DE2814747A1

DE2814747A1 - Saure dehydration von 9 alpha- hydroxyandrostendionen

Info

Publication number: DE2814747A1
Application number: DE19782814747
Authority: DE
Inventors: John Moody Beaton; Max Everett Breuer; Joel Edward Huber; Amphlett Greg Padilla
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-04-11
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1978-10-19
Also published as: JPS53127455A; FR2387245A1; HU180312B; JPH0323558B2; US4127596A; CH633812A5; FR2387245B1; DE2814747C2; JPS6445394A; JPS6220199B2; NL7803029A

Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel if Patentanwälte

THE UPJOHN COMPANY M5hlstraße37

D-8OOO München 80

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Tel.: 089/982085-87

Telex: 0529802 h π kl d Telegramme: ellipsoid

Tue 3451 -δ. APR. 1S78

Saure Dehydration von 9«-Hydroxyandrostendionen

809842/0807

28U747

Androstendion ist ein C₁„-Steroid der Formel:

¹⁹ 0

1 5'

0 * ₆

Androsta-4_S9(ll)-dien-3,17-dion betrifft Androstendion mit einer zusätzlichen Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11. Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artige Verbindungen bezieht sich auf Steroide innerhalb des Bereiches der Formel II: 0

II

worin R_g,

.g, ^₁₆ und ^nachfolgend definiert sind.

Die Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (ID sind zur Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere Testosteron-Deri vat en, brauchbar. Beispielsweise wird Androstan,9(11) -dien-3,17-dion (II) zum Schütze des C₀-Ketons durch das Verfahren, offenbart von F. W. Heyl und M. E. Herr in J. Am. Chem. Soc. 77, 488 (1955), in 3-(N-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5,9(ll)-trien-17-on übergeführt. Dieses geschützte Steroid wird durch eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid und anschliessender alkalischer Hydrolyse in 17/^s-Hydroxy-17ot-methylandrosta-4,9(ll)-dien-3-on übergeführt. Siehe W.E. Herr et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 500 (1956). Dieses Methy!testosteron-Derivat wird dann durch das Verfahren gemäss US-Patent 3,118,880, Beispiel 2 in 90C-FIuOr-Il/*, 17|J-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-on (Fluoxymesteron, Halotestin®) übergeführt, welches ein kommerziell verkauftes Steroid ist.

Die Δ -Steroide wurden aus 11/3-Hydroxysteroiden und 9ot-Hydroxysteroiden hergestellt. George G. Hazen und D. W. Rosen-

809842/0807

28Η7Λ7

urg, J. Org. Chem. 29, 1930 (1964) und US-Patent 3,09-4,543; D. Taub et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4102(1970); E. M. Chamberlain, J. Org. Chem. 25,295 (1960); T. Reichstein, US-Patent 2,409,798; Drake, US-Patent "3,005,834; und britisches Patent 1,198,749 offenbaren alle die Synthese von Δ -Steroiden aus llß-Hydroxysteroiden. Die Veröffentlichungen und Patente von Hazen, Taub, und Chamberlain offenbaren alle die Verwendung von 11/3-Hydroxycorticoiden zur Bildung von entsprechenden Δ -Corticoiden. US-Patent 2,409,798 (Beispiel 3), US-Patent 3,005,834 (Beispiel 35) und das britische Patent 1,19 8,749 (Beispiel 1) offenbaren die Verwendung von llß-Hydroxyandrostenen zur Herstellung von Δ -Androstenen.

Die Δ -Steroide wurden ebenfalls aus den entsprechenden 9o(rHydroxysteroiden hergestellt.

Das ostdeutsche Patent 20,528 offenbarte die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure (p-TSA) in trockenem Benzol zur Dehydratioi von 9ö(rHydroxysteroiden der Pregnanserie zu. entsprechenden Δ Pregnanen. C. G. Bergstrom und R. B. Dodson, Chem. and Ind. (London) 1530 (1961), behandelten 9oC-Hydroxyandrostendion mit p-TSA in Benzol. Beim Aufarbeiten wurden 9,10-Secoandrost-4-en-3,9,17-trion und 9oC-Hydroxy-4-methylester-4-en-l,17-dion identifiziert; es wurde kein Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) gefunden.

C. G. Bergstrom et al. beschrieben in J. Org. Chem. 28, 2633 (1963) auf Seite 2638 die Umsetzung von 2,0 g 9ot-Hydroxyandrostendion mit Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagens zur Herstellung von 9cC-Fluorandrostendion sowie Androsta-4 ,9 (ll)-dien-3 ,17-dion.

Die vorliegende Erfindung erfordert eine nicht-aromatische oxygenierte Säure mit einem pK von weniger oder gleich 1,0.

el

Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagens stellt keine oxigenierte Säure dar und es hat einen grösseren pK -Wert als 1,0.

ei ,

Die Dehydration von Alkoholen mit Säuren ist Fachleuten wohlbekannt. Die Dehydration von tertiären Alkoholen mit Säure

