DE2814747C2 - Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dionen durch saure Dehydratisierung von 9α-Hydroxyandrostendionen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dionen durch saure Dehydratisierung von 9α-HydroxyandrostendionenInfo
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- DE2814747C2 DE2814747C2 DE2814747A DE2814747A DE2814747C2 DE 2814747 C2 DE2814747 C2 DE 2814747C2 DE 2814747 A DE2814747 A DE 2814747A DE 2814747 A DE2814747 A DE 2814747A DE 2814747 C2 DE2814747 C2 DE 2814747C2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
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Description
worin Rh, Rn, und ~ die in Patentanspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen.
Die Androsta^t,9(ll)-dien-3,17-dion-ariigen Verbindungen
(II) sind zur Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere Testosteron-Derivaten, brauchbar. Beispielsweise
wird Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
zum Schütze des C?-Ketons durch das Verfanren, offenbart
von F. W. Heyl und M. E. Herr in J. Am. Chem. Soc. 77, 488 (1955t, in 3-(N-Pyrrolidiny!)-androsta-3,5,9(1
!Hrien-!7-on übergeführt. Dieses geschützte Steroid wird durch eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid
und anschließender alkalischer Hydrolyse in 17jS-Hydroxy-17a-methylandrosta-4,9(l I)-dien-3-on
übergeführt. Siehe M. E. Herr et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 500 (1956). Dieses Methyltestosteron-Derivat
wird dann durch das Verfahren gemäß US-PS 31 18 880, Beispiel 2 in 9ff-Fluor-l \ß, 17>dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-on
(Fluoxymesteron, Halotestin*) übergeführt, welches ein kommerziell verkauftes
Steroid ist.
Die J''"1'-Steroide, d.h. solche mit einer Doppelbindung
zwischen C-9 und C-11, wurden aus 1 Lö-Hydroxysteroiden
und 9a-Hydroxysteroiden hergestellt. George G Hazen und D. W. Rosenburg, J. Org. Chem. 29,1930
(1964) und US-PS 30 94 543: D. Taub et al.. J. Am. Chem. Soc. 82,4102 (1970); E. M. Chamberlain, J. Org.
Chem. 25, 295 (1960); US-PS 24 09 798; US-PS 30 05 834; und GB-PS 1198 749 offenbaren alle die
Synthese von j"'" '-Steroiden aus 1 ljS-Hydroxysteroiden
Die genannten Literaturstellen offenbaren alle die Verwendung von 1 Lö-Hydroxycorticoiden zur Bildung
von entsprechenden <dg": '-Corticoiden. US-PS
24 09 798 (Beispiel 3), US-PS 30 05 834 (Beispiel 35) und GB-PS 11 98 749 (Beispiel 1) offenbaren die Verwendung
von 1 ljff-Hydroxyandrostenen zur Herstellung
von Jg'"'-Androstenen.
Die Jg'!' '-Steroide wurden ebenfalls aus den entsprechenden
9ff-tlydroxysteroiden hergerli:llt.
Aus der DD-PS 20 528 ist die Verwendung von p-Toluolsulfonsaure
'p-TSA) in trockenem Benzol zur Dehydration von 9ff-Hydroxysteroiden der Pregnanserie zu
entsprechenden Δ"' '-Pregnanen bekannt C. G. Berestrom
und R. B. Dodson.Chem. and Ind. (London) 1530 (1961). behandelten 9a-Hydroxyandrostendion mit
p-TSA in Benzol. Beim Aufarbeiten wurden 1J-K)-Secoandrost-4-en-3,9,17-trion
und 9a-Hydro.\y-4-methylester-4-en-l,17-dion
identifiziert; es wurde kein Androsta-4,9( 11 )-dien-3,P-dion (II) gefunden.
C. G. Bergstrom et al beschrieben in J. Org. Chem.
28,2633 (1963) auf Seite 2638 die Umsetzung von 2,0 g 9ur-Hydroxyandrostendion mit Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagens
zur Herstellung von 9a-Fluorandrostendion sowie Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion.
Die Dehydration von Alkoholen mit Säuren ist Fachleuten wohlbekannt. Die Dehydration von tertiären
Alkoholen mit Säure ist so gut bekannt, daß der Mechanismus herausgearbeitet worden ist. Die Säure proto-
niert die Hydroxylgruppe. Beim Weggang der protonierten
Hydroxylgruppe als Wasser bleibt als Reaktionsteilnehmer ein Carboniumion zurück. Der Verlust eines
Protons vom Carboniumion findet in der Weise statt, daß das thermodynamisch stabilste Olefin gebildet
wird. Die Dehydration von tertiären Alkoholen mit Säure fuhrt normalerweise zum stärker substituierten
Alken und sie ist als eine E ,-artige Reaktion bekannt, siehe »Basis Priciples of Organic Chemistry«, J. D.
