HU189974B - Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az I általános képletü új vegyületek - ahol

R¹ és R¹ jelentése egymástól függetlenül hidro- 5 génatom, 1—4 szénatomos alkanoil-, adott esetben halogénatommal vagy fenil- csoporttal szubsztituált benzoil-, etoxietil-, tetrahidropiranil vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos 10 alkil-csoport,

R⁴ jelentése n-hexil-, η-heptil-, fenoximetil-, m-trifluormetil-fenoximetil - vagy -CH-R⁶ általános képletü csoport, 2

- ahol R'’ jelentése 4-6 szénatomos alkil-, fenilvagy benzil-csoport,

Z jelentése amino-, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport,

R^s jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- 20 -csoport, alkálifém- vagy primer, szekunder, tercier vagy quaterner ammónium-kation előállítási eljárása képezi.

Az I általános képletü vegyületek prosztaciklin analógok, amelyek vérlemezkeaggregáció gátló hatással, vérrög dezaggregáló hatással, értágító hatással, citoprotektív hatással és ulvus — gyógyító hatással rendelkeznek.

A prosztaciklin (PGI₂) endogén anyag. Felfedezését 1976-ban J. Vane és munkatársai jelentették be (Natúré 1976, 263, 663-, Prostaglandins 1976, 12,

685 és 897), és egyben megállapították, hogy a PGI₂ •keringési rendszer haemosztatikus regulálásában, mint antlaggregáló és dezaggregáló agonista funkciónál.

A prosztaciklin kémiai szintézisét több kutatócsoport is megoldotta (lásd például Angewandte Chemie International Edition 1978, 17, 293- és az ottani referenciák). Ennek ellenére a prosztaciklin gyógyszerként való alkalmazását - például az infarktus megelőzés területén — erősen korlátozza a prosztaciklin struktúrában található exociklusos enoléter instabilitása. A prosztaciklin nátrium só formájában nagyon 4Q stabil, jól tárolható vegyület, de fiziológiás körülmények között a nátriumsóból felszabaduló PGI₂ szabad sav gyorsan 6-keto-PGFi vegyületté hidrolizál, ami már nem rendelkezik a PGI₂ biológiai hatásaival A prosztaciklin analógok kutatása világszerte olyan molekulák előállítására irányul, melyek a 45 PGI₂-nél kémiailag stabilabbak, és lehetőség szerint hatásuk is szelektívebb.

A bejelentésünk napjáig nyilvánosságra nem került, de korábbi elsőbbségű 45.842 számú európai szabadalmi bejelentésből (mely ekvivalens a T/26703 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentéssel) többek között a PGI₂-nél stabilabb 1,5-m-inter-fenilén-prosztaciklin származékok ismeretesek, melyek az alsó láncon C-15-helyzetben metil-csoportot és/vagy a C-16-helyzetben két metil-csoportot vagy egy etil-csoportot és/vagy a C_{16 20}-helyzetű alkil-csoport helyett adott esetben szubsztituált ciklohexil-csoportot tartalmaznak.

A találmányunkban leírt 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén-PGI₂ és származékai kémiailag a prosztaciklinnél jóval .stabilabb vegyületek, még pH=l értéken is né₇ hány nap a felezési idejük. Ez az enoléterrel konjugá- 60 cióban lévő fenilcsoport hatásával magyarázható, ugyanis a fenil-csoport π elektronrendszere a konjugáció révén csökkenti az enoléter reaktivitását. Ezenfelül a merev struktúra megakadályozza a prosztaciklinnél leírt, annak saját karboxil-csoportja által katalizált hidrolízist.

A találmány szerinti I általános képletü vegyületek legfontosabb farmakológiai hatását — hasonlóan a PGI₂-hez — a vérlemezkék aggregációjának gátlása, illetve a már létrejött agglomerátumok feloldása képezi.