809842/0807

ist so gut bekannt, dass der Mechanismus herausgearbeitet worden ist. Die Säure protoniert die Hydroxylgruppe. Beim Weggang der protonierten Hydroxylgruppe als Wasser bleibt als Reaktionsteilnehmer ein CarboniuSon zurück. Der Verlust eines Protons vom Carboniumion findet in der Weise statt, dass das thermodynamisch stabilste Olefin gebildet wird. Die Dehydration von tertiären Alkoholen mit Säure führt normalerweise zum stärker substituierten Alken und sie ist als eine E,-artige Reaktion bekannt, siehe"Basis Priciples of Organic Chemistry", J. D. Roberts und M. C. Caserio, W.A. Benjamin, Inc., New York, 1961, S. 313 und 396; und "Mechanismus und Struktur in Organic Chemistry", E. S. Gould, Hold, Reinhart and Winston, New York, 1964, S. 475 und 480.Es ist nun klar, dass wenn zwei verschiedene Olefine aus dem tertiären Alkohol durch eine E -Eliminationsreaktion resultieren können, das Olefin mit der grösseren Anzahl . Alkyl substituenten bei Abwesenheit von komplizierenden Effekten vorhersehen wird. Diese Regel der organischen Chemie ist so gut bekannt, dass sie mit dem Begriff Saytzeff'sehen bezeichnet wird, siehe Gould, oben, Seite 481.

Wenn man die Saytzeff'sehe Regel befolgt, sollte die saure Dehydration von 9ok-Hydroxysteroiden vorwiegend das entsprechende A -Steroid und nicht das entsprechende A -Steroid ergeben. Die säure Dehydration von 9Ofc-Hydroxyandrostendion (I) sollte insbesondere vorwiegend Androsta-4,8-dien-3,17-dion und nicht Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) erzeugen.

Das erfindungsgemässe Verfahren dehydratisiert 9oc-Hydro xyandrostendion-artige Verbindungen (I) zu entsprechenden Androsta-4,9(11 )-dien- 3,17-dion-artigen Verbindungen (II) in sehr hohen Ausbeuten mit einem Verhältnis von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (11) zu Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser .als 98 zu 2. Diese hohe Ausbeute und das sehr hohe Verhältnis ist ganz überraschend und unerwartet im Hinblick auf die Verfahren nach dem Stand der Technik und den Beschreibungen in der Literatur bezüglich des Verfahrens der sauren Dehydration von tertiären Alkoholen; die hohe Ausbeute und das äusserst hohe Verhältnis ist auch vom kommerziellen Standpunkt aus höchst vorteilhaft.

" ³ " 809842/0807

28H747

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung eines Steroides der Formel:

II

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man. ein 9drHydroxysteroid der Formel:

•1 6

worin R_g, R₁₆ undr^wie unten definiert sind, mit einer nicht-aronatischen, oxygenierten Säure mit einem pK - Wert, gleich oder klei ier als 1,0 umsetzt.

Die nachfolgend angegebenen Definition und Erklärungen reiten für die Bezeichnungen, wie sie über die ganze Patentanmellung, einschliesslich Beschreibung und der Ansprüche, verwendet /erden.

R- steht für Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine ο

Methylgruppe.

R,_ bedeutet- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe Ib

r*J zeigt an, dass die R_ß- und R₁₆" Gruppen sich in der oL- oder ß- Konfiguration befinden.

9111)

sich auf die Doppelbindungen zwischen den

-H-

809842/0807

_ 28147Λ7

Kohlenstoffatomen 9 und 11 im Steroid.

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta 4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 9ad-Hydroxysteroide (I) mit Chlorsulfonsäure umsetzt.

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta 4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9c(rHydroxysteroid (I) mit Schwefelsäure umsetzt.

Offenbart ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9oC-Hydroxysteroid (I) mit Phosphorsäure umsetzt.

Weiter offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9o£.-Hydroxysteroid (I) mit Methansulfonsäure umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Androsta-M- ,9(ll)-dien-3 ,17-dion-artigen Verbindung (II) enthält die Dehydration eines goC-Hydroxysteroides (I) mit einer nicht-aromatischen, oxygenierten Säure mit einem pK -Wert kleiner oder gleich 1,0.

Der Reaktionsteilnehmer für das erfindungsgemässe Verfahren ist ein 9o(-Hydroxysteroid der Formel I:

bedeutet Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine Methy1gruppe. * steht Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.r^gibt an, dass

die Anknüpfung der R_g- und Konfiguration befindet.

" Gruppen sich in der (X- oder /3-

809842/0807

AO

281Α7Λ7

Die 9oL-Hydroxyandrostendione innerhalb des Bereiches der Formel I sind entweder bekannt oder sie können leicht gemäss Fach leuten wohlbekannten Verfahren aus leicht zugänglichen, bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind nicht-aromatisch; deshalb liegen Säure^ wie Benzoesäure, Pikrinsäure, 2,4-Dinitrobenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure (p-TSA), 1- und 2-Naphthoe säure und Naphthalinsulfonsäure nicht innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung. Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind oxygeniert, das heisst sie enthalten das Element Sauerstoff. Deshalb liegen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, und Blausäure nicht innerhalb des Bereiches der vor liegenden Erfindung.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung haben einen pK -

Wert kleiner oder gleich 1,0. Der pK -Wert wird einer Säure defi-

niert als der negative Logarithmus (auf Basis 10) der Dissoziationskonstante K für die Dissoziation der Säure HA.

cL

HA = H ⁺ + A "

Ka =»

P^Ka = "log K₃

Siehe "Condensed Chemical Dictionary", achte Auflage, G. G. Hawley Van Nostrand Reinhold Co., 1972, S. 698 und "Physical Chemistry", zweite Auflage, F. Daniels und R.A. Alberty, John Wiley & Sons, Inc., 1961 S. 428-9.

