CH633812A5

CH633812A5 - Saure dehydration von 9alpha-hydroxyandrostendionen.

Info

Publication number: CH633812A5
Application number: CH365778A
Authority: CH
Inventors: John Moody Beaton; Joel Edward Huber; Amphlett Greg Padilla; Max Everett Breuer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1977-04-11
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1982-12-31
Also published as: JPS53127455A; FR2387245A1; NL7803029A; DE2814747C2; FR2387245B1; JPH0323558B2; HU180312B; US4127596A; JPS6445394A; DE2814747A1; JPS6220199B2

Description

Die vorliegende Erfindung erfordert eine nicht-aromatische oxygenierte Säure mit einem pKa von weniger oder gleich 1,0. Fluorwasserstoff-Pyridin-Reagens stellt keine oxigenierte Säure dar und es hat einen grösseren pKa-Wert als 1,0.

Wenn man die Saytzeff sehe Regel befolgt, sollte die saure Dehydration von 9a-Hydroxysteroiden vorwiegend das entsprechende As-Steroid und nicht das entsprechende À9(ll)-Steroid ergeben. Die saure Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) sollte insbesondere vorwiegend Androsta-4,8-dien-3,17-dion und nicht Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) erzeugen.

Die Dehydration von Alkoholen mit Säuren ist Fachleuten wohlbekannt. Die Dehydration von tertiären Alkoholen mit Säure ist so gut bekannt, dass der Mechanismus herausgearbeitet worden ist. Die Säure protoniert die Hydroxylgruppe. Beim Weggang der protonierten Hydroxylgruppe als Wasser bleibt als Reaktionsteilnehmer ein Carboniumion zurück. Der Verlust eines Protons vom Carboniumion findet in der Weise statt, dass das thermodynamisch stabilste Olefin gebildet wird. Die Dehydration von tertiären Alkoholen mit Säure führt normalerweise zum stärker substituierten Alken und sie ist als eine Erartige Reaktion bekannt, siehe «Basis Priciples of Organic Chemistry», J. D. Roberts und M. C. Caserio, W. A. Benjamin, Inc., New York, 1964, S. 313 und 396; und «Mechanismus und Struktur in Organic Chemistry», E. S. Gould, Hold, Reinhart und Winston, New York, 1964, S. 475 und 480. Es ist nun klar, dass wenn zwei verschiedene Olefine aus dem tertiären Alkohol durch eine Er Eliminationsreaktion resultieren können, das Olefin mit der grösseren Anzahl Alkylsubstituenten bei Abwesenheit von komplizierenden Effekten vorherrschen wird. Diese Regel der organischen Chemie ist so gut bekannt, dass sie mit dem Begriff Saytzeff sehen bezeichnet wird, siehe Gould, oben, Seite 481.

Das erfindungsgemässe Verfahren dehydratisiert 9a-Hydro-xyandrostendion-artige Verbindungen (I) zu entsprechenden Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II) in sehr hohen Ausbeuten mit einem Verhältnis von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion(ll)zu Androsta-4,8-dien-3,17-dion grösser als 98 zu 2. Diese hohe Ausbeute und das sehr hohe Verhältnis ist ganz überraschend und unerwartet im Hinblick auf die Verfahren nach dem Stand derTechnik und den Beschreibungen in der Literatur bezüglich des Verfahrens der sauren Dehydration von tertiären Alkoholen; die hohe Ausbeute und das äusserst hohe Verhältnis ist auch von kommerziellen Standpunkten aus höchst vorteilhaft.

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung eines Steroides der Formel; _

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9a-Hydroxy-steroid der Formel:

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OH

0

worin R6, R|6 und ~ wie unten definiert sind, mit einer nichtaromatischen, oxygenierten Säure mit einem pKa-Wert gleich oder kleiner als 1,0 umsetzt.

Die nachfolgend angegebenen Definition und Erklärungen gelten für die Bezeichnungen, wie sie über die ganze Patentschrift, einschliesslich Beschreibung und der Ansprüche, verwendet werden.

Rft steht für Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.

Ris bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

~ zeigt an, dass die R6- und R(6-Gruppen sich in der a- oder ß-Konfiguration befinden.

A9"1' bezieht sich auf die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 im Steroid.

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 9a-Hydroxysteroide (I) mit Chlorsulfonsäure umsetzt.

Offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9a-Hydroxysteroid'(I) mit Schwefelsäure umsetzt.

Offenbart ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9a-Hydroxy-steroid (I) mit Phosphorsäure umsetzt.

Weiter offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 9a-Hydroxy-steroid (I) mit Methansulfonsäure umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion-artigen Verbindung (II) enthält die Dehydration eines 9a-Hydroxysteroides (I) mit einer nicht-aromatischen, oxygenierten Säure mit einem pK;1-Wert kleiner oder gleich 1,0.

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Der Reaktionsteilnehmer für das erfindungsgemässe Verfahren ist ein 9a-Hydroxysteroid der Formel I:

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R„ bedeutet Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe. RKl steht für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. ~ gibt an, dass die Anknüpfung der Rfl- und R|6-Gruppen sich in der a oder ß-Konfiguration befindet.

