CS241102B2 - Method of 2,3.4-trinor-m-interphenylenprostacycle's new derivatives production - Google Patents
Method of 2,3.4-trinor-m-interphenylenprostacycle's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241102B2 CS241102B2 CS822561A CS256182A CS241102B2 CS 241102 B2 CS241102 B2 CS 241102B2 CS 822561 A CS822561 A CS 822561A CS 256182 A CS256182 A CS 256182A CS 241102 B2 CS241102 B2 CS 241102B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- derivative
- general formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 claims 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQYBMINBUPBOL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,2,3-triol Chemical compound OC1C(N(CC1)O)(O)O SSQYBMINBUPBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- 101100455978 Arabidopsis thaliana MAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100043372 Caenorhabditis elegans sqt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- 241001061269 Lestes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VAZDRZMGDSJREX-UHFFFAOYSA-N azane 2-propylphenol Chemical compound C(CC)C1=C(C=CC=C1)O.N VAZDRZMGDSJREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXRVHVVXKJMDC-UHFFFAOYSA-N azane;benzene Chemical compound N.C1=CC=CC=C1 PQXRVHVVXKJMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N azane;ethyl acetate Chemical compound N.CCOC(C)=O JUCVMCNRABNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical group COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2,3,4-^1001--1,5-111 ter-m-femlenprostaglandinových derivátů, které je možno použít jeko součást farmaceutických prostředků.
Nové sloučeniny, které je možno mu vzorci I vyrobit způsobem podle vynálezu, odppoíddaí obecné-
COOR1 (I) kde r1 znamená atom voiíkU1 alkylový zbytek o - až 4 atomech uhlíkž, kation alkalického kovu nebo primární, sβkunnirne1 terciární nebo kvarterní amoniový kation,
R2 a znamen^í atom vodíku, alkanoylový zbytek o - až 4 atomech uhlíku, tetrihviropyranylový zbytek, itoxyetylový zbytek nebo trialkylsilyoový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o - až 4 atomech uhlíku a
R 5 znamená heoxl, heptyl, fenoxymeyl nebo m-triížnorm1tyl1enoxymθ1yl1 nebo
R^ znamená skupinu obecn^o vzorce
-CH-R6
I Z kde
Z znamená amnoskupinu nebo alkyl (minoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzoylam.noskupinu nebo tnsylодinnskupinu a R6 znamená alk^ový zbytek o 4 až 6 at,cmech fe^l nebo ^ппу1·
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou prostacyklinové analogy a brání agregaci krevních destiček, uvo0ňL·lží krevní sraženinu, rozZii^í cévy, m^JÍ ochranný účinek na buňky a příznivý účinek na hojení vředů.
Prostacyklin (PG^) je látka. Poprvé byla popsána v pa^ika^ch J. Vane a další Nátuře 1976, 263, 663, Prnstaglaniiet 1976, (12), 6β5, 697. Tito mitoři také prokkzyai, že PGIg má rnitiagregační a detagr1gační účinek při srážení krve a v oběhovém systému.
Přestože chemické syntéze prostacyklinu byla propracována několika skupinami výzkumných pracovníků, jak je shrnuto nappíklad v Chemie Internatima! Elition
1976 293 a v meráních citacích, které jsou v této pubbikaci uvedeny, je zavedeni prnttaiykliež do léčby nappíklad k profylaxi srdečního infarktu silně omezeno tm, že 1xocilliiký ene0et1r1 který se nachází v prnttaiyklienvé struktuře je velm nestálý. Sodná sůl prottaiykliež je stálá, dobře skladovatelná sloučenina, avšak volná kyselina která se uvolňuje ze sodné sooi za fyziologických podmínek se rychLe hydrolyzuje na ó-kkeo-PGp , tato látka již nemá stejné biologické účinky jako PGIg· Výzkum analogů prostacyklinů je po celém světě zaměřen na získání sloučenin, které jsou chem.cky stálejěí než PGl£ a mají stejný nebo pokud možno sppeCiictější biologické účinky.
2,3,4-trinor-i-iinterfeiyflwi-IGl2 sloučeniny, které je m>žno vyrobit způsobem podLe vynálezu jsou chemiky dOLeko stáLejSí než prostacyklin, jejich poločas je néltolik dnů i pM pH 1« Je to způsobeno patrně působní· fenylové. . skupiny v konjugované poloze vzhledem k 1По11ЗД1го, protože elektronový systém feaylooé skupiny potlačuje rerttivitu 1по11Ьго vzhledim ke konjugaai. Mmoto tato _ struktura není přístupné hy&rolýza, která je jinak katalyzoTéna karboxrlooou skupinou vlastního prostaqyUiiu·
Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se uvede v reakci dic/Hický laktol obecného vzorce II
OH
(II) kde
Ro , R, R^ a R 6 mají svrchu uvedený význam, v dipoláiOíta aprotiakém rozpouštědle s fosďorraem, který se tvoří z fosfoniové soli* obecného vzorce III
(III) kde
Ph X znmená Iíi/loovou koupinu a znmené ani on, za přítomno ti silné zásady a výsledný prostaglandiiooý derivát obecného vzorce IV
kde
| R1 r2 r\ R4 a R5 | znamená atom vodJhu a maaí svrchu oo^ený význa^ |
(IV) se popřípadě eaterifikuje sa vzniku derivátu obecného vzorce IV, v němž R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a R , R , R* a R7 mají výěe uvedený význam a v případě, že subatituent výsledného prostaglandinového derivátu obsahuje volnou smino* skupinu ve skupině Z, se výsledná látka acyluje асуlačním činidlem, obsahujícím trifluoracetylovou skupinu a výsledný prostaglandin obecného vzorce IV, v němž R , R2. R^ a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že v případě, že R* znamená skupinu obecného vzorce
-CH-R6 kde
R6 má výše uvedený význam a
Z má svrchu uvedený význam a výjimkou aminoskupiny>
se zpracovává působením elektrofilního reakčního činidla obecného vzorce
E-X kde
X znamená atom halogenu a
E znamená atom halogenu nebo N-sukeininidoskupinu, v organickém rozpouětědle nebo ve dvoufázovém prostředí, obsahujícím vodu a organické rozpouštědlo, nemísitelné a vodou, popřípadě za přítomnosti činidla, které váže kyselinu a výsledný halogenovaný derivát PGIj obecného vzorce V
(V), kde
X znamená atom halogenu a
3 4
R , R , R a R mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že B? znamená skupinu obecného vzorce
-CH-R6
I z
kde má výše uvedený význam a má odlišný význam od volné aminoskupiny» a· uvede v rakMi ae zásadou a popřípadě ae výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I sapoifikací, deacylací nebo tvorbou soli·
V průběhu reakce v některých případech dochází k tonu, že ae získá derivát obecného vzorce IV, v něMŽ Z znamená volnou aainoskupinu, a v tonto případě je nutno tento derivát acylovat před reakcí e elektrofilním reakčním činidlem. Znamená to, že se vždy získá výsledný prodikt obecného vzorce V, v němž Z má odlišný význam od volné am.no slupiny·
Tato acylovaná orinoskupina se pak v průběhu způsobu podle vynálezu deacyluje v případě, že Z znamená halogenovanou alkanoylovou skupinu o I až 4 atomech uhlíku, jinak ' ve významu Z zůstává acylovaná amnoisftipina.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou příslušné substituované deriváty 3,3a/3, 4,5,6»6aů-hexahydr<o-2<-hydroxy-4/3-( 3-hydroxy-1 -třena-oktenyl) 5£-hyyroxyy2£Hcyyiopent [b] furanu, známého meziproduktu pro výroby prostaglendinových sloučenin. tyto meziprodukty je možno připriait známým, způsoby, uvedenými například v publikacích Proataglandin foaearch, 237 a 239 (P. —iriabbe, Academie Press 1977), J, S. Bindra, R· Bindra: Proataglandin S^ythessa, Academ^ Press 1977, str. 462 a kapitola 10.