A következő összehasonlító kísérletet végeztük a találmány szerinti I általános képletü vegyületekke! és PGI₂-vel, vérlemezkékben gazdag emberi, illetve tengeri malac plazma(PRP) alkalmazásával, A mérésnél Born módszerét alkalmaztuk. Az aggregációt 4 uM/ml koncentrációban alkalmazott ADP-vel kiváltottuk és meghatároztuk az aggregációt 50%-ban, illetve 100%-ban gátló koncentrációt. Az eredmények az I táblázatban láthatók:

I, Táblázat

Hatóanyag IC_SO ICjoi humán PRP tengeri malac PRP

PGI₂-nátriumsó 2,0ng/ml l,74ng/ml

5(Z)-2,3,4-Trinor-l,5-inter m-fenilén-20-metil-PGI₂-nátriumsó 12,5ng/ml 14,00 ng/ml

Egy további vizsgálat során a találmány szerinti I általános képletü vegyületek és a 45.842 számú európai szabadalmi leírásban szereplő vegyületek aggregációgátló hatásáthasonlitottukössze az előbbi módszerrel humán plazmát alkalmazva. Az eredményei a U. táblázatban láthatók:

II. Táblázat

Hatóanyag íC_S0 humán PRP

5(Z)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-Í6-etil-PGl₂ -nátriumsó (EP-45.842) 1,2 ug/ml

5(E)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-16-etil-PGI₂ -nátriumsó (EP.45.842) 5,0 ug/ml z(Z)-2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenllén-20-eil-PGI₂-nátriumsó (I ált. képletü vegyület) 20,0 ng/ml

5(E)-2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-etil-PGI₂ -nátriumsó (I ált. képletü vegyület) 45,0ng/mJ

A táblázatok azt mutatják, hogy a találmányunk szerinti új I általános képletü vegyületek a 45.842 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismeretes, strukturálisan igen közelálló vegyületek vérlemezkeaggregáció gátló hatását jelentősen felülmúlják, bár egyik vegy ületcsoport hatása sem éri el a PGI₂-nátriumsó hatékonyságát. Viszont a találmányunk szerinti I általános képletü vegyületek a PGIj-nél vizes közegben nagyságrendekkel stabilabbak. A PGI₂ biológiai aktivitása vizes közegben pH = 7-nél 3 perc alatt a felére csökken (azaz a vegyület fele elbomlik ezalatt), míg az I általános képletü vegyületek felezési Ideje ugyanilyen körülmények között 7 nap,

189.974 és R^J = -COClh. R³ = H, R⁴* -C,H13, R⁵ « CH3)

542 mg (1 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jrtd-2O-inetíl-PGIi -metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 12 mg (0,01 mM) 4-dimetilamino-piridint, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben 202 ul (2,2 mM) acetil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. A beadagolás után még fél óráig keverjük 0 ’C-on a reakcióelegyet. Ekkor már vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a reakció teljes (Rr = 0,5 Rr = 0,4, Merck Art. No. 5715 jelű szinkagél lapon, 9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel).

A kapott reakcióelegyhez ezután 200 ml etilacetátot adunk, háromszor 30-30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 630 mg nyers 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-l 1,15-diacetoxi-S-jód-PG^ -metilészterhez 2 ml desztillált 1,5-díazabiciklo[4,3,0]non-5-ént adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 40 ’C-on keverjük. A továbbiakban a 8. példában megadottak szerint járunk el. Az oszlopkromatogiáfiát 10:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük. A vékonyrétegkromatográfiásan 9:1 arányú benzol-etilacetát elegyben 0,43 és 0,5 Rr értéket mutató komponenst tartalmazó frakciókat elkülönítve összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 209 mg (44,2%) cím szerinti Z-izomert (Rr = 0,5) és 126 mg (26,7%) cím szerinti E-izomert (Rj- = 0,43) kapunk.

6. példa

2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-2Q-metil-PGI₂ nálríumsó (I általános képletben R^, R^, R^ = H, R⁴ =n-C₆H,₃, R -Na)

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 230,4 mg 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-fenoxi-PGIj-metilészter helyett 356,1 mg 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5-jód-2O-metil-PGI] -nátriumsóból indulunk ki.

Így eljárva 238,2 mg (86%) cím szerinti vegyületet Kapunk. R* = 0,45 (20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben).

