DE3317159A1 - Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5z-formen von 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylen- prostacyclinderivaten

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DE3317159A1 DE19833317159 DE3317159A DE3317159A1 DE 3317159 A1 DE3317159 A1 DE 3317159A1 DE 19833317159 DE19833317159 DE 19833317159 DE 3317159 A DE3317159 A DE 3317159A DE 3317159 A1 DE3317159 A1 DE 3317159A1
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    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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    • C07D307/937Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 5Z-Formen von 2,3,4-
  • Trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivaten.
  • In der unter Nr. 45 842 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung und entsprechenden Schutzrechten in anderen Gebieten sind 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylenprostacyclinderivate der Formel beschrieben worden, in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Kation oder der Rest eines Alkohols ist, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH2-CH2-, (trans)-CH=CH- oder -CC- ist und B einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Cyclohexylrest darstellt, worin der Phenylrest in Bezug auf die Doppelbildung E-, EZ- oder vorzugsweise Z-Konfiguration aufweisen kann. Bei dem in der oben genannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren fallen die Produkte der vorstehenden Formel zunächst als 5EZ-Derivate an, die dann gegebenenfalls getrennt werden müssen. Da sich die 5Z-Formen durch höhere biologische Aktivität auszeichnen, sind sie die Substanzen mit der bevorzugten Konfiguration. Zu ihrer Gewinnung mußte man bei dem Verfahren nach dem Stand der Technik wenigstens 50 % der zunächst erhaltenen EZ-Form verwerfen, da die weniger interessante E-Verbindung nicht in das Z-Derivat zu überführen war.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Verbindungen der folgenden Formel I (also die 5Z-Formen der Verbindungen der einleitend genannten Formel) worin R1 ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder ein-geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH2-CH2 -, (trans)-CH=CH- oder -CC- darstellt und Dafür einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl rest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder für einen gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Cyclohexylrest steht, leicht durch eine Isomerisierung von Verbindungen der Formel IlE worin R2, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Aralkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, zu Verbindungen der Formel IIZ worin RíJ R2, A und B die gleiche Bedeutung wie oben haben, und gegebenenfalls anschließende Verseifung der Gruppierung COLOR1 zur Gruppe COOR1, in der R1 für Wasserstoff oder ein Kation steht, erhalten kann. Erfindungsgemäß wird diese Isomerisierung dadurch bewirkt, daß man die Verbindung der Formel IIE in Gegenwart eines wasser- und alkoholfreien Lösungsmittels mit wenigstens einem Salz aus einer organischen Base und einer organischen Sulfonsäure oder einer fluorierten oder chlorierten Essigsäure behandelt.
  • Vorzugsweise steht R1, wenn dieser Rest ein Kation bedeutet, für ein Natrium- oder Kaliumion. Andere geeignete Kationen sind z. B. Calcium-, Magnesium-, Ammonium- oder Aminionen, wobei solche Aminionen z.
  • B. von Mono-, Di- oder Trimethylamin, -äthylamin, -äthanolamin, Trishydroxymethylamin, basischen Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, oder sonstigen in der Prostaglandin- bzw. Prostacyclinchemie gebräuchlichen Basen abgeleitet sein können.
  • Bedeutet dagegen R1 einen Alkylrest, so ist dieser insbesondere der Methyl- oder der Äthylrest.
  • R2 bedeutet Wasserstoff oder einen MethyLrest, wobei das Kohlenstoffatom (15), an das unter anderem der Rest R2 gebunden ist, in den Verbindungen der Formel I in der RS oder bevorzugt in der S-Konfiguration vorliegen kann.
  • R1 steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für den Methyl- oder den Äthylrest,-oder - wenn R1 einen Aralkylrest bedeutet - für den Benzylrest.
  • Steht B für einen Alkylrest mit 5 - 9 Kohlenstoffatomen, so entspricht dieser der Struktur in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen.
  • Bedeutet dagegen B einen Cyclohexylrest, so kann dieser in 4'-Stellung durch einen Methyl- oder Äthylrest substituiert sein.