Roberts und M. C. Caserio, W. A. Benjamin, Inc., New York, 1964, S. 313 und 396; und »Mechanismus und
Struktur in Organic Chemistry«, E. S. Gould, Hold, Reinhart and Winston, New York, 1964, S. 475 und 4S0.
Es ist nun klar, daß wenn zwei verschiedene Olefine aus dem tertiären Alkohol durch eine E,-Eliminationsreaktion
resultieren können, das Olefin mit der größeren Anzahl Alkylsubstituenten bei Abwesenheit von komplizierenden
Effekten vorherrschen wird. Diese Regel der organischen Chemie ist so gut bekannt, daß sie mit
dem Begriff Sayir-effschen bezeichnet wird, sieh Gould,
oben, Seite 481.
Wenn man die SaytzefTsche Regel befolgt, sollte die saure Dehydration von 9o-Hydroxysteroiden vorwiegend
das entsprechende ^-Steroid und nicht das entsprechende A9'' "-Steroid ergeben. Die saure Dehydration
von 9o-Hydroxyandrostendion (I) sollte insbesondere
vorwiegend Androsta-4,8-dien-3,17-dion und nicht Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) erzeugen.
Das erfindungsgemäße Verfahren dehydratisiert 9 a-Hydroxyandrostendion-artige
Verbindungen (I) zu entsprechenden Androsta-4,9( 1 l)-dien-3,17-dion-artigen
Verbindungen (11; in sehr hohen Ausbeuten mit einem Verhältnis von Androsta-4.,9( 11)-Q ^n-3,17-dion(ll) zu
Androsta-4,8-dien-3,17-dion größer al;; 98 zu 2. Diese
hohe Ausbeute und das sehr hohe ' 'erhältnis ist ganz "ö
überraschend und unerwartet im Hinblick auf die Verfahren nach dem Stand der Technik und den Beschreibungen
in der Literatur bezüglich des Verfahrens der sauren Dehydration von tertiären Alkoholen; die hohe
Ausbeute und das äußerst hohe Verhältnis ist auch vom kommerziellen Standpunkt aus höchst vorteilhaft.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen erläutert.
Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung einer androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen
Verbindung der Formel (II) durch die Dehydratisierung eines 9a-Hydroxysteroides
der Formel
50
(I)
55
worin R,,, R!6 und —die angegebene Bedeutung besitzen
mit einer Säure aus der Gruppe Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, ivlethansulfonsäure, Perchlorsäure oder
Trifluoressigsäure.
Chlorsulfonsäure muß in einem nicht-wäßrigen organischen Verdünnungsmittel verwendet werden. Zweckmäßige
organische Verdünnungsmittel sind z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, SSB,
Hexan, Ethylacetat, Dichlorethan oder Mischungen davon. Das organische Verdünnungsmittel ist von Vorteil,
weil bei der Kristallisation die meisten Verunreinigungen durch das organische Verdünnungsmittel
zurückgehalten werden, was das gewünschte Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion in sehr reiner Form ergibt.
Chlorsulfonsäure ist vorzugsweise in einer Menge von 0,8-5 Equivalenten vorhanden. Besonders bevorzugt
beträgt die Menge 2-3 Äquivalente.
Chlorsulfonsäure reagiert sofort mit Wasser. Deshalb wird etwas der vorhandenen Chlorsulfonsäure zur
Dehydratisierung des organischen Verdünnungsmittels verwendet werden. Während der Dehydratisierungsreaktion
werden die 9o-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom
aus dem Cn abgespalten. Es muß deshalb genügend Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, um das
organische Verdünnungsmittel zu dehydratisieren, um mit dem durch die Dehydrationsreaktion erzeugten
Wasser zu reagieren und um die Dehydrationsreaktion zu katalysieren.
Die Reaktion wird mit einer geringen Menge von 0,8 Äquivalenten Chlorsulfonsäure stattfinden Wie bereits
oben erwähnt, sind 2-3 Äquivalente Chlorsulfonsäure bevorzugt. Die Reaktion geht sogar in genügender
Weise vor sich, wenn 5 Äquivalente Chlorsulfonsäure verwendet werden. Es ist Fachleuten bekannt, daß
wenn kleinere Mengen an Säure (0,8-2 Äquivalente) eingesetzt werden, die Temperatur erhöht werden muß
und/oder man die fraktion während einer längeren Zeit erfolgen läßt. Wenn größere Mengen an Säure (3-5
Äquivalente) eingesetzt werden, kann die Temperatur gesenkt werden (-500C bis O0C), um die Zerstörung des
9ff-Hydroxyandrostendions (I) und/oder Androst?.-4,9(1
l)-dien-3,17-dions (II) zu verhindern. Mit 3-5 Äquivalenten ChlorsuCbnsaure wird die Reaktionszeit
ganz kurz sein, d.h. in der Größenordnung von 10 Minuten oder weniger.