Die thermodynamische Dissoziationskonstante K ist ab-

el

hängig von der Temperatur und vom Lösungsmittel. Siehe Daniels und Alberty, oben, Seite 429. Deshalb bezieht sich in der vorliegenden Erfindung ein pK_a-Wert weniger oder gleich 1,0 auf den pK Wert bei 25 C in destilliertem Wasser.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt ■vSchwe f e 1 säure^,
Chlorsulfonsäure y Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure. Am besten ist es, wenn man als Säure ChIo sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure

" ⁶ " 809842/0807

28U747

verwendet.

Chlorsulfonsäure muss in einem nicht-wässrigenprganischen Verdünnungsmittel verwendet werden. Zweckmässige organische Verdünnungsmittel sind z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, SSB, Hexan, Ethylacetat, Dichlorethan oder Mischungen davon. Das organische Verdünnungsmittel ist von Vorteil weil bei der Kristallisation die meisten Verunreinigungen durch das organische Verdünnungsmittel zurückgehalten werden, was das gewünschte Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion in sehr reiner Form ergibt. Chlorsulfonsäure ist vorzugsweise in einer Menge von 0,8-5 Equivalenten vorhanden. Besonders bevorzugt beträgt die Menge 2-3 Aequivalente.

Chlorsulfonsäure reagiert sofort mit Wasser.. Deshalb wird etwas der vorhandenen Chlorsulfonsäure zur Dehydration des organischen Verdünnungsmittels verwendet werden. Während der Dehydrations reaktion werden die 9 o(r Hydroxy gruppe und ein Wasserstoff atom aus dem C abgespalten. Es muss deshalb genügend Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, um das organische Verdünnungsmittel zu dehydratisieren, um mit dem durch die Dehydrationsreaktion erzeugten Wasser zu reagieren und um die Dehydrationsreaktion zu katalysieren.

Die Reaktion wird mit einer geringen Menge von 0,8 Aequi valenten Chlorsulfonsäure stattfinden. Wie bereits oben erwähnt, sind 2-3 Aequivalente Chlorsulfonsäure bevorzugt. Die Reaktion geht sogar in genügender Weise vor sich, wenn-5 Aequivalente Chlorsulfonsäure verwendet werden. Es ist Fachleuten bekannt, dass wenn kleinere Mengen an Säure (0,8-2 Aequivalente) eingesetzt werden, die Temperatur erhöht werden muss und/oder,man die Reaktion während einer längeren Zeit erfolgen lässt. Wenn grössere Mengen an Säure (3-5 Aequivalente) eingesetzt werden, kann die Temperatur gesenkt werden (-50⁰C bis 0⁰C), um die Zerstörung es 9oC-Hydroxyandrostendions (I) und/oder Androsta-H,9(ll)-dien-3,17-dions (II) zu verhindern. Mit 3-5 Aequivalenten Chlorsulfonsäure wird die Reaktionszeit ganz kurz sein, d.h. in der Grössenordnung von 10 Minuten oder weniger.

Wenn die vorliegende Erfindung in einem organischen Ver-

809842/0807

28147A7

dünnungsmittel ausgeführt, wird das 90(.-Hydroxysteroid (I) mit dem organischen Verdünnungsmittel vermischt. Chlorsulfonsäure wird dann entweder in reiner Form oder in einem organischen Verdünnungs mittel gelöst unter kontinüirlichem Rühren, Mischen oder Bewegen zur Steroidmischung zugegeben. Die Temperatur wird im Bereich von -50⁰C bis 20°C, vorzugsweise von etwa -20° bis 0°C gehalten. Die Reaktionszeit für die Erzielung einer vollständigen Umsetzung ist sehr kurz und sie variert von einigen Minuten bis zu etwa einer Stunde; sie wird durch DünnschichtChromatographie, wie unten beschrieben, verfolgt. Die Reaktion verläuft normalerweise vollständig in 5-10 Minuten. Beim Abschluss der Reaktion, wie mit DC

z.u

gemessen, wird langsam unter Kühlen Wassergegeben. Das Zweiphasen-System wird nach bekannten Verfahren aufgearbeitet. Die organische Phase kann mit einer verdünnten Phase, wie wässrigem Natriumcarbonat (10%) Kaliumcarbonat (20%) oder Natrium- oder Kaliumhydroxid (2%), und dann mit Wasser gewaschen werden. Die wässrigen Waschflüssxgkexten werden mit einem organischen Verdünnungsmittel zurückextrahiert, welches dann zur organischen Phase zugegeben wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ein organisches Verdünnungsmittel, wie z.B. Ethylacetat Methanol, Heptan, Hexan oder Cyklohexan wird zugegeben und die Mischung wird abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, mit dem organischen Verdünnungsmittel gewaschen und getrocknet.

Die oben beschriebene Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn die Reaktion ihrem Ende entgegengeht, verschwindet das polarere 9oC-Hydroxysteroid (I), was einen weniger polaren Fleck (DC) ergibt, welcher dem Δ -Steroid (II) entspricht. Bei der Dehydration einesivcHydroxysteroid (I) sind sowohl

8 9 (1 1 }

das Δ - als auch A -Steroid Produkte, welche einzeln oder in

einer Mischung resultieren können. Sowohl die Δ - als auch die Δ -Steroide haben ähnliche oder identische R_f-Werte in den meisten Lösungsmittelsystem. Wenn man deshalb bestimmen will, ob das resultierende weniger polare Produkt Androsta-4,9(ll)-dien-3, 17-dion, Androsta-t,8-dien-3,17-dion oder eine Mischung dieser Verbindung ist, sollte eine Probe der Reaktionsmischung durch Gas-

" ⁸ " 809842/0807

Al 28U747

Chromatographie (GC) analysiert werden. Es wurde gefunden, dass

9(11) 8
die Δ - und Δ -Steroide leicht getrennt werden können und sich die Menge der Δ -Isomeren mittels GC leicht bestimmen lässt.

