FI75156B - Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75156B FI75156B FI821164A FI821164A FI75156B FI 75156 B FI75156 B FI 75156B FI 821164 A FI821164 A FI 821164A FI 821164 A FI821164 A FI 821164A FI 75156 B FI75156 B FI 75156B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- formula
- inter
- phenylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006248 tosyl amino group Chemical group [H]N(*)S(=O)(=O)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N phosphorane Chemical compound [PH5] VBQCHPIMZGQLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- YXMCHRSCPFAFGK-UHFFFAOYSA-N (3-carboxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YXMCHRSCPFAFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100435109 Homo sapiens PRNP gene Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N benzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=CC=C1 LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 75156
Menetelmä uusien verihiutaleiden kasaantumista estävien 2,3,4-trinor-m-inter-fenyleeni-prostasykliini-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä verihiutaleiden ka saantumista estävän 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-prosta-sykliini-johdannaisen valmistamiseksi, jonka yleiskaava (I) on 10 ίοΊ ! - -k J- COOR1 0 -^ (I) r2q . i—r5 X0R3 jossa R1 on C^^-alkyyliryhmä, alkalimetalli-kationi tai primäärinen, sekundäärinen, tertiäärinen tai kvaternäärinen 20 ammonium-kationi, R^ ja RJ ovat kumpikin vety, C^^-alkano-yyli tai tetrahydropyranyyli, ja R5 on n-heksyyli-, n-heptyy- li-, fenoksimetyyli- tai m-trifluorimetyylifenoksimetyyli-ryhmä, tai R3 merkitsee ryhmää, jonka yleiskaava on -CH-R6 25 ·
Z
ja tässä jälkimmäisessä kaavassa Z on aminoryhmä tai C, 1 — ½ alkanoyyliamino-, bentsoyyliamino- tai tosyyliaminoryhmä, ja r R° on C, -alkyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä.
**-6 30 Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat prostasyklii- ni-analogeja ja niillä on verihiutaleiden kasautumista ehkäiseviä, veritukosta hajauttavia, verisuonia laajentavia, soluja suojaavia ja haavoja parantavia vaikutuksia.
Prostasykliini (PG]^) on sisäsyntyinen aine. J. Vane 35 ym. ilmoittivat ensimmäisinä sen löytämisestä ^Nature 1976, 263, 663; Prostaglandins 1976 (12), 685, 897,7. Nämä kirjoit- 2 75156 tajät totesivat myöskin, että PGI2:lla on verihiutaleiden kasautumista ehkäiseviä ja kasautumista hajottavan vaikutus-aineen vaikutuksia verenkiertosysteemin verenvuotoa tyrehdyttävän vaikutuksen säätelyssä.
5 Prostasykliinin kemiallinen synteesi on onnistunut jo useiden tutkimusryhmien taholta /ks. esim. Angewandte Chemie International Edition 1978 (17), 293 ja ja siinä mainittuja viitteitji/. Prostasykliinin käyttöä käytännön terapiassa, kuten sydäninfarktien ennalta ehkäisyssä, rajoittaa kuitenkin 10 merkittävästi prostasykliinirakenteessa olevan renkaan ulkopuolisen enolieetterin epästabiilisuus. Prostasykliinin nat-riumsuola on hyvin stabiili, hyvin varastoitavissa oleva yhdiste, vapaan PGI2~hapon, jota vapautuu fysiologisissa olosuhteissa natriumsuolasta, hydrolysoitaessa kuitenkin nopeas-15 ti 6-keto-PGFj^-yhdisteeksi, jolla jälkimmäisellä ei ole PGI2:n biologisia vaikutuksia. Prostasykliini-analogeihin kohdistuva tutkimustyö kaikkialla maailmassa on suuntautunut molekyylien syntesoimiseen, jotka ovat kemiallisesti stabiilimpia kuin PGI2/ ja joilla mahdollisesti on spesifisempiä 20 biologisia vaikutuksia.
DE-hakemusjulkaisussa 2 850 885 on kuvattu l5-epi-PGI2-yhdisteitä ja niiden substituoituja johdannaisia, joiden verihiutaleiden kasaantumista estävä aktiviteetti on kuitenkin huomattavasti alhaisempi kuin esillä olevan keksinnön mukai-25 sillä yhdisteillä.
DE-hakemusjulkaisu 2 922 110 käsittelee 20-metyyli-13,14-didehydro-PGI2~johdannaisia. Näillä yhdisteillä on korkeampi verihiutaleiden kasaantumista estävä aktiviteetti kuin PGI2:lla, mutta niiden stabiilisuus on huomattavasti alhaisempi esillä 30 olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin verrattuna.
DE-hakemusjulkaisu 2 902 809 käsittelee PGI2~estereitä, jotka on substituoitu asemissa 15,16,17 ja 20 ja joilla on verihiutaleiden kasaantumista estävää aktiviteettia. Myös näiden yhdisteiden stabiilisuus on huomattavasti alhaisempi kuin esil-35 lä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden.
Tämän keksinnön mukaiset 2,3,4-trinor-m-inter-feny-leeni-PGI2-yhdisteet ovat kemiallisesti paljon stabiilimpeja 3 75156 kuin prostasykliini (puoliintumisajät muutamia päiviä jopa pH-arvossa 1). Tämän voidaan katsoa johtuvan enolieette-riin nähden konjugoidussa asemassa olevan fenyyliryhmän vaikutuksesta, sillä fenyyliryhmän f7t-elektronisysteemi vaimen-5 taa konjugoitumisesta johtuen enolieetterin reaktiivisuutta. Lisäksi molekyylin jäykkä rakenne estää hydrolyysiä, jota prostasykliinin oma karboksiryhmä katalysoi.
Yleiskaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että kaksirenkaisen lak-10 tolin, jonka yleiskaava (II) on
__,OH
f Γ
L
r 1' (11) 15 ? R1o^ ^ R5 OR2 3 2 *5 t: jossa R , RJ ja RJ ovat edellä määriteltyjä, annetaan 20 reagoida dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa fosfo-raanin kanssa, joka on valmistettu yleiskaavan (III) mukaisesta fosfoniumsuolasta 25 . J - J- COOH X" (III)
Ph3P
30 jossa Ph on fenyyliryhmä ja X~ on yksivalenssinen anioni, vahvan emäksen läsnäollessa, muodostunut prostaglandiini-johdannainen, jonka yleiskaava (IV) on
OH
' j<TN
35 1
L ^ ___ COOH
__^ (iv)
^ ' H
2 R O- r5 3 r3o r 4 75156 jossa , R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, esteröidään, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen johdannainen OH _ ΓοΊ 5 ' ^ J_ 1' I H (IV’> R 0- R5
RJ0 R
10 jossa R·*· on C^^-alkyyliryhmä, ja kun saadun prostaglan-
C
diinijohdannaisen R -substituentissa on vapaa aminoryhmä Z:na, yhdiste asyloidaan asylointiaineella, jossa on C^_4~alkanoyyli-, bentsoyyli- tai tosyyliryhmä, ja saatua prostaglandiinijohdannaista, joka on yleiskaavan (IV) 1 v y o e 15 mukainen, jossa Rx , R , RJ ja R3 ovat edellä määriteltyjä, käsitellään elektrofiilisellä reagenssilla, jonka yleiskaava on X2, jossa X on halogeeniatomi, orgaanisessa liuottimessa tai kaksifaasisessa väliaineessa, jossa on vettä ja veden kanssa sekoittumatonta orgaanista liuotin-20 ta, tarvittaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saadun halogenoidun PGI^-johdannaisen, jonka yleiskaava (V) on 25 0-—COOR1 ! x /J\ ^ ' (V)
2 I_! . H
R 0 ^ 30 xOR3 jossa X on halogeeniatomi ja Rx , R , RJ ja R3 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida emäksisen aineen kanssa jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ 35 on C1_4-alkyyliryhmä, ja haluttaessa, saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C1_4-alkyyliryhmä, 5 75156 muutetaan yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on alkalimetallikationi tai primäärinen, sekundäärinen, tertiäärinen tai kvaternäärinen ammonium-kationi, muodostamalla suola, ja haluttaessa, saatu yleiskaavan (I) mu-5 kainen yhdiste muutetaan edelleen toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla, muodostamalla suola, asyloimalla tai deasyloimalla.
Yleiskaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat sopivasti substituoituja 3,3ayJ,4,5,6,6a/?'-heksahydro-2-hydroksi-10 4^·- (3-hydroksi-l-trans-oktenyyli) -SA-hydroksi-2H-syklo- penta/b7-furaanin, tunnetun prostaglandiiniyhdisteiden synteesissä käytetyn väliyhdisteen johdannaisia. Näitä väliyhdisteitä voidaan valmistaa alan hyvin tunnetuin menetelmin £ks. esim. Prostaglandin Research, 237-239 15 (toim. P. Grabbe, Academic Press, 1977), J.S. Bindra, R. Bindra: Prostaglandin Synthesis, Academic Press 1977, s. 462 ja luku 1θ7.
Kaavan (II) mukaisen bisyklisen laktolin ja kaavan (III) mukaisen trifenyyli-m-karboksibentsyyli-fos-20 fonium-halogenidin välinen reaktio vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, natriumamidin tai natriummetylaa-tin läsnäollessa etenee Wittig-reaktion mukaan, jolloin muodostuu vastaava kaavan (IV) mukainen 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-PGF-j^-johdannainen. Tällöin voimak-25 kaan emäksen vaiktuksesta yleisen kaavan (III) mukaisesta fosfoniumsuolasta muodostuu in situ vastaava fosforaani, joka reagoi kaavan (II) mukaisen bisyklisen laktolin kanssa. Reaktio suoritetaan dipolaarisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa, 30 Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforihappo-triamidissa.
Silloin kun näin saadussa kaavan (IV) mukaisessa PGF2-^-johdannaiesssa R^-substituenttina on vapaa aminoryhmä (Z = NH2)/ tämä voidaan ennen edelleen kä-35 sittelyä asyloida asylointiaineella, joka sisältää , 75156 o C]__4~alkanoyyli-, bentsoyyli- tai tosyyliryhmän. Edullisesti asylointiaineena käytetään asetyylikloridia, tosyylikloridia, bentsoyylikloridia tai trifluorietikka-happoa.
5 Wittig-reaktiossa saadun kaavan (IV) mukaisen PGF2^-johdannaisen syklisointi kaavan (V) mukaiseksi S-halogeeni-PGF^-johdannaiseksi suoritetaan käsittelemällä lähtöainetta kaavan X2 mukaisella halogenointi-aineella. Esimerkkejä sopivista halogenointiaineista 10 X2 ovat jodi ja bromi. On tarkoituksenmukaista suorittaa halogenointi happoakseptorin, kuten natriumvetykar-bonaatin läsnäollessa.
Kaavan (V) mukaisen 5-halogeeni-PGF·^-johdannaisen muuttaminen halogeenivetyä lohkaisemalla 5,6-kak-15 soissidoksen muodostuessa kaavan (I) mukaiseksi PGI2~ johdannaiseksi suoritetaan käsittelmällä lähtöyhdistet-tä emäksisillä reagensseilla. Esimerkkejä näistä emäksisistä reagensseista ovat alkalikarbonaatti (kalium-karbonaatti) , alkalivetykarbonaati (natriumvetykarbo-20 naatti), alkalihydroksidi (kaliumhydroksidi), sekä myös tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, py-ridiini tai 1,5-diatsebisyklo/_4.3.07non-5-eeni (DBN) tai 1,5-diatsabisykloZ_5 . 4.0/undek-5-eeni (DBU) .
Saadut tuotteet puhdistetaan pylväskromatogra-25 fisesti käyttäen silikageeliä.
Valmistettaessa yhdisteitä, joissa R ja RJ merkitsevät muuta kuin vetyä, voidaan myös menetellä niin, että kaavan (V) mukaisissa 5-halogeeni-PGI·^-johdannaisissa 11- ja 15-asemissa olevat hydroksyyliryhmät 30 suojataan vastaavasti ennen halogeenivedyn lohkaisua. Kaavan (I) mukaisten PGI2-johdannaisten 11- ja 15-ase-massa oleville hydroksyyliryhmille voidaan suorittaa myös asylointi tai tetrahydropyranylointi.
Yhdisteitä, joissa R^· on suoraketjuinen tai 35 haaroittunut C^.^-alkyyliryhmä, voidaan valmistaa
II
? 75156 vastaavista karboksyylihapoista sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. käyttämällä diatsoalkaani-reagensseja.
Yhdisteitä, joissa R·*- on alkalimetallikationi tai primäärinen, sekundäärinen, tertiäärinen tai kvater-5 näärinen ammoniumioni, voidaan valmistaa antamalla vapaiden happojen reagoida sopivien emästen tai amiinien kanssa.
