-
-
Verfahren zur Herstellung von 5Z-Formen von 2,3,4-
-
Trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivaten.
-
In der unter Nr. 45 842 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung
und entsprechenden Schutzrechten in anderen Gebieten sind 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacyclinderivate
der Formel
beschrieben worden, in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Kation oder der Rest eines
Alkohols ist, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH2-CH2-,
(trans)-CH=CH- oder -CC- ist und B einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch
einen niederen Alkylrest substituierten Cyclohexylrest darstellt, worin der Phenylrest
in Bezug auf die Doppelbildung E-, EZ- oder vorzugsweise Z-Konfiguration aufweisen
kann.
Bei dem in der oben genannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren fallen die
Produkte der vorstehenden Formel zunächst als 5EZ-Derivate an, die dann gegebenenfalls
getrennt werden müssen. Da sich die 5Z-Formen durch höhere biologische Aktivität
auszeichnen, sind sie die Substanzen mit der bevorzugten Konfiguration. Zu ihrer
Gewinnung mußte man bei dem Verfahren nach dem Stand der Technik wenigstens 50 %
der zunächst erhaltenen EZ-Form verwerfen, da die weniger interessante E-Verbindung
nicht in das Z-Derivat zu überführen war.
-
Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Verbindungen der folgenden
Formel I (also die 5Z-Formen der Verbindungen der einleitend genannten Formel)
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder ein-geradkettiger
oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 Wasserstoff oder
Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH2-CH2 -, (trans)-CH=CH- oder -CC- darstellt
und Dafür einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen
oder für einen gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten
Cyclohexylrest steht,
leicht durch eine Isomerisierung von Verbindungen
der Formel IlE
worin R2, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R1 für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Aralkylrest
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, zu Verbindungen der Formel
IIZ
worin RíJ R2, A und B die gleiche Bedeutung wie oben haben,
und
gegebenenfalls anschließende Verseifung der Gruppierung COLOR1 zur Gruppe COOR1,
in der R1 für Wasserstoff oder ein Kation steht, erhalten kann. Erfindungsgemäß
wird diese Isomerisierung dadurch bewirkt, daß man die Verbindung der Formel IIE
in Gegenwart eines wasser- und alkoholfreien Lösungsmittels mit wenigstens einem
Salz aus einer organischen Base und einer organischen Sulfonsäure oder einer fluorierten
oder chlorierten Essigsäure behandelt.
-
Vorzugsweise steht R1, wenn dieser Rest ein Kation bedeutet, für ein
Natrium- oder Kaliumion. Andere geeignete Kationen sind z. B. Calcium-, Magnesium-,
Ammonium- oder Aminionen, wobei solche Aminionen z.
-
B. von Mono-, Di- oder Trimethylamin, -äthylamin, -äthanolamin, Trishydroxymethylamin,
basischen Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, oder sonstigen in der Prostaglandin-
bzw. Prostacyclinchemie gebräuchlichen Basen abgeleitet sein können.
-
Bedeutet dagegen R1 einen Alkylrest, so ist dieser insbesondere der
Methyl- oder der Äthylrest.
-
R2 bedeutet Wasserstoff oder einen MethyLrest, wobei das Kohlenstoffatom
(15), an das unter anderem der Rest R2 gebunden ist, in den Verbindungen der Formel
I in der RS oder bevorzugt in der S-Konfiguration vorliegen kann.
-
R1 steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für den Methyl- oder den Äthylrest,-oder
- wenn R1 einen Aralkylrest bedeutet - für den Benzylrest.
-
Steht B für einen Alkylrest mit 5 - 9 Kohlenstoffatomen, so entspricht
dieser der Struktur
in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl
stehen.
-
Bedeutet dagegen B einen Cyclohexylrest, so kann dieser in 4'-Stellung
durch einen Methyl- oder Äthylrest substituiert sein.
-
Bevorzugte Bedeutungen von B sind der Cyclohexylrest oder der Alkylrest
der vorstehend angegebenen Struktur, in dem R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder
jeweils für Methyl stehen bzw. worin R3 Wasserstoff und R4 Äthyl bedeuten.
-
A bedeutet bevorzugt die trans-CH=CH-Struktur. In diesem Falle sind
die Verbindungen der Formel I insbesondere dann von Interesse, wenn gleichzeitig
die 1 5S-Konfiguration vorliegt.