Der GC-Versuch verwendet eine 3% OV-17-Kolonne, welche die Masse 180 cm χ 3 mm aufweist. Die Kolonnentemperatur ist 250°. Unter diesen Bedingungen werden Androsta-4,8-dien-3,17-dion und Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion leicht voneinander getrennt; die Zurückhaltezeit von Androsta-4,8-dien-3,17-dion ist weniger gross als diejenige von Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion. Dieses Versuchs verfahren ergibt eine qualitative Auswertung, gemäss welcher isomere, olefinische Steroide zugegen sind und eine quantitative Auswertung der relativen Mengen von jedem der Isomeren, wenn beide enthalten sind.

Andere nicht-aromatische, oxygenierte Säuren mit einem pK_&-Wert von weniger als oder gleich 1,0 bewirken leicht die Dehydration von 9ot^Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4 ,9(11)-dien-3,17-dion (II) in sehr hoher Ausbeute mit einem Verhältnis Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser als 9 8 zu 2. Diese Säuren werden üblicherweise mit einer kleinen Menge an vorliegendem Wasser (1-30%) verwendet. Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure können jedoch ohne irgendwelches Wasser (100% Säure) verwendet werden.

Die bevorzugte Konzentration der bevorzugten Säuren der vorliegenden Erfindung ist für Schwefelsäure 60-100%; für Phosphor säure 70-100%; für Methansulfonsäure 70-100%; für Perchlorsäure 5-70%; und für Trifluoressigsäure 70-100%. Ein stärker bevorzugter Bereich für die Konzentration dieser Säuren beträgt für Schwefelsäure 70-96%; für Phosphorsäure 80-90%; für Methansulfonsäure 80-9 0%; Perchlorsäure 20-40% und für Trifluoressigsäure 7 5-9 5%.

Die obigen Konzentration der Säuren werden in Prozenten (%) angegeben, wobei sie bestimmt werden als Gewicht der verwendeten Säure/Gewicht der verwendeten Säure plus Gewicht des vorhandenen Wassers (G/G).

Verschiedene Kombinationen der Säuren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden. Z.B. ist eine Mischung aus 50 g Schwefelsäure und 50 g Phosphorsäure lediglich eine 50%-ige bezüg-

" ⁹ " 809842/0807

28U747

lieh einer jeden Säure, es ist jedoch für den Fachmann leicht ersichtlich, dass die tatsächliche Säurestärke einer solchen Mischung 100% Säure, 0% Wasser beträgt und sie ist äquivalent mit 100% irgendeiner von beiden Säuren für sich.

Es können von Wasser verschiedene Verdünnungsmittel ver wendet werden. Z.B. können Ameisenäure oder Essigsäure als Verdünnungsmittel für die Säuren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Alternativ kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung mit Ausnahme von Chlorsulfonsäure in einem wässrig-organischen Zweiphasen-System ausgeführt werden. Die organischen Verdünnungsmittel sind die gleichen, wie sie!vorher für Chlorsulfonsäure beschrieben worden sind. Die Säure/Wasser-Phase des Zweiphasen-Systems kann 10-99% des Zweiphasen-Systems umfassen.

Wenn die Konzentration der bevorzugten Säuren kleiner als der bevorzugte Bereich ist, können immer noch hohe Ausbeute erhalten werden.

Wichtiger ist, dass sogar wenn die Ausbeute etwas sinkt, das Verhältnis von Androsta-4 ,9 (H)-dien-3 ,17-dion zu Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser als 98 zu 2 bleibt, was von grosser kommerzieller Wichtigkeit und ganz unerwartet ist. Wenn die Konzentrationen der wässrigen Säuren weniger gross als die bevorzugten Bereiche sind, werden die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit erhöht, wie dies Fachleuten bekannt ist. Die Konzentrationsbereiche der wässrigen Säure sind bevorzugt, weil sie die Verwendung von niedrigeren Reaktionstemperaturen (-50°-50°, vorzugsweise 0-25 ) und kürzeren Reaktionszeiten, üblicherweise 1-10 Stunden erlauben. Die Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt, wie dies oben beschrieben ist. Die Beispiele 12-15 offenbaren die Verwendung von Methansulfonsäure. Die Beispiele 12 und 13 offenbaren die Verwendung von Methansulfonsäure im bevorzugten Bereich, wobei Ausbeuten von 94,2 beziehungsweise 95,6% erhalten werden. Die Beispiele IU und 15 offenbaren die Verwendung von Methansulf onsäure bei einer Konzentration, welche niedriger als der bevorzugte Bereich ist. Niedrigere Temperaturen und längere Reaktionszeiten würden die Ausbeuten erhöhen. Obschon sogar die Ausbeuten auf 55,7% beziehungsweise 75,9% herabgesetzt wurden, ist es

-10- 809842/0807

4Sr

28U747

überraschend und unerwartet, dass das Verhältnis von Androsta-4,9 (ll)-dien-3,17-dion zu Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser als 99 zu 1 ist. Das durch den Dehydrationsprozess der vorliegenden Erfindung erzeugte Wasser verdünnt die Säurekonzentration; es ist ein weiterer Grund dafür, warum man vorzugsweise die bevorzugten Säurekonzentrationen verwendet.