7. példa

2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-l 5,20-dime til-PGIo-me tilészter (I általános képletben: R* és R² = tetrahidropirán-2-iloxi, R³ = CH3, R⁴ = n-hexil, = -CH3)

Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 256 mg (0,35 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-feni’én-5-jód-l 1,15-bisz(tetrahidropiráh-2-iloxi)-15,20-dimetil-PGIj-metil-észterből indulunk ki. Így 146 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. R = 0,51 (9:1 arányú benzol-etilacetát futtató eleggyel)

8. példa

2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1,15-bisz(l40

-etoxietoxi)-l 5,20-dimetíl-PGl2-metiIészter (I,általános képletben Rj és R² = 1-etoxi-etoxi,

R³ = -CH3, R⁴ = n-hexil, R³ = -CH3)

Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 210,5 mg (0,3 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-l l ,l 5-bisz(l -etoxietoxi)-l5,20-dimetiJ-PGJj -metílészterből indulunk ki. így 122,2 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. R » 0,50 (9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel).

9. példa

2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 1,15-bisz(dimetil-terc-butil-szililoxi)-15,20-dimetil-PGl_?-me tilészter (I általános képletben R¹ és R ,= dimetil-terc-butil-szilil-, R³ = -CH₃, R⁴ n-hexil, R⁵ = CHJ

Az 1. példa szerint járunk el azzal á különbséggel, hogy 2,3,4-trínor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-l 1,15-bÍsz(dimetiI-terc-butil-szililoxi)-15,20-dimetil-PGIi-metilészterből indulunk ki. így 176,9 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk. R* = 0,48 (9:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel).

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok • 1. Eljárás az I általános képletü új vegyületek, ahol j- R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, adott esetben halogénatommal vagy fenil-csoporttal szubsztituált benzoil-, etoxietil-, tetrahidropiranil- vagy 1—4 szénatomos alkíl-csoportokat tartalmazó trialkil-szilil-csopprt, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése n-hexil-, η-heptíl-, fenoximetil-, mTrifluormetil-fenoximetil- vagy -CH-R0 - ahol R6 jelentése 4 -6 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzil-csoport, Z jelentése amino-, adott esetben halogén atommal szubsztituált T-4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó amino-, benzoilaminovagy iozilamino-csG'port, R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, alkálifém- vagy primer, szekunder-, tercier vagy quaterner ammónium-kation előállítására, azzal jellemezve,, hogy egy III általános képletü - rnely képletben R1, R , R , R4, R5 és R° jelentése a fent megadott, Z jelentése pedig adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkanoil-csoport, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - ha-halogén-PGIj-származékokból bázis alkalmazásával 5-6 helyzetben halogénhidrogént hasítunk le, és a kapqlt I általános képletü vegyületet kívánt esetben R5 jelentésének megfelelő sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént, piridint vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]undec-ént alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eliminációs reakció megvalósításakor oldószerként vizet, metanolt, etanolt, piridint l,5-diazabiciklo[4.3.0Jnon-5-ént vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]undec-5-ént alkalmazunk. 4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. ’génypont szerint előállított I általánqs képletü vegyületet - ahol R , R2, R , R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.

1. példa

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGI₂-metilészter (I általános képletben R⁵ « = -CH3, R⁴ = -CH2 -O-Ph, R¹, R², R* = H)

230,35 mg (0,4085 mM) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-fenoxi-PGIi -metilészterhez hozzáadunk 2 ml desztillált 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t. A kapott elegyet 1 órán át 50 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml éterrel meghígítjuk és a szerves fázist 2x20 ml vízzel kimossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az étert csökkentett nyomáson ledeszhlláljuk. Az így kapott nyerstermék súlya: 250 mg. A kapott nyers terméket éter/aceton 3:1 oldószereiegygyel 60 g szilikagéloszlopon (Merck, Art. No. 7734, 0,01-0,2 mm szemcseméretű)kromatografáljuk. Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck. Art. No. 5715) etilacetát futtatóban 0,49 és 0,51 Rf-értéket mutató frakciókat összegyűjtjük és az oldószert desztillációval eltávolítjuk, összesen a cím szerinti vegyület

152,1 mg-ját (85,4%) kapjuk. A cím szerinti vegyület Z izomerje mutatja a 0,51 Rf-értéket, az E-izomer pedig a 0,49 Rf értéket,

A fenti módszerrel az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

a) 2,3,4,17,18,19,20-heptaner-l ,5-inter-m-fentlén-S-jód-ló-Q-trifluormetil-fenoxij-PGG-metilész térből

