CN116057065A - 用于制备(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮（加奈索酮）的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备(3α,5α)‑3‑羟基‑3‑甲基‑孕烷‑20‑酮的方法，所述化合物也称为加奈索酮，具有下式(I)：
Description
技术领域
本发明涉及合成用于药学用途活性成分的方法的领域，并且具体涉及用于在工业规模上制备(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮的方法。
背景技术
具有以下结构式的化合物(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮，也称为加奈索酮(Ganaxolone)，加奈索酮将在说明书的其余部分中使用：
所述化合物是一种类固醇药物，在结构上与别孕烷醇酮有关，具有镇静、抗焦虑和抗惊厥作用，并且是处于开发中的选择性GABA-A调节剂，用于各种形式的癫痫障碍，甚至是特别严重(诸如危及患者生命)的癫痫障碍。
加奈索酮描述在1974年的美国专利3,953,429的实施例21中；所述实施例描述了从5α-孕烷-3,20-二酮-20-缩酮开始制备所述化合物，其具有21.7％的摩尔产率。
所述化合物的合成还描述在文章“Synthesis and in vitro activity of 3β-substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones:allosteric modulators of the GABAAreceptor”,D.J.Hogenkamp et al.,J.Med.Chem.1997,40,1,61-72的方案1中。该文章中没有给出与杂质的存在和含量有关的所获产品品质的指示；所提供的与纯度相关的唯一参数是熔点，这在20世纪70年代可能是可接受的，但在1997年对于具有药学活性的产品是不可接受的。
EP 2464653 B1描述了被定义为“单步区域选择性和立体选择性”的加奈索酮的合成(第5页第[0025]段)。在第18页，该专利列出了所述方法的一系列特征杂质，其中大部分杂质的产生是由于以下事实：在20位存在第二羰基的情况下，3位羰基的烷基化不是完全区域选择性的。此外，反应后处理涉及使用强酸和强碱(HCl和NaOH水溶液)，如下所讨论，它们引起化合物的降解以及副产物的形成。
因此，需要一种克服上述已知方法的缺点的用于合成加奈索酮的方法。
本发明的目的是提供一种用于制备化合物(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮(加奈索酮)的合成路线，所述合成路线可以在工业上应用并且允许获得具有药学品质的产品。
发明内容
本发明实现了这一目的，涉及一种用于合成(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物(3β)-3-羟基-孕烷-20-酮(孕烷醇酮)与二醇在酸催化条件下反应以获得孕烷醇酮20,20’缩酮：
b)将孕烷醇酮20,20’缩酮氧化以获得相应的孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮(孕烷二酮20,20’缩酮)：
c)使孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮与甲基卤化镁格氏试剂CH3MgX反应以形成(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮20,20’缩酮(加奈索酮20,20’缩酮)：
其中所述反应在-35℃与-15℃之间的温度下进行，X表示选自氯和溴的卤素原子，并且所述反应在具有X阴离子的锂盐和铁(III)盐的存在下进行；
d)在中性环境中用碘将加奈索酮20,20’缩酮脱保护以形成加奈索酮：
在本发明的一个优选实施方案中，在步骤a)中用作起始试剂的孕烷醇酮在预备步骤0)中通过还原(3β)-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮(孕烯醇酮)产生，孕烯醇酮是具有较广泛商业可用性的化合物：
附图说明
图1示出了可通过本发明方法获得的加奈索酮的HPLC色谱图。
图2示出了可通过本发明方法获得的加奈索酮的X射线衍射谱。
图3示出了可通过本发明方法获得的加奈索酮的DSC热谱图。
图4示出了可通过本发明方法获得的加奈索酮的IR谱。
图5示出了可通过本发明方法获得的加奈索酮的X射线衍射谱与使用在D.J.Hogenkamp等人的前述文章中报告的信息计算的X射线衍射谱之间的比较。
具体实施方式
本发明涉及一种用于合成加奈索酮的方法，所述方法需要四个合成步骤a)-d)。
第一步骤a)包括使孕烷醇酮与二醇在酸催化条件下反应以便获得相应的环状缩酮(孕烷醇酮20,20’缩酮)：
乙二醇、1,3-丙二醇和2,2-二甲基丙二醇可以用作二醇。
盐酸、富马酸、草酸、邻苯二甲酸、对甲苯磺酸(PTSA)、吡啶盐酸盐、吡啶鎓甲苯磺酸盐(PPTS)和Amberlyst 
(DuPont de Nemours Inc.的注册商标)可以用作酸催化剂；Amberlyst 
是一种高酸性离子交换树脂，因为在聚苯乙烯基础聚合物上存在磺酸基团。
甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、氯仿、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二噁烷及其混合物可以用作反应溶剂。
使用脱水剂有利于反应，所述脱水剂除去形成的水，从而使平衡向缩酮的形成移动。原甲酸三乙酯(TEOF)、原甲酸三甲酯(TMOF)和分子筛可以用作脱水剂。