Die 9a-Hydroxyandrostendione innerhalb des Bereiches der Formel I sind entweder bekannt oder sie können leicht gemäss Fachleuten wohlbekannten Verfahren aus leicht zugänglichen, bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind nicht-aromatisch, deshalb liegen Säuren, wie Benzoesäure, Pikrinsäure, 2,4-Dinitrobenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure (p-TSA), 1- und 2-Naphthoesäure und Naphthalinsulfonsäure nicht innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung. Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind oxygeniert, das heisst sie enthalten das Element Sauerstoff. Deshalb liegen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure und Blausäure nicht innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung haben einen pKa-Wert kleiner oder gleich 1,0. Der pKa-Wert einer Säure wird definiert als der negative Logarithmus (auf Basis 10) der Dissoziationskonstante Ka für die Dissoziation der Säure HA.

HA = H + + A ~

1HÎ1CA11 Ka = [HAJ

pKa = -log Ka

Siehe «Condensed Chemical Dictionary», achte Auflage, G. G. Hawley, Van Nostrand Reinhold Co., 1972, S. 698 und 50 «Physical Chemistry», zweite Auflage, F. Daniels und R. A. Alberty, John Wiley & Sons, Inc., 1961, S. 428—429.

Die thermodynamische Dissoziationskonstante Ka ist abhängig von der Temperatur und vom Lösungsmittel. Siehe Daniels und Alberty, oben, Seite 429. Deshalb bezieht sich in der vorliegenden Erfindung ein pKa-Wert weniger oder gleich 1,0 auf den pKa-Wert bei 25° C in destilliertem Wasser.

Die Säuren der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure. Am besten ist es, wenn man als Säure Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure verwendet.

Chlorsulfonsäure muss in einem nicht-wässrigen organischen Verdünnungsmittel verwendet werden. Zweckmässige organische Verdünnungsmittel sind z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, SSB, Hexan, Ethylacetat, Dichlo-rethan oder Mischungen davon. Das organische Verdünnungsmittel ist von Vorteil, weil bei der Kristallisation die meisten

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Verunreinigungen durch das organische Verdünnungsmittel zurückgehalten werden, was das gewünschte Androsta-4,9( 11 )-dien-3,17-dion in sehr reiner Form ergibt. Chlorsulfonsäure ist vorzugsweise in einer Menge von 0,8—5 Äquivalenten vorhanden. Besonders bevorzugt beträgt die Menge 2—3 Äquivalente.

Chlorsulfonsäure reagiert sofort mit Wasser. Deshalb wird etwas der vorhandenen Chlorsulfonsäure zur Dehydration des organischen Verdünnungsmittels verwendet werden. Während der Dehydrationsreaktion werden die 9a-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus dem C, | abgespalten. Es muss deshalb genügend Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, um das organische Verdünnungsmittel zu dehydratisieren, um mit dem durch die Dehydrationsreaktion erzeugten Wasser zu reagieren und um die Dehydrationsreaktion zu katalysieren.

Die Reaktion wird mit einer geringen Menge von 0,8 Äquivalenten Chlorsulfonsäure stattfinden. Wie bereits oben erwähnt, sind 2—3 Äquivalente Chlorsulfonsäure bevorzugt. Die Reaktion geht sogar in genügender Weise vor sich, wenn 5 Äquivalente Chlorsulfonsäure verwendet werden. Es ist Fachleuten bekannt, dass, wenn kleinere Mengen an Säure (0,8—2 Äquivalente) eingesetzt werden, die Temperatur erhöht werden muss und/oder man die Reaktion während einer längeren Zeit erfolgen lässt. Wenn grössere Mengen an Säure (3—5 Äquivalente) eingesetzt werden, kann die Temperatur gesenkt werden (—50° C bis 0° C), um die Zerstörung des 9a-Hydroxyandrostendions (I) und/oder Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dions (II) zu verhindern. Mit 3—5 Äquivalenten Chlorsulfonsäure wird die Reaktionszeit ganz kurz sein, d. h. in der Grössenordnung von 10 min oder weniger.

Wenn die vorliegende Erfindung in einem organischen Verdünnungsmittel ausgeführt, wird das 9a-Hydroxysteroid (I) mit dem organischen Verdünnungsmittel vermischt. Chlorsulfonsäure wird dann entweder in reiner Form oder in einem organischen Verdünnungsmittel gelöst unter kontinuierlichem Rühren, Mischen oder Bewegen zur Steroidmischung zugegeben. Die Temperatur wird im Bereich von -50° C bis 20°C, vorzugsweise von etwa —20° C bis 0° C gehalten. Die Reaktionszeit für die Erzielung einer vollständigen Umsetzung ist sehr kurz und sie variiert von einigen Minuten bis zu etwa einer Stunde ; sie wird durch Dünnschichtchromatographie, wie unten beschrieben, verfolgt. Die Reaktion verläuft normalerweise vollständig in 5—10 min. Beim Abschluss der Reaktion, wie mit DC gemessen, wird langsam unter Kühlen Wasser zugegeben. Das Zweiphasen-System wird nach bekannten Verfahren aufgearbeitet. Die organische Phase kann mit einer verdünnten Phase, wie wässrigem Natriumcarbonat (10%), Kaliumcarbonat (20 %) oder Natriumoder Kaliumhydroxid (2 %), und dann mit Wasser gewaschen werden. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit einem organischen Verdünnungsmittel zurückextrahiert, welches dann zur organischen Phase zugegeben wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ein organisches Verdünnungsmittel, wiez. B. Ethylacetat, Methanol, Heptan, Hexan oder Cyclohexan wird zugegeben und die Mischung wird abgekühlt. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, mit dem organischen Verdünnungsmittel gewaschen und getrocknet.

