KR840000864B1

KR840000864B1 - 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000864B1
Application number: KR1019800000265A
Authority: KR
Inventors: 바르트만 빌헤름; 콘츠 엘마르; 레르크 울리크; 바르트 쇌겐스 베른
Original assignee: 훽스트 아크티엔 게젤샤프트; 하인리히 벡커; 베른하르트 벡크
Priority date: 1980-01-23
Filing date: 1980-01-23
Publication date: 1984-06-20
Also published as: KR830001921A

Abstract

내용 없음.

Description

프로스타 사이클린 동족체의 제조방법

본 발명은 PGI₂보다 더욱 특이한 작용 및/또는 보다 장기간의 작용을 지닌 다음 일반식(Ⅰ)의 포로스타 사이클린 동족체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

R¹은 수소, 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화지방족탄화수소기, 탄소수 3 내지 7의 지환족탄화수소, 탄소수 7 내지 9의 아르지방족 탄화수소가 또는 생리학적으로 허용되는 금속이온 또는 암모늄이온, 도는 1급, 2급 또는 3급 아민에서 유도되는 암모늄이온 또는 테트라알킬암모늄 이온을 나타내고,

R²는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기 또는 탄소수 8까지 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기인데 여기에서 이들 알킬기는 (a)할로겐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵에서 모노-, 디-또는 트리치환 될 수 있는 α- 또는 β-티에닐기 또는 α-또는 β푸릴기 또는 (b)할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 옥시페닐기 또는 α- 또는 β-옥시티에닐기로 치환될 수 있다.

최근에 분리한, 프로스타글라딘 계열에서 천연적으로 존재하는 물질인 프로스타 사이클린 또는 PGI2는 트롬보사이트 응집면에서 탁월한 억제 작용을 지니고 있는 것이 특징이다.(The Lanct 1977,18).

그외에, PGI₂는 여러가지 혈관[예를들면 관상동맥(Prostaglandins

,3.1977)]을 이완시키므로, 혈전증 및 경색의 예방과 치료에 사용할 수 있다.

본 발명은 a) 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적합한 친전자성 시약 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, a₁)일반식(Ⅲ)에서 R³및/또는 R⁴가 보호그룹일 경우, 임의로 이 그룹을 제거시켜 R³및 R⁴가 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하며,

b) 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 HX를 제거하여 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하며,

c) 일반식(Ⅳ)의 화합물에서 R³및/또는 R⁴가 수소가 아니고 보호그룹일 경우,적합한 중성 또는 알카리 조건하에서 이 그룹을 제거시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하며,

c1) 필요시 R³및/또는 R⁴가 수소가 아니고 보호그룹일 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합무로부터 이 그룹을 HX와 동시에 제거시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하며,

d) 필요시, R¹이 수소 또는 양이온이고 R2가 상술한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화시켜 R¹이 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하며,

f) R¹이 생리학적으로 헝요되는 금속이온 또는 NH₄이온, 또는 1급, 2급, 3급아민에서 유도된 암모늄 이온인 일반식 (Ⅰ)의 화합물에서, 필요시 양이온 R¹을 다른 양이온으로 치환시켜 일반식(Ⅰ)의 프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R¹및 R²는 상기에서 정의된 바와 같고,

R³및 R⁴는 같거나 다르며, 수소 또는 쉽게 제거할 수 있는 보호그룹을 나타내고,

X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 상술한 치환기들 중에서, 다음과 같은 치환체가 바람직하다.

R¹: 수소, 탄소수 6까지 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 5 내지 7을 갖는 지환족 탄화수소기 또는 생리학적으로 허용되는 금속이온 또는 암모늄 이온, 또는 1급, 2급 또는 3급아민으로부터 유도된 암모늄이온.

R²: 탄소수 5 내지 7의 사이클로 알킬기 또는 탄소수 5까지 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.(여기에서 이들 알킬기는 (a) 불소, 염소, 또는 할로겐,트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐기 또는 α-또는 β-푸릴기, 또는 b)할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시로 모노-, 디, 또는 트리치환될 수 있는 옥시페닐기 또는 α-또는 β-옥시티에닐기로 치환될 수 있다.