Yhdisteitä, joissa R^- on alkalimetallikationi, voidaan valmistaa myös hydrolysoimalla estereitä.
10 Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Z
merkitsee vapaata aminoryhmää, voidaan valmistaa helpoimmin poistamalla synteesin viimeisessä vaiheessa suojaryhmä vastaavasti suojatusta amino-johdannaisesta. Aminoryhmän suojaryhmistä ovat ensisijaisia C^.^al-15 kanoyyli-, bentsoyyli- ja tosyyliryhmät, jotka voidaan helposti lohkaista pois tunnetuin menetelmin.
Termi "C^^-alkyyliryhmä" merkitsee metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, iso-butyyli-, sek-butyyli- ja tert-butyyliryhmiä. Termi 20 "halogeeniatomi" merkitsee fluori-, kloori-, bromi-ja jodiatomeja. Termi "C^g-alkyyliryhmä" merkitsee n-butyyli-, n-pentyyli- ja n-heksyyliryhmiä ja niiden haaroittuneita isomeerejä. Kun R^ on alkalimetallikationi, tämä kationi voi olla natrium-, litium- tai 25 kaliumioni. Termi "primäärinen, sekundäärinen, tertiäärinen tai kvaternäärinen ammoniumioni" merkitsee ioneja, jotka on saatu ei-syklisistä tai syklisistä orgaanisista amiineista, joissa on yksi tai useampia typpiatomeja, jolloin, amiinin laadusta riippuen, typ-30 piatomissa on yksi, kaksi, kolme tai neljä C-^.^-alkyyli-tai C^.g-sykloalkyyli- (kuten syklopentyyli-, syklo-heksyyli-, sykloheptyyli- tai syklo-oktyyli)substi-tuenttia. Myös typpiatomiin liittyneissä alkyylisubs-tituenteissa voi olla substituentteja, ensisijaisesti 35 hydroksiryhmiä.
8 75156
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden pääasiallinen farmakologinen vaikutus on se, että kuten PGI2, ne ehkäisevät verihiutaleiden kasautumista ja pystyvät liuottamaan jo olemassa olevat kasautumat. Uusien 5 yhdisteiden kasautumista ehkäiseviä vaikutuksia tutkittiin ihmisen ja marsun verihiutalerikkaita plasmoja (PRP) käyttäen Born'in menetelmän mukaisesti. Kasautuminen aiheutettiin lisäämällä 4 |imoolia/ml ADP:tä plasman joukkoon ja sitten määritettiin prostasykliini-kon-10 sentraatiot, jotka tarvittiin 50-¾risen tai 100-%:isen ehkäisyvaikutuksen (IC50 tai IC-^qq) saavuttamiseksi. Kokeiden tulokset, joissa vertailuaineena käytettiin PGl2-natriumsuolaa, on esitetty taulukossa 1.
15 Taulukko 1
Aktiivinen aine IC^q IC100 ihmisen PRPrssa marsun PRPrssa 20 PGl2~natriumsuola 2 ng/ml 1,75 ng/ml 5(Z)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-20- metyyli-PGI2-natriumsuola 12,5 ng/ml 14 ng/ml 25
Vaikkakin keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden tehokkuus vaikuttaa kasautumista ehkäisevästi on heikompi kuin PGI2”natriumsuolan, ne ovat erityisen arvokkaita hoidon yhteydessä, sillä vesipitoisissa väliaineis-30 sa ne ovat merkittävästi stabiilimpia kuin PGI2· Biologinen puoliintumisaika (so. aika, jonka kuluessa aineen biologinen vaikutus putoaa puoleen) on PGI2:n osalta kolme minuuttia vesipitoisessa väliaineessa pH:n ollessa 7, ja noin seitsemän päivää keksinnön mukaisten uusien 35 yhdisteiden osalta.
9 75156
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisiksi seosmuodoiksi sinänsä tunnetuin menetelmin, käyttämällä tavanomaisia farmaseuttisia laimen-timia, kantajia, täyteaineita, seosmuodon apuaineita ja 5 muita lisäaineita. Nämä seosmuodot voivat sisältää, antotavasta ja -tiheydestä riippuen, murto-osia aktiivisen aineen tehoavasta annoksesta tai monta kertaa tehoavaa annosta suurempia määriä aktiivista ainetta.
Keksintöä valaistaan yksityiskhtaisesti seuraa-10 vin keksintöä rajoittamattomin esimerkein.
Esimerkki 1 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-11,15-bis(tetrahydropyranyylioksi)-16-fenoksi-PGF2<-me-tyyliesterin valmistus 15 250 mg (10,41 mmol) natriumhydridiä pannaan kui vattuun kolmikaulaiseen pulloon, joka on varustettu lämpömittarilla, magneettisekoittajalla ja kumikorilla. Pullo huuhdellaan typpikaasulla ja sitten lisätään 5 ml kuivaa dimetyylisulfidia. Pullo yhdistetään typpisylin-20 teriin ja typpeä johdetaan pulloon hitaana virtauksena elohopealla suljetun kuplimislaitteen läpi lievän typpi-ylipaineen säilyttämiseksi. Sen jälkeen suspensio lämmitetään hitaasti 60°C:seen, jolloin tapahtuu kaasun kehittymistä. Kaasun kehittymisen loputtua (noin 0,5 tunnin 25 kuluttua) seos lämmitetään 70°C:seen ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 0,5 tuntia. Muodostunut tummanharmaa liuos jäähdytetään 15°C:seen, ja lisätään 2,45 g (5,68 mmol) vakuumissa esikuivattua m-karboksibentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkloridia. Muodostunutta punaista liuosta sekoi-30 tettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten lisätään liuos, jossa on 1,57 g (2,59 mmol) 3,33/^,4,5,6,63/5-heksahydro-2-hydroksi - 4/?»- ( 3-tetrahydropyranyylioksi-4-fenoksi-butenyyli) -5cs-tetrahydropyranyylioksi-2H-syklo-pentaZ.b/furanaia 500 ul:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia.