-
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Verbindungen
der Formeln IIE und IIZ die Endlagen eines Gleichgewichtssystems darstellen, das
durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen (Behandlung mit bestimmten Salzen in Gegenwart
wasser- und alkoholfreier Lösungsmittel) zugunsten der Bildung von Verbindungen
der Formel IIZ verschoben wird, so daß man ausgehend von den SE-Verbindungen der
Formel IlE in hoher Ausbeute
die 5Z-Verbindungen der Formel IIZ
gewinnen kann.
-
Dabei ist es selbstverständlich nicht notwendig, von den reinen SE-Verbindungen
auszugehen, vielmehr können auch deren Gemische mit 5Z-Verbindungen eingesetzt werden,
wobei dann das erfindungsgemäße Vorgehen eine Erhöhung des Anteils der 5Z-Form in
dem Isomerengemisch bewirkt. Insbesondere kann man also auch von solchen Gemischen
ausgehen, in denen die Verbindungen der Formeln II E und II Z in etwa gleichen Mengen
vorliegen [also z. B. 5EZ-Verbindungen der einleitend genannten Formel (sofern darin
R1 ein der Gruppe R1 entsprechender Rest eines Alkohols ist) die beispielsweise
nach den Angaben der in der Einleitung erwähnten Patentanmeldung erhältlich sind]
und den darin enthaltenen Anteil an der Verbindung der Formel II E dann weitgehend
in das Isomere der Formel II Z überführen.
-
Für das erfindungsgemäße Vorgehen sind die einzusetzenden Lösungsmittel
umso besser geeignet, je polarer sie sind. Insbesondere haben sich Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon,
Formamid, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und ähnliche Verbindungen, die gegebenenfalls
auch untereinander oder mit weniger polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmitteln,
wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gemischt sein können, bewährt.
-
Die Isomerisierung bzw. Gleichgewichtseinstellung verläuft vermutlich
über eine Zwischenstufe, bei der die in dem erfindungsgemäß zuzusetzenden Salz enthaltene
Säure sich an die Doppelbindung in 5,6-Stellung der Verbindung der Formel IIE anlagert.
Ein solches hypothetisches Zwischenprodukt könnte dann (bei Ver-
wendung
des Salzes einer organischen Sulfonsäure) z.
-
B. die Formel haben
in der R;, R2, A und B die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für den organischen
Rest der in Salzform eingesetzten Sulfonsäure steht.
-
Aus diesem Zwischenprodukt der Formel III müßte dann unter den Reaktionsbedingungen
die Sulfonsäure unter Bildung der Verbindung der Formel IIZ wieder abgespalten werden.
Für einen derartigen bzw. einen ähnlichen Reaktionsverlauf spricht, daß beispielsweise
bei Verwendung des Pyridinsalzes von deuterierter oder tritiierter Triflueressigsäure
aus Verbindungen der Formel IIE Verbindungen der Formel IIZ erhalten werden, in
denen das Wasserstoffatom in 5-Stellung durch Deuterium oder Tritium ersetzt ist.
-
Die erfindungsgemäße Isomerisierungsreaktion wird im allgemeinen bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 50"C durchgeführt, vorzugsweise arbeitet man
jedoch bei Raumtemperatur, d. h. etwa 20 bis 250C.
-
Wie schon gesagt, leiten sich die zur Bewirkung der Isomerisierungsreaktion
erfindungsgemäß anzuwendenden Salze von organischen Basen, insbesondere heteroaromatischen
Basen oder N,N-Dialkylanilin-derivaten ab. Geeignete Basen sind vorzugsweise Pyridin
oder N,N-Dimethylanilin, jedoch sind auch z. B. N-Äthylanilin, N-Propylanilin, p-Phenetidin
oder p-Toluidin geeignet.
-
Bei den in den zuzusetzenden Salzen enthaltenen Säuren handelt es
sich um organische Sulfonsäuren oder um fluorierte oder chlorierte Essigsäuren,
insbesondere um einbasische organische Sulfonsäuren sowie Trifluor-oder Trichloressigsäure.
Als einbasische organische Sulfonsäuren kommen aliphatische Sulfonsäuren wie Methan-
oder Äthansulfonsäure, insbesondere aber aromatische ein- oder zweikernige Sulfonsäuren
in Betracht wie z. B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Chlorbenzolsulfonsäure,
Methoxybenzolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
-
Es wird im allgemeinen bevorzugt, nur ein Salz einer der genannten
Basen mit einer der Säuren einzusetzen, es ist aber auch möglich, mehrere von der
gleichen Base und unterschiedlichen Säuren bzw. von der gleichen Säure und unterschiedlichen
Basen abgeleitete Salze oder auch Salze aus unterschiedlichen Basen und unterschiedlichen
Säuren zu verwenden. Besonders bevorzugt wird aber, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
allein das Pyridinsalz der p-Toluolsulfonsäure anzuwenden.