  • Bevorzugte Bedeutungen von B sind der Cyclohexylrest oder der Alkylrest der vorstehend angegebenen Struktur, in dem R3 und R4 jeweils für Wasserstoff oder jeweils für Methyl stehen bzw. worin R3 Wasserstoff und R4 Äthyl bedeuten.
  • A bedeutet bevorzugt die trans-CH=CH-Struktur. In diesem Falle sind die Verbindungen der Formel I insbesondere dann von Interesse, wenn gleichzeitig die 1 5S-Konfiguration vorliegt.
  • Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Verbindungen der Formeln IIE und IIZ die Endlagen eines Gleichgewichtssystems darstellen, das durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen (Behandlung mit bestimmten Salzen in Gegenwart wasser- und alkoholfreier Lösungsmittel) zugunsten der Bildung von Verbindungen der Formel IIZ verschoben wird, so daß man ausgehend von den SE-Verbindungen der Formel IlE in hoher Ausbeute die 5Z-Verbindungen der Formel IIZ gewinnen kann.
  • Dabei ist es selbstverständlich nicht notwendig, von den reinen SE-Verbindungen auszugehen, vielmehr können auch deren Gemische mit 5Z-Verbindungen eingesetzt werden, wobei dann das erfindungsgemäße Vorgehen eine Erhöhung des Anteils der 5Z-Form in dem Isomerengemisch bewirkt. Insbesondere kann man also auch von solchen Gemischen ausgehen, in denen die Verbindungen der Formeln II E und II Z in etwa gleichen Mengen vorliegen [also z. B. 5EZ-Verbindungen der einleitend genannten Formel (sofern darin R1 ein der Gruppe R1 entsprechender Rest eines Alkohols ist) die beispielsweise nach den Angaben der in der Einleitung erwähnten Patentanmeldung erhältlich sind] und den darin enthaltenen Anteil an der Verbindung der Formel II E dann weitgehend in das Isomere der Formel II Z überführen.
  • Für das erfindungsgemäße Vorgehen sind die einzusetzenden Lösungsmittel umso besser geeignet, je polarer sie sind. Insbesondere haben sich Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Formamid, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und ähnliche Verbindungen, die gegebenenfalls auch untereinander oder mit weniger polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gemischt sein können, bewährt.
  • Die Isomerisierung bzw. Gleichgewichtseinstellung verläuft vermutlich über eine Zwischenstufe, bei der die in dem erfindungsgemäß zuzusetzenden Salz enthaltene Säure sich an die Doppelbindung in 5,6-Stellung der Verbindung der Formel IIE anlagert. Ein solches hypothetisches Zwischenprodukt könnte dann (bei Ver- wendung des Salzes einer organischen Sulfonsäure) z.
  • B. die Formel haben in der R;, R2, A und B die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für den organischen Rest der in Salzform eingesetzten Sulfonsäure steht.
  • Aus diesem Zwischenprodukt der Formel III müßte dann unter den Reaktionsbedingungen die Sulfonsäure unter Bildung der Verbindung der Formel IIZ wieder abgespalten werden. Für einen derartigen bzw. einen ähnlichen Reaktionsverlauf spricht, daß beispielsweise bei Verwendung des Pyridinsalzes von deuterierter oder tritiierter Triflueressigsäure aus Verbindungen der Formel IIE Verbindungen der Formel IIZ erhalten werden, in denen das Wasserstoffatom in 5-Stellung durch Deuterium oder Tritium ersetzt ist.
  • Die erfindungsgemäße Isomerisierungsreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 50"C durchgeführt, vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur, d. h. etwa 20 bis 250C.
  • Wie schon gesagt, leiten sich die zur Bewirkung der Isomerisierungsreaktion erfindungsgemäß anzuwendenden Salze von organischen Basen, insbesondere heteroaromatischen Basen oder N,N-Dialkylanilin-derivaten ab. Geeignete Basen sind vorzugsweise Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, jedoch sind auch z. B. N-Äthylanilin, N-Propylanilin, p-Phenetidin oder p-Toluidin geeignet.