75156 ίο
Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa tunnin ajan, ja kaadetaan sitten seokseen, jossa on 20 g jäitä ja 50 ml vettä. Saatu liuos uutetaan kaksi kertaa 10 ml:n eette-rierillä, sitten vesifaasin pH säädetään välille 4-5 5 2-norm. natriumvetysuflaatin vesiliuoksella, ja vesifaa-si uutetaan neljä kertaa 20 ml:n eetterierillä ja kaksi kertaa 20 ml:n etyyliasetaattierillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu 2,5 g 10 raakatuotetta liuotetaan 20 ml:aan eetteriä, liuos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään tiputtamalla ja sekoittaen diatsoraetaanin eetteriluosta, kunnes diatsometaanin keltainen väri jää pysyväksi. Reaktion edistymistä seurataan ohutlevykromatografisesti käyttämällä adsorbent-15 tina silikageeli G:tä ja eluointiaineena 20:10:1-seosta bentseeni/dioksaani/etikkahappo (vapaan hapon R^-arvo on 0,52 ja metyyliesterin vastaava arvo on 0,73) ja jos reaktio on vielä epätäydellinen, seokseen lisätään enemmän diatsometaanin eetteriliuosta.
20 Eetteri tislataan pois ja saatu raaka metyylies- teri kromatografoidaan silikageelillä täytetyssä kolonnissa. Eluointiaineena käytetään bentseenin ja etyyliasetaatin seosta 2:1. Effluentti-fraktiot tutkitaan ohutlevykromatografisesti käyttämällä adsorbenttina si-25 likageeli G:tä ja eluointiaineena 20:10:1-seosta bent-seeni/dioksaani/etikkahappo. Fraktiot, jotka sisältävät ainetta, jonka R^-arvo on 0,73, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,426 g (70 %) otsikon yhdistettä; Rj = 0,73 (silikageeli G-levyllä, käyttämällä elu-30 ointiaineena 20:10:1-seosta bentseeni/dioksaani/etikka-happo).
Esimerkki 2 2,3,4,17,18,19,20-heptano-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGF2-js“n\etyyliesterin valmistus 35 Menetellään, kuten esimerkissä 1 on selostettu sil- u 75156 lä erolla, että reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 350 mg (1,29 mmol) 3,3a/', 4,5,6a/^-heksahydro-2-hydroksi-4 f'- (3-hydroksi-4-fenoksi-l-trans-l-butenyyli)-5:x-hydroksi-2H-syklopenta£b7furaania 450 jalrssa kuivaa dimetyylisul-5 foksidia. Saadaan 401,9 mg (88,5 %) otsikon yhdistettä.
NMR (CDCI3):S - 6,85-7,5 (m, 7H, aromaattiset protonit), 7,5-8,05 (m, 2H, aromaattiset protonit), 5,25- 6,75 (m, 4H, olefiini-protonit), 3,92 (s, 3H, OCH3) ppm.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 10 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-(m- trif luorimetyylifenoksi) -PGF2^j-metyyliesteri .
NMR (CDCI3) :{f= 7,1-7,5 (m, 5H; aromaattiset protonit), 7,5-8,05 (m, 3H, aromaattiset protonit) ppm.
2.3.4- trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-20-metyyli-15 PGF^-metyyliesteri.
NMR (CDCI3):6 = 0,89 (t, 3H, CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,23-6,7 (m, 4H, olefiini-protonit), 7,2-7,55 (m,2H, aromaattiset protonit), 6,6-8,05 (m, 2H, aromaattiset protonit) ppm.
20 Rj = 0,34 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo 20:10:1).
2.3.4- trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-20-etyyli-PGF2^· -metyyliesteri.
Rf = 0,35 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo 25 20:10:1).
Esimerkki 3 2,3,4,18,19,20-heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-ll,15-bis(tetrahydropyranyylioksi)-16-asetyyliamino-17-fenyyli-PGF2-^-metyyliesterin valmistus 30 Menetellään esimerkissä 1 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että reaktiokseen lisätään liuos, jossa on 1,37 g (2,59 mol) 3,3a/$,4,5,6,6a'1>-heksahydro-2-hydroksi-4i?-(3-tetrahydropyranyylioksi-4-asetamido-5-fenyyli-l-trans-pentanyyli)-5*-tetrahydropyranyylioksi-2H-syklopenta/b7-35 furaania 400 pl:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Saadaan 12 751 56 1,42 g (70 %) otsikon yhdistettä. = 0,05 (adsorbentti: silikageeli G /faerck/, liuotin: bentseenirdioksaani:etikka-happo 20:10:1).
Esimerkki 4 5 2,3,4-trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-16-amino-PGF20(- metyyliesterin valmistus a) Menetellään esimerkissä 2 selostetulla tavalla sillä erotuksella, että reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 0,497 g (1,29 mmol) 3,3a/^,4,5,6,6a/3-heksahydro-2- 10 hydroksi-'V3~/3-hydroksi-4-(tert-butoksikarbonyyliamino)-1-trans-oktenyyli7-50C-hydroksi-2H-syklopenta/b/furaania 400 ^,ul:ssa kuivaa dimetyylisul f oksidia. Saadaan 0,450 g (87 %) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16(tert-butoksikarbonyyliamino) -PGF^-metyyliesteriä; = 0,31 (adsorbent-15 ti: silikageeli G, liuotin: etyyliasetaatti:bentseeni 4:1).
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä : 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenyy-li-16-(tert-butoksikarbonyyliamino)-PGF20t~metyyliesteri, 20 Rf = 0,35 (etyyliasetaatti:bentseeni 4:1); ja 2.3.4.18.19.20- heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16(tert-butoksikarbonyyliamino) -17-fenyyli-PGF2C^-metyyliesteri, R^ = 0,36 (etyyliasetaatti:bentseeni 4:1).
b) 0,450 g (0,87 mmol) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fe-25 nyleeni-16-(tert-butoksikarbonyyliamino)-PGF2C^-metyylieste- riä liuotetaan 5 ml:aan etikkahappoa ja liuokseen johdetaan 1,05 ekvivalenttia kuivaa kloorivetyhappokaasua. Reaktion päätepiste on saavutettu, kun seoksesta ei enää kehity enempää isobutyleeni-kaasua. Sen jälkeen seos laimennetaan 30 50 ml :11a etyyliasetaattia ja seoksen pH säädetään välille 8-9 1-norm. natriumhydroksidiliuoksella voimakkaasti sekoittaen. Vesifaasi poistetaan,orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageeli-kolonnissa 35 käyttämällä eluointiaineena isopropanolin ja veden seosta 8:1. Effluentti-fraktiot ohutlevykromatografoidaan käyttämällä liuottimena isopropanolin ja veden seosta 7:2. Fraktiot, 13 7 51 5 6 jotka sisältävät ainetta, jonka R^-arvo on 0,4, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 0,291 g otsikon yhdistettä.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä : 5 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino- 16-fenyyli-PGF20(-metyyliesteri, R^ = 0,45 (isopropanoli : vesi 7:2), ja 2,3,4,18,19,20-heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-17-fenyyli-PGF^^-metyyliesteri, = 0,47 (isopropanoli:vesi 10 7:2).