R²에 사용할 수 있는 치환기중에서, 다음에 열거한 것들은 더욱 바람직하다:

1-플루오로메펜틸,1-클로로펜틸, 5--플루오로메펜틸, 5-클로로펜틸, 3-티에닐-2-에틸, 2-티에닐-2-에틸, 3-(2-클로로티에닐)-2-에틸, 2-(5-클로로-티에닐)-2-에틸, 페녹시메틸 3-클로로-페녹시메틸, 3-트리플루오로메틸-페녹시메틸, 3-티에닐옥시메틸, 2-티에닐옥시메틸, 3-(2-클로로티에닐)-옥시메틸, 2-(5-클로로티에닐)-옥시메틸, 3-푸릴-2-에틸, 2-푸릴-2-에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로 헵틸.

본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 일반식(Ⅱ)의 프로스타 글란딘 유도체들은 문헌에 기술된 방법에 유사한 방법으로 제조할 수 있다. [참조 : JACS 91,5675(1969), Tetrabedrom Lett, 1970, 311, 네델란드 특허 제 7,206,361호 및 제7,209,758호, 독일특허공개공보 제2,524,955호 및 제2,742,407호(HOE77/F 189)].

τ-하이드록시-올리핀과 반응하여 폐환에 의해 테트라하이드로푸란 유도체를 형성하는 친전자성시약(예를들면 요오드, 염화요오드, KI_S, N-브로모석신이미드 및 N-브로모캄포이미드와 같은 N-브로모이미드류, 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인)들은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는데 적합하다. 반응은 불활성 용매(예를들면, 물, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)내에서 바람직하게 진행된다. 불균일 또는 균일한 용매 혼합물을 사용할 수 도 있다. 반응은 -70와 +30℃ 사이에서, 필요시 산 결합제(예를들면 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는증탄산나트륨) 존재하에 수행할 수 있다.

본 발명의 바람직한 제조방법에서는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 기체 및 탄산나트륨의존재하에 0내지 10℃의 물에서 Kl₃1.2 내지 3당량과 교반시키고, 교반의 Kl₃를 티오 황산나트륨 용액으로 제거시키고 폐환 생성물Ⅲ(x=1)을 클로로포름으로 추출한다. 이 생성물은 특별히 정제하지 않고도 다시 반응시킬 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서 R³및/또는 R⁴가 보호그룹을 나타낸다면, 이 그룹은 임의로 제거시킬 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 산에 불안정하므로, 산촉매작용하에 아세탈그룹 또는 테트라하이드로, 피라닐 그룹과 같은 보호그룹을 제거하는 것이 적합하다. 보호그룹은 산촉매작용하에 알콜성 또는 수용액/유기용매내에서, 분리시키는 것이 적합할 수 있다. 적합한 산으로는 묽은 광산 또는 유기산(예를들면 P-톨루엔 설폰산, 옥살산 또는 아세트산)이 있다. 보호그룹이 아실 그룹일때는 이 그룹은 알카리 매체내에서 제거시킬 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서 HX를 제거시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성시키는 것은 용매존재 또는 부재하에 염기의 작용하에 진행시킨다.

가능한 염기로는 무기 및 유기염기(예를들면 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염), 알콜레이트(예를들면 나트륨 메틸레이트 또는 칼륨 3급 부틸레이트), 아민류(예를들면 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디사이클로헥실에틸아민 또는 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄) 또는 아미딘류(예를들면 1,5-디아자비사이클로-[3,4,0]논-5-엔(DBN), 1,5-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-5-엔(DBU))등이 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물에서 R³및/또는 R⁴가 수소가 아니고 보호그룹(예를 들면 아실그룹)일때는 이 그룹은 약 알카리조건, 예를들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 알코올성 또는 알코올성 수용액중에서 제거시킬 수 있다. 이 반응은 -10 내지 30℃에서 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 HX및 보호그룹 R³및/또는 R⁴(이들이 아실그룹인 경우)를 동시에 분리시킬 수 있다. 적합한 반응은, 예를들면, 알카리금속 수산화물 또는 물 또는저급알킬 알콜내에서 알카리금속알콜레이트(예를들면 메탄올중의 나트륨메틸레이트가 들어있는 것)와 반응시키는 것이다. 일반식(Ⅰ)의 프로스타 사이클린 유도체는 이렇게 하여 직접 수득할 수 있다.