Sloučeniny obecného vzorce II se uvádějí v reakci v aprotickém rozpouštědle s reaktivn^m foaf oraném, který se připrinraje přímo v reakční směsi z trifel!цrl-m-larlx lensylfosfoniιшetlogenidu a silné zásady za vzniku 2,3,4-rinorκm-innerrfntyen--PGp2o— derivátu obecného vzorce IV.
V případě, že výsleěná sloučenina obecného vzorce IV obsahuje volnou amnoskupinu v substltuentu R^, chrání se tato volná mnínostapina nejprve acylací a pak se sloučenina uvede v reakci s elektro^n^m reakčním činidlm obecného vzorce E-X za vzniku cyklického 2,3,4«derivátu obecného vzorce V. Jako elektríHní činidlo obecného vzorce E-X je možno použít například jod, brom, №»brom8uklinim.ě nebo N-cMorsukcinimld, X tedy může znamenat atom chloru, bromu nebo jodu ve výsledném cyklickém derivátu obecného vzorce V.
Pak ae v PGIj derivátu obecného vzorce V odštěpuje halogenvodík za vzniku požadovaného 2,3,4-trrnor>·m-lnterferyгlnn--GI2 derivátu obecného vzorce I. Toto odštěpení se provádí tak, že se cyklické halogenovená sloučenina uvede ne styk se zásadou· například uhLi^č^:ttn^<^m alkalického kovu, jako uhličitnem draselným, eydrogenuheičitшlem alkalického kovu, jako eydrogenvUleičitnsem sodným, hydroxidem elltlicléeo kovu, jako hydroxidem draselným, terciárata mdnem, jako trietyaeannem nebo pyridinem, mimoto je možno pouuít ^b-diazaM-cyklo Γ,3,0]ηοη-5-οη (DBN) nebo 1,5-ěitztlicyklo[5,4,0]undec-5-en (DBU).
Výsledné produkty je možno snadno čistit ceromatogrrtií ne sloupci sillktgslž·
3
V případě, že mí být připravena sloučenina obecného vzorce I, v němž R a/nebo RJ ' maaí význam, odlišný od atomu vodíku je možno postupovat tak, že se odp^vídaící
2,3,4-·rrnoor-m-interfnιtllPOI1 sloučenina obecného vzorce V, která obsahuje volné hydroxskupiny v polohách 11 a 15 převede na příslušný chráněný derivát a pak se z ní odštěpí halogenovcdí! Daa.ší možný způsob spočívá v tom, že se nejprve připraví sloučenina obecného vzorce I s volnými etěroχskupintml v polohách 11 a 15 a tato látka se pak podrobí acylaci, tstrthtěrofurrtntati, etoxatylaci nebo siltlaci· Sloučeniny otac^ho vzorce I v nichž r' znamerrá altylovou sku^nu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětvejýfr řetězcem, je možno získat z odpivíděaícíce karbo^lo* vých kyselin známým způsobem, například použitím ěitzotlkanύ.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kation alkalického kovu nebo pri^ mámí, aebundámí, terciární nebo kvartérní amoniový ion, je možno získat reakcí volných kyselin s příslušnými zásadami nebo aminy·
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená kation alkalického kovu, jo také možno získat tak, že se podrobí hydrolýze estery·
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce
-CH-R6
Z kde
R6 má výše uvedený význam a
Z znamená volnou aminoskupinu, je možno nejvýhodněji připravit tak, že se v posledním stupni zbaví ochranné skupiny chráněný aminoderivát· Z ochranných skupin, vhodných pro toto použití je nutno uvést zejména alkanoylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkozykarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, tosylovou skupinu, benzoyloxykarbonylovou skupinu a p-nitrofenoxykarbonylovou skupinu, tyto skupiny je možno snadno odštěpit známými způsoby·
V připadá, že se jako výchozí látky použije sloučenina obecného vzorce II, v níž R? znamená skupinu obecného vzorce
-CH-R6
Z kde
R6 má výěe uvedený význam a
Z znamená trifluогасеtylaminoskupinu, odštěpí se ochranná trifluoracetylová skupina za podmínek, při nichž se odštěpuje halogenovodík, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I a volnou aminoskupinou v poloze
Pod pojmem alkylový z»tek o 1 až 4 atomech uhlíku* se v popisu vynálezu rozumí metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek·butyl a terc.butyl· Případně halogenované alkanoylové skupiny o ' až 4 atomech uhlíku jsou skupiny, odvozené od alkanů, které odpovídájícuvedeným alkylovým zbytkům o 1 až 4 atomech uhlíku a mohou obsahovat jeden nebo větší počet atomů halogenu jako substituentu· Pod pojmem atom halogenu* se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Alkylové zbytky v tršálky1silylové skupině s alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku mohou být stejné nebo různé· Pod pojmem alkylový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku* se rozumí n-butyl, n-pentyl a n-hexyl a rozvětvené ieomery těchto zbytků·
V případě, že R1 znamená kation alkalického kovu, může jít é ion sodíku, lithia nebo draslíku· Pod pojením *primární, sekundární, terciární nebo kvartérní amoniový ion* se rozumí ionty, odvozené od necyklických ndbo cyklických organictych amidů s obsahem jednoho nebo většího počtu dusíkových atomů, kde podle druhu aminu dusíkový atom nese jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhLíku nebo cylkLoOLkyl o 5 až β atomech uhLíku, jako cykLopcmtyl, ayklohejqrl, cykloheptyl nebo cytlooOtjy»· Akylové zbytky, vázané na atom dusíku mohou rovněž nést substituenty, s výhodou hydroxrlové skupiny·
Hlavním farmakologickýfa účinkem nových sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynáLezu je stejně jako v případě PGIg inhibice shlukování krevních destiček a schopnost rozpouětět již vytvořené shluky· Trto účinky nových sLoučenin byly zkoumány na plazmách, bohatých na kberaí destičky (PRP) čLověka a morčete způsobem podLe Borna· Shlukovaní bylo vyvoláno tak, že k pLazmě byl přidán ad v mMoatví 4 ^u^ooL/mL a pak proatacykliny v konccntraei, nutné k dosažení 50% nebo 10^0% inhibice, čímž byla zjiStěna koncentrace ΙΟ^θ nebo ICjqq· Výsledky těchto pokusů při použití sodné soli PGIg jako srovnávací sLoučeniny jsou uvedeny v následují i tabulce 1·
Tabulka 1
| Účinná Látka | K50 PRP čLověka | K100 PRP moočete |
| Mdná sůl PGI2 | 2 ng/mL | 1,75 ng/mL |
| sodná sůl 5(Z-2»3»4* | ||
| -1^г,П^<^1?-1,5-1п1^«^г-^о- | ||
| ~f·ιyrl·n*20-oм1lrlPraI2 | 12,5 ng/mL | 14 ng/mL |