  • Bei den in den zuzusetzenden Salzen enthaltenen Säuren handelt es sich um organische Sulfonsäuren oder um fluorierte oder chlorierte Essigsäuren, insbesondere um einbasische organische Sulfonsäuren sowie Trifluor-oder Trichloressigsäure. Als einbasische organische Sulfonsäuren kommen aliphatische Sulfonsäuren wie Methan- oder Äthansulfonsäure, insbesondere aber aromatische ein- oder zweikernige Sulfonsäuren in Betracht wie z. B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Chlorbenzolsulfonsäure, Methoxybenzolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
  • Es wird im allgemeinen bevorzugt, nur ein Salz einer der genannten Basen mit einer der Säuren einzusetzen, es ist aber auch möglich, mehrere von der gleichen Base und unterschiedlichen Säuren bzw. von der gleichen Säure und unterschiedlichen Basen abgeleitete Salze oder auch Salze aus unterschiedlichen Basen und unterschiedlichen Säuren zu verwenden. Besonders bevorzugt wird aber, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren allein das Pyridinsalz der p-Toluolsulfonsäure anzuwenden.
  • Die angewandte Menge des Salzes ist für den Erfolg der Isomerisierungsreaktion nicht kritisch. So können katalytische Mengen [d. h. weit weniger, (z. B. 0,01 oder 0,001) als ein Mol Salz pro Mol der Verbindung der Formel IIE], etwa gleichmolare Mengen oder auch ein über schuß an Salz eingesetzt werden, wobei es unter Berücksichtigung der oben geschilderten Hypothese (Bildung des Zwischenproduktes der Formel III) sowie der erforderlichen Reaktionszeit und Fragen der Aufarbeitbarkeit des Reaktionsgemisches sich empfiehlt, etwa gleichmolare Mengen der Verbindung der Formel IIE und des Salzes einzusetzen.
  • Die gegebenenfalls im Anschluß an die Isomerisierungsreaktion durchzuführende Verseifung der Gruppe -COOR1, in der Verbindung der Formel IIZ erfolgt zweckmäßig in wäßrig-alkoholischer Lösung, wie z. B. in wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol unter Zusatz der (bezogen auf die Substanz der Formel IIZ) 1- bis 5-fachen molaren Menge an Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei etwa 10 bis 500C. Die Reaktion dauert ca. 6 bis 48 Stunden und kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Die dabei in Form der Natrium- oder Kaliumslaze erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise (zum Beispiel mit Ionenaustauschchromatographie) in andere Salze oder (z. B. durch Behandlung mit C1-bis r C6-Alkylhalogeniden) in Ester der Formel I, in denen R1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, übergeführt werden.
  • Die 5Z-Isomeren, d. h. die Verbindungen der Formel I, können in reiner Form, insbesondere auch frei von den entsprechenden SE-Isomeren, mit Hilfe der Hochdruck- flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter reversedphase" -Bedingungen erhalten werden.
  • Wie bereits weiter oben gesagt, zeichnen sich die 5Z-Verbindungen der Formel I gegenüber den entsprechenden SE-Isomeren durch gesteigerte biologische Wirksamkeit aus. Als Beispiel für die Unterschiede hinsichtlich der biologischen Eigenschaften solcher isomeren Verbindungen seien folgende experimentell mit [(5E,13E, 9G,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epOxy-11 ,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor] -prosta-5,13-diensäure Natriumsalz (nachstehend als "Substanz A" bezeichnet) und [(5Z,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure Natriumsalz (nachstehend als "Substanz B" bezeichnet) erhaltenen Befunde angegeben.
  • Die IC50, d. h. die Konzentration, die unter den Versuchsbedingungen in 50 % der Fälle eine Induktion der Aggregation von Humanthrombozyten durch Arachidonsäure in vitro verhindert, beträgt für die Substanz A 0,5 Mol pro Liter, für die Substanz B aber nur 0,01 ßMol pro Liter.
  • Die relative blutdrucksenkende Wirkung an wachen, spontan hypertonen Ratten (Messung über Dauerkatheter, intravenöse Applikation der Prüfsubstanzen, die ED20.