Die oben beschriebene Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt. Wenn die Reaktion ihrem Ende entgegengeht, verschwindet das polare 9ß-Hydroxysteroid (I), was einen weniger polaren Fleck (DC) ergibt, welcher dem A9( 1 ' '-Steroid (II) entspricht. Bei der Dehydration eines 9a-Hydroxysteroids (I) sind sowohl das As- als auch A91"'-Steroid Produkte, welche einzeln oder in einer Mischung resultieren können. Sowohl die As- als auch die A9(" '-Steroide haben ähnliche oder identische Rf-Werte in den meisten Lösungsmittelsystemen. Wenn man deshalb bestimmen will, ob das resultierende weniger polare Produkt Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion, Androsta-4,8-dien-3,17-dion oder eine Mischung dieser Verbindung ist, sollte eine Probe der Reaktionsmischung durch Gaschromatographie (GC)

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analysiert werden. Es wurde gefunden, dass die A911 und As- beschrieben ist. Die Beispiele 12—15 offenbaren die Verwen-Steroide leicht getrennt werden können und sich die Menge der dung von Methansulfonsäure. Die Beispiele 12 und 13 offenba-A<J( 11'-Isomeren mittels GC leicht bestimmen lässt. ren die Verwendung von Methansulfonsäure im bevorzugten

Der GC-Versuch verwendet eine 3 % OV-17-Kolonne, wel- Bereich, wobei Ausbeuten von 94,2 beziehungsweise 95,6 % che die Masse 180 cm X 3 mm aufweist. Die Kolonnentemperatur 5 erhalten werden. Die Beispiele 14 und 15 offenbaren die Ver-ist 250° C. Unter diesen Bedingungen werden Androsta-4,8-dien- Wendung von Methansulfonsäure bei einer Konzentration, wel-3,17-dion und Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion leicht voneinan- che niedriger als der bevorzugte Bereich ist. Niedrigere Tempe-der getrennt; die Zurückhaltezeit von Androsta-4,8-dien-3,17- raturen und längere Reaktionszeiten würden die Ausbeuten dion ist weniger gross als diejenige von Androsta-4,9(ll)-dien- erhöhen. Obschon sogar die Ausbeuten auf 55,7 %, beziehungs-3,17-dion. Dieses Versuchsverfahren ergibt eine qualitative Aus- io weise 75,9 % herabgesetzt wurden, ist es überraschend und wertung, gemäss welcher isomere, olefinische Steroide zugegen unerwartet, dass das Verhältnis von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-sind und eine quantitative Auswertung der relativen Mengen von dion zu Androsta-4,8-dien-3,17-dion grösser als 99 zu 1 ist. Das jedem der Isomeren, wenn beide enthalten sind. durch den Dehydrationsprozess der vorliegenden Erfindung

Andere nicht-aromatische, oxygenierte Säuren mit einem erzeugte Wasser verdünnt die Säurekonzentration; es ist ein pKa-Wert von weniger als oder gleich 1,0 bewirken leicht die 15 weiterer Grund dafür, warum man vorzugsweise die bevorzugten Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta- Säurekonzentrationen verwendet.

4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) in sehr hoher Ausbeute mit einem Beim Abschluss der Reaktion, wie mit DC gemessen, wird die

Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien- Reaktionsmischung mit Wasser ausgelöscht und aufgearbeitet, 3,17-diongrösserals98zu2. Diese Säuren werden üblicherweise wie dies Fachleuten bekannt ist.

mit einer kleinen Menge an vorliegendem Wasser (1—30%) 20 verwendet. Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure können jedoch ohne irgend- Beispiele welches Wasser (100 % Säure) verwendet werden. Die Erfindung kann vollständig aus den folgenden Beispielen

Die bevorzugte Konzentration der bevorzugten Säuren der verstanden werden, welche das Verfahren und die Verbindungen vorliegenden Erfindung ist für Schwefelsäure 60—100 % ; für 25 dieser Erfindung erläutern, jedoch doch nicht in einschränken-Phosphorsäure70—100%;fürMethansulfonsäure70—100%; dem Sinne auszulegen sind.

für Perchlorsäure 5—70 % ; und für Trifluoressigsäure 70—100 %.

Ein stärker bevorzugter Bereich für die Konzentration dieser Beispiel 1

Säuren beträgt für Schwefelsäure 70-96 % ; für Phosphorsäure Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-

80-90 % ; für Methansulfonsäure 80-90 % ; Perchlorsäure 30 4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und 20—40% und für Trifluoressigsäure 75—95 %. II: Rö und R16 bedeuten Wasserstoff)

Die obigen Konzentrationen der Säuren werden in Prozenten 9a-Hydroxyandrostendion (US-Patent 3 065146, Beispiel 6, (%) angegeben, wobei sie bestimmt werden als 5,00 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und auf 0-5°C

Gewicht der verwendeten Säure/Gewicht der verwendeten Säure abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (1,3 ml) in Methy-plus Gewicht des vorhandenen Wassers (G/G). 35 lenchlorid (10 ml) wird langsam zur Steroidmischung zugesetzt.

Verschiedene Kombinationen der Säuren der vorliegenden Die Mischung wird bei 0—5° C eine Stunde lang gerührt. Eine Erfindung können verwendet werden. Z. B. ist eine Mischung zweite Lösung von Chlorsulfonsäure (1,3 ml) in Methylenchlorid aus 50 g Schwefelsäure und 50 g Phosphorsäure lediglich eine (10 ml) wird zur Steroidmischung zugegeben. Nach einem drei-

50%ige bezüglich einer jeden Säure, es ist jedoch für den minütigen Rühren ist die Reaktion vollständig abgelaufen, wie

Fachmann leicht ersichtlich, dass die tatsächliche Säurestärke 40 dies mittels DC gemessen wurde (Ethylacetat:Benzol, 1:1). einer solchen Mischung 100 % Säure, 0 % Wasser beträgt und sie Wasser (70 ml) wird über eine Zeit von 5 min zugegeben, ist äquivalent mit 100 % irgendeiner von beiden Säuren für sich, während die Temperatur bei 3-18° C gehalten wird. Das Zwei-Es können von Wasser verschiedene Verdünnungsmittel ver- phasen-System wird getrennt und die wässrige Phase mit Methy-wendet werden .Z.B. können Ameisensäure oder Essigsäure als lenchlorid (25 ml) zurückextrahiert, welches mit der Steroidmi-Verdünnungsmittel für die Säuren der vorliegenden Erfindung 45 schung vereinigt und mit Wasser (50 ml) gewaschen wird. Eine verwendet werden. gesättigte Natriumchloridlösung (5 ml) wird zwecks Aufspaltung

Alternativ kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung der Emulsion zugegeben. Die organische Phase wird auf etwa 30 mit Ausnahme von Chlorsulfonsäure in einem wässrig-organi- ml eingeengt. Man gibt Heptan (70 ml) zu; die Mischung wird auf sehen Zweiphasen-System ausgeführt werden. Die organischen etwa 30 ml konzentriert. Es wird Hexan (70 ml) zugegeben und Verdünnungsmittel sind die gleichen, wie sie vorher für Chlorsul- 50 man konzentriert die Mischung unter Erwärmung (87° C). Nach-fonsäure beschrieben worden sind. Die Säure/Wasser-Phase des dem die Feststoffe auszufallen beginnen, wird die Mischung auf Zweiphasen-Systems kann 10-99 % des Zweiphasen-Systems 0-5° C abgekühlt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesam-umfassen. melt, mit einer minimalen Menge Heptan gewaschen und über

Wenn die Konzentration der bevorzugten Säuren kleiner als Nacht bei 70° C getrocknet. Man erhält somit 4,00 g (80,0 % der bevorzugte Bereich ist, können immer noch hohe Ausbeuten 55 Gewichtsausbeute, 85,0 % chemische Ausbeute) eines Mateerhalten werden. rials, bei welchem mittels GC (3 % OV-17,180 cm x 3 mm bei

Wichtiger ist, dass sogar wenn die Ausbeute etwas sinkt, das 250° C) gefunden wurde, dass es zu 100 % Androsta-4,9(ll)-dien-Verhältnis von Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion zu Androsta- 3,17-dion ist; Smp. 194—201°C[a]D +221°C (Chloroform); UV 4,8-dien-3,17-diongrösserals'98zu2bleibt,wasvongrosser (Methanol) >_max = 240 nm (e = 16,800).

kommerzieller Wichtigkeit und ganz unerwartet ist. Wenn die 60

Konzentrationen der wässrigen Säuren weniger gross als die Beispiel 2

bevorzugten Bereiche sind, werden die Reaktionstemperatur Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-

und Reaktionszeit erhöht, wie dies Fachleuten bekannt ist. Die 4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formel I und Konzentrationsbereiche der wässrigen Säure sind bevorzugt, II: Rf, und R)6 bedeuten Wasserstoff)

weil sie die Verwendung von niedrigeren Reaktionstemperatu- 65 9a-Hydroxyandrostendion (10,00 g) wird in Methylenchlorid ren (—50 bis 50° C, vorzugsweise 0 bis 25° C) und kürzeren (100 ml) aufgelöst und auf 0—5°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (5

Reaktionszeiten, üblicherweise 1-10 h erlauben. Die Reaktion ml) wird tropfenweise dazugesetzt und man rührt die Mischung wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt, wie dies oben eine halbe Stunde lang bei 0—5° C. Wasser (50 ml) wird tropfen-

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weise zugegeben während die Temperatur auf 23° C ansteigt. Die Mischung wird während 5 min gerührt und man trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit einer wässrigen Natrium-bicarbonatlösung (10 %, 25 ml) und Wasser (50 ml), welches 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung enthält, gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wird mit dem gleichen Methylenchlorid (25 ml) zurückextrahiert, welches dann zur organischen Phase dazugegeben wird. Die organische Phase wird auf ungefähr 50 ml konzentriert. Man gibt Heptan (100 ml) zu und engt die Mischung auf ungefähr 50 ml ein, wobei die Temperatur ein Maximum von etwa 35° C erreicht. Die Mischung wird auf 0-5° C abgekühlt, eine halbe Stunde lang gerührt; die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, mit einer minimalen Menge Heptan gewaschen und unter Vakuum bei 55° C getrocknet, so dass 8,95 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion anfallen (89,5 % Gewichtsausbeute, 95,0 % chemische Ausbeute). Das GC (Beispiel 1) zeigt 99% Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion.

Beispiel 3

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: Rft und R16 bedeuten Wasserstoff)

9cc-Hydroxyandrostendion (5,00 g) wird in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst und auf 0—5°C abgekühlt. Eine Lösung von Chlorsulfonsäure (2,5 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wird langsam über eine Zeit von 4 min zugesetzt. Am Ende der Zugabe zeigt das Dünnschichtchromatogramm, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Wasser (60 ml) wird zur Reaktionsmischung zugegeben, wobei die Temperatur 3—15° C gehalten wird. Die Mischung wird während 2 min gerührt und man gibt Heptan (135 ml) zu. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser (30 ml jedesmal) gewaschen. Die organische Phase wird unter Erwärmung auf etwa 30 ml konzentriert, wobei sich beim Abkühlen der Lösung Kristalle bilden. Die Mischung wird auf 0-5° C abgekühlt, filtriert, mit einer minimalen Menge Heptan gewaschen und bei 70° C getrocknet, so dass 4,45 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (89,0 % Gewichtsausbeute, 94,7 % chemische Ausbeute), Smp. 195,5—202°C; [a]D + 220°C (Chloroform); UV (Methanol) Amax = 240 nm (e = 16,300).

Beispiel 4

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: Rfi und R1fi bedeuten Wasserstoff)

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 2 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9a-Hydroxy-androstendion (10,00 g) mit Chlorsulfonsäure umgesetzt, um 9,01 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion zu erzeugen (90,1 % Gewichtsausbeute, 95,7% chemische Ausbeute).

Beispiel 5

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: Rfi und Ri<-, bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (192,00 g) wird in Methylenchlorid (1440 ml) aufgelöst und auf —20°C abgekühlt, bei welcher Temperatur das Steroid nicht länger in Lösung bleibt. Chlorsulfonsäure ( 115,6 ml) wird über eine Zeit von einer Stunde zugegeben.

Die Mischung wird während 1,5 h bei —15 bis —20° C gerührt. Wasser (480 ml) wird zugegeben, während die Temperatur von —15 auf 27°C ansteigt. Die Mischung wird während ungefähr5 min gerührt und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert, wobei eine Emulsion resultiert. Eine gesättigte Natriumchloridlösung (150 ml) wird zugegeben, um die Emulsion aufzutrennen.

Die wässrige Phase wird abgetrennt und der Methylenchlorid-Extrakt zurückgehalten.

Die ursprüngliche organische Phase ( 1440 ml) wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 %, 480 ml) neutralisiert. Eine zweite Portion der wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 %, 480 ml) wird ebenfalls zugegeben; der pH-Wert am Schluss beträgt etwa 8,2. Dass Zweiphasen-System lässt man über Nacht stehen, um eine bessere Trennung der Phasen zu erzielen. Die wässrige Phase wird mit dem Methylenchlorid-Extrakt extrahiert, welcher aus der Extraktion der ursprünglichen wässrigen Phase resultiert. Nach dieser Extraktion der 960 ml Natriumbicarbonat-Waschflüssigkeit wird der Methylenchlorid-Extrakt mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Dieser wässrige Natriumbicarbo-nat-Extrakt wird mit Methylenchlorid extrahiert, welcher beim Konzentrieren 1,85 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergibt.

Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum mit einer Badtemperatur von 58°CundeinerTopftemperatur von 23° C auf770 ml eingeengt. Heptan (960 ml) wird zugegeben und die Mischung wird wieder auf ein Endvolumen von etwa 700 ml eingeengt. Die Mischung wird auf etwa 10° C abgekühlt und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt. Das kristalline Material wird zweimal mit Heptan (100 ml jedesmal) gewaschen. Die Feststoffe werden unter Vakuum bei 55° C getrocknet, so dass 170,85 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion anfallen (89,0 % Gewichtsausbeute, 94,5 % chemische Ausbeute). Bei der Analyse durch Gaschromatographie (Beispiel 1) wird ein Material gefunden, welches zu etwa 99 % aus Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion besteht.

Beispiel 6

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: R6 und Rlfi bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (20,00 g) wird in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst und auf—19°C abgekühlt. Chlorsulfonsäure (10 ml) wird zugegeben, während die Temperatur bei weniger oder bei — 9° C gehalten wird. Nach lediglich einigen Minuten zeigte sich, dass die Reaktion nahezu vollständig abgelaufen ist, wie dies durch DC gemessen wurde. Es wird zusätzliche Chlorsulfonsäure (1 ml) zugegeben. Wasser (50 ml) wird zur Reaktionsmischung zugesetzt, während die Temperatur von —18° auf —1° C ansteigt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (10 %, 50 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Methylenchlorid zurückextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 20—23° C auf ein Volumen von etwa 80 ml eingeengt. Es wird Heptan (100 ml) zugegeben und man rührt die Mischung während etwa 4 min bei etwa 19° C. Die Mischung wird unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 25—30° C auf etwa 100 ml eingeengt. Es wird wieder Heptan (50 ml) zugegeben und die Mischung wird wieder auf etwa 100 ml eingeengt. Die Mischung wird auf 25°C abgekühlt und während 15 min gerührt; es wird filtriert und das kristalline Material wird mit Heptan (25 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, so dass 17,96 g Androsta-14,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (89,8 % Gewichtsausbeute, 95,3 % chemische Ausbeute); Smp. 197,5—203,5°C; [oc]D +220°C (Chloroform); UV (Methanol) Xmax = 240 nm (e = 16,200).

Beispiel 7

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: Rft und Ri6 bedeuten Wasserstoff)

Wenn man nach allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbei6

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tet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9a-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Reaktionstemperatur vonl-ll°C umgesetzt. Beim Aufarbeiten der Reaktionsmischung entstehen 17,94 g Andro-sta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (89,7% Gewichtsausbeute, 95,2 % chemische Ausbeute); Smp. 201—204,5°C; [a]o +217°C (Chloroform); UV (Methanol) Àmax = 240 nm (e = 16,300).

Beispiel 8

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Chlorsulfonsäure (Formeln I und II: Rf, und R16 bedeuten Wasserstoff)

Wenn man nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 arbeitet, jedoch nicht-kritische Variationen vornimmt, wird 9a-Hydroxyandrostendion (20,00 g) mit Chlorsulfonsäure (10 ml) bei einer Temperatur von 20—27°Cwährend 17 min umgesetzt. Beim Aufarbeiten der Reaktion ergeben sich 15,9 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (79,5% Gewichtsausbeute, 84,4% chemische Ausbeute); Smp. 200,5—204°C; [a]D +218°C (Chloroform); UV (Methanol) Xmax = 240 nm (e = 15,200).

Beispiel 9

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Schwefelsäure (Formeln I und II: R() und Rlfi bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (9,07 g) wird zu wässriger Schwefelsäure (22,5 ml, 70%ige Säure; 3 Teile Wasser und 7 Teile Schwefelsäure) zugegeben. Der resultierende Brei wird bei 23 -25° C gerührt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wie dies durch DC gemessen wurde (Ethylacetat:Hexan, 60:40). Beim Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt (10°C) und sie wird tropfenweise unter raschem Rühren zu Eiswasser (800 ml) zugegeben. Der resultierende Brei wird über Nacht gerührt, filtriert und die Feststoffe werden mit Wasser (500 ml), Natriumbicarbonatlösung (10%, 500 ml) und Wasser (500 ml) gewaschen. Die Feststoffe werden an Luft getrocknet, so dass 8,31 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion anfallen (97,4%, chemische Ausbeute); Smp. 196—201°C; [a]D +219°C (Chloroform); UV (Methanol) Xmax = 240 nm (e = 16,500). Das GC (Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grösser als 99 zu 1.

Beispiel 10

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Phosphorsäure (Formeln I und II: R6 und Rj(j bedeuten Wasserstoffe)

9a-Hydroxyandrostendion (280 mg; 302 mg von 92,7%iger Reinheit) wird zu Phosphorsäure (85 %, 5 ml) zugegeben und es wird bei 35—48° C während 7,5 h gerührt. Wasser (10 ml) wird dann zugegeben, die Mischung gerührt und filtriert. Die Feststoffe werden bei 25° C während 10 h luftgetrocknet, so dass sich 254 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion ergeben (90,7 % Gewichtsausbeute, 96,2 % chemische Ausbeute) ; Smp.

197—201° C. Das GC (Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grösser als 99 zu 1.

Beispiel 11

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Phosphorsäure (Formeln I und II: Rf, und R|fi bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (9,06 g) wird zu Phosphorsäure (85 %, 25 ml) zugesetzt und während 24 h bei 45—55° C gerührt. Wasser (75 ml) wird zugegeben, die Mischung wird während 2 h gerührt und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt. Die Feststoffe werden mit Wasser (200 ml) gewaschen und luftgetrocknet, so dass 8,11 g Androsta-4,9( 11 )-dien-3,17-dion

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erzeugt werden (95,1 % chemische Ausbeute); Smp.

193-195° C.

Beispiel 12

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: Rf, und Rlft bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (0,302 g) wird mit Wasser (0,60 ml) und Methansulfonsäure (2,40 ml) bei 35°C unter Rühren unter Stickstoff vermischt. Nach 5 h bei 31—39° C wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser (20 ml) beendet. Die Temperatur wird auf 80° C erhöht und anschliessend langsam auf 5° C erniedrigt; nach 45 min wird der Brei filtriert, um die Feststoffe zu gewinnen. Die Feststoffe werden durch und durch mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, so dass 0,268 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (94,2 % chemische Ausbeute), Smp. 193—198°C.

Die obigen Feststoffe werden in einer Mischung von Metha-nokMethylenchlorid, 8:1 (9 ml) aufgelöst. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat bei gewöhnlichem Druck auf etwa 5 ml konzentriert. Wasser (4 ml) wird bei 60° C hinzugegeben und man rührt die Mischung während etwa 1 h, während auf etwa 30° C abgekühlt wird. Die Mischung wird auf 0° C abgekühlt und man lässt während einer Stunde stehen; anschliessend wird filtriert; die Feststoffe werden mit Methanol: Wasser, 1:1 (2 ml) gewaschen und luftgetrocknet, so dass 0,248 g Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion erzeugt werden (87,2 % chemische Ausbeute); Smp. 198,5-201° C.

Beispiel 13

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: Rfi und R16 bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (0,302 g) wird in Methansulfonsäure (3,0 ml) bei 25° C gerührt. Nach 80 min wird die Reaktion durch Zugabe von Wasser (15 ml) beendet. Die Feststoffe werden während 2 h bei 35° C gerührt, gesammelt, über Nacht luftgetrocknet, um 0,272 g Androsta-4,9( ll)-dien-3,17-dion zu erzeugen (95,6% chemische Ausbeute).

Beispiel 14

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: Rf, und R|6 bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (280 mg; 302 mg von 92,7%iger Reinheit) wird zu einer Lösung von Wasser (3 ml) und Methansulfonsäure (1 ml) zugegeben und es wird während 2 h bei 22° C gerührt. Es wird zusätzliche Methansulfonsäure (1 ml) zugesetzt und unter Erwärmen auf 68° C während 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von Wasser (20 ml) und Benzol (20 ml) ausgelöscht. Durch das Aufarbeiten entstehen 147 mg Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (55,7 % chemische Ausbeute) ; Smp. 186— 195°C. Das GC (Beispiel 1) zeigt ein Verhältnis Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion/Androsta-4,8-dien-3,17-dion grösser als 99 zu 1.

Beispiel 15

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit Methansulfonsäure (Formeln I und II: R(, und R!6 bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (302 mg) wird zu einer Lösung von Wasser (2,5 ml) in Methansulfonsäure (2,5 ml) zugegeben und es wird auf 100° C erwärmt. Die Mischung wird langsam über eine Zeit von 2 h auf 60° C abgekühlt. Wasser (3 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung geimpft. Das Aufarbeiten ergibt 216 mg Androsta-4,9( 11 )-dien-3,17-dion (75,9 % chemische Ausbeute, rohes Material), Smp. 170—175°C. Beim Umkristallisieren wird ein Schmelzpunkt von 190—194°C erhalten.

7

5

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15

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Beispiel 16

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(1 l)-dien-3,17-dion (II) mit Perchlorsäure (Formeln I und II : R6 und Ris bedeuten Wasserstoff)

9a-Hydroxyandrostendion (302 mg) wird unter Rühren bei 33°Czu Wasser (5 ml) gegeben. Perchlorsäure (1,5 ml 70%ige Säure) wird zugesetzt und die Temperatur wird langsam auf 78° C erhöht. Die Mischung wird auf 54° C abgekühlt und man gibt Perchlorsäure (0,50 ml 70%ige Säure) zu. Nach 28 h zeigt das DC Ethylacetat:Hexan, 60:40) 90—95 % Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion und etwa 5 % Ausgangsmaterial. Die Reaktion wird während weiteren 38 h fortgesetzt, was 198 mg Androsta-4,9(11)-dien-3,17-dion ergibt (69,6% chemische Ausbeute).

Beispiel 17

Dehydration von 9a-Hydroxyandrostendion (I) zu Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Phosphorsäure (Formeln I und II: R6 und R16 bedeuten Wasserstoff)

Wenn man nach dem Verfahren von Beispiel 9 arbeitet, jedoch anstelle der 22,5 ml 70%iger Schwefelsäure eine Mischung aus Schwefelsäure (15 ml 90%ige Schwefelsäure) und Phosphorsäure (15 ml 85%ige Phosphorsäure) verwendet, erhält 5 man Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion.

Die nachfolgend angegebenen Definitionen und Erklärungen dienen für die Bezeichnungen, wie sie über die ganze Patentschrift hindurch verwendet werden, einschliesslich derBeschrei-

10 bung und den Ansprüchen.

Alle Temperaturen werden in den Grad Celsius angegeben.

DC betrifft Dünnschichtchromatographie.

GC betrifft Gaschromatographie.

UV bedeutet Ultraviolet-Spektroskopie.

15 SSB steht für eine Mischung aus isomeren Hexanen.

p-TSA betrifft p-Toluolsulfonsäure (p-Methylphenylsulfon-säure).

Chlorsulfonsäure hat die Formel C1S03H.

Methansulfonsäure hat die Formel CH3S03H.

20

m

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Steroides der Formel

0

worin R6 Wasserstoff oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet; worin Rl6 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und worin ~ angibt, dass die Anknüpfung der Rfj- und R|6-Gruppen sich in der a- oder ß-Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9a-Hydroxyste-roid der Formel

OH

0

worin R6, Rif, und ~ wie oben definiert sind, mit einer nichtaromatischen oxygenierten Säure mit einem pKa-Wert von weniger oder gleich 1,0 umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus der Gruppe Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure undTrifluor-essigsäure ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 0,8—5 Äquivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, dass man Schwefelsäure bei einer Konzentration von 60—100 %, Phosphorsäure und Methansulfonsäure bei einer Konzentration von 70—100 %, Perchlorsäure bei einer Konzentration von

5—70 % und Trifluoressigsäure bei einer Konzentration von 70—100% verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 2—3 Äquivalente Chlorsulfonsäure eingesetzt werden, dass man Schwefelsäure bei einer Konzentration von 70—96 %, Phosphorsäure und Methansulfonsäure bei einer Konzentration von 80—90 %, Perchlorsäure bei einer Konzentration von 20—40 % und Trifluoressigsäure bei einer Konzentration von 75—95 % verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Steroid (I) 9a-Hydroxyandrostendion eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Chlorsulfonsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Schwefelsäure verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Phosphorsäure verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Methansulfonsäure verwendet wird.

Androstendion ist ein C|y-Steroid der Formel:

Androsta-4,9(l l)-dien-3,17-dion betrifft Androstendion mit einer zusätzlichen Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffato-men9und 11. Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artige Verbindungen beziehen sich auf Steroide innerhalb des Bereichs der Formel II:

0

worin R6, R)fi und ~ nachfolgend definiert sind.

Die Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion-artigen Verbindungen (II) sind zur Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere Testosteron-Derivaten, brauchbar. Beispielsweise wird Andro-sta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) zum Schutze des C3-Ketons durch das Verfahren, offenbart von F. W. Heyl und M. E. Herr in J. Am. Chem. Soc. 77,488 (1955), in 3-(N-Pyrrolidinyl)-androsta-3,5,9(ll)-trien-17-on übergeführt. Dieses geschützte Steroid wird durch eine Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbro-mid und anschliessender alkalischer Hydrolyse in 17ß-Hydroxy-17ß-methylandrosta-4,9(ll)-dien-3-on übergeführt. Siehe M. E. Herret al., J. Am. Chem. Soc. 78,500 (1956). Dieses Methylte-stosteron-Derivat wird dann durch das Verfahren gemäss US-Patent 3118880, Beispiel 2 in 9a-Fluor-lß,17ß-dihydroxy-17-methylandrost-4-en-3-on (Fluoxymesteron, HalotestinR) übergeführt, welches ein kommerziell verkauftes Steroid ist.

Die A9'11 '-Steroide wurden aus 11 ß-Hydroxysteroiden und 9a-Hydroxysteroiden hergestellt. George G. Hazen und D. W. Rosenburg, J. Org. Chem. 29,1930 (1964) und US- Patent 3094543; D. Taub et al., J. Am. Chem. Soc. 82,4102 (1970); E. M. Chamberlain, J. Org. Chem. 25,295 (1960);T. Reichstein, US-Patent 2409 798; Drake, US-Patent 3 005 834; und britisches Patent 1198749 offenbaren alle die Synthese von A9( "'-Steroiden aus 11 ß-Hydroxysteroiden. Die Veröffentlichungen und Patente von Hazen, Taub, und Chamberlain offenbaren alle die Verwendung von 1 lß-Hydroxycorticoiden zur Bildung von entsprechenden Al)(l"-Corticoiden. US-Patent 2409798 (Beispiel 3), US-Patent 3 005 834 (Beispiel 35) und das britische Patent 1198 749

S

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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(Beispiel 1) offenbaren die Verwendungvon llß-Hydroxyandro-stenen zur Herstellung von AlJ(U)-Androstenen.

Die A1J( 1 ' '-Steroide wurden ebenfalls aus den entsprechenden 9a-Hydroxysteroiden hergestellt.

Das ostdeutsche Patent 20528 offenbarte die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure (p-TSA) in trockenem Benzol zur Dehydration von 9a-Hydroxysteroiden der Pregnanserie zu entsprechenden Ay(")-Pregnanen. C. G. Bergstrom undR. B. Dodson, Chem. and Ind. (London) 1530 (1961), behandelten 9a-Hydroxyandrostendion mit p-TSA in Benzol. Beim Aufarbeiten wurden 9,10-Secoandrost-4-en-3,9,17-trion und 9a-Hydroxy-4-methylester-4-en-l ,17-dion identifiziert; es wurde kein Andro-sta-4,9(ll)-dien-3,17-dion (II) gefunden.
C. G. Bergstrom et al. beschrieben in J. Org. Chem. 28,2633 (1963) auf Seite 2638 die Umsetzung von 2,0 g 9a-Hydroxyandro-stendion mitFluorwasserstoff-Pyridin-Reagens zur Herstellung von 9a-Fluorandrostendion sowie Androsta-4,9(ll)-dien-3,17-dion.