R¹이 수소 또는 양이온을 나타내고 R²가 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화시켜 R¹이 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 프로스타 사이클린 분자내에서 엔올 에테르 구조가 불안정하므로, 에스테르화는 중성 또는 약산성 매체 내에서, 또는 유리하게는 알카리 매체내에서 완화한 조건하에 신속히 진행되는 공정만이 에스테르화에 사용될 수 있다. 예를들면, -40°내지 +20℃사이의 온도에서 일반식 R¹-N₂(R¹=알킬)의 디아조알칸을 사용하여 일반식(Ⅰ)(R¹=수소)의 프로스타사이클린유도체를 에스테르화할 수 있으며, 통상의 용매(예를들면 디에틸에테르, 테트라 하이드로푸란, 클로로포름 또는 메탄올과 같은 저분자량 알콜류)를 사용할 수 있다. 생성된 에스테르는 용매를 증발시키는 간단한 방법으로 분리할 수 있으며 필요시 크로마토그라피로 정제할 수 있다. 바람직한 에스테르화 방법은 상응하는 프로스타사이클린 유도체 I(R¹=양이온)의 염을 염기(예를들면 금속 알콜레이트 또는 금속탄산염) 존재하에와 적합한 용매내에서 알킬화제(R¹-X)와 반응시키는 것이다. 사용 가능한 금속 알콜레이트로는 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 또는 칼륨 3급 부틸레이트 등이고 적합한 탄산염으로는 탄산칼슘 도는 중탄산 나트륨 등이다. 사용할 수 있는 적합한 용매로는 알콜류(예를들면 메탄올, 또는 3급 부탄올), 에테르류(예를들면 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄) 및 특히, 쌍극비양자성 용매(예를들면 디메틸 포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리돈)등이다. 알킬화제(R¹-X)에 있어서; X는 바람직하기로는 브롬, 요오드 또는 설폰산기이다.

R¹이 알킬기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알카리 매체내에서, 통상적인 방법으로, 예를들면 메탄올과 같은 저분자 알콜류 또는 디메톡시 에탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 내에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 필요시, 물 존재하에, 비누화하여 R¹이 수소 또는 바람직하기는 양이온인 일반식(Ⅰ)이 화합물을 얻을 수 있다. 용매를 증발시켜 일반식(Ⅰ)(R¹=알카리 금속이온)의 알카리 금속염을 수득할 수 있도록 알카리 금속수산화물을 등몰량 또는 약간 과량을 사용하는 것이 유리하다.

통상의 방법으로 이온 교환기상에서 알카리금속 양이온을 다른 양이온으로 치환시킬 수 있다. 이와같이 하기 위하여, 양이온 교환기(예를들면 암버라이트 CG-50 또는 Dowex CCR-2)로 충진된 컬럼에 본 발명의 물질인 프로스타사이클린 유도체의 알카리 금속염 용액을 통과시킨다.

양이온 교환기에는 소기의 양이온(예를들면 1급,2급 또는 3급 아민에서 유도된 암모늄이온)으로 충진시킨다. 용출물을 증발시켜서 소기의 염을 수득한다.