Přestože nová sLoučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mej nižší antiagregační účinek než PGIg ve formě sodné soli, jsou pro Léčbu vmLOL cenné, protože ve vodném prostředí jaou podstatně stáLejěí než PGI^· Biologický poločas těchto Látek, tj· doba, po které b^oLogická účinnost Látky se snižuje na polovinu, je 3 minuty pro PGI'g ve vodném prostředí o pH 7 a přibližně 7 dnů za týchž podmínek v případě nových sLoučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu·
Mvé sLoučeniny vyrobené způsobem podle vyn&ezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, způsoby, které jsou samy o sobě známy při pouužtí běžných f^ar^iu^iM^l^^Lc^kých ředidel, nosičů, plnidel, pomoccných prostředků a dmLSích běžných přísad· Tyto faroeceužické prostředky mohou obsahovat v závislosti na způsobu a častosti podání zlomky nebo násobky účinné dávky sLoučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu·
Vynalez bude osvětLen následujícím příkLady·
Pík 1l d1
Způsob výroby mseylesteru 2,3,4,17,18,19t2(0-heptla’lto-1,!5·itter-m·fenylθn-11,15-bis(tetra~ hydroKyriMnrlooy)-1 6--Мппоуу-К^Р2
250 mg (10t41 mmlu) . hydrědu sodíku se zavede do vysuSené banky se třem, hrdly, opatřené teplcMkrnm, miagaeticlQm oíehudleo a pryžovým uzávěrem· Banka se pro^je dusíkem a pak se přidá 5 mL bezvodého dioetylιsU.fidž· Pak se banka spojí s přívodem dusíku a bankou se nechá procházet v pomaLém proudu dusík přes rtul, aby bylo možno udržet maaLý p^etLak dusíku· Pak se suspenze pomalu zahřívá na 60 °C, čímž dojde k vývoji plynu· Jakmie přibližně po 1/2 hodině se přestane vyríjet plyn, zahřeje se směs na tepLotu 70 °C a při této teplotě se míchá 1/2 hodiny, Výsledný tmavě Sedý roztok se zchLadí na teplotu 15 °C a přidá se 2,45 g (5,68 mirnlu) mkkerblobebztZlttrfenylfosfcnižochloridu předem vysušeného ve vakuu· Výsledný červený roztok se míchá 1/2 hodiny při teplotě OsUicosi, načež ee přidá roztok 1,57 g (2,59 mmou) 3,3e,4,5,6>eaβ-MoαKydro-2-hydrlol241102
-4/-( 3-tetrhwdropyranylox;y-4-f enoxy butenyl)-«*-tetrhyclropyranyl.oxy“2H-cyklopenta[b]furan ▼ 500pul bezvodého dimetylaulfoxidu. Re&ční směs se míchá hodinu při teplot* 60 °C, načež se vlije na směs 20 g ledu a 50 riL vody. Výsledný roztok se dvakrát extrahuje pokaždé 10 riL éteru, načež se pH vodné fáze upraví na hodnotu 4 až 5 vodným roztokem hydrogen síranu sodného o koi^<^<^nt^]^i^(^di 2 N a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje pokaždé 20 ml éteru a pak dvakrát pokaždé 20 ml etylacetátu· Organická fáze se slijí» vytuží se .síranem sodným, zfiltrují a filtrát se odpiOř za sníženého tlaku· Tímto způsobem se získá 2,5 g surového prodiHctu, který se rozpuutí ve 20 mL éteru, roztok se zchladí na teplotu 0 °C, načež se po kapkách za stálého míchání přidává éterový roztok diazometanu, tak dlouho, až přetrvává žluté zabarvení diflzometanu·
Postup reakce je možno sledovat chrornattggnafí na tenké vrstvě silkkagelu G při pouuití směsi benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 s 10 s 1 jako elučního činidla, v tomto případě je hodnota R* pro volnou kysélánu 0,52 a pro meeylrnster 0,73, v případě, že reakce stále ještě není ukončena, je zapotřebí přidat k reakční směsi další éterový roztok diazometanu.
Éter se gdddsSilu)e a výsledný surový meeyyester se podrobí chrglmαyggαaii na ' sloupci, naplněném silkkagelem. Jako eluční činidlo se pouuije smis benzenu a etylacetátu v poměru 2:1, frakce se zkouší chromаtygrаtfí na tenké vrstvě silkkagelu G při poušktí směs к benzenu, dioxanu a tyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1 jako elučn&o činidla. Frakce, které obsahuj sloučeninu s hodnotou Rp 0,73 se slijí a odpeří. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 % získá 1,426 g výsledné látky, Rf = 0,73 pří pouužtí desek silklogelu G a s^^ě^k benzenu, dioxanu a tyseliny - octové - v poměru ' 30 : 10 : 1, jako elučního činidla*
Pří klad 2
Způsob výroby meeylesteru 2,3,4,17,18, 19, 2(0)heptιt,lng-),5-inУer-a)fenllen-16-fenoxy-pgf2«
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 s tta rozdílem, že se k reakční směsi přidá roztok 350 mg (1,29 smolu) 3,3αβ,4,5,6fte(--hexaúlydrg-2-hydroxy-4/4(3-hydrιg) χy-4-fenoJy)-)ytrnn8-1‘ubunlnyl)-5cM^lrdroχl)»2H)Clklgpenta[b)fULrtn v 450 /ůl bezvodého dimetylsulfgχidu· Tímto způsobem se ve výtěžku 77,5 % získá 401,9 mg výsledné -· -sloučeniny.
NMR (CDÍC-jí/s 6,85 až 7,5 (m, 7H, arome^aické protony), 7,5 až 8,05 (η, 2H, aromtatLcké prgtony), 5,25 až 6,75 (m, 4H, olefínové protony), 3,92 (s, 3H, OCJ ppm.
Obdobným způtgbem je mgžno získat také následnicí sloučeniny.
meety.ester 2,3,4,17,18,19,20)h^]^ta^(^rr-1, 5-inУez--m-fenllen-16-'(m-triflucraetllf enoxy)-FOF2oe
NMR (CDCl^) : cT<s 7J až 7,5 (m, 5H, aroma^c^ protop), 7,5 až 8,05 (m, 3H, aroma^c^ protony) ppm, metyle8Уer 2,3,4-Уringr-1,5-inУermιt-feIlflnn-2--meУy-pHжF2gy
NMR (CDCL3)í/= 0,89 (t, 3— C-j), 3,90 3H, 0083) 5,23 až 6,7 («, 4H, olefinové proyony), 7,2 až 7,55 (m, 2H, aromaaické přetop)» 7,6 až 8,05 (m, 2H, aroma^aické protony) ppm.
Rf 3 0,34 při p^o^užl^^ smě8i benzenu, dioxanu a kyaeliny octové v poměru 20 : 10 : 1 a meety-esyer 2,3,4)trinoi:r1,5-inteI)-m-fenllen-20-ely-ppGF2gQ
Rf a 0,35 při použití arita! benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1.
Příklad 3
Zpdaob výroby matyleateru 2,3,4,18,19,20-hexanoxr.l ,5-inter-m-fenylen-11, 15-bia(tetrahyidropprimnlojiy)-! 6-acetylaminool 7-fenyl-PGF2o_
Postupuje ae obdobným způsobem jako v příkladu 1 a tm rozdílem, ie ae k reakční ammai přidá 1,37 g (2,59 rammlu) 3,3rβ,4,5,6,rf-uhexιhldrl-2--hydro1χrl44')-3-tttrιhydrlpyrшnlO2Ql‘4·atetamdd-í;5·fenyl-1-rana·peente!lrl)-5α-terahУydroplranlloxl-2H-clkloptnta» CbjAirirnu ve 4°0/u1 bezvo^ta dimetylnulflxidj. 'Tímto z^sobem ae ve výtěiku 70 % z^tá 1,426 g výsledné . .SLoučeniny·
Rf » 0,05 při pov^žií aLL.H^ageL^u G a ammai benzenu, dioxanu a kyadLny octové v poměru : 10 : 1 jako rozpouštěla.