-
Die angewandte Menge des Salzes ist für den Erfolg der Isomerisierungsreaktion
nicht kritisch. So können katalytische Mengen [d. h. weit weniger, (z. B. 0,01 oder
0,001) als ein Mol Salz pro Mol der Verbindung der Formel IIE], etwa gleichmolare
Mengen oder auch ein über schuß an Salz eingesetzt werden, wobei es unter Berücksichtigung
der oben geschilderten Hypothese (Bildung des Zwischenproduktes der Formel III)
sowie der erforderlichen Reaktionszeit und Fragen der Aufarbeitbarkeit des Reaktionsgemisches
sich empfiehlt, etwa gleichmolare Mengen der Verbindung der Formel IIE und des Salzes
einzusetzen.
-
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Isomerisierungsreaktion durchzuführende
Verseifung der Gruppe -COOR1, in der Verbindung der Formel IIZ erfolgt zweckmäßig
in wäßrig-alkoholischer Lösung, wie z. B. in wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem
Äthanol unter Zusatz der (bezogen auf die Substanz der Formel IIZ) 1- bis 5-fachen
molaren Menge an Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei etwa 10 bis 500C. Die Reaktion
dauert ca. 6 bis 48 Stunden und kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.
Die dabei in Form der Natrium- oder Kaliumslaze erhaltenen Verbindungen der Formel
I können gewünschtenfalls in üblicher Weise (zum Beispiel mit Ionenaustauschchromatographie)
in andere Salze oder (z. B. durch Behandlung mit C1-bis r C6-Alkylhalogeniden) in
Ester der Formel I, in denen R1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
übergeführt werden.
-
Die 5Z-Isomeren, d. h. die Verbindungen der Formel I, können in reiner
Form, insbesondere auch frei von den entsprechenden SE-Isomeren, mit Hilfe der Hochdruck-
flüssigkeitschromatographie
(HPLC) unter reversedphase" -Bedingungen erhalten werden.
-
Wie bereits weiter oben gesagt, zeichnen sich die 5Z-Verbindungen
der Formel I gegenüber den entsprechenden SE-Isomeren durch gesteigerte biologische
Wirksamkeit aus. Als Beispiel für die Unterschiede hinsichtlich der biologischen
Eigenschaften solcher isomeren Verbindungen seien folgende experimentell mit [(5E,13E,
9G,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epOxy-11 ,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]
-prosta-5,13-diensäure Natriumsalz (nachstehend als "Substanz A" bezeichnet) und
[(5Z,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure
Natriumsalz (nachstehend als "Substanz B" bezeichnet) erhaltenen Befunde angegeben.
-
Die IC50, d. h. die Konzentration, die unter den Versuchsbedingungen
in 50 % der Fälle eine Induktion der Aggregation von Humanthrombozyten durch Arachidonsäure
in vitro verhindert, beträgt für die Substanz A 0,5 Mol pro Liter, für die Substanz
B aber nur 0,01 ßMol pro Liter.
-
Die relative blutdrucksenkende Wirkung an wachen, spontan hypertonen
Ratten (Messung über Dauerkatheter, intravenöse Applikation der Prüfsubstanzen,
die ED20.
-
für 5,6-Dihydroprostacyclin beträgt unter diesen Versuchsbedingungen
0,005 mg/kg, und diese Wirkung wird im nachfolgenden gleich 1 gesetzt) ist für die
Substanz A <0,1, für die Substanz B aber 0,25.
-
Die folgenden Beispiele dinen zur näheren Erläuterung der Erfindung,
alle Temperaturangaben darin sind unkorrigiert. Die Rf-Werte wurden dünnschichtchromatographisch
auf Kieselgel ermittelt.
-
Beispiel 1 a) 0,5 g [(5E,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-mphenylen-9,11,15-trihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,
19, 20-pentanor] -prosta-5, 1 3-diensäuremethylester (Isomerenreinheit 90 %, Schmelzpunkt
101 - 102"C, [a] 21 = -36,8 bei C = 1,0 in Methanol) werden in D 6,3 ml Diethylether
und 3 ml Methanol gelöst, auf OOC abgekühlt und unter Lichtausschluß zunächst mit
6,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann bei gleicher Temperatur (OOC)
tropfenweise mit einer Lösung von 2,15 g Jod in 10 ml Diethylether versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 4 Stunden gerührt und dann bis zur Entfärbung
mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung versetzt.