2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16,(l-trifluormetil-fenoxi)-PGI₂-metilésztert (Rf » 0,51 és 0,53, futtató: etil-acetát)

b) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5jód-16-aminoPGIj -metilészterből

1 db rajz észterből

23.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilcn-16,-amino PGIj -metilésztert (Rf = 0,45, futtató: izopropanol (UZ = 7:3)

c) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-in-fenilén-5-jód-16-acetamido-PG Ii -nietílészterből

2,3,4 triíior-1,5-inter-m-feniléu-16-acetamÍdo-PGI₂-metilcsztert (Rf = 0,70, futtató = izopropanol (UZ = * 8:3)

d) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-benzoilamino-PGIi -metilészterből

2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fernlén-16-benzoÍlamino-PGI₂-metilészterí (Rf = 0,74 izopropanol (UZ = 73)

e) 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jódI6-ainino-l6-fenÍI-PGIi -metilészterből

2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-amino-I6-feniI-PGI₂ -metilészterí. (Pf = 0,49, izopropanol/víz = 7:3)

f) 2,3,4,18,19,20-hexanor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-16-amino-l 7-fenil-PGli -metilészterből

2.3.4.18.19.20- hexanor-2,5-inter-m-fenilén-16-amino-17fenil-PGI₂-metilészterí (Rf = 0,53, izopropanol/víz = 73) ,

2. példa

2.3.4.18.19.20- hexanor-,l ,5-inter-m-fenilén-l 6-acetiIamino-17-feníl-PGI₂-metilészter/I általános képletben R⁵ = -CH₃, R⁴ = -CH-R⁶ ahol R⁶ = benzil-csoport, Z = NHCOCH-,, R¹ , R² , R³ = H).

Az l. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 253,5 mg (0,4085 mM) 2,3,4,18,19,20-hexanor-1,5-inter-ni-fenilén-5-jód-16-acetilamino-l 7-fenil-PGIi -metilészterből indulunk ki, és így 168,04 mg (83,5%) cím szerinti terméket kapunk, melynek vékonyrétegkromatográfiás jellemzői: Szilikagél G analitikai réteglapon (Merck Art. No. 5717) etil-acetát futtatóval a cím szerinti vegyület Z-izomerje 0,23 = Rf értéket, az E izomeije pedig 0,25 = Rf értéket ad.

3. példa

5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGIj-nátriumsó (I általános képletben R¹, R² és R³ = H, R⁴ = -CH₂ -O-Ph, R⁵ = Na)

338,7 mg (0,78 mM) 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenilén-l 6-fenoxi-PGI₂ -metilésztert feloldunk 2 ml metanolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 1,86 ml (0,93 mM) 0,5 M-os metanolos nátriumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot petroléterrel felszuszpendáljuk, majd a petrolétert dekantáljuk. így 340,4 mg (98%) cím szerinti terméket kapunk.

A termék analitikai jellemzői:

Rétegkromatográfia: Rf = 0,43 (Benzol :Díoxán scetsav = 20:10:1 oldószerelegyben) 'H-NMR (ditermetanol)

5,32 (széles s, 1H, 5-helyzetű protonok) 5,45-5,77 (m, 2H, olefin protonok) 6,9-7,5 (m, 6H aromás protonok) 7,5-8,15 (m, 3H, aromás protonok)

A példa szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.·

5(E)-2,3,4-17,18,19,20-heptanor-l ,5-ínter-m-fenilén-16-fenoxÍ-PGl₂-nátriumsó (Rf = 0,43, BenzokDioxánEcelsav = 20:10:1) H-NMR (deuterometanol) =

5.5-5,7 (m, 2H, olefin protonok) 5,95 (széles s, 1H, 54ielyzetű protonok) 6,9-8,15 (m, 9H, aromás protonok)

5(E/)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fení!én-16,-(3-trifluormetil-fenoxi)-PGlj-nátriumsó. Rf = = 0,47 (Benzol-.Dioxán Ecetsav = 20:10:1)

5(Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-PGl3nátriumsó

NMR (deuterometanol) = 0,89 (t, 3H, CH₃-) 5,25 (s, ’H, 5-helyzetű protonok) Rf = 0,42 (benzol:dioxán: ecetsav = 20:10:1)