Příklad 4
Způaob^výroby metyltattru 2,3,4-trinor-1,5-inte-m]-ftalyeant16-mLιnlo-PGF2J.
a) Postupuje ae obdobným způaobem jako v příkladu 2 a tm rozdílem, ie ae k reakční ammai přidá roztok 0,497 g (1,29 mamou) 3í3r4,4,5,6,r(t-^utexιriΊdrl-2-hlrdrlxy-4f (^hydroxy-4- Hrcc ·bulolkaabloIyrlιminl)-1 -tana -юktalyl]-C-ulyd:nlχy-2H-cykllpenta [b]furanu ve 40(0/11 bezvodého dimeeylaulfoxidu· Tímto způrnbem ae ve výtěiku 87 % zíaká 0,450 g mmeyle ateru 2,3,4-t rinn^— , 5-^^^^^1^1^-16- (tarc. butoχlkαrblnylrmial)- ρορ2<»
Rj » 0,31 při ponZití nilkkιgtlu. G a ammai etylacetátu a benzenu v poměru 4:1«
Obdobným způ^tem je možno zíakat následnici nllučtniay:
m^ej^y^<^i^1Ler 2,3,4,17,18,19,20-htptraor-1,5-tnttr-m·ftnylen--1t6-*etaУL·(ttrč.butl:χ)karbooal^omno^IGF^,
H-p “ 0,35 při ponurní ammai rtyl^acetátu a benzenu v poměru 4:1a meeyyester 2,3,4,18,19,20-htxra>lr>1,5'-iaterm-»eeIlrlen»16-¢t·rc·bulolyrabЬoallιmLao)-17-.fanyl-PGF2 ,
Rf 3 0,36 při pot^ití ttllrcttátu a benzenu v pom^iru 4:1.
b) 0,450 g (0,87 mamou) metyltnttru 2,3,4-triаlr-1,5-tаttr·m-ftаlltа-16-(terc.butlXlkrrbonylιιmLal)-·IGF2ef ae rozpučí v 5 ml kyneltal octové a do roztoku ae přivede 1,05 tkVLvrlentu bezvodého chlorovodíku. Koncový bod reakce je možno zjiatit podLe toho, ie ae již neivyíj z reakční ammai žádný plynný inlbutyltn· Pak ae reakční amSa zředí 50 ml ttllrcttátu a pH reakční ammai ae upraví na hodnotu 8 ai 9 přidáním roztoku hydroxidu aldaéhl o konceenraci 1 N za energického mícháán. Vodná fáze ae odstraní a organická fáze ae vyauší bezvodým aírinnem mdLným a pak ae odppaí.
Výtečný aurový prodlet ae chrlmmrolrrafj je na sIoupcí пИН^^гЫ při použití ammai inlprlpylrlklhllu a vody v poměru 8 : 1 jako tljěalhl činidla. Frakce ae podrobí chrlmmrooraafi na tenké vratvě při p^u^uíL^:í ammai tnlprlpylalklhllu a vody v pommru 7:2 jako rozpo^^dla. Frakce, které ^зсГш^ nllučtainu a hodhotou R^ - 0,4 ae alijí a oddpaí. Tímto způalbtm ae zíaká 0,291 g výnltdaé látky.
Obdobným způaobem je možno zlakat následnici nllučtniay:
metylester 2,3,4,17,16,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenylen-16-smino-l6-fenyl-PGFg^,
Rf = 0,45 při použití isopropylalkoholu a vody v poměru 7:2a metylester 2,3,4,18,19,20-hexanor-1, 5- in t er-m-feny len-16-amin o-17-fenyl-PGFg^,
Rf = 0,47 při použití ieopropylalkoholu a vody v poměru 7:2.
Příklad 5
Způsob výroby metylesteru 2,3,4-trinor-1, 5-inter-m-f enylen-16-acetylamino-PGFg^
2,5 g (5,92 mmolu) metyleateru 16-amino-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-f enylen-PGFgα se rozpustí ve 3 ml bezvodého pyridinu· Roztok ae zchladí na 0 °C, načež ae po kajkách přidá 0,98 g (0,79 ml, 12,5 mmolu) acetylchloridu a pak se směs míchá při teplotě 0 °C ještě 30 minut· Pak ae směs zředí 50 ml etylacetátu, organická fáze ae prosyje 10 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N, vysuli se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku· Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % získá 2,36 g výsledné sloučeniny,
Rf 3 0,7 při použití směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 7 : 2«
Obdobným způsobem je možno získat následující sloučeniny:
metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-16-benzoylamino- TOF2«.
Rf a o,67 při použití směsi ieopropylalkoholu a vody v poměru 7:2a metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-16-toaylamino-PGF2t4,
Rf = 0,61 při použití směsi ieopropylalkoholu a vody v poměru 7:2·
Příklad 6
Způsob výroby metyleateru 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-femylen-5-jod-16-fenoxy-PGI,
355 mg (0,81 molu) metyleateru 2,3,4t17,18,19,20-heptanor-l,5-intar-m-fenylen-16-fenoxy-PGF2oc ae rozpustí v 5 ml bezvodného dichlormetanu· Ke směsi se přidá 4,05 Ml (4,05 mmolu) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 1 M a výsledná dvoufázová směs se energicky míchá při teplotě 0 °C» Pak se ke směsi za stálého míchá* ní v průběhu 15 minut při teplotě 0 °C přidá 16,4 ml roztoku jodu v dichlormetanu o koncentraci 0,0976 M, tj· 1,62 mmolů jodu, a pak ae směs míchá při teplotě míetnoati ještě 3 hodiny, načež se к ní přidává 5% vodný roztok thiosíranu sodného tak dlouho, až se ztratí barva jodu, načež se vodná fáze extrahuje třikrát pokaždé 50 ml éteru a pak ještě 20 ml etylacetátu.
Organické roztoky se slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 530 mg surového produktu·
Surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu, (100 g silikagelu o velikosti částic 0,03 až 0,2 mm), jako eluční činidlo se použije etylacetát· KLuát se analyzuje chromatografii na tenké vrstvě silikagelu G, frakce s obsahem sloučeniny s hodnotou Rf 0,49 a 0,47 se slijí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku· Tímto způsobem se ve výtěžku 87 % získá 493 mg výsledné látky ve formě dvou frakcí endoisomeru a exoisomeru.
Rf 0,49 a 0,47 při použití silikagelu G jako rozpouštědlo se použije etylacetát..
Obdotmým způsoben je možno' získat následnici sloučeniny:
netylester 2,3,4,17,18,19,2O-heptanoir-1,5-inter-mfenlean5-jod-16-O-trifluormeeylf enoxy)-PGIj,
Rf * 0,51 a 0,58 při použití etylacetátu, netylester 2,3,4-trinoirl, 5-intei-m-fenylen-5-jod-16-acetylraino-PGI|, s 0,6 při použití isopropylalioholu a vody v poměru 7:2, netylester 2,3,4-trinor-1,5-interm-fenylen-5-odd-16beenzoyl№ino-PGIi,
Rf “ 0,63 při p^užit^rí sm£si isopropylalkoholu a vody v poměru 7 : 2, netylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m·fenylen-5-jod-16-tolyllmLno“PGΣ|, Rj, 0,56 při použití směsi isopropylalioholu a vody v poměru 7:2, maeylaater 2,3,4-triiior-l ,5-ineermBfeeiiyireen-5jood-20metyl-PGI|, Rf 0,43 a 0,40 při p^uži!^:í etylacetátu, netyleater 2,3,4^1^^1 ,,-ietee-n-feeylee-5-joO-20-eУll-PGI|>
R. a 0,43 e 0,41 při použití etylacetátu i netyleater 2,3,4,17» 18,19,20-hept»orr1,5-ieУer-m-fenιflen-5-joO-11,15-0ilcetoχy-16-feirχl-POI,,
Rf a 0,7 a 0,74 při použití sněsi benzenu a etylacetátu v poměru 1:1.
Přiklad 7
Zjpůaob výroby ne ty lesteru 2,3,4-Уeiire·1,5-inter·n--eillyli-5>5-brom11-lШlino-PGl|
460 mg (1,1 mmou) net^esten 2,3,4-Уeiirr-1,5-inter-·m-fenllen-16-minr- PGF2oCse rozputí ve 3 ml bezvodého trieУylmiil. Rjztoi se zchladí na 0 °C a přidá se 160yH (1,15 smolu) bezvodé kyseliny trimm rodové. Reiricční směs se míchá při teplotě 0 °C jeiti 30 ri.nut a pak se zředí 50 ml sty^cetá^. Organická fáze se dvakrát promj vidy 10 nl vodného roztoku kyseliny šlavelové o konccnt-raci 1 N, načei se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníie^né^ho tlaku. Tímto způsobem se zíiká surový meetryesyer 2,3,4-Уeiere-1,5-inter-m-feeylen-1&-Уrifloolacelадi0r· иШ2а» kter^ »· rozpuyí v 5 m směsi bezvodého chlorofomu a УetrώydeoíUrlnu v poměru ,. 1 ' : 1. Získaný roztok se zchladí na teplotu -78 °C v lázni s obsahem acetonu a pevného kysličníku uhličitého, načeš se najednou přidá 215,4 mg (1,21 mmolu) pevného H1broвдUciinimi0u za stálého míchání v atmosféře inertního plynu.