-
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal
mit je 25 ml Diethylether extrahiert, und dann werden die vereinigten organischen
Phasen unter Kühlung mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann unter
Lichtausschluß im Vacuum eingedampft und bis zur Gewichtskonstanz bei 0,1 Torr aufbewahrt.
-
Man erhält 0,65 g eines gelben, öligen Produktes, das in 6,5 ml trockenem
Toluol bei 20 - 250C gelöst und nach Versetzen mit 0,5 ml 1,5-Diazabicyclo-(4.3.0)-non-5-en
für 15 - 20 Stunden gerührt wird.
-
Man verdünnt dann mit 60 ml Toluol und wäscht dreimal mit je 15 ml
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 15 ml Wasser. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vacuum bei 40"C eingeengt,
und dann wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester
und Methanol (98 : 2) chromatographiert.
-
Man erhält so 0,5 g eines öls, das zu ca. 70 % aus dem Isomerengemisch
(5- und 5Z-Form im Isomerenverhältnis 9 : 1) des [(13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,
5-inter-m-phenylen-6 ,9-epoxy- 11 r15-dihydroxy-15-cyclohexyl-1 6,17,18,19, 20-pentanor]
-prosta-5, 13-diensäuremethylesters besteht.
-
Die 5E-Form zeigt bei Dünnschichtchromatographie (Fertigplatten HPTLC
RP-8 F 254 S der Firma E. Merck AG, Methanol/Wasser = 80 : 20) einen Rf-Wert von
0,24. Unter den gleichen Bedingungen zeigt die 5Z-Form dieses Produktes einen Rf-tfert
von 0,17.
-
b) 250 mg des in a) erhaltenen, überwiegend aus der 5E-Form bestehenden
Gemisches werden zur Durchführung des erfindungsgemäßen Isomerisierungsverfahrens
in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20 - 250C mit einer Lösung von
160 mg Pyridiniump-toluolsulfonat in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird bei 20 -25"C gerührt.
-
Nach drei Stunden entnimmt man eine Probe von 1 ml, gibt diese in
5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, schüttelt dreimal mit je 2,5 ml Essig-
säureethylester
und wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 1 ml Wasser. Nach Trocknen
über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vaccum eingeengt. Der Rückstand wird, wie
weiter unten beschrieben, auf das Isomerenverhältnis untersucht.
-
Die Hauptmenge des Reaktionsgemisches wird nach 72 Stunden in analoger
Weise aufgearbeitet, wobei man 200 mg eines Produktes erhält, dessen Gehalt an der
SB- bzw. der 5Z-Form mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an "Lichrosorb
RP 18" Korngröße 10 m (Merck AG) unter Verwendung von Methanol/Wasser = 75 : 25
als mobile Phase ermittelt wird.
-
5Z Reaktionszeit Verhältnis 5E (Stunden) 0 0,1 3 8,5 72 9,5 c) 200
mg des so erhaltenen Produktes wurden in 7 ml Methanol gelöst, bei 250C mit 1,8
ml ln-Natronlauge versetzt und 48 Stunden bei 25"C gerührt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
mit Methanol -Wasser 45 : 55 (enthaltend 0,01 % Natriumhydrogencarbonat) an Kieselgel
RP 18 (Merck AG) und anschließende Gefriertrocknung wurden die reinen Natriumsalze
der 5Z- bzw. SE-Form (145,6 mg bzw.
-
15,3 mg) der [(13E,9a,11«,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16
17,18,19 20-pentanor] -prosta-5, 13-diensäure erhalten, die sich als identisch mit
den z. B. in Beispiel 3 der unter Nr. 45 842 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung
beschriebenen Produkten erwiesen.
-
d) Man verfährt wie vorstehend unter b), arbeitet jedoch bereits nach
24 Stunden auf und bewirkt die Isomerisierung mit den in der folgenden Tabelle genannten
Salzen:
5z |
Salz aus: Molverhältnis Verhältnis 5E |
Salz/Substrat* |
zu Beginn am Ende |
N,N-Dimethylani- |
lin und p-Toluol- |
sulfonsäure 1,67 0,1 8,9 |
Pyridin und Tri- |
fluoressigsäure 1,67 0,1 8,1 |
* Substrat = Produkt des Beispiels 1a Beispiel 2 Man verwendet 1,5 g des in Beispiel
1a erhaltenen, überwiegend die E-Form enthaltenden Gemisches und löst diese Menge
in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, versetzt mit einer Lösung von 955 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat
in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und rührt das Gemisch 16 Stunden bei 25"C.