  • für 5,6-Dihydroprostacyclin beträgt unter diesen Versuchsbedingungen 0,005 mg/kg, und diese Wirkung wird im nachfolgenden gleich 1 gesetzt) ist für die Substanz A <0,1, für die Substanz B aber 0,25.
  • Die folgenden Beispiele dinen zur näheren Erläuterung der Erfindung, alle Temperaturangaben darin sind unkorrigiert. Die Rf-Werte wurden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel ermittelt.
  • Beispiel 1 a) 0,5 g [(5E,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-mphenylen-9,11,15-trihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18, 19, 20-pentanor] -prosta-5, 1 3-diensäuremethylester (Isomerenreinheit 90 %, Schmelzpunkt 101 - 102"C, [a] 21 = -36,8 bei C = 1,0 in Methanol) werden in D 6,3 ml Diethylether und 3 ml Methanol gelöst, auf OOC abgekühlt und unter Lichtausschluß zunächst mit 6,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann bei gleicher Temperatur (OOC) tropfenweise mit einer Lösung von 2,15 g Jod in 10 ml Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 4 Stunden gerührt und dann bis zur Entfärbung mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung versetzt.
  • Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, und dann werden die vereinigten organischen Phasen unter Kühlung mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann unter Lichtausschluß im Vacuum eingedampft und bis zur Gewichtskonstanz bei 0,1 Torr aufbewahrt.
  • Man erhält 0,65 g eines gelben, öligen Produktes, das in 6,5 ml trockenem Toluol bei 20 - 250C gelöst und nach Versetzen mit 0,5 ml 1,5-Diazabicyclo-(4.3.0)-non-5-en für 15 - 20 Stunden gerührt wird.
  • Man verdünnt dann mit 60 ml Toluol und wäscht dreimal mit je 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 15 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vacuum bei 40"C eingeengt, und dann wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Methanol (98 : 2) chromatographiert.
  • Man erhält so 0,5 g eines öls, das zu ca. 70 % aus dem Isomerengemisch (5- und 5Z-Form im Isomerenverhältnis 9 : 1) des [(13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1, 5-inter-m-phenylen-6 ,9-epoxy- 11 r15-dihydroxy-15-cyclohexyl-1 6,17,18,19, 20-pentanor] -prosta-5, 13-diensäuremethylesters besteht.
  • Die 5E-Form zeigt bei Dünnschichtchromatographie (Fertigplatten HPTLC RP-8 F 254 S der Firma E. Merck AG, Methanol/Wasser = 80 : 20) einen Rf-Wert von 0,24. Unter den gleichen Bedingungen zeigt die 5Z-Form dieses Produktes einen Rf-tfert von 0,17.
  • b) 250 mg des in a) erhaltenen, überwiegend aus der 5E-Form bestehenden Gemisches werden zur Durchführung des erfindungsgemäßen Isomerisierungsverfahrens in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20 - 250C mit einer Lösung von 160 mg Pyridiniump-toluolsulfonat in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20 -25"C gerührt.
  • Nach drei Stunden entnimmt man eine Probe von 1 ml, gibt diese in 5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, schüttelt dreimal mit je 2,5 ml Essig- säureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 1 ml Wasser. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vaccum eingeengt. Der Rückstand wird, wie weiter unten beschrieben, auf das Isomerenverhältnis untersucht.
  • Die Hauptmenge des Reaktionsgemisches wird nach 72 Stunden in analoger Weise aufgearbeitet, wobei man 200 mg eines Produktes erhält, dessen Gehalt an der SB- bzw. der 5Z-Form mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an "Lichrosorb RP 18" Korngröße 10 m (Merck AG) unter Verwendung von Methanol/Wasser = 75 : 25 als mobile Phase ermittelt wird.
  • 5Z Reaktionszeit Verhältnis 5E (Stunden) 0 0,1 3 8,5 72 9,5 c) 200 mg des so erhaltenen Produktes wurden in 7 ml Methanol gelöst, bei 250C mit 1,8 ml ln-Natronlauge versetzt und 48 Stunden bei 25"C gerührt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Methanol -Wasser 45 : 55 (enthaltend 0,01 % Natriumhydrogencarbonat) an Kieselgel RP 18 (Merck AG) und anschließende Gefriertrocknung wurden die reinen Natriumsalze der 5Z- bzw. SE-Form (145,6 mg bzw.