ЗДв se míchá při teplotě -78 °C ještě 10 mnut, pak se chladící lázeň odstraní a smb se nechá ohřát na teplotu m8tn<>rSi« Pak se směs míchá při teplotě m!^1^l^(^r^s^i ještě 30 mnut, načei se zředí 50 ml chlorofoirau a třikrát se promyje pokaidé 20 ml vody.
©
Organická fáze se vysuší bezvodýfa síranem sodným, načež se zfiltiuje a filtrát se odpeaí za sníženého tlaku· Tímto způsobem se získá 680 mg meeylesteru 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-5-brom-16-trilU.orreettMiLdo-PGI^,
Rf - 0,35 při poožití směsi etylacetátu a benzenu v poměru 3:1·
Tento surový produkt se přidá ke 2 ml roztoku hydrogeenhllčitanu draselného o koncentraci 0,03 M (rozpouštědlem je směs vody a metanolu v poměru 95 : 5), směs se míchá 60 mnut, načež se pětkrát extrahuje vidy 5 — etylacetátu· Organické roztoky se slijí, vysuší se tihličtannem draselným, načež se ziiltrují a filtrát ' se odptfí dosucha za sníženého tlaku· Tímto způsobem se ve výtěžku 72 % získá 395 mg výsledné sloučeniny,
Rf - 0,45 při pooužtí směsi isopropyjalkoholu a vody v poměru 7:2,
Obdobným způsobem je možno získat následující sloučeniny:
metylester 2,3,4,17,18,19,20-heptonoo-l ,5-inter-m-ferylen-5-brom-16-amno-l6-fenfl-PGI,,
Rf = 0,49 při pooužtí isopropylalkoholu a vody v poměru 7:2a —setrlcete 2,3,4,18,19,20-hexanoi:r.1,5-inter-m-fenylen-5-bro—-16-tminnr177fe!nl-PG ,
Rf = 0,47 při pooužií .s^ropy^l-koho^ a vody v poměru 7:2·
Příklad ' 8
Způsob výroby m^leste™ 2,3,4,17,13^922(--htpУtnor-1,5-inter-m-fenylen-16-fenoxy-PGI2 f'
Směs 230,4 mg (0,40 m-Lu) -etyltsttru 2,3,4]^17)^18)^19|^^C-^h^epta^(^xr.1,5-inter-m-fenylen-^-ood-ló^enox^^I1 a 2 — ^si^ovan^o 1,5-ditztbieyklr[4,3,0nnm-5-tnu ae hodinu míchá při УtploУě 50 °C« Reikční směs se zředí 50 — éteru a ďvtórát se pro—je vždy 20 ml vody· Organická fáze se vysuší síranem sodným, fiHruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku· Tímto způsobem se získá 210 mg surového produktu·
Takto získaný surový produkt se podrobí ehrrm-torrafii na sloupci s obsahem 60 g silikagelu (o velikosti částic 0,03 až 0,2 mm) při pouužií směsi éteru a acetonu v poměru 3 : 1 jako elučního Činidla· Euát se aam.yzuje ehrom-torrааií na tenké vrstvě silikagelu G jako absorpčního činidla při po^iužií etylteeУáУu jako rozpou^ědl^ Frakce které obsíOhiuí sloučeninu β hodnota— Rf 0,49 a 0,51 ' - se slljí a odppaí za sníženého tlaku· Tímto -způsobem se ve výtěžku 85,4 % získá 152,1 mg výsledné sloučeniny· Při chrometog^a!.! na tenké vrstvě s^k^elu G při pouUití rtylacetátu má iso-er Z hodnotu Rf = 0,51 a isomer E má hodnotu Rf 0,49·
Obdobným způsobem je možno získat následnici sloučeniny;
-eeylester 2,3,4,17,18,19,20-htpttnor-1 ^-intei-m-fenTlen-16б(3-t,riiU.rrmeУylfenoxy)-PGI2,
Rf = 0,51 a 0,53 při pov^žtí ttylteetáУu,
-eetrlester 2,3,4-Уrinrr-1,5-inter---teryrtβn-16-mino-PGIg,
Rf = 0,45 při povLužií am-si isrprrpyltlkrhrlu a vody v poměru 7 : 3,
2,3,4-trioor-1, 5-inter-nh-fenylen-1 ó-acetmLčlo-PGIg,
Rf = 0,70 při po^žií směsi isopropyltlkoholu t vody v poměru 7 : 3, m^fe^l.tsietr 2,3,4-trioor-1,5-inetr-m-ftnyltn-1 ó-btnzoyltmino-PGIg, Rf = 0,74 při použití směsi isopropyltlkoholu t vody v poměru 7 : 3, metylesttr 2,3,4l17,l8,l9,20-^htptt^(^i^-1 iS-inter-ě-fenylen-ló-sětno-ló-ftnyl-PGIg, Rf = 0,49 při pooUiií iluprupyltlkuhulu t vody v poměru 7:3· metylesttr 2,3,4,18,19,20^ιχ«οογ,-1,5-ioter-ě-neoylen-16-mtou-17-ftnyl-PGIg, Rf 3 0,53 při pooUití směsi iluprupylalkuholu t vody v poměru 7 : 3·
Příklsč 9
Způsob výroby sodné sooi 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-hepeanulr·1>5..inetl^.ě-fenyltn-16-ffnuxy-pgi2
338,7 mg (0,78 mamou) ěetylllttгu 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptuooo-1,5-iottr-m-fenylen-PGIg st rozpustí vt 2 ml m^tt^i^lu t kt smmsi st přidá 1,86 ml (0,93 rnmmou) mmitoolového roztoku hydroxidu sodného o ^ποιιΟ^οΙ 0,5 M. Směs st míchá 6 hodin při etplotě míatnoslt t ptk st zt snižtoého tlaku. Ptvný odpartk st uviči v sumpennl v petrol^^u t petroléttr st slijt. Tímto způsob tm st vt výtěžku 98 % získá 340,4 mg výsadné aLoučti^jtny; Rf - 0,43 při pobití namsi trnoztou, dioxtou * kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1.
NMR (CD-OD): ď = 5,32 (široké s, 1H, proton v polozt. 5), 5,45 tž 5,77 (m, 2H, ullf0nové protonO, 6,9 tž 7,5 (m, 6H, troma^t^ttcké protony), 7,5 tž 8,15 (m, 3H, sroma^t^ické protony) ppm.