Wenn das Verfahren gemäß der Erfindung in einem organischen Verdünnungsmittel ausgelührt, wird das
9ff-Hydroxysteroid (I) mit dem organischen Verdünnungsmittel vermischt. Chlorsulfon^ure wird dann
entweder in reiner Form oder in einem organischen Verdünnungsmittel gelöst unter kontinuierlichem Rühren,
Mischen oder Bewegen zur Steroidmischung zugegeben. Die Temperatur wird im Bereich von -5O0C bis
200C. vorzugsweise von etwa -20° bis O0C gehalten. Die
Reaktionszeit fur die Erzielung einer vollständigen Umsetzung ist sehr kurz und sie variiert von einigen
Minuten bis ?u etwa einer Stunde; sie wird durch Dünnschichtchromatographie,
wie unten beschrieben, verfolgt. Die Reaktion verläuft normalerweise vollständig
in 5 - 10 Minuten. Beim Abschluß der Reaktion, wie mit DC gemessen, wird langsam unter Kühlen Wasser zugegeben.
Das Zweiphasen-System wird nach bekannten Verfahren aufgearbeitet. Die organische Phase kann mit
einer verdünnten Phase, wie wäßrigem Natriumcarbonat (10%), Kaliumcarbonat (20%) oder Natrium- oder
Kalium-hydroxid (2%), und dann mit Wasser gewaschen werden. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten werden
mit einem organischen Verdünnungsmittel zurückextrahiert, welches dann zur organischen Phase zugegeben
wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ein organisches Verdünnungsmittel,
wie z. B. Ethylacetat, Methanol, Heptan, Hexan oder Cyklohexan wird zugegeben und die
Mischung wird abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, mit dem organischen Verdünnungsmittel
gewaschen und getrocknet.
Die oben beschriebene Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Wenn die Reaktion
ihrem Ende entgegengeht, verschwindet das polare 9 a-Hydroxysteroid
(I), was einen weniger polaren Fleck (DC) ergibt, welcher dem Λ"1"-Steroid (H) entspricht.
Bei der Dehydration eines 9a^Hydroxysteroid (I) sind
sowohl das 4s- als auch ./""-Steroid Produkte, welche
einzeln oder in einer Mischung resultieren können. Sowohl die Λ8- als auch die A'1 "-Steroide haben ähnliche
oder identische R,-Werte in den meisten Lösungsmittelsystemen. Wenn man deshalb bestimmen will, ob
das resultierende weniger polare Produkt Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion, Androsta^,8-dien-3,l 7-dion
oder eine Mischung dieser Verbindung ist, sollte eine Probe der Reaktionsmischung durch Gaschromatographie
(GC) analysiert werden. Es wurde gefunden, daß die Λ1"1"- und ^-Steroide leicht getrennt werden können
und sich die Menge der ^""-Isomeren mittels GC leicht bestimmen läßt.
Der GC-Versuch verwendet eine 3 % OV-17-Kolonne,
welche die Masse 180 cm x3 mm aufweist. Die Kolonnentemperatur
ist 250°. Unter diesen Bedingungen werden Androsta-4,8-dien-3,17-dion und Androsta-4,9( 11)-dien-3,17-dion
leicht voneinander getrenn*; die Zurückhaltezeit von Androsta-4,8-dien-3,l 7-dion ist weniger
groß als diejenige von Androsta-4,9( 1 l)-dien-3,17-dion.
Dieses Versuchsverfahren ergibt eine qualitative Auswertung, gemäß welcher isomere, olefinische Steroide
zugegen sind und eine quantitative Auswertung der relativen Mengen von jedem der Isomeren, wenn beide
enthalten sind.
Die anderen genannten Säuren bewirken ebenfalls ohne Schwierigkeiten eine Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion
(I) zu Androsta-4,9( 11 )-di°n-3,17-dion
(II) in sehr hoher Ausbeute mit einem Verhältnis Androsta-4,9( 11 )-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion
größer als 98 zu 2. Diese Säuren werden üblicherweise mit einer kleinen Menge an vorliegendem
Wasser (i-30%) verwendet. Sie können jeiiuch
auch ohne irgendwelches Wasser (100% Säure) verwendet werden.
Die bevorzugte Konzentration der erfindungsgemäß eingesetzten Säuren ist Tür Schwefelsäure 60-100%; für
Methansulfonsäure 70-100%; für Perchlorsäure 5-70%; und für Trifluoressigsäure 70-100%. Ein stärker
bevorzugter Bereich für die Konzentration dieser Säuren beträgt für Schwefelsäure 70-96%; für Methansulfons/;ure
80-90%; Perchlorsäure 20-40% und Tür Trifluoressigsäure 75-95%.
Die obigen Konzentrationen der Säuren werden in Prozenten (%) angegeben, wobei sie bestimmt werden
als Gewicht der verendeten Säure/Gewicht der verwendeten Säure plus Gewicht des vorhandenen Wassers
(G/G).
Verschiedene Kombinationen der Säuren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden
Es können von Wasser verschiedene Verdunnungsmittel verwendet werden. Zum Beispiel können Ameisensäure
oder Essigsäure als Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäß angesetzten Säuren verwendet werden.
Alternativ kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung
mit Ausnahme von Chlorsulfonsäure in einem wäßrig-organischen Zweiphasen-System ausgeführt
werden. Die organischen Verdünnungsmittel sind die gleichen, wie sie vorher für Chlorsulfonsäure beschrieben
worden sind. Die Säure/Wasser-Phase des Zweiphasen-Systems kann 10-99% des Zweiphasen-Systems
umfassen.
Wenn die Konzentration der bevorzugten Säuren kleiner als der bevorzugte Bereich ist, können immer noch
hohe Ausbeuten erhalten werden.
Wichtiger ist, daß sogar wenn die Ausbeute rtwas sinkt, das Verhältnis von Androsta-4,9( 1 l)-dien-3,17-dion
zu Androsta^4,8-dien-3,l 7-dion größer als 98 zu 2
bleibt, was von großer kommerzieller Wichtigkeit und ganz unerwartet ist. Wenn die Konzentrationen der wäßrigen
Säuren weniger groß als die bevorzugten Bereiche sind, werden die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit
erhöht, wie dies Fachleuten bekannt ist. Die Konzentrationsbereiche der wäßrigen Säure sind bevorzugt,
weil sie die Verwendung von niedrigeren Reaktionstemperaturen (-50°-50°, vorzugsweise 0-25°) und kürzeren
Reaktionszeiten, üblicherweise I-10 Stunden erlauben. Die Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie
verfolgt, wie dies oben beschrieben ist. Die Beispiele 10-13 offenbaren die Verwendung von Methansulfonsäure.
Die Beispiele 10 und 11 offenbaren die Verwendung von Methansulfonsäure im bevorzugten
Bereicli, wobei Ausbeuten von 94,2 beziehungsweise 95,6% erhalten werden. Die Be:., iele 12 und 13 offenbaren
die Verwendung von Methinsulfonsaure bei
einer Konzentration, welche niedriger als der bevorzugte Bereich ist. Niedrigere Temperaturen und längere
Reaktionszeiten würden die Ausbeuten erhöhen. Ob :hon sogar die Ausbeuten auf 55,7% beziehungsweise
75,9% herabgesetzt wurden, ist es überraschend und unerwartet, daß das Verhältnis von Androsta-4,9(1
l)-dien-3,l7-dion zu Androsta-4,8-dien-3,l7-dion
größer als 99 zu 1 ist. Das durch den Dehydratisierungsprozeß der vorliegenden Erfindung erzeugte Wasser
verdünnt die Säurekonzentration; es ist ein weiterer Grund dafür, warum man vorzugsweise die bevorzugten
Säurekonzentrationen verwendet.
Nach aufgrund einer DC-Analyse als beendet anzusehender
Reaktion wird die Reaktionsmischung in bckallfitci Weise Hut Wassei augcSi.hici.ki üfid aufgearbeitet.
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3.17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R;, und R,,, bedeuten Wasserstoff)
R;, und R,,, bedeuten Wasserstoff)
9a-Hydroxyandrostendion( US-Patent 30 65 146, Beispiel
6, 5,00 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und auf 0-5° abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure
(1,3 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird langsam zur Steroidmischung zugesetzt. Die Mischung
wird bei 0-5° nne Stunde lang gerührt. Eine zweite
Lösung von Chlorsulfonsäure (1,3 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird zur Steroidmischung zugegeben. Nach
e.nem 3minütigen Rühren ist die Reaktion vollständig abgelaufen, wie dies mittels DC gemessen wurde
(Ethylacetat: benzol, 1:1).
Wasser (70 ml) wird über eine Zeit von 5 Minuten zugegeben, während die Temperatur bei 3- 18° gehalten
wird. Das Zwiphasen-System wird getrennt und die
wäßrige Phase mit Methylenchlorid (25 ml) zurückextrahiert, welches mit der Steroidmischung vereinigt und
mit Wasser (50 ml) gewaschen wird. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (5 ml) wird zwecks Aufspaltung
der Emulsion zugegeben. Die organische Phase wird auf etwa 30 jnl eingeengt. Man gibt Heptan (70 ml)
zu; die Mischung wird auf etwa 30 ml konzentriert. Es wird Hexan (70 ml) zugegeben und man konzentriert
die Mischung unter Erwärmung (87°). Nachdem die
Feststoffe auszufallen beginnen, wird die Mischung auf 0-5°abgekühlt. Die Feststoffe werden durch Filtration
gesammelt, mit einer minimalen Menge Heptan gewaschen und über Nacht 70°getrocknet. Man erhält somit
4,00 g (80,0% Gewichtsausbeute, 85,0% chemische Ausbeute) eines Materials, bei welchem mittels GC
(3% OV-17, 180 cm x 3 mm bei 250°) gefunden wurde, daß es zu 100% Androsta-4,9(Il)-dien-3,17-dion ist;
Smp. 194-201 ° Ia]1, + 221° (Chloroform); UV (Methanol)
l„ay = 240 nm (r = 16,800).
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R„ und R,,, bedeuten Wasserstoff)
9a-Kyutoxyaiidtusienuiuii (10,00 g) wird in Meihylenchlorid
(100 ml) aufgelöst und auf 0-5° abgekühlt. Chlorsulfonsäure (5 ml) wird tropfenweise dazugesetzt
und man rührt die Mischung eine halbe Stunde lang bei 0-5°. Wasser (50 ml) wird tropfenweise zugegeben,
während die Temperatur auf 23°ansteigt. Die Mischung wird während 5 Minuten gerührt und man trennt die
Phasen. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 25 ml) und Wasser
(50 ml), welches 10 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung enthält, gewaschen. Jede der wäßrigen
Waschflüssigkeiten wird mit dem gleichen Methylenchlorid (25 ml) zurückextrahiert, welches dann zur organischen
Phase dazugegeben wird. Die organische Phase wird auf ungefähr 50 ml konzentriert. Man gibt Heptan
(100 ml) zu und engt die Mischung auf ungefähr 50 ml ein, wobei die Temperatur ein Maximum von etwa 35°
erreicht. Die Mischung wird auf 0-5° abgekühlt, eine halbe Stunde lang gerührt; die Feststoffe werden durch
Filtration gesammelt, mit einer minimalen Menge Heptnn gewaschen und unter Vakuum bei 55° getrocknet,
sodaß 8,95 g AndrostaA9(ll)-dien-3,17-dion anfallen
(89,5% Gewichtsausbeute, 95,0% chemische Ausbeute). Das GC (Beispiel 1) zeigt 99% Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion.
45
50
Dehydratisierung von 9ff-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,I7-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R„ und R16 bedeuten Wasserstoff)
9ff-Hydroxyandrostendion (5,00 g) wird in Methylenchlorid
(50 ml) aufgelöst und auf 0-5° abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (2,5 ml) in Methylenchlorid
(10 ml) wird langsam über eine Zeit von 4 Minuten zugesetzt. Am Ende der Zugabe zeigt das
Dünnschichtchromatogramm, daß die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Wasser (60 ml) wird zur Reaktionsmischung
zugegeben, wobei die Temperatur 3 -15° gehalten wird. Die Mischung wird während 2 Minuten
gerührt und man gibt Heptan (135 ml) zu. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser
(30 ml jedesmal) gewaschen. Die organische Phase wird unter Erwärmung auf etwa 30 ml konzentriert, wobei
sich beim Abkühlen der Lösung Kristalle bi'den. Die
Mischung wird auf 0-5° abgekühlt, filtriert, mit einer
minimalen Menge Heptan gewaschen und bei 70° getrocknet, sodaß 4,45 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion
erzeugt werden (89,0% Gewichtsausbeute, 94,7% chemische Ausbeute), Smp. 195,5-202°; [α]υ
+ 220° (Chloroform); UV (Methanol) ληιη. = 240 nm
(c = 16,300).
Dehydratisierung von 9<r-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R„ und R|h bedeuten Wasserstoff)
R„ und R|h bedeuten Wasserstoff)
Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 2 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird
9a-Hydroxyandrostendion (10,00 g) mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, um 9,01 g Androsta-4,9( 1 l)-dien-3,17-dion
zu erzeugen (90,1 % Gewichtsausbeute, 95,7 % chemische Ausbeute).
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R und R|6 bedeuten Wasserstoff)
R und R|6 bedeuten Wasserstoff)
9ar-Hydroxyandrostendion (192,00 g) wird in Methylenchlorid
(1440 ml) aufgelöst und auf -20°abgekühlt, bei welcher Temperatur das Steroid nicht langer in
Lösung bleibt. Chlorsulfonsäure (115,6 ml) wird über
eine Zeit von einer Stunde zugegeben.
Die Mischung wird während 1,5 Stunden bei -15 bis -20°gerührt. Wasser (480 mi) wird zugegeben, während
die Temperatur von -15 auf 27° ansteigt. Die Mischung wjrd während un°eiahr 5 Minuten °erührt und die- Phasen
werden voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert, wobei
eine Emulsion resultiert. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (150 ml) wird zugegeben, um die Emulsion
aufzutrennen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und der Methylenchlorid-Extrakt zurückgehalten.
Die ursprüngliche organische Phase (1440 ml) wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10%,
480 ml) neutralisiert. Eine zweite Portion der wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 480 ml) wird ebenfalls
zugegeben; der pH-Wert am Schluß beträgt etwa 8,2. Daß Zweiphasen-System läßt man über Nacht stehen,
um eine bessere Trennung der Phasen zu erzielen. Die wäßrige Phase wird mit dem Methylenchlono-Extrakt
extrahiert, welcher aus der Extraktion der ursprünglichen wäßrigen Phase resultiert. Nach dieser
Extraktion der 960 ml Natriumbicarbonat-Waschflüssigkeit wird der Methylenchlorid-Extrakt mit der
ursprünglichen organischen Phase vereinigt.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßrigem
Natriumbicarbonat extrahiert. Dieser wäßrige Natriumbicarbonat-Extrakt wird mit Methylenchlorid
extrahiert, welcher beim Konzentrieren 1,85 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion
ergibt.
Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum mit einer Badtemperatur von 58° und einer
Topftemperatur von 23° auf 770 ml eingeengt. Heptan (960 rn!) wird rügegeben und die Mischung wird wieder
auf ein Endvolumen von etwa 700 ml eingeengt. Die Mischung wird auf etwa 10° abgekühlt und die Feststoffe
werden durch Filtration gesammelt Das kristal-
line Material wird zweimal mit Heptan (100 ml jedesmal) gewaschen. Die Feststoffe werden unter Vakuum
bei 55° getrocknet, sodaß 170,85 g Androsta-4,j(ll)-dien-3,17-dion
anfallen, (89,0% Gewichtsausbeute, 94,5% chemische Ausbeute). Bei der Analyse durch
Gaschromatographie (Beispiel 1) wird ein Material gefunden, welches zu etwa 99% aus Androsta-4,9(11)-
£en-3,17-dion besteht.
10
Dehydratisierung von 9fl^Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R„ und R|6 bedeuten Wasserstoff)
R„ und R|6 bedeuten Wasserstoff)
Dehydratisierung von 9cr-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln 1 und II:
R6 und R|(, bedeuten Wasserstoff)
Wenn man nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt,
wird 9<r-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Temperatur von
20-27° während 17 Minuten umgesetzt. Beim Aufarbeiten der Reaktion ergeben sich 15,9 g Androsta-4,9(1
l)-dien-3,17-dion, (79,5% Gewichtsausbeute, 84,4% chemische Ausbeute); Smp. 200,5-204°; [a]D
+ 218° (Chloroform); UV (Methanol) λ,,,α, = 240 nm
(f = 15,200).
9/>Hydrnxyandrostendion (20 00 g) wird in Methylenchlorid
(150 ml) aufgelöst und auf -19° abgekühlt. Chlorsulfonsäure (10 ml) wird zugegeben, während die
Temperatur bei weniger oder bei -9° gehalten wird. Nach lediglich einigen Minuten zeigte sich, daß die
Reaktion nahezu vollständig abgelaufen ist, wie dies durch DC gemessen wurde. Es wird zusätzliche Chlorsulfonsäure
(1 ml) zugegeben. Wasser (50 ml) wird zur Reaktionsmischung zugesetzt, während die Temperatur
von -18° auf -1° ansteigt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase wird mit
Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung
(10%, 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit Methylenchlorid zurückextrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt und unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 20-23° auf ein
Volumen von etwa 80 ml eingeengt. Es wird Heptan (100 ml) zugegeben und man rührt die Mischung während
etwa 4 Minuten bei etwa 19°. Die Mischung wird unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 25-30°
auf etwa 100 ml eingeengt. Es wird wieder Heptan (50 ml) zugegeben und die Mischung wird wieder auf
etwa 100 ml eingeengt. Die Mischung wird auf 25°abgekühlt und während 15 Minuten gerührt; es wird filtriert
und das kristalline Material wird mit Heptan (25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50° getrocknet, sodaß
17,96 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden.
(89,8% Gewichtsausbeute, 95,3% chemische Ausbeute); Smp. 197,5-203,5°; [a]D + 220° (Chloroform);
UV (Methanol) Xmax = 240 nm (ε = 16,200).
50
Dehydratisierung von 9o<-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Chlorsulfonsäure
(Formeln I und II:
R6 und R16 bedeuten Wasserstoff)
(Formeln I und II:
R6 und R16 bedeuten Wasserstoff)
Wenn man nach allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt,
wird 9ff-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Reaktionstemperatur
von 1-11° umgesetzt. Beim Aufarbeiten der Reaktionsmischung
entstehen 17,94 g Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion, (89,7% Gewichtsausbeute, 95,2% chemische
Ausbeute); Smp. 201 -204,5°; [a]D + 217° (Chloroform);
UV (Methanol) A773x = 240 nm (ε = 16,300).
Dehydratisierung v->n 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Schwefelsäure
(Formeln I und II:
R6 und R|6 bedeuten Wasserstoff)
9ff-Hydroxyandrostendion (9,07 g) wird zu wäßriger Schwefelsäure (22,5 ml) 70%ige Säure; 3 Teile Wasser
und 7 Teile Schwefelsäure) zugegeben. Der resultierende Brei wird bei 23-25° gerührt, bis die Reaktion
vollständig abgelaufen ist, wie dies durch DC gemessen wurde (Ethylacetat: Hexan, 60:40). Beim Ende der
Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt (10°) und sie wird tropfenweise unter raschem Rühren zu Eiswasser
(800 ml) zugegeben. Der resultierende Brei wird über Nacht gerührt, filtriert und die Feststoffe werden
mit Wasser (500 ml), Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 500 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen. Die Feststoffe
werden ain Luft getrocknet, sodaß 8,3 i g Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion anfallen (97,4% chemische Ausbeute);
Smp. 196-201°; [a]D + 219° (Chloroform); UV
(Methanol) kmax = 240 nm (f = 16,500). Das GC vßeispiel
1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion
größer als 99 zu 1.
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Methansulfonsäure
(Formeln I und II: R6 und Ri6 bedeuten Wasserstoff)
9ff-Hydroxyandrostendion (0,302 g) wird mit Wasser (0,60 ml) und Methansulfonsäure (2,40 ml) bei 35° unter
Rühren unter Stickstoff vermischt. Nach 5 Stunden bei 31-39° wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser
(20 ml) beendet. Die Temperatur wird auf 80° erhöht und anschließend langsam auf 5° erniedrigt; nach 45 Minuten
wird der Brei filtriert, um die Feststoffe zu gewinnen. Die Feststoffe werden durch und durch mit Wasser
gewaschen und luftgetrocknet, sodaß 0,268 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (94,2% chemische
Ausbeute), Smp. 193-198°.
Die obigen Feststoffe werden in einer Mischung von
Methanol: Methylenchlorid, 8:1 (9 ml) aufgelöst. Die
Mischung wird filtriert und das Filtrat bei gewöhnlichem Druck auf etwa 5 mi konzentriert. Wasser (4 rnl)
wird bei 60° hinzugegeben und man rührt die Mischung während etwa 1 Stunde, während auf etwa 30° abgekühlt
Ii
10
15
25
wird. Die Mischung wird auf 0°abgekühlt und man läßt während einer Stunde stehen; anschließend wird filtriert;
die Feststoffe werden mit Methanol: Wasser, 1:1 (2 ml) gewaschen und luftgetrocknet, sodaß 0,248 g
Androsta-4,9( 1! )-dien-3,17-dion erzeugt werden (87,2%
chemische Ausbeute); Smp. 198,5-201°.
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien~3v17-dion (II)
mit Methansulfonsäure
(Formeln I und II: Rh und R|„ bedeuten Wasserstoff)
9a-Hydroxyandrostendion (0,302) wird in Methansulfonsäure
(3,0 ml) bei 25°gerührt. Nach 80 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser (15 ml) beendet.
Die Feststoffe werden wahrend 2 Stunden bei 35° gerührt, gesammelt, über Nacht !uft°etrocknet um
0,272 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,l7-dion zu erzeugen
(95,6% chemische Ausbeute).
Dehydratisierung von 9cr-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,l 7-dion (II)
mit Methansulfonsäure
(Formeln I und II: R6 und R|6 bedeuten Wasserstoff)
9<r-Hydroxyandrostendion (280 mg; 3Q2 mg von
92,7%iger Reinheit) wird zu einer Lösung von Wasser (3 ml) und Methansulfonsäure (1 ml) zugegeben und es
wird während 2 Stunden bei 22°gerührt, es wird zusätzliche
Methansulfonsäure (1 ml) zugesetzt und unter Erwärmen auf 68° während 6 Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wird durch Zugabe von Wasser (20 ml) und Benzol (20 ml) ausgelöscht. Das Aufarbeiten
entstehen 147 mg Androsta-4,9( I l)-dien-3,l 7-dion (55,7% chemische Ausbeute); Smp. 186-195°. Das GC
(Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9( 11 )-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,l
7-dion größerals99 zu 1.
Dehydratisierung von 9a-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,l 7-dion (II)
mit Methansulfonsäure
(Formeln I und II: R6 und Rj6 bedeuten Wasserstoff)
9ar-Hydroxyandrostendion (302 mg) wird zu einer Losung
von Wasser (2,5 ml) in Methansulfonsäure (2,5 ml) zugegeben und es wird auf 100° erwärmt. Die Mischung
wird langsam über eine Zeit von 2 Stunden auf 60° abgekühlt. Wasser (3 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung geimpft. Das Aufarbeiten ergibt 216 mg An-
drosta-4,9(ll)-dien-3,l 7-dion (75,9% chemische Ausbeute
- rohes Material), Smp. 170-175°. Beim Umkristallisieren wird ein Schmelzpunkt von 190-194° erhalten.
Dehydratisierung von 9c-Hydroxyandrostendion (I)
zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II)
mit Perchlorsäure
(Formeln I und II:
R6 und R16 bedeuten Wasserstoff)
9ff-Hydroxyandrostendion (302 mg) wird unter Rühren bei 33° zu Wasser (5 ml) gegeben. Perchlorsäure
(1,5 ml 70%ige Säure) wird zugesetzt und die Temperatur wird langsam aui'78° erhöht. Die Mischung wird auf
54° abgekühlt und man gibt Perchlorsäure (0,50 ml, 70 %ige Säure) zu. Nach 28 Stunden zeigt das DC (Ethylacetat:
Hexan, 60:40) 90-95% Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion
und etwa 5 % Ausgangsmaterial. Die Reaktion wird während weiteren 38 Stunden fortgesetzt, was
198 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergibt (69,6%
chemische Ausbeute).
Die nachfolgenden angegebenen Definitionen und Erklärungen dienen für die. Bezeichnungen, wie sie über
die ganze Patentanmeldung hindurch verwendet werden, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen.
Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
DC betrifft Dünnschichtchromatographie.
GC betrifTt GsschrGmsto^n^hi?.
UV bedeutet Ultraviolett-Spektroskopie.
SSB steht für eine Mischung aus isomeren Hexanen.
GC betrifTt GsschrGmsto^n^hi?.
UV bedeutet Ultraviolett-Spektroskopie.
SSB steht für eine Mischung aus isomeren Hexanen.
p-TSA betrifft p-Toluolsulfonsäure (p-Methylphenylsulfonsäure).
Chlorsulfonsäure hat die Formel ClSO3H.
Methansulfonsäure hat die Formel CH3SO3H.
Methansulfonsäure hat die Formel CH3SO3H.
45
60
65
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines Steroides der Formel
IO
(Π)
15
worin R6 Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine
Methylgruppe bedeutet; worin R,b für ein Wasserstofiatom
oder eine Methylgruppe steht und worin ~ angibt, daß die Anknüpfung der R0- und RI6-Grup-
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9 a-Hydroxysteroid der Formel
25
(I)
35
worin R;,, R.. und ~ wie oben definiert sind, mit
einer Säure aus der Gruppe Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure
und Trifluoressigsäure umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-3 Äquivalente Chlorsulfonsäure,
Schwefelsäure in einer Konzentration von 70-96 Gew.-%, Methansulfonsäure in einer Konzentration
von 80-90 Gew.-%, Perchlorsäure in einer Konzentration von 20-40 Gew.-% und Trifluoressigsäure
in einer Konzentration von 75-95 Gew.-% einsetzt.
Androstendion ist ein C^-Steroid der Formel: O
50
55
60
Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion betrifft Androstendion
mit einer zusätzlichen Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11. Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion-artige
Verbindungen bezieht sich auf Steroide innerhalb des Bereiches der Formel II:
(H)
Applications Claiming Priority (1)
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