  • 15,3 mg) der [(13E,9a,11«,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16 17,18,19 20-pentanor] -prosta-5, 13-diensäure erhalten, die sich als identisch mit den z. B. in Beispiel 3 der unter Nr. 45 842 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschriebenen Produkten erwiesen.
  • d) Man verfährt wie vorstehend unter b), arbeitet jedoch bereits nach 24 Stunden auf und bewirkt die Isomerisierung mit den in der folgenden Tabelle genannten Salzen:
    5z
    Salz aus: Molverhältnis Verhältnis 5E
    Salz/Substrat*
    zu Beginn am Ende
    N,N-Dimethylani-
    lin und p-Toluol-
    sulfonsäure 1,67 0,1 8,9
    Pyridin und Tri-
    fluoressigsäure 1,67 0,1 8,1
    * Substrat = Produkt des Beispiels 1a Beispiel 2 Man verwendet 1,5 g des in Beispiel 1a erhaltenen, überwiegend die E-Form enthaltenden Gemisches und löst diese Menge in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, versetzt mit einer Lösung von 955 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und rührt das Gemisch 16 Stunden bei 25"C. Man gibt dann in 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 20 ml Wasser. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 35 - 400C abdestilliert, wobei man 1,5 g Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Methanol gelöst, bei 25"C mit 13 ml 1n-Natronlauge versetzt und nach 48-stündigem Rühren bei 250C wird wie in Beispiel 1c) beschrieben aufgearbeitet (mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie und anschließender Gefriertrocknung), wobei man 703 mg der SZ-Form und 115 mg der 5E-Form des Natriumsalzes der [(13B,9,11a, 15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epOxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure erhält, die identisch mit den in Beispiel lc erhaltenen Produkten sind.
  • Beispiel 3 Man verfährt wie in Beispiel 1b, verwendet jedoch die in der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittel sowie 2 mlol Pyridinium-trifluoracetat pro inMol des nach Beispiel 1a erhaltenen Produktes und arbeitet nach 16 Stunden auf. Die dabei erzielte Isomerisierung ergibt sich aus folgender Tabelle:
    Lösungsmittel Verhältnis
    SB
    zu Beginn am Ende
    Dimethylsulfoxid/
    Dichlormethan 1 : 1 0,1 6,7
    Dimethylsulfoxid/
    Tetrahydrofuran 1 : 1 o:1 7,5
    Beispiel 4 Man verwendet bei der in Beispiel 1b beschriebenen Verfahrensweise die Ester der [(13E,9a,11a'15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6t9-epoxy-11,15-dihydro-15-cyclohexyl-16,17,18,1i,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure, in denen R1, die in der folgenden Tabelle genannte Bedeutung hat, in Form der reinen SE-Isomeren (wobei also das Verhältnis 5Z : 5E = Null ist) als Substrate, trockenes Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und die in der Tabelle genannten Salze und erzielt nach den angegebenen Zeiten das in der letzten Spalte der Tabelle angegebene Isomerenverhältnis, d. h. Gemische, in denen jeweils die 5Z-Form den Hauptanteil ausmacht:
    Pyridinsalz Molverhältnis Reaktions- 5Z
    der Salz/Substrat zeit 5E
    (Std.)
    Isopropyl p-Toluolsul- 1 24 2,7
    folsäure
    n-Hexyl Trifluores- 0,1 16 5,0
    sigsäure
    Benzyl Trifluor-
    essigsäure 0,1 20 6,5
    Beispiel 5 Man verwendet jeweils in dem in Beispiel 1b beschriebenen Vorgehen den [(13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy]-prosta-5,13-diensäuremethylester in Form eines Gemisches der 5Z- und SE-Isomeren (Verhältnis 5Z : 5E = 1,1) sowie äquimolare Mengen an Pyridinium-p-toluolsulfonat und führt die Isomerisierungsreaktion bei den in der folgenden Tabelle genannten Temperaturen und Zeiten in den angegebenen Lösungsmitteln durch und erhält auch hierbei eine ausgeprägte Erhöhung des Anteils des SZ-Isomeren:
    Lösungsmittel Temperatur Reaktionszeit 5E
    C°C) (Stunden) SB
    Dimethylsulfoxid 20 - 25 2 4,1
    Dimethylsulfoxid
    + Tetrahydrofu-
    ran (1:1) I 0 16 7,6
    1,3-Dimethyl-
    3,4,5,6-tetra-
    hydro-2 (1 H) -py-
    rimidinon 50 1 6,7
    Die in den Beispielen lb, ld und 2 bis 5 eingesetzten Salzlösungen werden zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man in dem jeweiligen (getrockneten) Lösungsmittel äquimolare Mengen jeweils der betreffenden Base und Säure gemeinsam löst. Das so erhaltene Gemisch kann dann sofort als solches zur Durchführung der erfindungsgemäßen Isomerisierungsreaktion eingesetzt werden. Man kann aber natürlich auch zunächst die Salze isolieren und dann in geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen auflösen.

Claims (10)

  1. Patentansprüchc \1/Verfahren zur Herstellung von 5Z-Formcn von 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivaten der Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Kation oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, P2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH2-CII2-, (trans)CH=CH- oder -CC- darstellt und B für einen Alkylrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen der Struktur in der R3 und Rq gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder ÄthyL bedeuten, oder für einen gegebenenfalls durch einen Methyl-oder Äthylrest substituierten Cyclohexylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R2, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R1, für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Aralkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht, durch Einwirkung wenigstens eines Salzes aus einer organischen Base und einer organischen Sulfonsäure oder einer fluorierten oder chlorierten Essigsäure in Gegenwart eines wasser- und alkoholfreien Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel worin R1 R2, A und B die gleiche Bedeutung wie oben haben isomerisiert und gegebenenfalls anschließend die Gruppierung -COOR1', zur Gruppe -COOR1, in der R1 für Wasserstoff oder ein Kation steht, verseift.
  2. 2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierungsreaktion bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 50"C durchgeführt wird.
  3. 3) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierungsreaktion in Gegenwart eines polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittels durchgeführt wird.
  4. 4) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierungsreaktion unter Verwendung von Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Formamid oder Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. 5) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die die Isomerisierung bewirkenden Salze von organischen, einbasischen Sulfonsäuren oder von der Trifluor- oder Trichloressigsäure abgeleitet sind.
  6. 6) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die die Isomerisierung bewirkenden Salze von heteroaromatischen Basen abgeleitet sind.
  7. 7) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierungsreaktion durch Zusatz von Pyridinium-p-toluolsulfonat bewirkt wird.
  8. 8) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß etwa gleiche molare Mengen einer Verbindung der Formel IIE und von Pyridinium-p-toluolsulfonat zur Anwendung kommen.
  9. 9) Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel IIE der Rest R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom und A die (trans)-CH=CH-Gruppe ist.
  10. 10) Verfahren zur Herstellung des Natrium- oder Kaliumsalzes der [(5Z'13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure gemäß Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man [(5E,13E,9a,11a,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure-methyl- oder -äthylester bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 50"C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines vorzugsweise polaren Lösungsmittels, insbesondere Dimethylsulfoxid, der Einwirkung von Pyridinium-ptoluolsulfonat aussetzt und nach Einstellung des Gleichgewichts den Methyl- oder Äthylester der resultierenden 5Z-Verbindung in an sich bekannter Weise isoliert und mit Natron- oder Kalilauge unter Bildung des angestrebten Natrium- oder Kaliumsalzes verscift.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0045842A1 (de) * 1980-08-08 1982-02-17 Grünenthal GmbH Heterocyclische Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser heterocyclischen Verbindungen und Arzneimittel
EP0062902A1 (de) * 1981-04-14 1982-10-20 CHINOIN Gyogyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT. 2,3,4-Trinor-m-inter-phenylen-prostaglandin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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