Beim Abschluss der Reaktion, wie mit DC gemessen, wird die Reaktionsmischung mit Wasser ausgelöscht und aufgearbeitet, wie dies Fachleuten bekannt ist.

Beispiele

Die Erfindung kann vollständiger aus den folgenden Beispielen verstanden werden, welche des Verfahren und die Verbindungen dieser Erfindung erläutern, jedoch doch nicht in einschränkendem Sinne auszulegen sind.
Beispiel 1

Dehydration von 9*-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta 4,9(11)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II:

R_ und R_nc bedeuten Wasserstoff) b Ib

9*-Hydroxyandrostendion (US-Patent 3,065,146, Beispiel 6, 5,00 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) augelöst und auf 0-5° abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (1,3 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird langsam zur Steroidmischung zugesetzt. Die Mischung wird bei 0-5 eine Stunde lang gerührt. Eine zweite Lösung von Chlorsulfonsäure (1,3 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wire zur Steroidmischung zugegeben. Nach einem 3 minütigen Rühren ist die Reaktion vollständig abgelaufen, wie dies mittels DC gemessen wurde (Ethylacetat: Benzol, 1:1).

Wasser (70 ml) wird über eine Zeit von 5 Minuten zugegeben, während die Temperatur bei 3-18° gehalten wird. Das Zweiphasen-System wird getrennt und die wässrig-e Phase mit Methylenchlorid (25 ml) zurückextrahiert, welches mit der Steroidmischung vereinigt und mit Wasser (50 ml) gewaschen wird. Eine gesättigte

- Il - 809842/0807

Ab 28U747

Natriumchlorid-Lösung (5 ml) wird zwecks Aufspaltung der Emulsion zugegeben. Die organische Phase wird auf etwa 30 ml eingeengt. Man gibt Heptan (70 ml) zu; die Mischung wird auf etwa 30 ml konzentriert. Es wird Hexan (70 ml) zugegeben und man konzentriert die Mischung unter Erwärmung (87°). Nachdem die Feststoffe auszufallen beginnen, wird die Mischung auf 0-5 abgekühlt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit einer minimalen Menge Heptan gewaschen und über Nacht 70° getrocknet. Man erhält somit 4,00 g (80,0% Gewichtsausbeute 8 5,0% chemische Ausbeute) eines Materials, bei welchem mittels GC (3% OV-17, 180 cm χ 3 mm

ο zu

bei 250 ) gefunden wurde, dass estlOO% Androsta-4,9(11)-dien-3,17-

dion ist; Smp. 194-201° [<*] +221° (Chloroform); UV (Methanol) = 240 nm (c = 15,800).

Beispiel 2

Dehydration von gct-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4 ,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formel I und II: R- und R._ bedeuten Wasserstoff) 9oC-Hydroxyandrostendion (10,00 g) wird in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und auf 0-5° abgekühlt. Chlorsulfonsäure (5 ml) wird tropfenweise dazugesetzt und man rührt die Mischung eine halbe Stunde lang bei 0-5 . Wasser (50 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur auf 23° ansteigt. Die Mischung wird während 5 Minuten gerührt und man trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 25 ml) und Wasser (50 ml), welches 10 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung enthält, gewaschen. Jede der wässrigen Wasch flüssigkeiten wird'dem gleichen Methylenchlorid ( 25 ml) zurückextrahiert, welches dann zur organischen Phase dazu—gegeben wird. Die organische Phase wird auf ungefähr 50 ml konzentriert. Man gibt Heptan (100 ml) zu und engt die Mischung auf ungefähr 50 ml ein, wobei die Temperatur ein Maximum von etwa 35° erreicht. Die Mischung wird auf 0-5° abgekühlt, eine halbe Stunde lang gerührt; die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit einer minimaler Menge Heptan gewaschen und unter Vakuum bei 55° getrocknet, sodass 8,95 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion anfallen (89,5% Gewichtsausbsute, 9 5,0% chemische Ausbeute). Das GC (Beispiel 1)

- 12 -

809842/0807

zeigt 99% Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion.

Beispiel 3

Dehydration von 9o£-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formel

1 und II: R- und R,- bedeuten Wasserstoff) b Ib

9oC-Hydroxyandrostendion (5,00 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und auf 0-5° abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (2,5 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird langsam über eine Zeit von 4 Minuten zugesetzt. Am Ende der Zugabe zeigt das Dünnschichtchromatogramm, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Wasser (60 ml) wird zur Reaktionsmischung zugegeben, wobei die Temperatur 3-15° gehalten wird. Die Mischung wird während 2 Minuten gerührt und man gibt Heptan (135 ml) zu. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser (30 ml jedesmal) gewaschen. Die organische Phase wird unter Erwärmung auf etwa 30 ml konzentriert, wobei sich beim Abkühlen der Lösung Kristalle bilden. Die Mischung wird auf 0-5° abgekühlt, filtriert, mit einer minimalen Menge Haptan gewaschen und bei 70° getrocknet, sodass 4,15 g Androsta-4,9(ll)-dien-3₅17-dion erzeugt werden (89,0% Gewichtsausbeute, 94,7% chemische Ausbeute), Smp. 195 ,5-202° ·,[<$ + 220° (Chloroform); UV (Methanol) 1 = 2H0 nm (r= IS₃SOO).