5(E)-2,3,4,-trinor-l,5-inter-m-fenilén-20-metiI-PGl₂-nátriumsó (NMR (deuterometanol) = 0,89 (t, 3H, CHj ) 5,90 (2, 1H, 5-helyzetű proton) Rf = 0,40 (benzol rdioxán Ecetsav = 20:10:1)

5(E )Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenílén-20-etil-PGI₂ -nátriumsó (Rf = 0,44 és 0,41 (benzol :dioxán.ecetsav = 20:10:1)

2.3.4- trinor-l ,5 -inter-m-fenilén-16-amino-PGI₂ -nátríumsó (Rf = 0,3 izopropanol víz - 7:3)

2.3.4- trinor-,1,5 -inter-m-fenilén-16-acetami do-PGI₂ -1'átriumsó (Rf 0,6 izopropanol:vy = 7:3)

2.3.4- trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 6-benzoilamino-PGI₂-nátriumsó (Rf = 0,61 izopropanol víz = 73)

23,4,17,18,19,20-heptanor-1,5-inter-m-fenilén-l 6-amino-16-fenil-PGI₂ -nátriumsó (Rf = 0,36 izopropanolvíz = 73)

2 3,4,18,19,20-hexanor-l ,5-inter-m-fenilén-l6-amino-17-fenil-PGI₂ -nátriumsó (Rf = 0,38 izopropanol víz = = 73)

4. példa

5(Z)-2,3,4,16,18,1 9,20-Heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGI₂-diciklohexil-amin-só (I általános képletben R¹, R² , R³ = H, R⁴ = -CH₂O-Ph, R⁵ = diciklohexílamin)

399 mg (0,906 mM) 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-l6-fenoxi-PGI₂ -nátriumsót feloldunk 5 ml vízben, majd hozzáadunk 5 ml telített konyhasó oldatot és 20 ml etilacetátot. Az elegyet 0 ^rC-ra hűtjük és keverés közben 1 mólos vizesoxálsav oldattal a pH-t 4-5 érték közé állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert csőkkel tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott savat feloldjuk 2,5 ml éterben, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 195 mg (1,08 mM) diciklohexil•amint adunk 1 ml éterben feloldva. Ezután az étert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, majd a petrolétert dekantáljuk. Így 528 mg (97%) cím szerinti terméket kapunk.

Rf 0,43 (benzol:dioxán .ecetsav = 20:10:1 oldószer elegyben)

A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 5(z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-,l ,5-inter-m-fenilén-16-fenoxi-PGI₂-ammóniumsó, Rf = 0,59 (benzol :díoxán :ecetsav = 20:10:1)

5í Z)-2,3,4,l 7,18,19,20-heptanor-l ,5 -inter-m-fenilén-1 6-fenoxi-OGI₂-dimetilaminsó, Rf = 0,43 (benzol :dioxán scetsav = 20:10:1)

5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-ló-fenoxi-PGI₂-tetrabutiIammóniumsó Rf = 0,43 (benzol :dioxán .ecetsav = 20:10:1)

5(j)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l ,5-inter-m-fenilén-b>-fenoxi-PGI₂ -trisz(hidroximetil)-metilén-amin-só, Rf = 0,59 (benzol :dioxán.ecetsav = 20:10:1)

5. példa

2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-20-metil-l 1,15-diacetoxí-PGlj-metilészter (I általános képletben R*

Az 1 általános képletü vegyületek önmagában ismert módon a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott töltő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók, melyek a hatásos dózis bizonyos hányadát vagy ennek többszörösét tartalmazhatják.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a III általános képletü 5-halogén-PGIi -származékokat - ahol R¹ , R², R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fent megadott, X jelentése klór-bróm-vagy jódatom, Z jelentése pedig adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó amino-, benzoilamino- vagy tozilamino-csoport - halogénhidrogén eliminációval I általános képletü 2,3,4-trínor-inter-m-fenilén-PGIj -származékokká alakítunk — ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fent megadott, Z jelentése amino-, lialogénszubsztituált 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó atnino-benzoilamino- vagy tozil -amino-csoport — és kívánt esetben a kapott 1 általános képletü vegyületeket R^s jelentésének megfelelő’ sóivá alakítjuk.

Az I általános képletü, találmányunk szerinti vegyületek előállításához, a 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén-PGÍ₂ analógok előállításához az ismert prosztaglandin intermedierekből, a 3,3a0,4, 5,6,6a0-hexahidro-2-hidroxi04/?-(3-hidroxi-l -transz -ok tenil)-5a-hidroxi-2H-ciklopenta(b)furánbóI, illetve ennek II általános képletü — mely képletben R*, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott — megfelelően funkcionalizált származékaiból indulhatunk ki.

Ezen intermedierek előállítására a kémiai szakirodalomban több összefoglaló is megjelent (például Prostaglandin Research, 237-239, Editor P. Crabbe, Academic Press, 1977, J.S.Bindre, R. Bindra Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977, 462- valamint a 10. fejezetben leírt részletek).

A II általános képletü vegyületek és a trifenil-m-karboxi-benzil-foszfónium-halogenidből in situ előállított reaktív foszforán reakciója dipoláris aprotikus oldószerben a megfelelő Wittig-terméket, a 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén PGF₂ megfelelően funkcionalizált származékait eredményezi.

A kapott 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén-PGF₂ származékokat egy XE elektrofil reagenssel ciklizációs reakcióban viszünk, amelynek során az E elektrofil komponenst az 5-ös pozícióban tartalmazó III általános képletü 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén PGG származékok keletkeznek. Az XE reagens például lehet jód, bróm, N-bróm-szukcinimid, N-klőr-szukcinimíd. Ezeket a reakciólépéseket a 62.902 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

A találmányunk szerinti I általános képletü 2,3,4-trinor-m-inter-fenilén PGI₂ származékokat a II általános képletü megfelelő 5-halogén-PGIi származékokból eiimínáciős reakcióval állíthatjuk elő. Az eíminációt bázisok alkalmazásával válthatjuk ki. Bázisként többféle típusú reagens között is válogathatunk. Használhatunk például alkáli-karbonátokat, például káliumkarbonatot, alkáli-hidrokarbonátok valamelyikét, például nátrium-hidrogénkarbonátot, alkáli-hidroxidok valamelyikét, például káliumhidroxidot, tercier amint, mint például trietilamint, piridint, valamint használhatunk DBN-t (1,5-díazabicikiof4.3.01non-5-ént), illetve DBU-t (1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-éiit).

A kapott termékeket oszlopkronratográfiás módszerrel szilikagel oszlopon könnyen tisztíthatjuk.

Abban az esetben, ha olyan származékokat kívánunk előállítani, melyekben R¹ és R² jelentése nem hidrogén, hanem a helyettesítők definiálásnál megadott más csoport, akkor eljárhatunk úgy is, ho^y a 11 és 15-ös hidroxil-csoportot tartalmazó 2/5,4-trinor-m-inter-fenilén-PGIi származékokat alakítjuk a megfelelő védett molekulákká és ezeket elimiaáljuk a fentiek szerint, de eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő 11,15-ös helyen hidroxil csoportot tartalmazó

2.3.4- trinor-m-inter-fenilén-PGI₂ -származékokat aeilezzük, tetrahidropiranilezzük, etoxletilezzük vagy szililezzük.

Amennyiben R⁵ helyettesítő jelentése 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, úgy azokat a megfelelő karbonsavakból, önmagukban ismert eljárással például diazoalkánokkal reagáltatva alakíthatjuk ki.

Ha R⁵ helyettesítő jelentése aíkáíí-fe'm kation vagy primer, szekuner, tercier vagy kvaterner ammónium-ir n, akkor a származékokat a megfelelő savak és a megfelelő bázisok vagy aminok redukciójával állíthatuk elő.

Amennyiben R⁵ jelentése alkálifém-kation, akkor e terméket előállíthatjuk, az észterek hidrolízisével is.

Z jelentése lehet amino-csoport. Ebben az esetben a 16-amino-származékokat legegyszerűbben az amin-csoportra előzetesen rávitt védőcsoport legutolsó lépésben történő eltávolításával állíthatjuk elő. Itt előnyösen használhatjuk például az alkoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-nitrofenoxikarbonil-védőcsoportokaí, melyek önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatók.

Találmányunk további részleteit a következő példákban ismertetjük:

2.3.4- trinor-l ,5-jnter-m-fenilén-] 6-amino-PGI₃ -metil-