Obdobným způsobtm jt možno připrevit následující sLoučti^iny:
sodná sůl 5 (E)-2,3,4,17,18,19,2&.hfptшooo-1 ^-ioter-m-fenylen-l 6-1опозу-РЮ12, R. = 0,41 při pcoužií uamsi ЬшюЦ) dioxtnu t kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1, NMR (CD^OD): & = 5,5 tž 5,7 (m, 2H, oltf^nové pruton)), 5,95 (široký pro^o v poIozi 5), 6,9 tž 8,15 (m, 9H, truěětické protony) ppm, sodná ról 5(^,2)-2,3,4117118119,20-hfpeaourr-1поу1по-1 6-(3-trifUuomfeylfeouxy)-PGI2,
Rf = 0,47 při poLužií smmsi b^ztou, dioxtnu s kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1, sodná sil 5(Z)-2,3t4-trioor-1,5-ioter-ě-fenyleo-20-ěltyl-PGI2,
Rf = 0,42 při p^uuži^íí btnztnUj dioxtou s kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1)
NMR (CD^OD): ď = 0,89 (t, 3H, CI3), 5,25 (s, 1H, proton v polozt 5) ppm, sodná sůl 5(E)-2,3,4-trOuor-1,5oittem·mtfeyylon-20-ěntyl-PGI2,
14Rf = 0,40 při použití amSai benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1,
NMR (CD^OD): ď = 0,89 (t, 3H, CJ-jb 5,90 (a> 1H, proton v poloze 5) ppm, sodná sůl 5(E,Z)-2,3,4-tiioor-1,5-intemm-eeyfeei’--20-etyl-PGl2,
R^ = 0,44 a 0,41 při použití srnmei benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1, sodná sůl 2,3,4-^1^^^1,5eietem-meienelen-16aИ)ieo-PGI2,
Rf = 0,3 při použití směβi isoptopylalkoholu a vody v poměru 7 : 3, sodná sůl 2,3,4- tťintr-1,5iieter-meeeyylen-Hacct tmrLdo-PG!^, *
Rf = 0,6 při použití směsi isoptopylalkoholu a vody v poměru 7: 3, sodná sůl 21314-trintr-1,l:eictěr-meeenylen-16-binzltм1ino-PGI2,
Rf = 0,61 při použití smmsi isoptopylalkoholu a vody v poměru 7 : 3, sodná sůl 2,3,4-triilr-115—iiter-ěfee:yrein-1 (—tltyftmiel-PGI21
Rf = 0,59 při po^ii! simsi isoptopylalkoholu a vody v poměru 7:3, sodná sůl 2,3,4-,17118J ^SO-heptanor-l,5-inCeěm-einyein-16těieo-17-fceyl-PGI21
Rf = 0,36 při po^iií romsi isoptopylalkoholu a vody v poměru 7:3a sodná sůl 2,3,4,1Θ119, 2<Μ№χμοι>>1,5-ieterm—·f·rцrlee-16-mien—17-fcnyl-PGI2»
Rf = 0,38 při pooS^^ směsi taopropylalkoholu a vody v poměru 7: 3·
Příklad 10
Způsob výroby dicyklohexylminové soli 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-hcptteo!t.115-ieter-ě-fceylci—16-fenoxy-PG!,
399 mg (0,906 mamou) sodné soU 5(Z)—2,3441! 7,18,18,2—he·ptιNllt—-15 9tn>teeimi-f eenyl·i—16-feelxy—PGIg se tozpuusí v 5 ml vody a pak se přidá 5 m. nasyceného vodného roztoku ch^tita sodného a 20 ml etylacetátu. Směs se zchladí na teplotu 0 °C a ke směsi se za stálém míchání přidá tfodný roztok kysa^ny llavcllvé o konc4clelrιtc± 1 M к úptavě pH na hodnotu 4 ai 5. fáze se odddlí a vodná fáze s· třikrát extt^a^i^;je vidy ml etylacetátu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným, zfilmují a filtrát se odpudí za rolieného tlaku.
Výsledná volná kyselina se nzpuusí ve 2,5 ml étetu a při teplotl místno^i se přidá roztok 195 mg (1,08 mmou) Utcyklohcxylιшtiu v 1 ml étetu. fazpouětědlo se odda^tluje za solieného tlaku, odparek se rozetře s pettoléteem a kapiú-tna se slije. Tímto způsobem se ve výtliku 97 % získá 528 mg výsledné látky,
Rf = 0,43 při poouití smei benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1.
Obdobným způsobem je možno získat následující sloučeniny:
amoniová sůl 5(Z)—2,344J7J8118,2()hCeptшюr-159-41^0^1--0)^^-116fenoxy-PG^,
R = 0,59 při použití шп-э! benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1, ^metyli^-nová sůl 5(2)-2,3,4171819,20-heptlnor-1,5-inter-ě-fenylen-16-fnnooy-PGl2,
t.
R- » 0,43 při pooUití sb-sí benzenu,' dioxrnu r kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1, tetrabutylmoniová sůl 5(Z)-2,3,4,1 7,18,19>20-heptιм'lou-115-inter-m-fenylen-16-fenuxy-PθI2,
Rf 0,43 při pooUiií směsi benzenu, dioxrnu r kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1 r tris(yydoo:ymetyl)metyemoniová sůl 5(2)-2,34 417181 9,20-heptlnorr·1,5-inter-m-fenylen-1ó-fenooy-PGIg, '
Rf o 0,59 při poiižití směsi benzenu, dioxrnu r kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1
Příklad 11
Metylester 2,3,4-trnnoi--1,5ninte—m-fnщlnn-20--etyУ-11, 15-dilcetooy-PGI2
542 mg (1 mamo) meit^l-esteru 2,3,4-trnuo-11,5-nneer-m-enlЦlenn-5-Uod-20--etyl-PGI2 se rozpussí ve 3 mL bezvodého pyridinu, přidá se 12 mg (0,01 · molu) 4-diěetyll-inooyyiroztok se zchlrdí . nr 0 °C r zr míhání se к rerkční siráai po krpkách přidá 202 μ1 (202 mamlů) lcetylchLuridh. Po skončeném přidávání se směs půl hodiny míchá při teplotě 0 °C. prk je při kontrole chrom-loural-í nr Untó vrstvě rerkce ukončeny R- βη^ = 0^ R- вяо » 0,4 nr tenká vrstvě iilikigelž G při pov^žií sid-sí benzenu r etyllcetátž v poměru 9:1.
K reakční soOsí se prk přidá 200 mL etyllcetátž1 směs se třikrát promuje vidy 30 mL 5% roztoku hy<dro&ennhhičitiinu sodného, prk 30 ml nrsyceného roztoku chloridu sotanéh,, vyruSÍ se sír umem sodným r odpaTÍ sr sníženého tL^rku.
K 630 mg trkto získurného surového m^et^^les<teru 2,3,4-trnnor-155-nner--n-«eenylen-20-ěeeyl-1115-dilceto:χy-5-jud-pGI1 se přidají 2 m destioovinného 114-dilzlbicyyko [4,3,0° — a reakčsí směs se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. Prk se postupuje stejně jrko v příkladu 8. Chrom-lnogrrfie nr sloupci se provádí při poožití sid-sí benzenu a βtlLec·tátž v poměru 10 : ' 1, při chromloural-i nr tenké vrstvě se pouUije směsi benzenu, a etyllcenáth v poměru 9:1, -Tekce s ubirheě složek o R- 0,43 a 0,5 se odděleně ^izoBiUí r odpatfí rr snížen^o ^rku. Tímto způsobem se získá ve vý-tážku 44,2 % celkem ,
209 mg výhledného Z-isomeru o R- “ 0,5 a ve výtěžku 26,7 % se získá 126 mg výsledného B-is<meru o R- = 0,43.
*
Příklrd 12
Sošná sůL 21314-trnoor-1s5-nnee----fnyyenn-5-Uod-20-ěetyl-PGI1
325,5 mg (0,81 шп-ou) 21314-trnuo--1,5nnnter-f-nenylen-20mnety-pGGF2(o se rozpussí . v 0,5 mL ě·tlnolu i k roztoku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného o konceenraci 1 —olml, použije se 0,8^1 mL roztoku. Odpi^ením roztoku se získá sodná sůl PGF2o<. -áerivétu. Prk se postupuje stejně jrko v příkladu 6 s tm rozdílem, že se místo 355 mg ěeeyleinerh 2,3,4171819120-heptlnoιr.L ,5-nner--aa-enmenQ1l--f noo:y/ppGF2oc pouUije 343,5 mg svrchu zí lkané sodné soli 2,3,4.-nrinur-1|5-int·r-ě-feryleen-20·.ěenylppGF2oC·
Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 380,2 mg výsledné látky o R. 0,3 při použití smOsi benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1.