Esimerkki 5 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-asetyyliamino-PGF2a-nietyyl ies terin valmistus 2,5 g (5,92 mmol) 16-amino-2,3,4-trinor-l,5-inter-15 m-fenyleeni-PGF20t-metyyliesteriä liuotetaan 3 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Liuos jäähdytetään 0°C:seen, siihen lisätään tiputtamalla 0,98 g (0,79 ml, 12,5 mmol) asetyylikloridia ja sitten seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia. Seos laimennetaan 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pes-20 tään 10 ml :11a 1-norm. suolahappoliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 2,36 g (86 %) otsikon yhdistettä; R^ = 0,7 (isopropanoli:vesi 7:2).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdistei- 25 tä: 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-bentsoyyliamino-PGF2^-metyyliesteri, R^ = 0,67 (isopropanoli:vesi 7:2), ja 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-tosyyliamino-PGF2^-metyyliesteri, R^ = 0,61 (isopropanoli:vesi 7:2).
30 Esimerkki 6 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-fenoksi-PGI^-metyyliesterin valmistus 355 mg (0,81 mmol) 2,3,4,17,18,20-heptanor-l,5-inter-m-f enyleeni- 16- f enoksi-PGF20^- me tyy lies teriä liuotetaan 35 5 ml:aan kuivaa dikloorimetaania. Seokseen lisätään 4,05 ml (4,05 mmol) 1-mol. natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja saatua kaksifaasista seosta sekoitetaan voimakkaasti 0°C:ssa.
14 751 5 6
Sekoitettuun seokseen lisätään 0°C:ssa 15 minuutin kuluessa 16,4 ml 0,0976-molaarista jodin dikloorimetaaniliuosta (= 1,62 mmol jodia), ja sitten seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Seokseen lisätään sitten 5-%:ista 5 natriumtiosulfaatin vesiliuosta, kunnes jodin väri katoaa, ja vesifaasi uutetaan sen jälkeen kolme kertaa 50 ml:n eet-terierillä ja 20 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Saadaan 539 mg raaka-10 tuotetta.
Raakatuote kromatografoidaan kolonnissa silikageelil-lä (100 g Merck Art. nro 7731-laatua olevaa silikageeliä, jonka osaskoko on 0,03 - 0,2 mm), käyttämällä eluointiai-neena etyyliasetaattia. Effluentti analysoidaan ohutlevykroma-15 tografisesti Merck Art. nro 5715-levyillä; fraktiot, jotka sisältävät ainetta, jonka R^-arvo on 0,49 ja 0,47, yhdistetään ja liuotin haihdutetaan pois vakuumissa. Saadaan kahtena fraktiona 493 mg (87 %) otsikon yhdistettä (endo- ja ekso-isomeereja); R^ = 0,49 ja 0,48 (adsorbentti: Merck 20 Art. nro 5715-tyyppiä oleva silikageeli G-levy, liuotin: etyyliasetaatti).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä : 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-25 (3-trifluorimetyylifenoksi)-PGI^-metyyliesteri, R^ = 0,51 ja 0,48 (etyyliasetaatti); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-asetyyliamino-PGI^-metyyliesteri, R^ = 0,6 (isopropanoli:vesi 7:2); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-bentsoyyliami-30 no-PGI^-metyyliesteri, R^. = 0,63 (isopropanoli:vesi 7:2); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-tosyyliamino-PGI-^-metyyliesteri , R^ = 0,56 (isopropanoli: vesi 7:2); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-20-metyyli-PGI^-metyyliesteri, R^ = 0,43 ja 0,40 (etyyliasetaatti); 35 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-20-etyyli-PGI^- metyyliesteri, R^ = 0,43 ja 0,41 (etyyliasetaatti); n 15 751 56 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-11,lS-diasetoksi-lö-fenoksi-PGI^-metyyliesteri, = 0,7 ja 0,74 (bentseeni:etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 7 5 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-bromi-16-amino- PGI^-metyyliesterin valmistus 460 mg (1,1 mmol) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-PGF2a-metyyliesteriä liuotetaan 3 ml:aan kuivaa trietyyliamiinia, liuos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 10 160 ^,ul (1,15 mmol) kuivaa trifluorietikkahappoa. Reaktio- seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten laimennetaan 50 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään kahdesti 10 ml:n erillä 1-norm. oksaalihapon vesiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja 15 suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saatu raaka 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-16-trifluoriasetamido-PGF20£-metyyliesteri liuotetaan 5 ml:aan kuivan kloroformin ja tet-rahydrofuraanin l:l-seosta. Liuos jäähdytetään -78°C:seen asetoni/kiinteä hiilidioksidi-hauteessa ja seokseen lisä-20 tään neutraalin kaasuatmosfäärin suojaamana sekoittaen yhtenä eränä 215,4 mg (1,21 mmol) kiinteää N-bromi-sukkiini-imidiä. Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 10 minuuttia, sen jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilas-25 sa 30 minuuttia, laimennetaan 50 ml :11a kloroformia ja pestään kolme kertaa 20 ml:n vesierillä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 680 mg 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenyleeni-5-bromi-16-trifluoriasetamido-30 PGI^-metyyliesteriä; R^ = 0,35 (etyyliasetaatti:bentseeni 3:1) .
Tämä raakatuote lisätään 2 ml:aan 0,03-molaarista kaliumvetykarbonaattiliuosta (liuotin: veden ja metanolin 95:5-seos), seosta sekoitetaan 60 minuuttia ja sitten uute-35 taan viisi kertaa 5 ml:n etyyliasetaattierillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan kaliumkarbonaatilla, suodate- 16 751 56 taan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 395 mg (72 %) otsikon yhdistettä; = 0,45 (isopropanoli: vesi 7:2).
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdistei- 5 tä: 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-bromi- 16-amino-16-fenyyli-PGI^-metyyliesteri, = 0,49 (isopro- panoli:vesi 7:2); 2.3.4.18.19.20- heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-bromi-16-10 amino-17-fenyyli-PGI-^-metyyliesteri, R^ = 0,47 (isopropanoli :vesi 7:2).
