnika wiazacego kwas, przy czym w przy¬ padku gidy w pochodnej o wzorze 4 podstawnik R5 zawiera wolina grupe aminowa, gnuipe te upnzed- niio acyhije sie czynnikiem acylujacym zawieraja- cym ewien(tualtniie podstawiona atomem chlorowca grupe Ci—j-ailkanokaTibonylowa, benzoiiowa lub to- sylowa, a naistejptnie na otrzymana chlorowcowana pochodna o wzorze 5, w ktoryim X oznacza atom cMorowcai, a R1, R2, R8 i R4 i R5 maja wyzej po¬ dane' znaczenia,, dziala substancja zasadowa, po czym w otafltananytm zwiiajzku o wzorze 1 ewen¬ tualnie uisuwar sie grupe acylowa z girulpy amiino- .wej i/lulb przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w sól. .Substancjami wyjjisciowymii o ogólnym wzorze 2 sa odpowiednio podstawione pochodne 3, 3eP,4£,6, 6ap-sizescioH^oro-EH^ -trans-oktenylo-5a-hydroksy-2H-cyklopenta[b]fu- ¦ ranu, znanego zwiazku przejsciowego w syntezie prostaigilaindyin. Te zwiazki przejsciowe mozna o- trzymyiwac dobrze znanymi sposobami (patrz np.Pirofltagilandiin Research, 2j3f7—23)9, wydawca P.Oraflbfbe, Acajdemk: Press, 1077); JJS. Bindra, R.Bondra: Prosttai^lainiidh Synithesis, Academic Press 11977,, strona 4l82 i rozdzial 10).(Na zwiazM o wzorze 2 dziala sie, w dipolarriym rozpwsze^flnikiu bezprotonowym, reaktywnym fos¬ foranem otrzymanym w mieszaninie reakcyijn-ej z halogenku tróijtfienyio-m-karibobenzylO)foisfoniowego i mocnej zasady, otrzymujac pochodne 2,13,4-trinor- -on-iiniterHfeaiyleno-PGFaa o wzorze 4.Zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R1 ozna¬ cza ariom wodoru* a R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie estryfikuje sie, o- trzymujac pochodna, w której R1 oznacza grupe Ci—i aliteillowa. * Gdy otrzymany zwiaizek o wzorze 4 zabiera w podstawniku R5 wolna grupe amiinowa, to taka wolna grape aminowa najpierw ochrania sie przez acylowanie, a nastepnie na zwiazek dziala odczyn¬ nikiem elektrofiUowym o wzorze*©—-X, otrzymujac cykliczna pochodna 2;3yMr;inorrm-iiin!ter-fenyleno- -fPGIi o wzorze 5. Jako elektrofilowy odczynnik o wzorze E—X mozna- stosowac nip. jod, forom, N^bromosnoJfecyiniitmid; lub Nncniorosuikcyinimid; tak wiec X moze oznaczac atom chloru, bromu lub jodlu w otrzymanej cyklicznej pochodnej o wzorze 5- Z lcoilei pochodna PGIi o wizorze 5 poddaje sie eltaiihacji chlorowcowodoru, otrzymujac zaidana po¬ chodna 2e3y4^4riiinor-m-iinter-(fenylleno-PGl2 o wzorze 1. Eliminacji dokonuje sie kontaktujac cykliczny zwiazek chlorowcowy z zasada, jak weglan meta- . lu alkalicznego (np; weglan potasu), wodoroweglan metalu alkalicznego (np. wodoroweglan sodu), wo- 5 dorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek potasu), trzeciorzedowa amina (np. trójetyloamiiina lulb pirydyna), z l,5-id!wuaizaibiicyklo/4.3.0'/-non-5-e- nem (DBN) lulb z 1^5HdiwuiaEalbicyiMoyi5.4.iO/-oiindec-i5- ^enem CDBU), 10 Otrzymane produkty mozna latwo' oczyszczac chromatografia na zelu krzemionkowym.Jezeli wytworzony ma byc zwiaizek o wzorze 1, w którym1 R2 i/iuib R8 maja znaczenie inne niz altom wodoru, to odpowiedni zwiazek 2,3,4-tlriinor- 15 -ni-:iinter-(fenyleno-'PGIi o wzorze 5i, zawierajacy wolne grupy wodorotlenowe w oolozeniach Dl i 15 wpierw przeprowadza sie w odipowieidnie ochro¬ nione pochodne, a naisitejpniie podidaje elitminacji chlorowcowodoru. W rozwiazaniu alternatywnym, 20 wpierw sporzadza sie zwiazek o wzorze 1 w wol- nymi grupami wodorotlenowymi w polozeniach 11 i1115, a nastepnie poddaje sie go acylowaniu, cztero- wodoropiranylowaniu, etokisyetylowaniu lub sililo- waniu. 