• max *—

Beispiel 4

Dehydration von 9c(rHydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: R_c und R₁- bedeuten Wasserstoff)

b Ib

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 2 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9oG-Hydroxyandrostendion (10,00 g) mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, um 9,01 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion zu erzeugen (90,1% Gewichtsausbeute, 95,7% chemische Ausbeute).
Beispiel 5

Dehydration von 9<XrHydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formela I und II: R_g und R₁₆ bedeuten Wasserstoff). 9otrHydroxyandrostendion (192,0Og) wird in Methylenchlo— rid (1440 ml) aufgelöst und auf »20° abgekühlt, bei welcher Temperatur das Steroid nicht länger in Lösung bleibt. Chlorsulfonsäu-

13 - 809842/0807

28U747

re (115,6 ml) wird über eine Zeit von einer Stunde zugegeben.

Die Mischung wird während 1,5 Stunden bei -15 bis -20° gerührt. Wasser (480 ml) wird zugegeben, während die Temperatur von -15 auf 27° ansteigt. Die Mischung wird während ungefähr 5 Minuten gerührt und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert, wobei eine Emulsion resultiert. Eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung (150 ml) wird zugegeben₅ um die Emulsion aufzutrennen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und der Methylenchlorid-Extrakt zurückgehalten .

Die ursprüngliche organische Phase (1440 ml) wird mit «:iner wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10%), 480 ml) neutralisiert. Eine zweite Portion der wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10% j ^SO ral) wird ebenfalls sugegeben; der pH-Wert am Schluss beträgt etwa 8,2. Dass Zweiphasen-System lässt man über Nacht stehen um eine bessere Trennung der Phasen zu erzielen. Die wässrige Phase wird mit dem Methylenchlorid-Extrakt extrahiert, welcher aus der Extraktion der ursprünglichen wässrigen Phase resultiert. Nach dieser Extraktion der 960 ml Natriumbicarbonat-Waschflüssigkeit wird der Methylenchlorid-Extrakt mit der ursprünglichen organischen Phasen vereinigt.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert« Dieser wässrige Natriumbicarbonat-Extrakt wird mit Methylenchlorid extrahiert, welcher beim Konzentrieren 1,85 g Androsta-4_s9(ll)-dien~3,17-dion ergibt.

Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum mit einer Badtemperatur von 58° und einer Topftemperatur von 23° auf 770 ml eingeengt. Heptan C9SO ml) wird zugegeben und die Mischung wird wieder auf ein Endvolumen von etwa 700 ml eingeengt. Die Mischung wird auf etwa 10° abgekühlt undrfeststoffe werden durch Filtration gesammelt» Das kristalline Material wird zweimal mit Heptan (100 ml jedesmal) gewaschen. Die Feststoffe werden unter Vakuum bei 55 getrocknet, sodass 170,85 g Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion anfallen«, (89₅0% Gewichts ausbeute, 91,5% chemische Ausbeute). Bei der Analyse durch GasChromatographie (Beispiel 1) wird

09842/08Of

28U747

ein Material gefunden, welches zu etwa 99% aus Androsta-4,9(1D-dien-3,17-dion besteht.
Beispiel 6

Dehydration von 9X-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: R- und R..- bedeuten Wasserstoff) 9oC-Hydroxyandrostendion (20,00 g) wird in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst und auf-19° abgekühlt. Chlorsulfonsäure

(10 ml) wird zugegeben, während die Temperatur weniger oder bei -9 gehalten wird. Nach lediglich einigen Minuten zeigte sich, dass die Reaktion nahezu vollständig abgelaufen ist, wie dies durc DC gemessen wurde. Es wird zusätzliche Chlorsulfonsäure (1 ml) zugegeben. Wasser (50 ml) wird zur Reaktionsmischung zugesetzt, während die Temperatur von -18 auf -1 ansteigt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 50 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigx¹?¹ unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 20-23° auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt. Es wird Heptan (100 ml) zugegeben und man rührt die Mischung während etwa H Minuten bei etwa 19°. Die Mischung wird unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 25-30 auf etwa 100 ml

Es
eingeengt, wird wieder Heptan (50 ml) zugegeben und die Mischung wird wieder auf etwa 100 ml eingeeengt. Die Mischung wird auf abgekühlt und während 15 Minuten gerührt; es wird filtriert und das kristalline Material wird mit Heptan (25 ml) gewaschen und unte Vakuum bei 50° getrocknet, sodass 17,96 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden. (89,8% Gewichtsausbeute, 95,3% chemische

Ausbeute); Smp. 19 7,5-203,5°;^ +220° (Chloroform); UV (Methanol) = 240 nm (^ - 16,200).

Beispiel 7

Dehydration von 9o(.-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: R- und R,- bedeuten Wasserstoff)

b Ib

-15- 809842/0807

28U747

Wenn man nach allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbeitet s jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9o6-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Reaktionstemperatur von 1-11° umgesetzt. Beim Aufarbeiten der Reaktionsmischung entstehen 17,94 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion, (89,7% Gewichtsausbeute, 95,2% chemische Ausbeute); Smp. 201-204,5°;/ötJ_n + 217° (Chloroform); UV (Methanol)! = 240 nm

I) IRcLX

( £= 16,300).

Beispiel 8

Dehydration von 9cL-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: R_e und R, _c bedeuten Wasserstoff)

b Ib

Wenn man nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9oC-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Temperatur von 20-2 7° während 17 Minuten umgesetzt. Beim Aufar beiten der Reaktion ergeben sich 15,9 g Androsta-4₃9(ll)-dien-3,17 dion, (79,5% Gewichtsausbeute, 84,4% chemische Ausbeute); Smp.