Man gibt dann in 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal
mit je 50 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen
dreimal mit je 20 ml Wasser. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird
das Lösungsmittel im Vakuum bei 35 - 400C abdestilliert, wobei man 1,5 g Rückstand
erhält. Dieser wird in 50 ml Methanol gelöst, bei 25"C mit 13 ml 1n-Natronlauge
versetzt und nach 48-stündigem Rühren bei 250C wird wie in Beispiel 1c) beschrieben
aufgearbeitet (mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie
und
anschließender Gefriertrocknung), wobei man 703 mg der SZ-Form und 115 mg der 5E-Form
des Natriumsalzes der [(13B,9,11a, 15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epOxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure
erhält, die identisch mit den in Beispiel lc erhaltenen Produkten sind.
-
Beispiel 3 Man verfährt wie in Beispiel 1b, verwendet jedoch die in
der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittel sowie 2 mlol Pyridinium-trifluoracetat
pro inMol des nach Beispiel 1a erhaltenen Produktes und arbeitet nach 16 Stunden
auf. Die dabei erzielte Isomerisierung ergibt sich aus folgender Tabelle:
Lösungsmittel Verhältnis |
SB |
zu Beginn am Ende |
Dimethylsulfoxid/ |
Dichlormethan 1 : 1 0,1 6,7 |
Dimethylsulfoxid/ |
Tetrahydrofuran 1 : 1 o:1 7,5 |
Beispiel 4 Man verwendet bei der in Beispiel 1b beschriebenen Verfahrensweise die
Ester der [(13E,9a,11a'15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6t9-epoxy-11,15-dihydro-15-cyclohexyl-16,17,18,1i,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure,
in denen R1, die in der folgenden Tabelle genannte Bedeutung hat, in Form der reinen
SE-Isomeren
(wobei also das Verhältnis 5Z : 5E = Null ist) als
Substrate, trockenes Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und die in der Tabelle genannten
Salze und erzielt nach den angegebenen Zeiten das in der letzten Spalte der Tabelle
angegebene Isomerenverhältnis, d. h. Gemische, in denen jeweils die 5Z-Form den
Hauptanteil ausmacht:
Pyridinsalz Molverhältnis Reaktions- 5Z |
der Salz/Substrat zeit 5E |
(Std.) |
Isopropyl p-Toluolsul- 1 24 2,7 |
folsäure |
n-Hexyl Trifluores- 0,1 16 5,0 |
sigsäure |
Benzyl Trifluor- |
essigsäure 0,1 20 6,5 |
Beispiel 5 Man verwendet jeweils in dem in Beispiel 1b beschriebenen Vorgehen den
[(13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy]-prosta-5,13-diensäuremethylester
in Form eines Gemisches der 5Z- und SE-Isomeren (Verhältnis 5Z : 5E = 1,1) sowie
äquimolare Mengen an Pyridinium-p-toluolsulfonat und führt die Isomerisierungsreaktion
bei den in der folgenden Tabelle genannten Temperaturen und Zeiten in den angegebenen
Lösungsmitteln durch und erhält auch hierbei eine ausgeprägte Erhöhung des Anteils
des SZ-Isomeren:
Lösungsmittel Temperatur Reaktionszeit 5E |
C°C) (Stunden) SB |
Dimethylsulfoxid 20 - 25 2 4,1 |
Dimethylsulfoxid |
+ Tetrahydrofu- |
ran (1:1) I 0 16 7,6 |
1,3-Dimethyl- |
3,4,5,6-tetra- |
hydro-2 (1 H) -py- |
rimidinon 50 1 6,7 |
Die in den Beispielen lb, ld und 2 bis 5 eingesetzten Salzlösungen werden zweckmäßig
dadurch hergestellt, daß man in dem jeweiligen (getrockneten) Lösungsmittel äquimolare
Mengen jeweils der betreffenden Base und Säure gemeinsam löst. Das so erhaltene
Gemisch kann dann sofort als solches zur Durchführung der erfindungsgemäßen Isomerisierungsreaktion
eingesetzt werden. Man kann aber natürlich auch zunächst die Salze isolieren und
dann in geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen auflösen.