25 Zwiazki, w których R1 jest prostolancucthowa lub rozgaleziona grupa Ci_h| alkilowa, mozna wytwarzac z odpowiednich kwasów kanboksylowych, .ogólnie znanymi sposobami, np. przy uzyciu reagenltów dwuazoalikanowych. 30 Zwiazki, w których R1 jest kationem metalu al¬ kalicznego lub pierwszo-, drugo-, trzecio- lub czwartorzedowym jonem aimoniowym moizna otrzy¬ mywac dzialaja na wolne kwasy odpowiednimi zasadami lub aminami. 35 Zwiazki w których R1 jest kationem metalu al¬ kalicznego moiina otrzymywac równiez w drodze hydrolizy elstrólw.Zwiazki o wzorze 1, w których R5 oznacza grupe o wzorze 6, a Z oznacza wolna gnuipe aminowa 40 najlatwiej mozna otrzymywac przez odlszczepienie grup ochronnych z odpowlednidh pochodnych z o- chroniona gnupa anilinowa w ostatnim etalpde syn¬ tezy. Sposród grup ochronnych korzystne sa Ci—i alkanokarbonylowe, Ci_4 chlorowcoalkanokarbonylo- 45 we, allkokisykaaribonylowe, benzoilowia, tosyaowa, bein- zoksykarbonylowa i p-nitTofenoksy^karlboaayllowa, które latwo mozna odsziczepic ogólnie znanymi spo¬ sobami.JezeOii jako sulbstancje wyjisciowa stosiuje sie 50 zwiazek o wzorze 2,, w któirym R5 oznacza grupe o wzorze 6, a Z ozlnacza grupe trójifiluoroacetylo- aminowa, to ochronna grupa trójifluoroacetylolwa ulega odszczepieiniu w warunkach eliminacji chlo¬ rowcowodoru, a jako produkt otrzymuje sie zwia- * zek o wzorze 1 z wolna grupa aminowa w polo-. zeniu 16.Termin „grupa Ci^ alkilowa" oznacza w opisie grupe metylowa, etylowa, n-piropylowa, ilzopropyilo- wa, n-lbutylowa,, izobutyllowa, secjbutylowa i tent.- 60 -ibutylowa. Ewentualnie podstawiione atolmami chlo¬ rowca grupy Ci_4 alkar^okarbonylowe sa wyprowa¬ dzone z aDkanów odpowiadajacych powyzszym gru¬ pom Ci_4 alkilowym, które moga zawierac jeden lulb wiecej podstawników chlorowcowych. Temmin 65 „atom chlorowea" oznacza atom fluoru, chloru,5 129 427 6 bromu lub jodu. Podstawiona grupa benzoilowa moze miec .podstawnik oMorowcowy lub fenylówyr Grupy alkilowe obecne w grupach trój-(Ci_4 alki- lo)teiililowycli moga byc tafcie same luib rózlne. Ter¬ min „grupa C4--6 -alkilowa" oznacza grupe n-butylo- wa, n-jpentylowa i airJiekisyiowa i ich rozgalezione izomeiry. iGidy R1 oznacza kation metalu alkalicznego, to kaitionem tym moze byc jon sodu, litu luib potasu.Termin „pierwszo, drugo-, trzecio- lub czwarto¬ rzedowy jon amoniowy" oznacza jony wyprowa¬ dzone z niecyklicznych luib cyklicznych amin orga¬ nicznych, zawierajacych jeden luib wiecej atoinoW azotu, w kitórych, w zaleznosci od rzedowc-sci ami¬ ny, atom azotu ma jeden, diwa, trzy luib czltery podstawniki Ci_4 alkilowe lub C5-8 cykloalkilowe (jaik cylklopen'tyilowy, cykloheksylowy, cyklohepty- lowy luib cyklocMylowy). Podstawniki alkilowe pirzylaczone do atoimu azotu moga z kolei równiez byc podstawione, korzystnie grupa (grupami) wo¬ dorotlenowa.Glówmy