일반식(Ⅱ) 및(Ⅲ)의 화합물은 탄소위치 15(프로스타글란딘 명명)의 하이드록실 그룹위치에서 디아스테레오머 혼합물로서, 순수한 α또는 β이성체 또는 고아학적으로 활성인 대장체 형태로서 후속 반응에 사용할 수 있다. 그러나 스테레오아이소머 또는 대장체는 어느 후속 반응 단계후에서도 분리할 수 있는데 이것은 기술된 모든 반응이 디아스테레오머 혼합물, 순수한 디아스테레오머 또는 광학적으로 활성인 대장체로 수행될 수 있음을 의미한다. 각반응 생성물이 다음 반응 단계에서 사용할 수 없을 정도로 충분히 순수하지 못한 형태로 수득되는 경우, 칼럼크로마토그라피, 박층 크로마토그라피 또는 고압액체 크로마토그라피등의 방법으로 정제시킨다.

실예시에 언급한 화합물 이외에, 특히 다음 화합물들은 본 발명의 방법으로 제조할 수 있다:

20-플루오로-PGI₂메틸 에스테르, 16-PGI_2,16-클로로-PGI₂메틸 에스테르, 17-(2-티에닐)-18,19,20-트리노르 PGI₂메틸에스테르, 17-(3-(2-클로로티에닐)-18,19,20-트리노르 PGI₂, 16-페녹시-17,,18,19,20-테트라노르-PGI₂에틸에스테르,16-(3-(트리플루오로메틸-페녹시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI₂메틸에스테르, 16-(2-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI₂,17-(3-푸릴)-18,19,20-트리노르-PGI₂,15-사이클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르-PGI₂, 프로필에스테르 및 15-사이클로펜틸-16,17,18,19,20-펜타노르-PGI₂

본 발명에 따른 화합물은

1) 트롬보 사이트 응집에 대한 억제작용,

2) 혈관벽의 이완(특히 관상동맥),

3) 저혈압 성을 지니고 있는 것이 특징이다. 따라서 본 발명의 화합물은 약품으로서 사용할 수 있다

저혈압 작용을 위해 사용할 수 있는 가능한 단위 용량은 0.1㎍/체중kg 내지 10㎍/체중kg, 5㎍/체중kg 내지 100㎍/체중kg이고, 일일 용량은 0.001mg/체중kg, 바람직하기로는 0.05mg/체중kg 내지 1mg/체중kg이다.

동일 용량 또는 보다 소량의 용량도 서로 다른 2가지 증세에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유리산으로서 사용할 수 있으나, 바람직하기로는 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기염 형태로 또는 에스테르로서 사용하는 것이다.

산 및 염 또는 에스테르는 이들 수용액 또는 현탁액 형태로 또는 약리학적으로 허용되는 유기용매(예를 들면 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세릴등과 같은 1가 또는 다가 알콜류; 해바라기유 또는 대구간유와 같은 오일유; 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 류폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리에테르류)중에서 또는 약리학적으로 허용되는 중합 부형제(예를들면 폴리비닐 피롤리돈) 존재하에 용액 또는 현탁액으로서 사용할 수도 있다.

사용 가능한 제제는 통상적으로 생약침출액 또는 주사용액 및 정제와 크림, 유탁액, 좌제 또는 에어로졸과 같은 국부적으로 사용할 수 있는 제제등이다.

신규의 화합물을 사용하는 또 다른 방법으로는 다른 활성화합물과 혼합시키는 것이다. 첨가할 수 있는 다른 바람직한 물질들은 다음과 같다:

광범위한 면에 있어서의 순환제로는 예를들면 디지톡신과 같은강심 배당체, 서프리펜과 같은 교감신경 흥분제, 인데랄과 같은, β-교감신경차단제, 크로모나 또는 프레닐아민과 같은 관상 확장제, 레제르핀 또는 클로니딘과 같은 혈압강하제, 항부정맥제, 혈류자극물질, 응고방지제 또는 섬유소용해제, 푸로세미드와 같은 이뇨제, 지질함량 저하물질 또는 노환에 사용하는 물질 및 물질대사에 영향을 미치는 다른 제제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 길항제 또는 비-스테로이드성 소염제인 프로스타글란딘 생합성저해제, 트롬복산합성효소 저해제, 정신병약제 및 비타민등이다.

일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 신규화합물이고 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 가치있는 중간생성물이다.

[실시예 1]

N-브로모 숙신이미노 132mg을 16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF2α 11,15-비스-테트라하이드로피라닐에테르 360mg을 테트라하이드로푸란/클로로프름(1 : 1) 7ml에 가한 용액에 알곤존재하에 교반하며 가한다. 2시간 후, 클로로포름 및 티오황산나트륨 수용액을 가하고 황산마그네슘으로 건조한후, 유기층을 증발시킨다. 잔사를 빙초산물 테트라하이드로푸한(3:1:1) 5ml내에서 알곤 존재하에 45℃로 5시간 가온하고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 칼럼크로마토그라피하여 정제할 수 있다(실라카겔 약20g 사용). 용출제로는 에틸아세테이트/빙초산(99:1)을 사용한다.

NMR: 실시예 1c 참조.

16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-에틸에스테르(Ⅱ)200mg을 디에틸에테르 1.5ml에 용해하고 물 1ml내의 중탄산 칼륨 0.3g을 가한후, 알곤 존재하에 혼합물을 0℃로 냉각한다. 에테르에 2.5%요드용액을 가한 용액 5.4ml를 2시간동안에 걸쳐 적가하고, 그후 0℃에서 2시간 더 교반시킨다. 에테르 약 10ml를 가한 후, 유기층을 먼저 티오황산나트륨용액으로 세척하고 그후 물로 세척한 후 건조하고 증발시킨다. 반응생성물은 거의 순수하나, 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 소량의 불순물을 제거할 수 있다(용출액 : 사이클로헥산/에틸에테르 2:8).

수율 : 250mg

Rf치(에틸아세테이트) : 0.54

NMR : 실시예 1c 참조.

16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF₂α 메틸에스테르(Ⅱ)200mg을 물 2ml내의 요오드 50.8mg, 요드화 칼륨 66mg 및 탄산나트륨 42.4mg과 알곤존재하에 5 내지 10℃에서 2시간동안 교반한다. 과량의 요오드는 티오황산나트륨 용액으로 탈색시키고 반응생성물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 수세하고 건조한 후 증발시킨다.

수율 : 244mg

Rf치(에틸아세테이트) : 0.54

NMR:δ=5.5 내지 5.7(m.2H), 올레핀양자, 3.60(s, 3H) O-CH3, 1.1-2.7(m,12H)-CH2- 및 〉CH-, 및 6.15-7.7(m,3H)티오펜.

실예시 1c와 유사한 반응으로, 17-(3-티에닐)-18,19,20-트리노르-PGF₂α 메틸에스테르(Ⅱ)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR:δ=1.1-2.9(m,16H)CH₂, 및 -CH-, 3.6(s,3H) OCH3,5.5-5.65(m,2H)올레핀양자, 및 6.9-7.3(m,3H)티오펜.

Rf=0.48(에틸아세테이트/아세트산=97.5/2.5)

실시예 1c와 유사한 반응으로 16-(3-클로로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르-PGF₂α메틸에스테르(Ⅱ)로부터 표제 화합물을 수득한다.

NMR:δ=1.2-2.8(m,12H)CH₂, 및 -CH-, 3.7(s,3H)OCH₃,4.0(d,2H)-CH--O-, 4.15(1H)-CH-1-, 4.3-3.8(m,3H)-CH-OH, 5.7-5.9(m,2H)올레핀양자, 및 6.7-7.4(m,4H)방향족양자.

Rf치(에틸아세테이트) : 0.35

실시예 1b)와 유사한 반응으로 15-(사이클로헥실)-16,17,18,19,20-펜타노르--PGF2α메틸에스테르(Ⅱ)로부터 표제 화합물을 수득한다.

NMR:δ=0.8-2.8(m,23H)CH₂, 및 -CH-, 3.6(s,3H)OCH₃, 5.5-5.6(m,2H)올레핀양자.

실시예 1c)와 유사한 반응으로 16-플루오르 PGF₂α메틸에스테르(Ⅱ)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR:δ=0.9-2.9(m,21H)-CH₂- 및 -CH-, 3.65(s,3H)OCH₃, 5.6-5.7(m,2H)올레핀양자.

실시예 1c)와 유사한 반응으로 17-(3-푸릴)-18,19,20-트리노르-PGF₂α메틸에스테르(Ⅱ)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR:δ=1.0-2.9(m,12H)CH₂, 및 -CH-, 3.6(s,3H)OCH₃, 5.5-5.6(m,2H)올레핀양자,5.9-6.05 및 6.15-6.3(m,2H)방향족양자, 7.2-7.35(m,1H)방향족양자.

실시예 1c)와 유사한 반응으로, 17-(3-티에닐)-18,19,20-트리노르-PGF₂α메틸에스테르-11,15-비스테트라하이드로피라닐 에테르(Ⅱ, R3 및 R4=테트라하이드로피라닐)로부터 표제화합물을 수득한다.

무색오일, R_f치(에틸아세테이트) 0.89

[실시예 2]

16-(티에닐옥시)-5-브로모-17,18,19,20-테트라노르-PGI₁(실시예 1a) 300mg을 알곤존재하에 3급부탄올 10ml내의 칼륨 3급 부틸레이트 224mg과 함께 45 내지 50℃로 가온한다. 혼합물을 2시간동안 교반후 용매를 진공증발시키고 빙수 및 냉에테르를 잔사에 가하고 수성층을 인산2수소나트륨 냉용액을 사용하여 pH 5로 신속하게 조절한다. 과량의 디아조메탄이 함유된 냉 에테르를 즉시 에테르층에 가한다. 혼합물을 30분간 -5℃내지 0℃에서 교반한 후, 미리 에틸아세테이트/트리에틸아민(95:5) 혼합물에 몇시간동안 현탁시킨 생성물을 실리카겔 15g상에서 정제한다. 용출제로는 에틸아세테이트/트리에틸아민를(98:2) 사용한다.

R_f치=0.15(15α-에피머)(에틸아세테이트/0.5%농도 N(C₂H₄)₃)

NMR:δ=1.1-2.8(m,12H)CH₂, 및 CH, 2.8-3.0(s,2H)OH, 3.6(m,3H)OCH₃5.6-5.7(m,2H)올레핀양자,6.2-7.2(m,3H)티오펜.

5-요오도-17-(3-티에닐)-18,19,20-트리노르-PGI₁- 메틸에스테르(실시예 1d) 290mg을 1,5-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-5-엔 1,3ml와 실온에서 교반한다. 130분후, 반응이 끝난다. 빙수 3ml를 반응용액에 가하고 생성물을 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨 후, 상기 실시예 2a에 기술한 방법으로, 실리카겔 상에서 에틸아세테이트/트리에틸아민(98:2)을 사용하여 정제한다.

R_f치=0.17(15α-에피머)(에틸아세테이트/0.5%농도 N(C₂H₅)₃).

실시예 2b)와 유사하나 반응으로 5-요오도-16-(3-클로로페녹시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI1 메틸에스테르(실시예 1e)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR:δ=3.6(s,3H)OCH₂, 및 CH, 4.0(d,2H)-CH₂O-, 5.7-5.9(m,2N)올레핀양자, 6.7-7.3(m,4H)방향족양자

R_f치=0.22

전개제 : 에틸아세테이트/Et3N, 50/1

박층판 : 에테르/Et3N(3:1)로 전처리한 SiO2 판.

실시예 2b)와 유사한 반응으로 5-요오도-15-사이클로헥실-16,17,18,19,20-펜타노르-PGI₁메틸에스테르(실시예 1f)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR:δ=O.8-2.8(m,23H)-CH₂, 및 CH, -CH-, 3.65(s,3H)OCH3, 3.65-4.8(m,4H)-CHOH 및 -O-O=CH, 5.5-5.7(m,2)올레핀양자.

실시예 2b)유사한 반응으로, 5-요오드-16-플루오르-PGI₁,메틸에스테르(실시예 1g)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR : δ=0.9-2.8(m,22H)-CH₂및 -CH-, 3.6(s,3H)OCH₃, 3.6-4.8(m,4H)-CH-OH 및 -0-C=CH, 5.5-5.7(m,3H)올레핀양자.

실시예 2b)와 유사한 반응으로 5-요오도-17-(3-푸릴)18,19,20-트리노르-PGI₁메틸에스테르(실시예 1b)로부터 표제화합물을 수득한다.

NMR : δ=1.0-2.85(m,12H)-CH₂및 -CH-, 3.6(s, 3H)OCH₃, 3.6-4.8(m, 4H)-CHOH 및 -O-C=CH, 5.9-6.05 및 6.15-6.3(m,2H)방향족양자, 7.2-7.35(m-1H)방향족양자.

실시예 2b)와 유사한 반응으로 5-요오도-17-3-(3-티에닐)-18,19,20-트리놀-PGI₁-메틸에스테르 11,15-비스테트라하이드로피라닐에테르(실시예 1i)로부터 표제화합물을 수득한다.

무색의 오일, R_f치; 0.85(에틸아세테이트).

[실시예 3]

5-요오도-16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI₁메틸에스테르(실시예 1c) 268mg(0.5밀리몰)을 90% 농도 에탄올 50ml에 용해시킨다. 에탄올 5ml에 나트륨 57.5mg을 가한 용액을 교반하면서 상기 용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 알곤존재하에 교반하고, 활성탄을 사용하여 용액을 여과하고 -10℃(동결건조)에서 진공하에 여액으로부터 용매를 제거한다. 프로스타 글란딘유도체의 나트륨염을 무색분말로 수득한다.

순수한 16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI₁메틸에스테르(실시예 2a) 192mg, 0.5M 수산화칼륨용액 1.1ml 및 메탄올 2ml를 실온에서 불활성가스 존재하에 24시간동안 방치한다. 메탄올을 진공하에 제거하고 칼륨염의 수용액을 동결 건조시킨다. 프로스타 사이클린 유도체의 칼륨염을 무색의 분말로 수득한다.

앰버라이트 CG-59(트리에틸암모늄 형태) 15g을 충전한 칼럼상에 16-(3-티에닐옥시)-17,18,19,20-테트라노르-PGI₂의 나트륨염(실시예 3b) 50mg의 수용액을 넣는다. 3% 농도 트리에틸암모늄 탄산염 수용액으로 칼럼을 용출시킨다. 생성물은 용출물을 동결건조하여 결정성분말로서 수득한다(분해 〉50℃).

d) 상응하는 알카리금속염 또는 암모늄염은 실시예 3a-3c와 유사하게, 실시예 1a-1f 또는 2a-2f의 화합물로부터 에스테르의 알카리비누화에 의해 또는 HX의 제거와 동시에 에스테르의 비누화에 의해 필요시, 이온교환기상에서의 크로마토그라피에 의해 제조할 수있다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적합한 친전자성시약 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 HX의 화합물을 수득하고 적합한 중성 또는 알카리조건하에 보호그룹을 제거하여 일반식(Ⅰ)의 프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법.

상기 일반식에서,

R¹은 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화지방족 탄화수소기, 탄소수 3 내지 7의 지환족탄화수소기, 탄소수 7 내지 9의 아르지방족 탄화수소기를 나타내고,

R²는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기 또는 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄알킬기인데, 여기에서 이들 기는 (a) 할로겐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 각 경우, 탄소수 1내지 6을 갖는 알킬 또는 알콕시로 핵에서 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, α- 또는 β-티에닐기 또는 α- 또는 β-푸릴기, 또는 (b) 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 간 경우, 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬 또는 알콕시로 핵에서 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 옥시페닐기 또는 α- 또는 β-옥시티에닐기로 치환될수 있으며,

R³및 R⁴는 같거나 다를 수 있고, 수소 또는 용이하게 제거될 수 있는 보호그룹을 나타내며,

X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.