Příklad 13 .
l
Sodné sůl 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-20-metyl-IGl2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, s tím rozdílem, že ae jako výchozí létka místo 230,4 mg motylesteru 2,3,4,17,18|19,00-htptsn1l>o1,5ointer-moftiylti-5-j06-16^^1 oxyn-PGI| použžje 356,1 mg sodné soli 2,394-trii1r-1,5-iittlo·o-ftiyltio·5-j□d-20o.metyl-PGI1.
Tímto způsobem se ve výtěžku 86 % získá 238,2 mg výsledný látka o 0,45 při poouiií smOsi benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20 : 10 : 1. Příklad 14
a) Men-ester 2,3,4-^1^^1,5-iittr-o-ftiylti-11,15-bia(terthyOrlpyran-2-yllχn)o15»20o o,diшttyl-PGF2oc
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu i s tím rozdílem, že ae do reákění směsi přidá 500/^1 bezvodého dimeeylsulfoxidu s obsahem 1,21 g (2,59 mooou) 3,3a/,4,5,6,6a/}ohtxavnrco2-0hnrr1y-44-[0Зз0tetrahndro1pnrni0-onOJχy-3ometynιn>1i0-oнnrl]-5o-(tttrahydroo pyrai-2-yl1χy)o.2iUcykl1ptnta[b]íuraiu. Tímto zp^obo se ve výtžžku 72 % získá 1tl2 g výsledné látky.
b) M^et^leslter 2,3,4о^Ппи!о1, 5iitte--no-t·iylti-5-jlO-11,15-bia(tefcr(hndr1pyríai2-yl1χno15>20odioetylo·PGIt
Postupuje se způsobem podle příkladu 6 s tO rozdílem, že ze vycl^s^J^Jí z 350 mg .
(0,58 тпоЫ) ootyltsttru 2,3,4-trno>io-1 ,Ο-^ο^-ι^ ету^-цИ ,10-bS8(tβtrenddlopyrai-2-ylo:y)11 5,00ο11πη^0ρ0(ιΡ2(Χ. Tímto způsobem ae získá ve výtžžku 85 % celkem 356,9 mg . výsledné látky.
c) Metyltsttr 2,3,4^31^-1,5-^^1-0-^^1^-11,15-bis(tetrhyrOr1pyrai-2-yl1χn)-
-15,2 0-dioe ey 1-POI 2
Postupuje se způsobem podle příkladu 8 a tím rozdílem, že se jako výchozí látka použij 256 mg (0,35 mírnou) osey Esteru 2,3,4-triilr-1,5-iittr-moftinLtιao5-jlO-11,15obis¢tetrhvάr1pyran-2'oyl1χy)<o15,20odioetyloPGI1 · Tímto způsobem ae ve výtžžku 70 % získá 146 mg výsledné látky o Rf 0,51 při potužtí smOsi benzenu a etylacetátu v poměru 9:1.
, to
Příklad 15
a) Metyltsttr 2,3,4-^1^17-1^-internm-í ^1^-11,15-bis(ttlxyttl2qn-15»20nOioetylo
-Ρ3Γ2«
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se k reakční smOsi přidá 500/ul bezvodého Oiootylsulfoxidu s obsahem 1,14 g (2,59 mnoou) 3,3a^,4,5,6,6a/33neeaaydr o-2-)-yd гоз^-ПО-50-311-^10^0^-3-meey Ιηο^-οι^τΐ]-5c-(1 iott1χntt1χn)-2Hodklopit a^Turanu. Tímto způsobem ze ve výtěžku 73 % získá 1,09 g výsledné látky.
2411 02 bJIJíetyleiter 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-5-jod-11,15-bis(1-etoxyetoxy)-15,20-dimetyl*PGI1
Postupuj· se obdobným způsobem jako v příkladu 6 a tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije 400 mg (0,69 mmolu) metylesteru 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-11,l5-bis(1-etoxyetoxy)-15,20-dimetyl-PGF2e( . Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % získá 401,9 mg výsledná látky·
c) Metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-11,15-bis(1-etoxyetoxy)-15,20-dimetyl-pgi2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8 s tím rozdílem, že se jako výchozí materiál použije 210,5 mg (0,3 mmolu) 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-5-jod-11,l5-bis(l-etoxyetoxy)-!5,20-dimetyl-PGI1-metylesteru. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 122,2 mg výsledné látky o Rjc. 0,50 při použití směsi benzenu a etylacetátu v poměru 9:1.
Příklad 16
a) Metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-11,15-bis(dimetyl-terc.butylsilyloxy)-15, 20-dimetyl-PGF2<x
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se к reakční směsi přidá 500 pil bezvodého dimetylsulfoxidu s obsahem 1,36 g (2,59 mmolu) 3,3a^,4,5,6,6a^ -hexahydro-2-hydroxy-4/343-(dimetyl-terc.butylBÍlyloxy)-3-metylnon-1-anyl]-5<K-(dimetyl-terč.butylsilyloxy)-2H-cyklopenta[b]furanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 1,2 g výsledné látky.
b) Metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-11,15-bis(dimetyl-terč.butylsilyloxy)5-jod-15,20-dimetyl-PGIj
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 6 a tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije 363 mg (0,55 mmolu) metylesteru 2,3,4-trinor-1f5-inter-m-fenylen-11,15-bis(dimetyl-terc.butyl-silyloxy)-15,20-dimetyl-PGF2<x. Tímto způsobem se ve výtěžku 84 % získá 362 mg výeledné látky·
c) Metylester 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylen-11,1 5-bis (dime tyl-terč· bu tyl sily loxy)-15,2ě-dimetyl-PGI2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8 в tím rozdílem, že se vychází z metylesteru 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyle-5-jod-11,15-bia(dimetyl*terc.butylailyloxy)-15,20-dimetyl-PGIp Tímto způsobem se ve výtěžku 71 % získá 176,9 mg výsledné látky o 0,48 při použití směsi benzenu a etylacetátu v poměru 9:1«
Claims (9)
- pRedmét vynálezu1. Způsob výroby 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenylenproatacyklinových derivátů obecného vzorce I <!)» kdeR 1 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uMLíku, kation alkalického kovu nebo primární, sekundární, terciární nebo kvarterní amonnový ion,R 2 a R3 znameeaaí atom vodíku, llianoylový zbytek o 1 až 4 atomech Uhlíku, tetrιh’ydroplea]illový zbytek, etoTyetylový zbytek nebo Уei.alkllsLLlLrový zjs^tek o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové čásH, r4 znamená atom vo0ííu nebo altylový zbyt^ o 1 až 4 atomech ^1^^R^ znamená he^l, heptyl, fenoxymeeyl nebo m-trifluoemetylfenoxlиeeyl neboR^ znamená skupinu obecného vzorce-CH-R6 ·IZ kdeZ zněmená aminoakupinu nebo alkylamínoskupinu o 1 až 4 atomech Uhlíku, benzoylaminoskuplnu nebo Уrsylιminrsiupinu aR° znamená alkylový zbytek o 4 až 6 atomech uhlíku, f^en^l nebo benzyl, vyznaauž.ící se tím, ie se uvede v reakci dicyklický laktol obecného vzorce II (II), kdeR2, R3, r4 a R^ mají svrchu uvedený význam, v dipolérním aprotickém rozpoužtědle s fosforiniem, vytvořeiýta z fosfoniové soli obecného vzorce IIICOOHX (III)
19 241102 kde Ph znamená fenylovou skupinu a r znamoiá jednovazný ani on, za přítomno sH zásady a vzniklý prostaglandinový derivát obecného vzorce IV (IV), kde R' znamená atom vodíku a - 2 3 4 5R, Rj, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam, sa popřípadě esterifikuje za vznita derivátu obecntoo vzorce IV, v nUnž r1 znamená2 3 4 5 alkylový zbytek o 1 až 4 stonech uhlíku a R , R* , R* a R* mají svrchu uvedený význam a v případá, že aubatituent R® proataglirndinového derivátu obecného vzorce IV . ohsahuje volnou am.noSkipinu ve skupině Z, se prostaglandinový derivát acyluje acylačním činidlem, obsttaiuícím triluoorccetyovvou skupinu a zílkaný prostaglandin obecného vzorce IV, v němž R', r2, r3, r4 a r5 naaí význam, uvedený v otacném vzorci I za předpokladu, že v připadl, že R^ znamená Skupinu obecného vzorce-CH-R6IZ kde r6 má svrchu uvedený vtfznwi aZ má svrchu uvedeiý výfznMi s výjjiikcou aminoskupiint, se zpracovává působením elektroiilního reakčního činidla obecného vzorceE-X, kdeX znimurná atmn haoogenu aE i^nw^e^i^á atmm halogenu neto v organickém rozpouštědle nebo ve dvoufázovém proasředí, obsahujícím vodu a organické rozpouštělo, nemmíaielné e vodou, popřípadě za přítomnou činidla, ' které váže kyselinu a získaný halogenovaný derivát POI, obecného vzorce *V (V), kde r5 znamená atom halogenu a malí význam uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, ie znomené skupinu obecného vzorce-CH-H6 I Z kdeR6Z má svrchu uvedený význam o má odlišný význam od volné a^±i^c^is^i^i^l^iny, se uvede v reakci se zásadou a popřípadě se výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I sipooíLikaaí, 0<^i^(^j^1.i<^:Í ndbo tvorbou solí·2. Způsob podle bodu 1, vyznaatižící se títo, že se prrsУlglamdinrvý derivát obecného vzorce ^, v němž R? znanená sta^nu otacntoo vzorce-CH-R6I zkde .r1 , r2, r\ r4 a R** malí svrchu uvedený význam ocyluje lcetylchlorOdem·