_ax

200,5-204°;ka_D + 218° (Chloroform); UV (Methanol) 2 _ax = ^2l*° ^nm (£= 15,200).
Beispiel 9

Dehydration von 9o(rHydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Schwefelsäure (Formeln

I und II: R_c und R._ bedeuten Wasserstoff) b Ib

9o6-Hydroxyandrostendion (9,07 g) wird zu wässriger Schwefelsäure (22,5 ml) 70%ige Säure; 3 Teile Wasser und 7 Teile Schwefelsäure) zugegeben. Der resultierende Brei wird bei 2 3-25° gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wie dies durch DC gemessen wurde (Ethylacetat: Hexan, 60:40). Beim Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt (10°) und sie wird tropfenweise unter raschem Rühren zu Eiswasser (800 ml) zugegeben. Der resultierende Brei wird über Nacht gerührt, filtriert und die Feststoffe werden mit Wasser (500 ml), Natriumbicarbonat-Lösung (10%, 500 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen. Die Feststoffe werden an Luft getrocknet, sodass 8,31 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion anfallen (97,4% chemische Ausbeute); Smp 196-201°;

- 16 -

809842/0807

28U747

+219° (Chloroform); UV (Methanol) ^_x = 2UO nm <£ = 16,500).

Das GC (Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser als 99 zu 1. Beispiel 10

Dehydration von 9oC-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Phosphorsäure (Formeln I und II: R_ß und R_lg bedeuten Wasserstoffe) 9oi-Hy droxy androstendion (280 mg; 302 mg von 92,7%-iger Reinheit) wird zu Phosphorsäure (85%, 5 ml) zugegeben und es wird bei 35-48 während 7,5 Stunden gerührt. Wasser (10 ml) wird dann zugegeben, die Mischung gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden bei 25 während 10 Stunden luft-getrocknet, sodass sich 254 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergeben ( 90,7% Gewichtsausbeute, 96,2% chemische Ausbeute); Smp. 197-201°. Das GC (Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grosser als 99 zu 1. Beispiel 11

Dehydration von 9öt>Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Phosphorsäure (Formeln I und II: R und R.,_g bedeuten Wasserstoff) 9ok-Hydroxandrostendion (9,06 g) wird zu Phosphorsäure (85%, 25 ml) zugesetzt und während 24 Stunden bei 45-55°C gerührt. Wasser (75 ml) wird zugegeben, die Mischung wird während 2 Stunden gerührt und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe werden mit Wasser (200 ml) gewaschen und luftgetrocknet, sodass 8,11 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden, (95,1% chemische Ausbeute); Smp. 19 3-195°. Beispiel 12

Dehydration von 9iX-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: R_g und R._g bedeuten Wasserstoff) 9 OC-Hy droxy androstendion (0,302 g) wird mit Wasser (0,60 ml) und Methansulfonsäure (2,40 ml) bei 35° unter Rühren unter Stickstoff vermischt. Nach 5 Stunden bei 31-39° wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser ( 20 ml) beendet. Die Temperatur wird auf 80 erhöht und anschliessend langsam auf 5° erniedrigt; nach 45

~¹⁷~ 809842/0807

ZZ

28U747

Minuten wird der Brei filtriert, um die Feststoffe zu gewinnen. Die Feststoffe werden durch und durch mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, sodass 0,268 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (94,2% chemische Ausbeute), Smp. 193-198°.

Die obigen Feststoffe werden in einer Mischung von Methanol: Methylenchlorid, 8:1 (9 ml) aufgelöst. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat bei gewöhnlichem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Wasser (4 ml) wird bei 60 hinzugegeben und man rührt die Mischung während etwa 1 Stunde, während auf etwa 30 abgekühlt wird. Die Mischung wird auf 0 abgekühlt und man lässt während einer Stunde stehen; anschliessend wird filtriert; die Feststoffe werden mit Methanol: Wasser, 1:1 (2 ml) gewaschen und luftgetrocknet, sodass 0,248 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (87,2% chemische Ausbeute); Smp. 198,5-201°. Beispiel 13

Dehydration von 9ck-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)~dien-317-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: R_c und R, _c bedeuten Wasserstoff)

b JLb

9ot-Hydroxyandrostendion (0,302) wird in Methans ulfonsäure (3,0ml) bei 2 5° gerührt. Nach 80 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser (15 ml) beendet. Die Feststoffe werden wäh rend 2 Stunden bei 35 gerührt, gesammelt, über Nacht luftgetrocknet, um 0,272 g Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion zu erzeugen (95,6% chemische Ausbeute).
Beispiel 14

Dehydration von 9p6*Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3_s17=dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: R- und R-- bedeuten Wasserstoff)

b JLb

9o(rHydroxyandrostendion (280 mg; 302 mg von 92,7%-iger Reinheit) wird zu einer Lösung von Wasser (.3 ml) und Methansulfon säure (1 ml) zugegeben und es wird während 2 Stunden bei 22 gerührt. Es wird zusätzliche Methansulfonsäure (1 ml) zugesetzt und unter Erwärmen auf 5 8° während 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von Wasser (20 ml) und Benzol (20 ml) ausgelöscht. Das Aufarbeiten entstehen 147 mg Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion (55,7% chemische Ausbeute); Smp. 186-195°. Das GC CBei-

809842/0807

— 18 —

28U747

spiel 1) zeigt ein Verhältnis Androstan,9(ll)-dien-3,17-dion/ Androsta-4,8-dieh-3,17-dion grosser als 99 zu 1. Beispiel 15