efekt farmakologiczny nowych zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku polega na tyim, ze podobnie jak PGI2 inlhilbiituja one agregacje plytek kirwi i posiadaja zdolnosc rozpuszczania istniejacych juz zakrzepów. Efekty iriniilbitowania agregacji przez . nowe zwiazki ba¬ dano na bogatymi w platki osoczu ludzkim i swin¬ ki morskiej (PiRiP),, wedlug metody Borna. Agre¬ gacje wywolywano dodawaniem 4 taol/ml ADP do osocza, a nastejptaie oznaczano stezenie ;prostacykli- ny, wymagane do uzyskania efektu inhibitowania w 50P/0 luib 100°/o (IC50 luib IC100). Wyniki prób, w których jako sulbts sól sodowa PGIb sa podane w tablicy 1.Tabela 1 Czynnik aktywny HC50 na PIRIP duidzkim iDCio na PIKP gwimki monsMej sól sodowa PGIa 12 ng/ml 1,75 nig/imll sól sodowa- 5(ZH2, 13,4- ter-trnHfenyieno- -2IO^me«tyilo^PiGl2 112,15 ng/cml 1(4 ng/ma Wprawdzie nowe zwiazki wytwarzane sposobeni wedlug wynalazku maja mniejsza aktywnosc inhi- biitowianiia agregacji niz sól sodowa PGT2, jednakze sa one szczególnie cenne w leczniciwie, gdyz w wodnych srodowiskach sa one znacznie bardziej trwale niz PQI2. Biologiczny czas póltrwania (tj. czas, w jakim czynnosc biologiczna substancji zmniejsza sie do polowy) w wodnym srodowisku o pH = 7 wynosi 3 miinuity dla PGIb, a okolo 7 dni dla nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. } (Nowe zwiaizki mozna konwencjoinalnymi siposoba- mi przetworzyc w farmaceutyczne kamjpoizycje, przy uzyciu konwencjonalnych farmaceutycznych rozcienczalników, nosników, wy|pelniaczy, srodków ulatwiajacych formulowanie i innych dodatków. 10 15 20 25 30 40 45 50 65 Kompozycje te moga zawierac, w zaleznosci ad siposobu i czestotliwosci podawaniai, ulamki lub wielokrotnosci efektywnej dawki substancji czyn¬ nej.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi prfey- kladaimi nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie estru metylowego B,3,4J17,jl'8,l<9,l2aHheptano^^ ^bisi(czterowodofojpiranylo^ . (2I50I mg (li0j,4l mola) wodorku sodu wJpirowadza sie do wysuszonej kolby trójiszyjnej, wyposazonej w termometr, magnetyczne mieszadlo i kapturek gumiowy. Kosibe przeplukuje sie stnarndeniem ajzotu, a naistepnie dodaje 5. mil suicfhegO' siarczku dwuime- tylu. Kolbe laczy sie z bultla z azotem i powolnym strumieniem przepuszcza azot przez koKbe, poprzez belkotke zamknieta rtecia, utrzymujac w kolbie slabe nadcisnienie azotu. Nastejptnie zawiesine po¬ woli podgrzewa sie do 60PC, co powoduje wywia¬ zywanie sie gazu. Po ustaniu wywiazywania sie gaizu (po uplywie okolo 0,5 godziny) mieszanine podgrzewa sie do:70l°C i w tej temjperaturze mie¬ sza w ciagu 0,5. godziny. Otrzymany^ cietmlnoszairej barwy roztwór oziejbia sie do 1i5,0C i dodaje 2,46 g (G,'6& mniola) wysuiszonego pod zpiniejiszonym cis¬ nieniem cMorku m-ikaribokB.ytoenz^-trójifieoiylofos^ foniowego. Otrzymany czerwonej barwy ntótwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciajgu 0,5 godziny i dodaje do niego roztwór l fin g (2,50 mimola) 3,,i3aP,436,6^aiP-iszesciowoatoo^HhytóVok!sy- -4jp^3<^zterowodoax)pirainyloksy-dl-tfenoksy-fbuteny- lo)45arCzerowodoropikanyiloksy^2IH-cyklopentaJTb]lfiu- ranu1 w 500 \n suchego dwoimleitylosulioifleinku!. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w.G0°C w ciagu go¬ dziny i wylewa na mieszanine 20 g lodu. i 50 ml wody. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie dlwulfcroft- nie HO ml eteru, po czyim za pomoca 2n rozfflworu wodnego wodorosiarczanu sodu doprowadlza faze • wodna do pH 4M5 i czterokrotnie ekstrahuje ja 20- ml porcjami eteru i dwukrotnie 20 ml porcjami octanu etylu. FaZy organiczne laczy sie, suiszy nad ' siarczanem sodu, przesacza, a przesacz odjparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.' Otrzymane 2fi g surowego produktu rozpuszcza sie w 2100 "ml eteru, rozltwór oziebia do 0°lC i przy mieszaniu wkrajpla eterowy roztwór dwuazometanu, do uzyskania trwalego zóltego zabarwienia dwuazometanu. Po¬ step reakcji sledzi sie chromatografia cienkowar-- stwowa, stosujac jako adsorbent zel krzemionko¬ wy G, a jako uklad rozwijajacy mieszanine 2(0:Q.O<:1 benzenu, dioksanu i kwasu octowego (wartosc Rf wolnego kwasu wynosi 0,5IA a estraf .metylowego 0,78). Gdy reakcja pozostaje niezakonczona, do mieszaniny dodaje sie dalszej iHosciv eterowego dwuazometanu.Eter odidestydowuje ,sie, a surowy esiter metylowy poddaje chromatografii na kolumnie wytpetoiionej zelem krzemionkowym. Jako czynnik eluujacy sto¬ suje sie. mieszanine 2:ll benzenu i octanu etylu.Frakcje wycieku analizuje sie chromatografia cien¬ kowarstwowa, stosujac jako aidsoribent zel krze¬ mionkowy, G a jako uklad rozwijajacy mieszanine !a0:l'0:il benzenu, dioksanu i kwasu octowego. Frak¬ cje zawierajace substancje o wantosci Rf 0,73- la¬ czy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 1,426 g (70l»/») ft129 427 zwiazku tytutowego; Rf = 0,713 (na plycie z ze¬ lem Krzemionkowym G, uklad rozwijajacy mie¬ szanina 20i:1OJ1 benzenu, dioksanu i kwasu octo- wegio).(Przyklad H. Wytwarzanie estru metylowego 2A4,17,,lG,a!9,&0HheiptanorHl^ -ffenoIJasy-PGF^ Postetpuje sie, jak w przykladzie I, z ta róznica, ze do mlieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór 360 mg 01,219 mmola) 3,3a04,i5b6,<^-6zeisciowod 4iydirok&yn4|P-«(!3Mhyldrokisy-4^^ -fbu- tenyló)-i5ia4iydii^ w 450 fil suchego 4JÓH,0 mg (7*7,UM& zwaajzfcu tytulowego. iNMR (C1DCL): $=0,05^—7,6 (mi, 7H, protony aro¬ matyczne), 7J5lh-&,G5 Om, 2H, pirotony aromatyczne), 5;2&-h6,75 (im, 4H, protony olefiinowe), 3,512 Os, 3H, OCHa) ppm.Podobnie mozna otrzymac naistejpujace ztwiajzki: ester metylowy 2,384jl7,i'8;li9^2(0-lie|pttanor-lJ5-initer- %*ienjfleno-iliWni^óji^^ ''fNWE (GDC13): ^=1fin—Hfi- (im, 5H, iprotony alroma- tyfcsne), 7,S^h8,0I5 (im, 3H, pirotony aromatyczne) ;¦ fater metylowy 2,3,4^rinor-il06-toter-m-tfenyleno- ff*»fet CC3DOU): 6=l0,a9 (t, 3H, CH3), 3,910 (s, 3H, OOfe), 5;83h-6,7 (im, 4H, protony oleflioowe), 7,B— 7,66 jm/ 2B0, pirotony aromatyczne), 7^—<8,05 (m, 2H, protony aromatyczne) ppm Rf=Q,BI4 {benzen : dioksan : kwas odtowy 20nQi\) ester metylowy 2,34Jtrinor-l,5-diniteT-m-*enyleno- -SfO-etyflo-PGlFjto Rf=fl,3S (sbenzen : dioksan : kwas octowy 20il'0jl) Przyklad III. Wytwarzanie estru metylowego 2^,4,ll849,^hie(kisanor-)l ^inter-niHfen.yaeno-lllfiJMafa (czterow

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3, 4-teinor-^l,6-tin!ter-nvifienylenoprostacykliiny ol wzorze 1, w fetórylm R1 oznaicza atom wodoru, grupe Ci—i 55 alfcidowa, kation metalu aOikaliiciznego lu(b .piielwszo-, drugo-, trzecio- luib czwartorzedowy kaitioi^ amo- niowy, R2 i R8 oznaczaja altom wodoru lulbl grulpe Ci^j alkanokarbonylowa, bezoilowa, podstawiona benzoilowa, czterowOdoropioranylowa, etoksyetylo- 60 wa lub trójVCi_i alkiloZ-sililowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, a R5 oznacza gru¬ pe heksylowa, heptylowa, fenokisymetylowa luib m- trójifiluorc4netylofenoksymetyk)wa luib gr-uipe o wzo¬ rze 6, w którym Z oznacza grupe; amiin^wa lufo 65 ewentualnie podstawiona atomem chlorowipa gru-129 427 13 14 pe Ci_4 alkanokarbonyloaminowa, benzoiloaminowa lub tosyloaminowa, R8 oznacza grupe C4_6 alkilowa, fenydowa luib benzylowa, znamienny tym, ze na bicyklolakitol o wzorze 2, w którym R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podatne znaczenia dziala sie, w dipo- lainnyim rozpuszczalniku bezpfrotonowym, fosforanem powstajacymi pod dzialaniem mocnej z aisady z soli fosfloniowej o wzorze l3, w którym P(h oznacza gru¬ pe fenyllowa, a X— oznacza jednowartosciowy a- nion, po ctzyim na otrzymana poiohodna prostaglan- dyiny o wzorze '4, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, dziala odczynni¬ kiem eflektrofilowym o wzorze E—X,. w którym X oznacza aitom chlorowca, a E oznacza atom dMorowca lub grupe Nnsukcymiimiidowa, w organicz¬ nymi rozpuszczalniku luib w dwufazowym ukladzie wody i nlie mieszajacegio sie z woda rozpuszczatl- nika, ewentualnie w obecnoisci czynnika wiazacego kwais, przy czym w przypadku, gdy w pochodnej o wzorze 4 podstawnik R5 zawiera wolna grupe aminowa, grupe te uprzednio acyluje sie czynni¬ kiem acylujaicyim, zawierajacym ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca grupe Ci—* alkanokar- bomytlowa, benzoiJlowa lu(b tosylowa, a nastepnie na otrzymana chlorowcowana, pochodna o wzorze 5, w którymi X oznacza! atom chlorowca, a R1, R2, R8, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie substancja, zasadowa, po czym w otrzymanym 5 zwiaizku o wzorze 1 ewentualnie uisuwa sie grupe acylowa z grupy aminowej i/lulb przeprowadza zwiiazek o wzorze 1 w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie cihllorkieni acetylu. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie prowadzi sie kwasem trójfTuoroocto- wym. 4. S|posÓb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako odczynnik elektrod:ilowy O' wzorze E—X sfo- 15 suje sie jod. 5. 15. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik elektrofilowy o wzorze E—X stosu¬ je s'ie NHbroniosuikcyniimid. 6. iSposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako odczynnik wiazacy kwas stosuje sie wodoro¬ weglan sodu. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje zasadowa stosuje sie 1,5-dwuaza- bicyklo/4.
3. 3.i0/non-i5-en.129 427 O R20" J®- ^\//R DR3 COOR OH R20 a -COOR1 R^5 R30' WZÓR WZÓR U O 2 R O OH RZ •R" OR- 0 R20" D -COOR1 R 5 WZOR 2 WZÓR 5 0 Ph3P'-CH2 COOH WZÓR 3 X -CH-RW I Z WZÓR 6 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 33/87 Cena 130 zl PL