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznalvuící se tím, že se prrsУaglamOinrvý derivát obecného vzorce IV v ntaž R. znomená sta^nu obecného vzorce-CH-R6Z kde r1 , r2 r\ r4 · r6 malí svrchu uvedený význam acyluje ^s^chloddem.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznalčžící se tím, ie se p^stosl^di-nový derivát obecného vzorce ^, v němž R. značí skup^nu obecného vzorce -CH-R6IKR kde R\ r2, r3, r4 o r6 malí svrchu uvedený význam, ocyluje benzoylchloriden·
- 5. Způsob podle bodu 19 vyznačující se tím, že se prostaglandinový derivát obecného vzorce IV, v němž B? znamená skupinu obecného vzorce-CH-R6I nh2 kde1? , R^t r4 a R6 mají svrchu uvedený význam, acyluje kyselinou trifluoroctovou.
- 6» Způsob podle bodu 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako elektrofilní činidlo obecného vzorce E-X použije jod.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako elektrofilní činidle obecného vzorce Ε-Σ použije N-bromsukcinimid.
- 8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačující se tím, Že se při reakci sloučenin obecného vzorce IV s elektroflíním činidlem použije hydrogenuhličitan sodný jako činidlo, které váže kyselinu.
- 9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se halogenovaný derivát obecného vzorce V uvede do reakce 8 1,5-diazabicyklo [4,3,0] non-5-enem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU96281A HU189974B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására |
| HU96381A HU188286B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA |
| HU96481A HU188009B (en) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Process for preparing new derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-pgt down 2alpha |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS256182A2 CS256182A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241102B2 true CS241102B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=27269950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS822561A CS241102B2 (en) | 1981-04-14 | 1982-04-09 | Method of 2,3.4-trinor-m-interphenylenprostacycle's new derivatives production |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451483A (cs) |
| EP (1) | EP0062902B1 (cs) |
| AT (1) | AT381494B (cs) |
| CS (1) | CS241102B2 (cs) |
| DD (1) | DD202434A5 (cs) |
| DE (1) | DE3268487D1 (cs) |
| DK (1) | DK165882A (cs) |
| FI (1) | FI75156C (cs) |
| GR (1) | GR76127B (cs) |
| IL (1) | IL65387A0 (cs) |
| PL (1) | PL129427B1 (cs) |
| SU (1) | SU1138020A3 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
| US4474804A (en) * | 1983-09-19 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents |
| DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5661178A (en) * | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795200A (fr) * | 1972-05-10 | 1973-08-09 | Ciba Geigy | Nouveaux oxabicyclooctanes et leurs procedes de preparation |
| HU179001B (en) * | 1978-05-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives |
| US4312810A (en) * | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-30 IL IL65387A patent/IL65387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821164A patent/FI75156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 EP EP82103024A patent/EP0062902B1/de not_active Expired
- 1982-04-08 DE DE8282103024T patent/DE3268487D1/de not_active Expired
- 1982-04-08 AT AT0139282A patent/AT381494B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 CS CS822561A patent/CS241102B2/cs unknown
- 1982-04-09 US US06/367,068 patent/US4451483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-13 SU SU823424149A patent/SU1138020A3/ru active
- 1982-04-13 DD DD82238954A patent/DD202434A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 PL PL1982235949A patent/PL129427B1/pl unknown
- 1982-04-13 GR GR67910A patent/GR76127B/el unknown
- 1982-04-13 DK DK165882A patent/DK165882A/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI821164A0 (fi) | 1982-04-02 |
| DD202434A5 (de) | 1983-09-14 |
| PL235949A1 (en) | 1983-01-03 |
| GR76127B (cs) | 1984-08-03 |
| EP0062902A1 (de) | 1982-10-20 |
| CS256182A2 (en) | 1985-07-16 |
| FI75156C (fi) | 1988-05-09 |
| DE3268487D1 (en) | 1986-02-27 |
| IL65387A0 (en) | 1982-05-31 |
| US4451483A (en) | 1984-05-29 |
| PL129427B1 (en) | 1984-05-31 |
| DK165882A (da) | 1982-10-15 |
| SU1138020A3 (ru) | 1985-01-30 |
| FI821164L (fi) | 1982-10-15 |
| EP0062902B1 (de) | 1986-01-15 |
| FI75156B (fi) | 1988-01-29 |
| AT381494B (de) | 1986-10-27 |
| ATA139282A (de) | 1986-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114787139A (zh) | 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体 | |
| US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
| CS241102B2 (en) | Method of 2,3.4-trinor-m-interphenylenprostacycle's new derivatives production | |
| EP0038614A2 (en) | Esters of 5- and 6-oxo-prostaglandins | |
| KR100312269B1 (ko) | 6알파,9알파-디플루오르화스테로이드의신규제조방법및중간체 | |
| EP3953334B1 (en) | Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10- {4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)- pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15 -(metheno)pyrazolo [4,3-b] [1,7] diazacyclotetradecin-5(6h)-one | |
| JP2869572B2 (ja) | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 | |
| JP3400038B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2004536870A (ja) | セフロキシムアキセチルの改良された調製方法 | |
| JPH04297461A (ja) | ２−チオヒダントイン誘導体 | |
| KR100297180B1 (ko) | 인지질유도체및이의제조방법 | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| Montchamp et al. | Synthesis and Evaluation of 3-Dehydroquinate Synthase Transition State Analogs | |
| US4609650A (en) | Double ester of 16β-ethylestran-17β-ol derivatives | |
| US3803202A (en) | Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters | |
| CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
| US5948931A (en) | Preparation and use of α-(hydroxyimino) phosphonoacetic acids | |
| US5510504A (en) | Process for the preparation of derivatives of bis(amino-methyl) phosphinic acid | |
| JPS58167592A (ja) | 新規メイタンシノイド化合物 | |
| JPH01165562A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 | |
| NO822864L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alkoxy-vincaminsyreestere og alkoxy-apovincaminsyreestere | |
| JP3613657B2 (ja) | 光学活性Ｎ置換α−アミノ−γ−ハロゲノ酪酸エステルの製造方法 | |
| JPS6129351B2 (cs) | ||
| WO2020206367A1 (en) | Processes for the preparation of deuterated d-serine | |
| PL129428B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 13-thiaprostacycline |