Dehydration von 9Qü-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-U,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: R- und R.. bedeuten Wasserstoff)

b 16

9cd-Hydroxyandrostendion (302 mg) wird zu einer Lösung von Wasser (2,5 ml) in Methansulfonsäure (2,5 ml) zugegeben und es wird auf 100 erwärmt. Die Mischung wird langsam über eine Zeit von 2 Stunden auf 60° abgekühlt. Wasser (3 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung geimpft. Das Aufarbeiten ergibt 216 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (75,9% chemische Ausbeute- rohes Material), Smp. 170-175°..Beim Umkristalisieren wird ein Schmelzpunkt von 190-194° erhalten.
Beispiel 16

Dehydration von 9QC-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Perchlorsäure (Formeln I und II: R_ß und R bedeuten Wasserstoff) 9o(rHydroxyandrostendion (302 mg) wird unter Rühren bei 33° zu Wasser (5. ml) gegeben. Perchlorsäure (1,5 ml' 70^-ige Säure) wird zugesetzt und die Temperatur wird langsam auf 78° erhöht. Die Mischung wird auf 54° abgekühlt und man gibt Perchlorsäure (0,50 ml 70%-ige Säure) zu. Nach 28 Stunden zeigt das DC (Ethylacetat: Hexan, 60:40) 90-95% Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion und etwa 5% Ausgangsmaterial. Die Reaktion wird während weiteren 38 Stunden fortgesetzt, was 198 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergibt (69,6% chemische Ausbeute).
Beispiel 17

Dehydration von 9c(-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Phosphorsäure (Formeln I und II: R_e

und R_e bedeuten Wasserstoff)
Io

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 9 arbeitet, jedoch anstelle der 22,5 ml 70%-iger Schwefelsäure eine Mischung aus Schwefelsäure (15 ml 90%-ige Schwefelsäure) und Phosphorsäure (15 ml) 85%-ige Phosphorsäure) verwendet, erhält man Androsta-

- 19 - 809842/0807

28U747

4,9(ll)-dien-3,17-dion.

Die nachfolgende angegebenen Definitionen und Erklärungen dienen für die Bezeichnungen, wie sie über die ganze Patentanmeldung hindurch verwendet werden, einschliesslieh der Beschreibung und den Ansprüchen.

Alle Temperaturen werden in den Grad Celsius angegeben.

DC betrifft Dünnschichtchromatographie.

GC betrifft Gas Chromatographie.

UV bedeutet Ultraviolet-Spektroskopie.

SSB steht für eine Mischung aus isomeren Hexanen.

p-TSA betrifft p-Toluolsulfonsäure (p-Methylphenylsulfonsäure).

Chlorsulfonsäure hat die Formel ClSO H.

Methansulfonsäure hat die Formel CH SO H.

" ² °" 809842/0807

Claims

Patentansprüche

worin R_g Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet; worin R _g für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe steht und worin Γ-*angibt, dass die Anknüpfung der R_g- und R₁₆" Gruppen sich in der 0(- oder β -Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9(\rHydroxysteroid der Formel

■1 6

worin R_g, R _g undr^wie oben definiert sind, mit einer nicht-raromatischen oxygenierten Säure mit einem pKa-Wert von weniger oder gleich 1,0 umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus der Gruppe Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 0,8-5 Aequivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, dass man Schwefelsäure bei einer Konzentration von 60-100%, Phosphorsäure und Methansulfonsäure bei einer Konzentration von 70-100%, Perchlorsäure bei einer Konzentration von 5-70% und Trifluoressig-

- 21 - 8098A2/0807

ORIGINAL INSPECTED

: 28U747

säure bei einer Konzentration von 70-100% verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 2-3 Aequivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, dass man Schwefelsäure bei einer Konzentration von 70-96%, Phosphorsäure und Methansulfonsäure bei einer Konzentration von 80-90%, Perchlorsäure bei einer Konzentration von 20-40% und Trifluoressigsäure bei einer Konzentration von 75-95% verwendet.
'5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Steroid (I) 9^Hy droxy andros tendion eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Chlorsulfonsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 0,8-5 Aequivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Schwefelsäure verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Schwefelsäure eine Konzentration von 60-100% aufweist.
10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Phosphorsäure verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphorsäure eine Konzentration von 70-100% aufweist.
12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Methansulfonsäure verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Methansulfonsäure eine Konzentration von 70-100% aufweist
14. Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion dadurch gekennzeichnet, dass man 9o(rHydroxyandrostendion mit Chlorsulfonsäure umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass 0,8-5 Aequivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass 2-3Aequivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden.
17. Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 9oC- Hy droxy andros tendion mit Schwefelsäure umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,

- 22 -

8098A2/0807

dass die Schwefelsäure eine Konzentration von 60-100% aufweist.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Schwefelsäure eine Konzentration von 70-96% aufweist.
20. Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 9o6-Hydroxyandrostendion mit Phosphorsäure umsetzt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphorsäure eine Konzentration von 70-100% aufweist.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Phosphorsäure eine Konzentration von 80-90% aufweist.
23. Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion dadurch gekennzeichnet, dass man 9o£-Hydroxyandrostendion mit Methansulfonsäure umsetzt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Methansulfonsäure eine Konzentration von 70-100% aufweist.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Methansulfonsäure eine Konzentration von 80-90% aufweist.

. 23 - 809842/0807