Esimerkki 8 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGI2~metyyliesterin valmistus 15 Seosta, jossa on 230,4 mg (0,40 mmol) 2,3,4,17,18,19, 20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-5-jodi-16-fenoksi-PGI^-metyyliesteriä ja 2 ml tislattua 1,5-diatsabisyklo/"4,3,0/-non-5-eenia, sekoitetaan 50°C:ssa tunnin ajan. Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a eetteriä ja pestään kahdesti 20 ml:n 20 vesierillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan raakaa tuotetta, jonka paino on 210 mg.
Saatu raakatuote kromatografoidaan kolonnissa 6 0 g :11a silikageeliä (Merck Art. nro 7734, osaskoko: 0,03 - 0,2 mm), 25 käyttämällä eluointiaineena eetterin ja asetonin 3:l-seosta. Effluentti analysoidaan ohutlevykromatografisesti käyttämällä adsorbenttina silikageeli G:tä (Merck Art. nro 5715) ja liuottimena etyyliasetaattia. Fraktiot, jotka sisältävät ainetta, jonka Rf-arvo on 0,49 ja 0,51, yhdistetään ja haih-30 dutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 152,1 mg (85,4 %) otsikon yhdistettä. Ohutlevykromatografoimalla silikageeli G:llä (Merck Art. nro 5715) etyyliasetaatilla, Z-isomeeri näkyy Rf-arvon 0,51 kohdalla ja E-isomeeri näkyy Rf-arvon 0,49 kohdalla.
35 Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 17 7 51 5 6 2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-(3-tri-fluorimetyyli-fenoksi)-PGI2-metyyliesteri, Rf = 0,51 ja 0,53 (etyyliasetaatti); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-PGI2-metyyli-5 esteri, = 0,45 (isopropanoli:vesi 7:3); 2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-asetamido-PGI2-metyy-liesteri, R^ = 0,70 (isopropanoli:vesi 7:3); 2.3.4- trinor-l, 5-inter-m-fenyleeni-16-bentsoyyliamino-PGI2-metyyliesteri, Rf = 0,74 (isopropanoli:vesi 7:3); 10 2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino- 16-fenyyli-PGI2-metyyliesteri, R^ = 0,49 (isopropanoli:vesi 7:3) ; ja 2.3.4.18.19.20- heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-17-fenyyli-PGI2-metyyliesteri, R^ = 0,53 (isopropanoli: vesi 15 7:3).
Esimerkki 9 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenylee-ni-16-fenoksi-PGI2-natriumsuolan valmistus 338,7 mg (0,78 mmol) 5 (Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-20 1,5-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä liuotetaan 2 ml:aan metanolia ja seokseen lisätään 1,86 ml (0,93 mmol) 0,5-mo-laarista natriumhydroksidin metanoliliuosta. Seosta sekoitetaan kuusi tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten metanoli tislataan pois vakuumissa. Kiinteä jäännös suspendoidaan 25 petrolieetteriin ja petrolieetterikerros dekantoidaan pois. Saadaan 340,4 mg (98 %) otsikon yhdistettä; R^ = 0,43 (bentseeni/dioksaani/etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
NMR (CD^OD) : «5 = 5,32 (leveä s, 1H, protoni asemassa 5), 5,45 - 5,77 (m, 2H, olefiini-protonit) , 6,9 - 7,5 (m, 6H, 30 aromaattiset protonit), 7,5 - 8,15 (m, 3H, aromaattiset protonit) ppm.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä : 5(E)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-35 fenoksi-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,41 (bentseeni:dioksaani: etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
is 75156 NMR (CD^OD): £ = 5,5 - j,7 (m, 2H, olefiini-protonit), 5,95 (leveä s, 1H, protoni asemassa 5), 6,9 - 8,15 (m, 9H, aromaattiset protonit) ppm.
5(E,Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-feny-5 leeni-16-(3-trifluorimetyyli-fenoksi)-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,47 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
5(Z)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-20-metyyli-PGI2~natriumsuola, = 0,42 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo- seoksessa 20:10:1).
10 NMR (CD3OD): 6 = 0,89 (t, 3H, CH3), 5,25 (s, 1H, pro toni asemassa 5) ppm.
5(E)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-20-metyyli-PGI2~natriumsuola, R^ = 0,40 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
15 NMR (CD3OD): = 0,89 (t, 3H, CH3), 5,90 (s, 1H, pro toni asemassa 5) ppm.
5(E,Z)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-20-etyyli-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,44 ja 0,41 (bentseeni:dioksaani: etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
20 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-PGI2~ natriumsuola, R^ = 0,3 (isopropanolin ja veden seoksessa 7:3).
2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-asetamido-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,6 (isopropanolin ja veden seoksessa 7:3) .
25 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-bentsoyyliami- no-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,61 (isopropanolin ja veden seoksessa 7:3).
2.3.4- trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-tosyyliamino-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,55 (isopropanolin ja veden seok- 30 sessa 7:3).
2.3.4.17.18.19.20- heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-amino-16-fenyyli-PGI2-natriumsuola, R^ = 0,36 (isopropanolin ja veden seoksessa 7:3).
2.3.4.18.19.20- heksanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16- 35 amino-17-fenyyli-PGl2-natriumsuola, R^ = 0,38 (isopropanolin ja veden seoksessa 7:3).
Il 19 7 51 5 6
Esimerkki 10 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenylee-ni-16-fenoksi-PGI2-disykloheksyyliamiinisuolan valmistus 399 mg (0,906 mmol) 5 (Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-5 1,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGI2-natriumsuolaa liuote taan 5 ml:aan vettä ja sitten lisätään 5 ml kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja 20 ml etyyliasetaattia. Seos jäähdytetään 0°C:seen ja sekoitettuun seokseen lisätään 1-molaarista oksaalihapon vesiliuosta sen pH:n säätämiseksi 10 välille 4-5. Faasit erotetaan toisistaan, vesifaasi uutetaan kolme kertaa 20 ml:n etyyliasetaattierillä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
Muodostunut vapaa happo liuotetaan 2,5 ml:aan eette-15 riä ja huoneen lämpötilassa lisätään liuos, jossa on 195 mg (1,08 mmol) disykloheksyyliamiinia 1 ml:ssa eetteriä. Liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännöstä trituroidaan pet-rolieetterin kanssa ja neste dekantoidaan pois. Saadaan 528 mg (97 %) otsikon yhdistettä, = 0,43 (bentseeni:di-20 oksaani:etikkahappo-seoksessa 20:10:1).
Samalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä : 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGI2-ammoniumsuola, = 0,59 (bentseeni:dioksaani: 25 etikkahappo-seoksessa 20:10:1); 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGI2-dimetyyliamiinisuola. R^ = 0,43 (bentseeni: dioksaani:etikkahappo-seoksessa 20-10:1); 5 (Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-30 fenoksi-PGI2-tetrabutyyliammoniumsuola, R^ = 0,43 (bentseeni :dioksaani:etikkahappo-seoksessa 20:10:1); ja 5(Z)-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-l,5-inter-m-fenyleeni-16-fenoksi-PGI2~tris(hydroksimetyyli)metyyliammoniumsuola, R^ = 0,59 (bentseeni:dioksaani:etikkahappo-seoksessa 35 20:10:1).
Claims (11)
- 20 751 5 6 Patenttivaatimus Menetelmä verihiutaleiden kasaantumista estävän 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenyleeni-prostasykliini-johdan-5 naisen valmistamiseksi, jonka yleiskaava (I) on -COOR (I)
- 10 O-p i y 1 r5 _ 2 x
- 15. O \ , ORJ jossa R1 on C^_<j-alkyyliryhmä, alkalimetalli-kationi tai primäärinen, sekundäärinen, tertiäärinen tai kvaternääri- 2 3 20 nen ammonium-kationi, R ja R ovat kumpikin vety, C, 5 1-4 alkanoyyli tai tetrahydropyranyyli, ja R on n-heksyyli-, n-heptyyli-, fenoksimetyyli- tai m-trifluorimetyylifenok-simetyyliryhmä, tai R^ merkitsee ryhmää, jonka yleiskaava on 25 -CH-R6 z ja tässä jälkimmäisessä kaavassa Z on aminoryhmä tai 30 C, .-alkanoyyliamino-, bentsoyyliamino- tai tosyyliamino- g ryhmä, ja R on C^_g-alkyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaksirenkaisen laktolin, jonka yleiskaava (II) on • OH O- 35 * /V, (ii) R2CΤ' ' OR3 II 21 75156 2 1 · S jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa fosfo-raanin kanssa, joka on valmistettu yleiskaavan (III) mukaisesta fosfoniumsuolasta 5 __ _ J-COOH X" (III) Ph3P+-CH2'^ 10 _ jossa Ph on fenyyliryhmä ja X~ on yksivalenssinen anioni, vahvan emäksen läsnäollessa, muodostunut prostaglandiini-johdannainen, jonka yleiskaavan (IV) on 15 [ (o) (IV)
- 20 J_I /H jossa R^, R·* ja R^ ovat edellä määriteltyjä, esteröi-25 dään, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen johdannainen, OH 30. fol / \ J_COOR1 I r (IV’) R ° χΓ/Χ r5 R^O^ R 35 22 751 56 jossa R-1- on C-^_4-alkyyliryhmä, ja kun saadun prostaglandiini johdannaisen R^-substituentissa on vapaa aminoryhmä Z:na, yhdiste asyloidaan asylointiaineella, jossa on C^_^-alkanoyyli-, bentsoyyli- tai tosyyliryhmä, ja saa-5 tua prostaglandiinijohdannaista, joka on yleiskaavan i I o *5 p (IV) mukainen, jossa R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, käsitellään elektrofiilisellä reagenssilla, jonka yleiskaava on X2, jossa X on halogeeniatomi, orgaanisessa liuottimessa tai kaksifaasisessa väliaineessa, 10 jossa on vettä ja veden kanssa sekoittumatonta orgaanista liuotinta, tarvittaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saadun halogenoidun PGI·^-johdannaisen, jonka yleiskaava (V) on 15
- 0 -J_ COOR1’
- 1 X
- 20 H (V) R 0 o \ ORJ jossa X on halogeeniatomi ja R^ , R2, R^ ja R~* ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida emäksisen aineen kans-25 sa jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C^_4-alkyyliryhmä, ja haluttaessa saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C1_4-alkyyliryhmä, muutetaan yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alkalimetallikationi tai primäärinen, sekundäärinen, 30 tertiäärinen tai kvaternäärinen ammonium-kationi, muodostamalla suola, ja haluttaessa, saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan edelleen toiseksi yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla, muodostamalla suola, asyloimalla tai deasyloimalla. 11 23 7 51 5 6 Förfarande för framställning av ett 2,3,4-trinor- 1,5-inter-m-fenylen-prostacyklinderivat med blodplatteaggre-5 gationshämmande effekt och med den allmänna formeln (I) jo) ,
- 10 O-S <1' nVL J 1-
- 15 R20y n 3 X OR väri R·*· är en C^_4~alkylgrupp, en alkalimetallkatjon eller en primär, sekundär, tertiär eller kvaternär O *3 20 ammoniumkatjon, R och RJ betecknar vardera väte, C-j__4-alkanoyl eller tetrahydropyranyl, och R^ är en n-hexyl-, n-heptyl-, fenoximetyl- eller m-trifluormetylfenoximetyl-grupp, eller R^ betecknar en grupp med den allmänna formeln
- 25 -CH-R6 z och i den senare formeln är Z en aminogrupp eller en C^_4-alkanoylamino-, bensoylamino- eller tosylaminogrupp, 30 och R^ är en C4_6-alkyl-, fenyl- eller bensylgrupp, kännetecknat därav, att en bicyklisk laktol med den allmänna formeln (II) O_p^OH 1 (II)
- 35 Jk , - H 2 - RO ^ i 1 3 ORJ 24 7 5 1 56 väri R2, R3 och R^ är som ovan definierats, omsätts i ett dipolart aprotiskt lösningsmedel med ett fosforan, vilket framställts av ett fosfoniumsalt med den allmänna formeln (III) 5 _ __ (5] >- COOH X (III) Ph3P -^2 10 — — väri Ph är en fenylgrupp och X- är en monovalent anjon, i närvaro av en stark bas, det resulterande prostaglandin-derivatet med den allmänna formeln (IV) H 20 -, X-k R U R (IV) 3 ' RJ0 ' väri R2, R3, R4 och R5 är som ovan definierats, förestras 25 för erhallande av ett derivat med formeln (IV) OH ^ j fo] 30 /k - ' --S-COOR1 H (IV) R 0" ^ R R30"' ii 35 25 751 56 väri R·*- är en C^^-alkylgrupp, och dä R5-substituenten i det erhällna prostaglandinderivatet innehäller en fri aminogrupp säsom Z, acyleras föreningen med ett acylerings-medel, som innehäller en C^_4-alkanoyl-, bensoyl- eller 5 tosylgrupp, och det erhällna prostaglandinderivatet med den allmänna formeln (IV1), väri R^ , R^, R2 och R^ är som ovan definierats, behandlas med ett elektrofiliskt reagens med den allmänna formeln X2 väri X är en halogen-atom, i ett organiskt lösningsmedel eller i ett tväfas-10 medium, vilket innehäller vatten och ett med vatten obaland-bart organiskt lösningsmedel, ifall behövligt, i närvaro av ett syrabindande medel, och det erhällana halogenerade PGI^-derivatet med den allmänna formeln (V) 15 0 -rT^O]-coor1 '
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU96281A HU189974B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására |
| HU96381A HU188286B (hu) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | ELJÁRÁS 23,4-TRINOR-M-INTER-FENILIDÉN-PGl! SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA |
| HU96481 | 1981-04-14 | ||
| HU96481A HU188009B (en) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Process for preparing new derivatives of 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-pgt down 2alpha |
| HU96281 | 1981-04-14 | ||
| HU96381 | 1981-04-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821164A0 FI821164A0 (fi) | 1982-04-02 |
| FI821164L FI821164L (fi) | 1982-10-15 |
| FI75156B true FI75156B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75156C FI75156C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=27269950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821164A FI75156C (fi) | 1981-04-14 | 1982-04-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4451483A (fi) |
| EP (1) | EP0062902B1 (fi) |
| AT (1) | AT381494B (fi) |
| CS (1) | CS241102B2 (fi) |
| DD (1) | DD202434A5 (fi) |
| DE (1) | DE3268487D1 (fi) |
| DK (1) | DK165882A (fi) |
| FI (1) | FI75156C (fi) |
| GR (1) | GR76127B (fi) |
| IL (1) | IL65387A0 (fi) |
| PL (1) | PL129427B1 (fi) |
| SU (1) | SU1138020A3 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU188559B (en) * | 1981-12-01 | 1986-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives |
| IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| DE3317159A1 (de) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten |
| US4474804A (en) * | 1983-09-19 | 1984-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicyclo substituted prostaglandin phenyl carboxylic acid derivatives useful as cardiovascular agents |
| DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5661178A (en) * | 1995-09-01 | 1997-08-26 | Allergan | Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795200A (fr) * | 1972-05-10 | 1973-08-09 | Ciba Geigy | Nouveaux oxabicyclooctanes et leurs procedes de preparation |
| HU179001B (en) * | 1978-05-29 | 1982-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives |
| US4312810A (en) * | 1978-11-22 | 1982-01-26 | The Upjohn Company | 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-5,9α-epoxy-9-deoxy-PGF1 compounds |
| DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-30 IL IL65387A patent/IL65387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-02 FI FI821164A patent/FI75156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-08 EP EP82103024A patent/EP0062902B1/de not_active Expired
- 1982-04-08 DE DE8282103024T patent/DE3268487D1/de not_active Expired
- 1982-04-08 AT AT0139282A patent/AT381494B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 CS CS822561A patent/CS241102B2/cs unknown
- 1982-04-09 US US06/367,068 patent/US4451483A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-13 SU SU823424149A patent/SU1138020A3/ru active
- 1982-04-13 DD DD82238954A patent/DD202434A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 PL PL1982235949A patent/PL129427B1/pl unknown
- 1982-04-13 GR GR67910A patent/GR76127B/el unknown
- 1982-04-13 DK DK165882A patent/DK165882A/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI821164A0 (fi) | 1982-04-02 |
| DD202434A5 (de) | 1983-09-14 |
| PL235949A1 (en) | 1983-01-03 |
| GR76127B (fi) | 1984-08-03 |
| EP0062902A1 (de) | 1982-10-20 |
| CS256182A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241102B2 (en) | 1986-03-13 |
| FI75156C (fi) | 1988-05-09 |
| DE3268487D1 (en) | 1986-02-27 |
| IL65387A0 (en) | 1982-05-31 |
| US4451483A (en) | 1984-05-29 |
| PL129427B1 (en) | 1984-05-31 |
| DK165882A (da) | 1982-10-15 |
| SU1138020A3 (ru) | 1985-01-30 |
| FI821164L (fi) | 1982-10-15 |
| EP0062902B1 (de) | 1986-01-15 |
| AT381494B (de) | 1986-10-27 |
| ATA139282A (de) | 1986-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0045118A2 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes | |
| EP1384707B1 (en) | 4-Nitroxybutylester of naproxene | |
| FI75156C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| EP1773799B1 (en) | Process for the preparation of optically-active compounds | |
| FI90423C (fi) | Menetelmä (+)-biotiinin valmistamiseksi | |
| EP0421219A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-3-[(Z)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure | |
| CA1322756C (en) | Imidazole derivatives and a process for their production | |
| Maruyama et al. | Design and synthesis of a selective EP4-receptor agonist. Part 4: practical synthesis and biological evaluation of a novel highly selective EP4-receptor agonist | |
| HU190007B (en) | Process for producing new aromatic prostacylin analogues | |
| SU1194272A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их солей с органической или неорганической кислотой | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| KR20170113590A (ko) | 2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 5-테트라데실옥시)푸란-2-카르복실레이트의 제조를 위한 합성 방법 | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| US5304642A (en) | Pristinaymcinia or virginiamycin derivatives and their preparation | |
| FI69460B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider | |
| SU1179921A3 (ru) | Способ получени сложных этиловых эфиров 1-метил-или 1,4-диметил-1 @ -пиррол-2-уксусной кислоты | |
| SE431090B (sv) | Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel | |
| CS271479B2 (en) | Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production | |
| US4230871A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| US4189435A (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives | |
| KR840000864B1 (ko) | 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법 | |
| HU184952B (en) | Process for producing new optically active and raceme 13-thia-prostacycline derivatives | |
| HU184950B (en) | Process for preparing new 13-oxa-prostacyclin derivatives | |
| HU189974B (hu) | Eljárás 2,3,4-trinor-m-iníer-fenilidén-PGI2 származékok előállítására | |
| HU180705B (hu) | Eljárás új 4-ariltiometil-2H-ciklopentano[b]furán-származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |