HU180312B - Process for preparing androsta-4,9/11/-diene-3,17-dione compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás androszta-4,9/H/-dién-3,17-dlon-vegyületek előállitásara 90^-hidroxi-androsztén-dlon-vegyületekből nem-aromás, oxigén-tartalmú erős savas dehldratálással. Az androszténdlon /111/ képletű szteroid. Az androszta-4,9/ll/“dlén-3,17--dion a 9-es es 11-es szénatom között egy további kettős kötést tartalmazó androszténdion.

Az androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion-ve^yületek /YL/ általános képletű szteroidok, ahol P<, és jelentése az alábbiakban következik.

A /11/ általános képletű androszta—4,9/H/“dién-3,17-üÍon-vegyületek gyógyszerek, különösen tesztoszteron-származékok Intermedier jelként használhatók fel. A /YL/ általános képletű androszta-4,9/ll/-áién-3,17-diont a C, keton védelme céljából 5-/lT-pirrolldinil/-androszta-3,5,9/ll/-trién-17--onná alakíthatjuk F.W. Heyl és M.E. Herr J.Am. Chem.Soc.77, 488 /1955/ irodalmi helyen leirt eljárásával. Ezt a védett szteroidot 174-hidroxi-17íX-nietll-androszta-4,9/ll/“<iién-3-onná alakíthatjuk metllmagnézium-bróraiddal végzett Grignard-reakólóval és az ezt követő lúgos hidrolízissel /Lásd: M.E. Herr és tsai J. Am.Chem.Soo· 78, 500 /1956//. Ezt a metiltesztoszteron-száimazékot ezután a 3 118 880 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leirt /2. példa/ eljárással 9ö(-fLuor0-114,174“dihidroxi-17-metll-androszt-4-én-3-onná /fluoximesztaron, Halotestln¹’/ alakítjuk, amely kereskedelmi forgalomban lévő szteroid.

A zteroidokat ll^-hidroxi-azteroidokból és a 9^-hidroxi-szteroidokból állították elő. George G. Házén és D.W.

-1180.312

Kosenbuxg [j. Org. Chem. 29. 1950 /1964/ és 5 094 543 számú Afaoxikul Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás], D. Taub és tsai.A/j. Am. Chem. Soc. 82, 4102 /1970/7, E.M. Chamberlain £j. Org. Cbsm. 25, §95 /1960/7, T. Reichsteln /2 409 798 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás/ és Drake /3 005 834 száma Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és 1 193 7'19 számú nagy-britanniai szabadalmi leirás/ valamennyien ll$-hidroxi-szteroidokból Írják le a aX^-sz tér oldok előállítását. Ilazeb, Taub és Chamberlain cikkei és szabadalmai a ll^-hidroxi-kortikoidok megfelel6/^9/11/-kortlkoldokká történő átalakítását Írták le. A 2 409 790 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 3· példájában és a 3 005 834 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szab, dalra! leirás 35· példájában, valamint az Γ 198 749 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban /1. példa/ a 11^-hidroxl-anőrosztének alkalmazását Írják le ^-andr oszt ének előállításánál.

Egy másik módszer szerint a A^9/11/-_szteroidokat a megfelelő 9<X-bidroxi-szteroidokból· állítják elő.

Á 20 528 számú keletnémet szabadalmi leírásban a p-TSA /p-toluolszulfonsav/ vízmentes benzollal készített oldatával dehidratálják a pregnánsorozat 9^-hidroxi-szteroidjalt a megfelelő '-pregnánokká. C.G. Bergstrom és ΙΪ.Β. Dodson /Chem. and

Ind. /London/ 1530 /1'961/7 szerint a 9oí-hldxoxi-androsztén-diont kezelik p-TSA benzolos oldatával. Feldolgozás után 9,10-szeko-andr os z t-4-én-5,9,17-1r1ont és 9^-hidr oxi-4-metil-ös ztr-4-én-l,17-diont kaptunk és /11/ képletű androszta-4,9/11-dién-3,17-diont nem találtunk.

C.G. Bergstrom és társai [J. Org. Chem. 28, 2633 /1'963/ 2638. oldj leírják 2,0 g 9Κ-ΰ1⁽1χ jxi-androsztén-dlon reagáltatását hldrogónfluorid-plridln-reagenssel, amely reakció során 9^ -fluór-androszténdion és androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion keletkezik.

Találmányunk során gyakorlatilag tiszta andxoszta—4,9/11/-dién-3,17-dion keletkezik a 9(X-Oí.í-vegyület dehidratálása során.

A 9^-hldxoxi-kiindulási anyagok újabban könnyebben hozzáférhetővé váltak, mint a 11-hldxoxi-száxmazékok egy fermentációs eljárás révén, amely során az oldallánc hasításával androsztén-dion vegyületek keletkeznek, g^hidroxi csoport kerül a molekulába és igy kapjuk a 9^-aluroxi-andxosztén típusu kiindulási anyagokat. A fermentációs eljárás a 4 035 236 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás tárgyát képezi.

A jelen találmányban nem-aromás oxigén-tartalmú savra van szükség, amelynek a pK értéke kisebb mint 1,0 vagy azzal egyenlő. A hidrogéníluorid-plridin-reagens pK értéke nagyobb, mint 1,0 és nem oxigén-tartalmú sav.

Az alkoholok savval történő dehidratálása a szakember számára Ismert folyamat. A tercier alkoholok savas dehidratálása annyira jól ismert, hogy a mechanizmusa is fel van tárva. A sav a hidroxilcsoportot protonálja. Ezután a protonált hidxoxilcsoport viz formájában kilép, a vegyület karbónium-ion formájában van jelen. A karbónium-ion elveszti a protont, mert Így a termodinamikailag legatahllabb forma, az olefin keletkezik. A tercier alkoholok savas dehidratálása általában többszörösen szubsztituált alkénekhez vezet, amely reakció Ej-tipusu reakció

-2180.312 /lásd Basic Principles Organic Chemistry, J.D. Roberts és M.C.? Casexio, V/.A. Benjámin, Inc. New York, 1964, 315 és 396 oldal és Klechanlsm and Structuxe in Organlc Chemistry. E.S. Goult, Hold.' Reinhardt és V/lnston, New York, 1964, 475-480 oldal/. Világossá, vált, hogy ha két különböző olefin állítható elő E, eliminaciós reakcióval egy tercier alkoholból, akkor a nagyobb^xszámu alkilszubsztituenst tartalmazó olefin lesz túlsúlyban, ha más körülmény nem játszik közre. A szerves kémiának ez a szabálya, amelyet Zajcev-szabálynak neveznek /lásd Gould mint fent, 481. oldal/ jól ismert.

A Zajcev-szabály alapján a 9°(-hidr oxi-s zt erő idők túlnyomórészt a megfelelő χίΡ-szteroidoLcat és nem a ^9/ll/__a2t._el,_oidolíat kell hogy adják. Közelebbről a 9^hidroxi-androsztén-dionok /1 _: általános képlet/ savas dehidratáláaa főleg adroszta-4,8-dién-3,17-áionokat és nem /11/ általános képletű androszta-4,9/11/-dién-3,17-álonokat eredményezne.

A találmány szerinti eljárással viszont az /1/ általános képletű 9°C-hidroxi-androszténdlonokat a megfelelő /YL/ általános képletű androszta-4,9/ll/-dién-3,17-áion-ve^yületekké dehidxatáljuk, a termelés igen magas és a /11/ általános képletű androszta-4-, 9/ll/-dién-3,17-dionok aránya az androszta-4,8-dlén-3*17-diönökhöz képest nagyobb mint 98:2. Ez a nagy termelés és afany igen meglepő és az irodalomban a tercier alkoholok savas dehidratálására leirt módszerek ismeretében nem várható és igen előnyös gazdasági szempontból is.

A találmány szerint tehát /11/ általános képletű vegyületeket állítunk elő /1/ általános képletű 9°(-hldr oxi-s z téroidokból - ahol

Rg jelentése hidrogén- vagy fluoratom, ^16 hidrogénatom és rxj azt jelenti, hogy az Rg oá- vagy ^-konfigurációjú - egy nem-aromás, oxigén-tartalmú savval, amelynek pK értéke 1,0 vagy annál kevesebb. ^a

A9/H/_a g__eg és ll-es szénatomok közötti szénatomok közötti kettős kötést jelenti a szteroidban.

A találmány szerinti eljárással /11/ általános képletű androszta-4.9/ll/-dién-3,17-áion-vegyületeket állítunk elő /1/ általános kepletü 90á-hidroxi-szteroldok klór-szulfonsavval. kénsavval, foszforsavval vagy metánszulfonsavval történő reagáltatásávaí.

Az /1/ általános képletű 90(-hidroxi-andr osztén-dionok vagy ismertek a szakember számára vagy ismert vegyületekből ismert módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárásban használt savak nem-aromásak. így például olyan savak alkalmazása, mint a benzoésav, pikrinsav, 2,4-dinitro-benzoésav, p-toluolszulfonsav /p-TSA/, 1- és 2-naftalinkarbonsav és naftalinszulfonsav, nem tartozik a találmány szerinti eljárás körébe.

A találmány szerinti eljárás során oxigént tartalmazó savakat alkalmazunk. Ilyen tipusu savakhoz tehát nem tartozik a a sósav, a hldregénbromid, a hidrogénfluorid és a hidrogéncianid.

A jelen találmány szerint alkalmazott savak pK értéke

1,0 vagy annál kisebb. A pK_& értéke a sav K_& diaszocTációs állandójának negatív logaritmusa a HA sav disszociációját alapul véve.

180.312

HA - Η⁺ + A κ = /h’7 /γ / /HA/ pK_a = -lóg K_a /Lásd: The Condensed Chemical Dictionary, Eighth Editlon, G.G. Hawley, Van Nostrand Reinhold Co., 1972. 698 oldal és Physlcal Chemistry, második kiadás, F. Daniels és R.A. Albexty, John V.'lley és fiai, Inc. 1961. 428-429 oldal/.

A K termodinamikai disszociáclós állandó a hőmérséklettől és az oldószertől függ /lásd: Daniels és Alberty, lásd fent 429· oldal/. A jelen találmány szerint tehát a pK értéke 1 vagy annál kisebb, 25 °C-on, desztillált vízben mérve.⁸·

Az alkalmazott savak közül előnyös a klórszulfonsav, kénsav, foszfoxsav, metánszulfonsav, pexklórsav, vagy trlfluorecetsav. Különösen előnyös a klórszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy metánszulfonsav lehet.

A klórszulfonsavat vízmentes szerves higitószerben használhatjuk. Ilyen szerves higitószerként metilén-klorid, kloroform, széntetrakloxid, hexán, izomer hexánok elegye, etil-acetát, diklóretán, vagy ezek elegyel jöhetnek szóba. A szerves oldószer előnyös, mert kristályosítás hatására a legtöbb szennyeződés a szerves higitószerben marad és igy a kivánt androszta-4,9/ll/-dién-3,17-diont igen tiszta formában kapjuk. A klórszulfonsav előnyösen 0,8-5 ekvivalens mennyiségben van jelen. Még előnyösebb, ha 2-3 ekvivalens mennyiségben van jelen.

A klórszulfonsav azonnal reagál vizzel. így tehát a klórszulfonsav egy része a szerves hígitószer dehídratálására használódik fel. A dehidratálásl reakció alatt a ^<M-hidxoxilesöpört és a C,T~es atom hidrogénje lehasad. Ezért elég kiórszulfonsavat kell felhasználni a szerves hígitószer dehídratálására? hogy a dehidratálásl reakcióban keletkezett vizzel reagáljon és, hogy a dehidratálásl reakciót katalizálja.

A reakció már 0,8 ekvivalens mennyiségű klórszulfonsavval is lejátszódik. Mint már említettük a legelőnyösebb 2-3 ekvivalens klórszulfonsav. A reakció akkor is lejátszódik? ha 5 ekvivalens klórszulfonsavat alkalmazunk. A szakember szamára nyílvanvaló, hogy ha kisebb mennyiségű savat alkalmazunk /0,8-2 ekvivalens/, akkor a hőmérsékletet fel kell emelni és/vagy a reakcióidőt kell meghosszabbítani. Ha nagyobb mennyiségű sgvat /5-5 ekvivalenst/ alkalmazunk, akkor a hőmérsékletet -50-0 C-ra kell csökkenteni és Így kell megakadályozni az /1/ általános képletű 9 x'-hidroxl-androszténdionok és/vagy a /11/ általános képletű andxoszta-4.9/ll/-dién-3,17-dionok elbomlását. Ebben az esetben a reakcióidő egész rövid lesz: 10 perc vagy még rövidebb.

A találmány szerinti eljárás során a szerves higitószert az /1/ általános képletű 90^-hidroxi-sz tér óiddal össze kell kevern-i. A klórszulfonsavat ezután kell tiszta formában vagy szerves hígítóban oldott formában a szteroid-elegyhez folyamatos keverés közben hozzáadni. A hőmérsékletet -50 es 20 °C között, előnyösen -20-0 °C között tartjuk. A reakcióidő a reakció teíjeá befejezéséig igen rövid és pár perctől mintegy egy óráig tart és az alább leirt módon vékonyretegkromatografiásan követjük. A reakció általában 5-10 perc alatt befejeződik. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat kimutatja a reakció befejeződését,

-4180.312 m ι n l a j a u gaz κχ om ar _a 2^9/11/ g,_{3 a} Λ egymástól és a £' hűtés közben vizet adunk az elegyhez. A kétfázisú rendszert a szakember számúra ismert módon dolgozzuk fel. A szerves fázist híg bázissal* például vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal /10%/, káliumkarbonattal /20%/ vagy nátrium- vagy kálium-hidroxiddal /2%/, majd vízzel moshatjuk. A vizes mosás után kapott vizes réteget szerves hígítóval visszaextxahúljuk, melyet ezután az eredeti czorves fázishoz adunk. A szerves fázist megszorítjuk és vákuumban betöményítjük. Szerves hígítót, például etil-acetátot, metanolt, heptúnt, hexánt vagy oiklohexánt adunk hozzá és lehűtjük. A kapott kristályokat leszűrjük, szerves oldószerrel mossuk és szárítjuk.

A fenti reakciót vékonyrétegkxomatogxáfiásan követjük nyomon, és ahogy a reakció a befejeződéshez közeledik* a polárlsabb /1/ általános képletű 9P(-hiur oxi-e zter óid eltűnik es kevésbé poláros foltot /vékonyrétegkromatográfia/ kapunk, amely a £/11/-sztexoidnak felel meg /11/ általános képlet/. Az /1/ általános képletű 90v-hiuroxi-szteroid dehidxatálása £ és £/11/-^ zteroidokat adhat egyenként vagy elegyben. Mind a /Ψ mind a /^/xl/_ -szteroid R^ értéke azonos vagy hasonló a legtöbb oldószer-rendszerben. IIa^xmeg akarjuk határozni,, hogy a kapott kevésbé poláros termék androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion, androszta-4,8-dién-3,17-dion vagy ezen vegyületek elegye, a reakcióelegy; kis 'ográfiásan kell elemezni. Azt találtuk, hogy -izomex-szteroidokat könnyen elválaszthatjuk '-izomer mennyiségét gázkromatográfiásán meghatározhatjuk.

A gázkróitatografálás sorún 3 %-os OV-17 oszlopot használünk, amely 180 cm x 3 mm méretű. Az oszlop hőmérséklete 250°C’. Ilyen körülmények között az androszta-4,8-dién-3,17-dion és az andxoszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion könnyen elválasztható és az andxoszta-4,8-dién-3,17-dion tartózkodási ideje rovidebb, mint az androszta-4,9/ll/-dién-3*17-dioné. Ez a meghatározás kvalitatív jellegű annak kimutatására, hogy melyik olefin-izomer van jelen es kvantitatív elemzés is, annak kimutatására, hogy az egyes izomerek egymáshoz viszonyított aránya mennyi, ha mindkettő jelen van.

Hús 1,0 vagy kisebb pK értékű nem-aromás, oxigóntartalmu sav is alkalmas az /1/ általános képletű 90f“bidroxi-andxosztén-dion androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dionná alakításához jó kitermeléssel, a az androszta-4*9/ll/-dién-3,17-dion és az androszta-4,8-dién-3,17-dion egymáshoz viszonyított aránya nagyobb mint 98:2. E savakat rendszerint kismennyiségü /1 % - 30 %/ vízzel együtt használjuk. A kénsavat * fcszforsavat* metánszulfonsavat és a txifluorecetsavat víz nélkül is hasznaihatjuk /100 % sav/.'

Az előnyösen alkalmazott savak kedvező koncentrációi: 60-100 %-os kénsav, 70-100 %-os foszforsav, 70-100 %-os metánszulfonsav, 5-70 %-os per klórsav és 70-100 %-os perfluoxecetsav. Még előnyösebb koncentrációhatáxok a kénsavnál 70-96 %, a foszforsavnál 80-90 %, a metánszulfonsavnál 80-90 %, a per klór— savnál 20-40 %, és a trifluorecetsavnál 75-95 %·

A fenti koncentrációértékeket úgy határoztuk meg, hogy a használt sav mennyiségét elosztjuk a sav súlya és a jelenlevő víz mennyiségének összegével és százalékosan fejezzük ki.

A savakat a találmány szerinti·eljárásban variálhatjuk, így például 50 g kénsavat 50 g foszforsavval elegyítve az egyes savakhoz viszonyítva osak 50 %-os elegyet kapunk, azonban a

-5180.312 szakember számára nyilvánvaló, hogy a valóságos saverősség 1lyen elegy esetében 100 %-os, víztartalom 0 % és ekvivalens básmelyik 100 %-os savval.

Víztől eltérő más oldószerek ls alkalmazhatók. így például a savakat hígíthatjuk hangyasavval vagy ecetsavval.

A találmány szerinti eljárást a klórszulfonsav kivételével kétfázisú vizes-szerves oldószeres rendszerben végezhetjük. A szerves higitószerek leírását lásd fent. A sav-vlzfazis a kétfázisú rendszer 10-99 %-át képezheti.

Ha a vizes savak koncentrációja kisebb mint az előnyös tartomány, még mindig jó termelést kapunk. Még fontosabb, hogy mégha csökken is kissé a termelés, az androszta-4,9/ll/-dlén-3,17-dion aránya az androszta-4,8-dién-3,17-dionhoz nagyobb marad* mint 98:2 és ez gazdaságilag nagy jelentőségű és igen meglepő. A vizes savak előnyösnél alacsonyabb koncentrációja esetén a reakcióhőmérséklet és idő a szakember számára ismert módon emelkedik, illetve meghosszabbodik. A vizes savkoncentráoiőtartománv azért előnyös, mert alacsonyabb reakcióhőmérséklet /-50-50 ^ÜC. előnyösen 0-25 °C/ és rövidebb reakcióidő, rendszerint 1-10 óra alkalmazását teszi lehetővé. A reakció lefolyását a fent leirt módon vékonyrétegkromatográíiásan követjük nyomon .

A 12-15 példákban a metánszulfonsav alkalmazását Írjuk le. A 12. és ÍJ. példában előnyös mennyiségű metánszulfonsav használatát írjuk le, ahol az elért termelés 94,2-95-6 %· A 14. éd 15· példában az előnyösnél alacsonyabb konoentrációban használjuk a metánszulfonsavat. Alacsonyabb hőmérséklet és hosszabb reakcióidő növelné a termelést. Bár a termelés 55,7-75,9 %-ra csökkent, meglepő, hogy az androszta-4,9/ll/-dlén-j,17-dion és az androszta-4,8-dlén-3,17-dlon aránya nagyobb mint 99:1·

A dehidratálási eljárás során kapott viz hígítja a sav koncentrációját és ezért is ajánlatos az előnyös savkoncentrációt alkalmazni.

A vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzött reakció befejeződésénél az elegyet vizzel elegyítjük és a szakember számára ismert módon dolgozzuk fel.

Példák

A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány terjedelmét a példákra korlátoznánk.

1. példa /1/ képletű 9°C-hidroxi-androszténdion /11/ képletű androszta-4,9/ll/-dién-?.17-dionná történő dehldratálása klórszulfonaavval /a I és II altalánöa képletekben K- és R-.,- jelentése hidrogénatom/. ¹ g, a 3 065 146 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerint előállított 9Ö;-hldroxi-androszténdiont /6. példa/ 50 ml metilénkloridban feloldunk és 0-5 ^uC-ra lehűtjük. 1,J ml klórszulfonsav 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát lassan a szteroid-elegyhez adjuk. Az elegyet 0-5 ^C-on 1 óra hosszat keverjük. 1,3 ml 10 ml metilénkloriddal képezett klórszulfohaavoldatot adunk ismét a szteroidelegyhez. A reakcióelegyet 3 percig keverjük, ezután a reakció teljessé válik és ezt vékonyrétegkromatográíiásan etilacetát éa benzol 1: 1 arányú

-6180.312 elegyével ráérjük.

percen keresztül 70 ml vizet adunk az elegyhez, miközben a hőmérsékletet 3-18 °C-on tartjuk. A kétfázisú rendszert elválasztjuk és a vizes fázist 25 ml metilénkloriddal extraháljuk· és az extraktuinot a szteroideleggyel összeöntjük, majd 50 ml vízzel mossuk. 5 ml telitett nát riumklor id-oldatot adunk hozzá az emulzió megtörésére. A szerves fázist mintegy 30 ml-re besűrítjük. 70 ml heptánt adunk hozzá és az elegyet körülbelül 30 ml-re koncentráljuk. 70 ml heptánt adunk hozzá ismét és az elegyet 87 °C-ra melegítve koncentráljuk. A szilárd termék elkezd kicsapódni és az elegyet 0-5 °G-ra hütjük. A terméket leszűrjük és minimális mennyiségű heptánnal mossuk, majd éjszaka 70 °C-on szárítjuk. Ily módon 4 g /súlytermelés: 80 %, kémiai termelés: 85 %/ terméket kapunk, amely 3 %-os 0V-17, 180 cm x 3 mm-es oszlopon 250 °C-on végzett gázkrómatografálás szerint 100 % androszta-4,9/ll/-dién-3,17-áiont tartalmaz. Olvadáspont: 194—201 °c. (őQd = +221° /kloroform/, UV /metanol·/ 2lmax = 240 nm /£ = 16800/.

2. példa /1/ képletű 9ot-b.idroxi-androszténdion /11/ képletű androszta-4,9/ll/-dlén-3,17-dionná történő dehidratálása klórézulfonsavval /1 és II általános képletekben R_g és R,_g jelentése hidrogénatom/. ^x g 9®É-hidroxi-androszténdiont 100.ml metilénkloridban oldunk és az oldatot 0-5 °C-«ra hütjük. 5 ml klórszulfonsavat csepegtetünk hozzá és az elegyet 0-5 °0-on 0,5 óra hosszat keverjük, 50 ml vizet csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérséklet 23 °C-ra emelkedik. Az elegyet 5 percig kevertetjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-hldrogénkarbonáttal mossuk /10 %, 25 ml/ majd 50 ml 10 ml telített nátriumklor id-oldatot tartalmazó vízzel mossuk. A vizes mosás után kapott oldatokat 25 ml ugyanazzal a metilénkloriddal extraháljuk, melyet ezután a szerves fázishoz adunk. A szerves fázist körülbelül 50 ml-re koncentráljuk. 100 ml heptánt adunk hozzá és körülbelül 50 ml-re besűrítjük az elegyet, miközben a hőmérséklet max. 35 °0-ra emelkedik. Az elegyet 0-5 °C-ra lehűtjük, 0,5 óra hosszat kevertetjük és a terméket leszűrjük, minimális mennyiségű heptánnal mossuk és vákuumban 55 °C-on szárítjuk, ily módon 8,95 g androszta-4,9/ll/-dién-3,17-üiont kapunk /flulytermelést 89,5 %. kémiai termelés: 95,0 %/. Az 1. példa szerint, gázkrómatografálas alapján a termék 99 % andr oszt a-4,9/11/-8.1 én— -3,17-diont tartalmaz.

3· példa /1/ képletű 9P(^hidroxl-andrőszténdlon dehidratálása /11/ képletű andrőszta-4,9/H-/”áién-3,17diónná klóxszulfonsavval /a I és II általános képletekben R_g és R^_g jelentése hidrogénét om/ · .

g 90Í-hidroxi-androszténdlont 50 ml metilénkloridban oldunk és 0-5 °C-ra hütjük az oldatot. 2,5 ml klórszulfonsav 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk áz elegyhez lassan 4 pero leforgása alatt. Az adagolás befejezése után a vékonyrétegkromatografálás azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. A reakcióelegyhez 60 ml vizet adunk és a hőmérsékletei 3-15 °C-on tartjuk. Az elegyet 2 peroig kevertetjük és 135 ml

-7180.312 heptánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és 2x30 ml vizzel mossuk. A szerves fázist melegítéssel 30 ml-re töménylt·? jük. Az oldat lehűlése közben kristályok keletkeznek. Az elegyet lehűtjük 0-5 °C-ra, leszűrjük és mihlmálls mennyiségű heptánnal mossuk, 70 °0-on szárítjuk és ily módon 4,45 g androszta-4.9/11/-dlén-3,17-diont kapunk /sulytermelés: 89 %, kémiai termelés; *

94,7 %/. Olvadáspont: 195,5-202 °C.£?CJ_D ⁺²²⁰° /kloroform/,

UV /metanol/^ _max « 240 nm /<£ = 16 300/.

4. példa /1/ képletű 9oC-hidroxi-androszténdion /11/ képletű androszta-4,9/ll/-dién-3',17-dionná történő dehidratálása klórszulfonsavval /1 és II általános képletekben és jelentése hidrogénatom/. ⁵

Lényegében a 2. példa szerinti eljárással, de néhány nem döntő változtatással 10 g 9tf-hidroxi-androszténdiont klórszulfonsavval reagáltatunk és igy 9,01 g androszta-4,9/ll/-dién-3,17-diont kapunk /sulytermelés: 90,1 %, kémiai termelés:95,7%/.

5. példa /1/ képletű 9^öt-hidroxi-androszténdion dehidratálása androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dionná klórazulfonsavval /a I és II általános képletekben és R_lf- jelentése hidrogénatom/.

192 g 90(-hidrox?-androszténdlont 1440 ml metílénkloridban oldunk és az oldatot -20 °C-ra lehűtjük, ezen a hőmérsékleten a szteroid már nem marad oldatban. 1 óra leforgása alatt 115,6 ml klórszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet -15-től -20°C-ig keverjük 1,5 óra hosszat. 480 ml vizet adunk az elegyhez, miközben a hőmérséklet -15 °C-ról 27 °0-xa emelkedik. Az elegyet mintegy 5 peroig kevertetjük és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 250 ml metilénkloriddal extraháljuk és közben emulziót kapunk. Az emulzió megtörésére 150 ml telített nátxiumklorid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist eltávolitjuk és a metilénklorldos extraktumot megtartjuk. 1440 ml eredeti szerves fázist 480 ml 10 %-os vizes nátrium-hidro^énkarbonát-oldattal semlegesítünk. Még 480 ml 10 %-os vizes natrlum-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, mig végül a pH értéke 8,2. A kétfázisú rendszert éjjel állni hagyjuk, hogy i^y a fázisok jobban elváljanak. A vizes fázist az eredeti vizes fázis extrakciójából származó metilénkloridos extraktommal extraháljuk. A 960 ml nátrlum-hidrogénkarbonát-oldat extrahálása után a metilénkloridos extxaktu-r mot az eredeti szerves fázissal Összeöntjük. Az összeöntött szerves fázisokat vizes nátrlum-hidrogénkarbonáttal extraháljuk. Ezt a vizes nátrium-hidrogénkarbonát-extraktumot metilénkloriddal extraháljuk és töményités után 1,85 g androszta-4,9/H/-dién3,17-diont kapunk.

Az összeöntött szerves fázisokat vákuumban koncentráljuk, hogy 777 ml térfogatot kapjunk, a fürdő hőmérséklete 58 ⁰ és a fenékhőmérséklet 23 °C. 960 ml heptánt adunk hozzá és az elegyet körülbelül 700 ml térfogatra koncentráljuk. Az elegyet 10 °C-ra hütjük és a terméket leszűrjük. A kristályos anyagot 2x 100 ml heptánnal mossuk. A terméket 55 °C-on vákuumban szárítjuk és igy 170,85 g /sulytermelés: 89 %, kémiai termelés: 94,5 %/, androszta-4,9/ll/-dién-3,17-diont kapunk. Az 1. példában leírt módon végzett gázkromatográfiás anilizis szerint a termék

-8180.312

99% androszta-4,9/ll/-dlén-5,17-diont tartalmaz.

6. példa /1/ képletű 9^-hidxoxi-androssténdion dehidratálása andxoszta-4,9/ll/-dién-3,17-dionná /II képlet/ klórszulfonsavval /az I éa II általános képletekben R_r és R_lc- jelentése hidrogén·* atom/.

g SM^hidr oxi-andr oszt énd iont 150 ml metilén-kloridbai oldunk és az oldatot -19 °C-xa hütjük. 10 ml klórszulfonsavat adunk hozzá és a hőmérsékletet -9 ^öC-on vagy ennél alacsonyabban tartjuk. Egy pár perc után a reakció csaknem teljesen lejátszódott, amint azt a vékonyr étegkromatograf iás vizsgálat mutatja. Kiég 1 ml klóxszulfonsavat adunk hozza, majd 50 ml vizet adunk a reakóióelegyhez. miközben a hőmérséklet -18 °C-xól -1 °C-xa emelkedik. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 125 ral raetllénkloxiddal extraháljuk. A szexves fázist 10 %-os 50 ml vizes nátxiumhidrogénkaxbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat összeöntjük és metilónkloxiddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük és vákuumban 80 ml-re koncentxáljuk 20-2? °C-on, 100 ml heptant adunk hozzá és az elegyet köxülbelül 4 percig kevexjük 19 °C-on. Az elegyet vákuumban bepároljuk 100 ml térfogatra 25-JO °G-os hőmérsékleten. 50 ml heptánt adunk ismét az elegyhez. majd mintegy 100 ml térfogatra koncentráljuk. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 15 percig kevertetjük, szűrjük és a kristályos anyagot 25 ml heptannal mossuk, majd 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 17,96 g /sulyterme1 és: 89,9 %, kémiai termelés: 95,3 %/ androszta-4,9/lL/-dién-3,17-diont kapunk. Olvadáspont:

197,5-205,5 °C.

= +220° /kloroform/, UV /metanol/Amax = ²⁴⁰ /£ ~

200/.

7· példa /1/ képletű 90C-hidroxi-androszténdlon dehidratálása /11/ képletű androszta~4,9/ll/-dién-3,17-dlonná klórszulfonsavval /1 és II általános képletekben R_g és E._g jelentése hidrogénatom/*

A 6. példában leírt módszerrel é5^ünéhány nem lényeges változtatással 20 g 90í~hidroxi-androszténdiont 10 ml klórszulfonsavval reagáltatunk 1-11 °C-on. A reakcióelegyet feldolgozva androszta-4,9/ll/-dién-5,17-diont kapunk. A termék súlya 17,94 g /sulytermelés: 89,7 %, kémiai termelés: 95,2 %/, olvadásponti 201-204,5 °0, @Ζ]_{Ώ s} +217° /kloroform/, UV /metanol/jt_max » 240 nm /£ = 16 500/.

s ·

8. példa /1/ képletű 9°C-hldroxi-androszténdion dehidratálása /11/ képletű androszta-4,9/ll/-dién-5,17-dionná klórszulfonsavval /az I és II általános képletekben R_g és R._g jelentése hidrogénatom/. ^x

A 6. példában leirt módszerrel és néhány nem döntő változtatással 20 g 9°í-hidroxi-androszténdiont 10 ml klórszulfonsavval reagáltatunk 17 percig 20-27 °C-on. A reakcióelegyet feldolgozva 15.9 g androszta-4,9/ll/-dién-5,17-dlont kapunk /súlytermelés :_79,5 %» kémiai termelés: 84,4%/· Olvadáspont: 200,5204 °C, /5¾ _a +218° /kloroform/, UV /metanol/^max ^{B 240 11111} /ζ = 15 200/.

-9180.312

9· példa /1/ általános képletű 9 ^hidroxl-androxi-androszténdion dehidratálása /11/ általános képifitfi androszta-4,9/ll/-dién- . -3,17-dionná kénsavval, ahol az /1/ és /11/ általános képletekében Rg és R^g jelentése hidrogénatom.

9,θ7 β 90^-hidroxi-androszténdiont 22,5 ml 70 %-os 5 rész vizet és 7 rész kénsavat tartalmazó vizes kénsavhoz adunk. A kapott szuszpenziót addig kevertetjük 23-25 ^öC-on, amíg a vékonyr étűgkxomatográfiás mérések szerint a reakció tökéletesen le nem játszódik /etil-acetát : hexán = 60:40/. Ha a reakció befejeződik, az elegyet 10 °C-xa lehűtjük és 800 ml jeges vízbe csepegtetjük, miközben az elegyet intenziven kevertetjük. A kapott szuszpenziót egész éjjel kevertetjük, leszűrjük és a terméket 500 ml vízzel, 10 %-os 500 ml nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és 500 ml vizzel mossuk. A terméket levegőn szárítjuk és igy 8,31 g androszta-4,9/ll/-dién-3,17-diont kapunk /kémiai: termelés: 97,4 %/, op.: 196-201 °0.£Kk = ₊ 219° /kloroform/, UV /metanol/ A-max ^{e nm} /£ ^{85 16} 500/. Az 1. példában leírt, módon végzett gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék androszta-4,9/117-dién-3,17-dlon és androszta-4,8-dién-3,17-dlon aránya nagyobb mint 99«1.

10. példa /1/ képletű 9^-hldroxl-androszténdion dehidratálása /11/ képletű androszta~4.9/ll/-dién-3,17-dionná foszforsavval /az I es II általános képletekben Rg és R^g jelentése hidrogénatom/.

302 mg 92,7 %-os, azaz 280 mg 9^0f-hidroxi-androsztén-diont 5 ml 85 %-os foszforsavhpz adunk és az elegyet 7,5 óráig 35—48 °C-on kevertetjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, kevertetjük és leszűrjük. A terméket 25 °0-on 10 óra hosszat levegőn száritjuk és igy 254 mg androszta-4,9/ll/-dlén-3,17-diont kapunk /sulytermeles: 90,7 %, kémiai termelés: 96,2 %/. Olvadáspont: I97-2OI °C. Az 1. példa szerint végzett gázkromatográfiás vizsgalat alapján az androszta-4,9/ll/-dlén-3,17-dion aránya az androszta-4,8-dién-3,17-dlönhöz nagyobb mint 99*1·

11. példa /1/ képletű 9^-hidroxl-andxoszténdion dehidratálása /11/ képletű androsztq-4.9/ll/-dién-3,17-dionná foszforsavval /az I és II általános képletekben Rg és R^g jelentése hidrogénatoiy.

9,06 g 90C-hidroxl-androszténdiont 25 ml 85 %-os foszforsavhoz adunk és az elegyet 24 órán át 45-55 °0-on kevertetjük., 75 ml vizet adunk hozzá, még 2 óráig kevertetjük és a terméket ' leszűrjük. A terméket 200 ml vizzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 8,11 g /95,1 % kémiai termelés/ androszta-4,9/11/-dlén-3,17-diont kapunk. Olvadáspont: 193-195 °0.

12. példa /1/ képletű 9°^-hidroxl-androszténdion dehidratálása /Ti] képletű androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dlonná metánszulfonsavval /az I és II általános képletű vegyületekben Rg és R_lg jelentése hidrogénatom/.

-10180.312

0,502 g 9°4-hldroxl-androszténdiont 0,60 ml vizzel és 2,40 ml metánszulfonsavval 55 °C-on összekeverünk. Az elegyet nitro^ gén alatt kevertetjük. 5 óra múlva 51-59 °C-on a reakciót 20 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A hőmérsékletet 80 °C-xa emeljük, majd lassan 5 °^G-ra csökkentjük és 45 perc múlva a szuszpenziót leszűrjük, a terméket vízzel alaposan átmossuk, levegőn szárítjuk és ily módon 0,268 g /94,2 %/ androszta~4,9/ll/-dien-> -5,17-d.iont kapunk. Olvadáspont: 195-198 °^G·

A fenti terméket 9 ml metanol és metilénklorid 8:1 arányú elegyében oldjuk. Az elegyet leszűrjük és a szürletet normális nyomáson 5 ml-re koncentráljuk. 4 ml vizet adunk hozzá 60 °C-on és az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük, miközben 50 °C-ra hütjük. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra és 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük és a terméket metanol és viz 1:1 arányú elegyevel /2 ml/ mossuk, majd szárítjuk. 0,248 g androszta-4,9/11/-dién-5,17“diont kapunk. Termelés: 87,2%, olvadáspont: 198,5201 °C.

15· példa /1/ képletü 9®í-hldroxl-androszténdlon dehidratálása /11/ képletü androszta-4,9/ll/-dién-5,17-dlonná metánszulfonsavval /az I és II képletekben Rg és R^g jelentése hidrogénatom/,

0,502 g 9flt-hidroxi-andr oszt éndiont 5 ml metánszulfonsavban 25 °θ-οη keverünk. 80 perc múlva a reakciót 15 ml viz hozzáadását al^vbef agyasz tjük. A térméket 55 °C-on 2 óra hosszat kevertetjük, leszűrjük és éjjel levegőn szárítjuk. Androszta-4,9/11/-dien-5,17-dlont kapunk. Termelés: 0,272 g /95,6 %/.

14. példa . * /1/ képletü 9^-hidroxl-androszténdion dehidratálása /112 képletü andr os zta-4,9/ll/-di én-5,17-dlónná met án s z ulfons avval /az I'és II általános képletekben Rg és R-^g jelentése hidrogén·? atom/·

502 mg 92,7 %-os tisztaságú* azaz 280 mg 9oí-hidroxi-and’roszténdiont 5_nml viz és 1 ml metanszulfonsav oldatához adunk. Az elegyet 22 °0-on 2 óra hosszat kevertetjük. Még 1 ml metánazulfonsavat adunk hozzá, 6 óra hosszat kevertetjük, miközben az elegyet 68 °C-ra melegítjük. A reakciót 20 ml viz és 20 ml benzol hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet feldolgozva 147 mg /55,7 %/ androszta-4,9/ll/-dién-5,17-cLlont kapunk. Olvadáspont: 186-195 °O. Az 1. példában leirt gázkromatográfiás vizsgálat alapján az androszta-4,9/ll/-dién-5,17-dlón és az andros!|ita-4,8-dien-5,17-dlon aránya nagyobb mint 99íl· í 15» példa ? /1/ képletü 9ö(-hidroxi-andxoszténdion dehidratálása /11/ képletü andrőszta-4,9/ll/-dién-5,17-dlónná metánszulfonsavval /az l és Id általános képletekben Rg és R,g jelentése hidrogén-tat om/.

502 mg 9öC-hldroxi-androszténdlont 2,5 ml viz 2,5 ml metáöszulfonsavval képezett oldatához adunk és 100 C-ra melegítjük, majd lassan 2 óra hosszat 60 °C-ra hütjük. 3 ml vizet adunk ho|zá és a reakcióelegyet beoltjuk. Feldolgozás után 216 mg /75,9 % nyers termék/ androszta-4,9/ll/-dién-3*17-diont kapunk. Olvadáspont: 170-175 C. At kristályosítás után az olvadáspont

-11180.312

190-194 °C. :

16. példa /1/ képletű 90(-hldroxi-androszténdion dehldratálása /11/ képletű andJCO9zta-4*9/ll/-dlén-3,17-dlonná perklórsavval /az I es II általános képletekben βθ és R^g jelentése hidrogénatom/·

502 mg 9^-hidroxi-andr oszténdlont 5 ml vízhez adunk 53 °0on keverés közben. 70 %-os 1,50 ml perklórsavat adunk az elegy-* hez és a hőmérsékletet lassan 70 °C-ra növeljük. Az elegyet lehűtjük 54 °C-ra és 0,50 ml 70 %-os perklórsavat adunk hozzá. 28 óraműivé vékonyrétegkromatografálás szerint /etilacetát:hexán = 60:40/ a termék 90-95 % androszta-4,9/ll/-üién-5,17-diont és mintegy 5 % kiindulási anyagot tartalmaz. A reakciót még 38 óra hosszat folytatjuk és ily módon 198 mg /69,6 %/ androszta-4,9 /ll/-dién-3,17-öiont kapunk.

17· példa /1/ képletű 9^Dt-hidroxl-anőroszténdioh dehldratálása /11/ képletű andxoszta-4,9/ll/~dién-3,17-dlonná kénsav éa foszforsav elegyével /az’I és II általános képletekben R,- és R₁₍- jelentés^ hidrogénatom/. ^ö

A 9· példában leírt módszerrel, azonban 22,5 ml 7° %-os kénsav helyett 15 ml 90 %-os kénsavat és 15 ml 85 %-os foszfor-» savat alkalmazva, ugyancsak'megíelelö mennyiségű androszta-4,9 /ll/-dién-3,17~diont kapunk.

18. példa /1/ általános képletű 6^-fluor-9°C-hldroxi-androszt-4-én-3,17-dlon előállítása /Rg=fluóratom/ .....................

700 mg nátrium-acetátot tartalmazó, 35 ml nitrogénnel öblitett vizet és 1,05 g ólom-szubacetátot 105 ml nitrogénnel öblített, előzőleg 5 °C-ra lehűtött 7,0 g 3,9°£-dihidroxl-androsz$-3,5-dién-17-on-3-enol-acetátot tartalmazó 105 ml dimetilforma·» miahoz adunk. Az elegyet felmelegitjük 40 °C-ra és lassan FClOy -at permetezünk be. Egy nagy tartályt helyezünk a reakcióedény³ és a F010, tartály közé, hogy megakadályozzuk a reakcióelegy potenciálisan végzetessé váló visszakerülését a tartályba. 3,5 óra múlva abbahagyjuk a melegítést és 20 percig nitrogént engedünk be a perklóril-fluorld-felesleg eltávolítására. Az elegyet 10 percig keverjük, leszűrjük és vízzel mosunk. A szűrési kalácsot 150 metilénklorldban szuszpendáljuk, nátriumszulfátot adupk hozzá, Celiten keresztül leszűrjük, hogy a szilárd ólmot eltávolítsák és a cim szerinti vegyületet oldatban kapjuk. A vizes anyalugot etil-acetáttal extraháljak, majd a dimetilformamid eltávolítására vízzel mosunk. Az etil-acetátos elegyet nátriuma z alfát felett szárítjuk, leszűrjük és az etil-acetátot osökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd terméket metilénklorld és metanol valaminketllacetát elegyéből kristályosítjuk» igy további, cim szerinti terméket kapunk Ro = 0,3 /etilacetát— -hexán, 1/1/, HMR /CDClj + DMSO-dg/ 0,9, 1,4, 5,0 és 5,9 cT-

19. példa /11/ általános képletű 6^-fluór*-androszta-4,9/H/-dién-3,17-dion /R₆ - fluóratom/

-12180.312

2,0 ml klórszulfonsavat 50 ml 5,2 g 6$-f luor-9o(-hidroxi-andrű^zt-4-én-3,17-diθnt tartalmazó metllénkloridhoz adunk, melyet előzőleg -20 °C-ra hütöttünk, 1 éa 1/4 óra múlva a hideg oldatba lasaan 2 ml vizet adunk a reakció megállítására. A szerves elegyet vizzel, majd vizes náüriumkarbonatoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, éa a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk /etilacetát/hexán 1/1/ = 0,5, NMR /CDCiy 0,0, 1,5, 5,1, 5?6 éa 5,9

20. példa /1/ képletű 6^-l⁷luór-9oC-hidroxi-androszt-4-én-3,17~dlon /Ι?θ = fluor atom/ literes, 3~nyaku, gázbevezető és kivezetőcsővel, hőmérővel és mágneses keverővei ellátott gömblombikot nitrogéngázzal öblítünk és 28 g 3,9-dihldroxi-androszta-3,5-dlán-17,3-enolacetátot vezetünk a lombikba. Az anyagot 420 ml, előzőleg nitrogénnel öblített dimetilformamidban oldjuk, az elegyet 5 °C-ra hütjük, 140 ml, előzőleg nitrogénnel öblített, 2,8 g. nátrium

san az elegyhez es a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A kapott oldatot 30 °G-ra melegítjük éa FClOyt buborékoltatunk az oldaton keresztül, a melegítést 90 perc múlva abbahagyjuk éa nitrogént buborékoltatunk az elegybe 20 percig, hogy az F010, feleslegét eltávolitsuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük és 600 ml vizet adunk hozzá, 10 percig tartó keverés után a szuazpenziót leszűrjük és a szűrési kalácsot vízzel jól átmossuk. A szűrési kalácsot 600 ml metilén-kloridban feloldjuk, a szerves elegyet nátriurnazulfát felett szárítjuk, majd Celiten keresztül leszűrjük. A Celite kalácsot metilénkloriddal öblítjük, A metilénkloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk melegítés közben és igy a óim szerinti vegyületet kapjuk. A vizes anyalugot kétszer extraháljuk etilacetáttal, majd ismételten mosunk vizzel. Nátriumszulfát felett szárítjuk az etilacetátos elegyet, ezután melegítés közben csökkentett nyomáson bepároljuk. Kissé szennyezett, további cim szerinti vegyületet kapunk.

21. példa /11/ képletű 6í|j-fluór-androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion /Rg = fluóratom/

21,2 g 6(y-Fluór-90t-hidroxi-androszt-4-én-3,17-dlont 1000 ml metilénkloridban feloldunk és az elegyet 1 óráig magnéziumszulfát felett szárítjuk. Leszívatással szűrjük /a magnézlumszulfátoa kalácsot metilénkloriddal mossuk/, majd a szürletet jeges fürdőn lehűtjük és 8,3 ml klórszulfonsavat csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az elegyhez 20 perccel a klórszulfonsav adagolása után 20 ml vizet adunk a reakció megállítás ár a. A reakcióelegyet válsasztótölcsérbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist többször is mossuk vizzel, mig a pH nagyobb nem lesz, mint 5· A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljulf· A óim szerinti terméket kapjuk.

Claims (24)

1. Eljárás /11/ általános képletű szteroidok - ahol

Rg jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,

R^g jelentése hidrogénatom és a ' vonal azt jelenti, hogy az R_r csoport oC- vagy konfigurációjú ⁰ ° előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű 9oG-hidroxi-szteroldot - ahol Rg, R^g és ™ jelentése a fenti - egy nem-aromás, oxigén-tartalmú, 1 vagy 1-nél kisebb pK_& értékű savval reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogahatositási módja, azzal jellemezve, hogy savként klórszulfonsavat, kénaavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, perklórsavat vagy trifluorecetsavat használunk.

,5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 0,8-5 ekvivalens klórszulfonsavat, 60100 %-os koncentrációjú kénsavat, 70-100 %-os foszforsavat, metánszulfonsavat, 5-70 %-os koncentrációjú perklórsavat vagy 70100 %-os koncentrációjú trifluorecetsavat használunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 2-3 ekvivalens klórazulfonsavat, 70-96 %-os koncentrációjú kénsavat, 80-90 %-os koncentrációjú foszforsavat, metánszulfonsavat, 20-40 %-os koncentrációjú per klórsavat vagy 75-95 %-os koncentrációjú trifluorecetsavat használunk.

5» A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy /1/ általános képletű szteroidként 9<<-hidxoxi-androszténdiont reagáltatunk.

6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként klórszulfonsavat használunk.

7· A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a klórszulfonsavat 0,8-5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.

8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként kénsavat alkalmazunk.

-

9· A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 60-100 %-os koncentrációjú kénsavat alkalmazunk. -

10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként foszforsavat használunk.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 70-100 %-os koncentrációjú foszforsavat használunk.

12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként metánszulfonsavat alkalmazunk.

13· A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,

-14180.312 aszal jellemezve, hogy a metánszulfonsavat 70-100 %-os koncentrációban használjuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 9oC.-hÍdroxi-androszténdlont klórszulfonsavval reagáltatunk.

15· A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 0,8-5 ekvivalens klórszulfonsavat használunk. .

16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja nzzal jellemezve, hogy 2-3 ekvivalens klórszulfonsavat alkalma-’ zunk.

17· Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja androszta-4,9/ll/-dlén-3,17-dlon előállítására, azzal jellemezve, hogy 9c(“hidroxi-androszténdiont kénsavval reagáltatunk.

18. A 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kénsavat 60-100 %-os koncentrációban alkalmazzuk.

19· A 18. igénypont szerinti eljárás foganatősitán! módja, azzal jellemezve, hogy a kénsavat 70-96 %-os koncentrációban használjuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja androszta-4,9/H/-dién-3,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 90C-hidxoxi-androazténdiont foszforsavval reagaltatunk.

21. A 20. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a foszforsavat 70-100 %-os koncentrációban használjuk. /

22. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a< foszforsavat 80-90 %-os koncentrációban használjuk.

23· Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja androszta-4,9/ll/-dién-3,17-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 9K“kidroxi-androszténdiont metánszulfonsavval reagáltatunk. , ‘

24. A 23» igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metánszulfonsavat 70-100 %-os koncentrációban használjuk.

25· A 24. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metánszulfonsavat 80-90 %-os konoentráclóban alkalmazzuk.