用于进行此步骤的优选条件是使用乙二醇、对甲苯磺酸(PTSA)作为酸催化剂、和原甲酸三乙酯作为脱水剂。在这种情况下，获得的中间体是(3β,5α)-环-1,2-乙二基缩醛-3-羟基孕烷-20-酮(孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮)：
步骤b)包括将孕烷醇酮20,20’缩酮氧化以获得相应的孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮：
氧化可以使用以下来实现：铬(VI)化合物；在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基(在本领域中称为“TEMPO”)或其衍生物(诸如4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基或4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基)的存在下的次氯酸盐(诸如次氯酸钙或次氯酸钠)；在再氧化剂(诸如次氯酸钠)的存在下的钌衍生物(诸如四氧化钌、三氯化钌)，或在N-甲基吗啉N-氧化物的存在下的四丙基过钌酸铵；过氧单硫酸钾KHSO5(商业上称为Oxone)；1,3,5-三氯-2,4,6-三嗪三酮；根据斯文条件(Swern’scondition)的二甲基亚砜；或高价碘化合物，诸如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)。用这些试剂进行的氧化反应以及它们发生的条件是有机合成领域中众所周知的，不需要详细描述。
在上面提及的优选情况下，将孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮氧化以获得(5α)-环-20-(1,2-乙二基-缩醛)-孕烷-3,20-二酮。用于进行此步骤的优选氧化程序是用TEMPO和次氯酸盐的那些根据斯文条件的氧化，以及用高价碘化合物的氧化；进行这些反应的方法详细描述在实施例3、6和7中。
步骤c)包括通过在具有正确空间排列的孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮的3位引入甲基，将孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮转化为加奈索酮20,20’缩酮：
这种转化通过与格氏试剂(Grignard reagent)CH3MgX(其中X表示选自氯和溴的卤素原子)在对应于X阴离子的锂盐和铁(III)盐的存在下反应进行。卤化锂、三卤化铁和格氏试剂之间的摩尔比是1.6/1.1/4.4。
优选地，在氯化锂和无水三氯化铁的存在下使用甲基氯化镁(CH3MgCl)。对应于格氏试剂阴离子的锂盐和铁(III)盐的缺乏对反应结果产生负面影响(在这方面，参见实施例11和12)。反应在-35℃与-15℃之间的温度下进行了2小时至6小时、优选3小时至5小时。在指示范围之外的温度下，获得较差的结果。溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚及其混合物。优选使用THF。
与格氏试剂的反应在只有一个游离羰基部分的底物上进行的这一事实避免了由于存在可反应的第二羰基部分而形成副产物。
事实上，不存在所述加成反应是否是区域选择性的以及在多大程度上是区域选择性的问题，也不存在随后从所获得的副产物纯化的问题。
相反的是，在向孕烷-3,20-二酮中添加格氏试剂的情况下，除了在3位的反应之外，在20位的羰基也可以反应，或者两者都可以反应，如下图所示：
此外，所获得的副产物可以进而演变成新的副产物。EP 2464653 B1中描述了这种可能性，即使此文件的文本说明了可以用纯化程序除去副产物，显然，如果排除了其形成的可能性，则问题被先验地消除。
最后，步骤d)包括将加奈索酮20,20’缩酮的20位的羰基脱保护以形成加奈索酮：
在其实验活动中，当存在酸和碱(诸如HCl和NaOH)时，加奈索酮本身能够促进烯醇中间体或烯醇化物中间体的形成，此时发明人观察到加奈索酮在17位的差向异构化：
在17位与20位之间双键的形成产生具有平面结构的中间体，所述中间体在反应期间通过重新产生与17位相关的两种差向异构体的混合物而演变。下面在实验部分报告的实施例13和14(对比例)证实了上述差向异构化。加奈索酮差向异构体β始终是主要产物，但差向异构体α总是存在。消除或至少限制这种不需要的化学反应(差向异构化)与方法产率和加奈索酮的药学品质均相关。
因此，缩酮应在中性环境中水解，避免酸或碱的存在。优选使用相对于底物按摩尔计1％的量的碘进行缩酮的脱保护。
作为反应溶剂，有可能使用在无水情况下操作的无水丙酮或二氯甲烷和丙酮的混合物。在无水情况下用无水丙酮或用二氯甲烷和丙酮的混合物进行操作对反应的结果至关重要。反应温度在-5℃与反应混合物回流温度之间；优选在15℃与35℃之间操作。反应时间在5分钟与90分钟之间。优选在10分钟与45分钟之间的时间范围内操作。
在本发明的一个优选实施方案中，用作本发明方法起始试剂的孕烷醇酮在初始步骤0)中通过还原(3β)-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮(孕烯醇酮)产生：
此步骤可以按照WO 2020/083839 A1(第15页的实施例1)中报告的指示进行。简而言之，使用5％ Pd/C作为催化剂在35℃与45℃之间的温度下并且在4巴的氢气压力下操作，在有机溶剂中进行氢化。由此获得的孕烷醇酮的品质适合用于所述方法的步骤a)。
本发明将通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为限制发明本身。
仪器、方法和实验条件
NMR：
NMR波谱仪JEOL 400YH(400MHz)；软件JEOL Delta v5.1.1；
以CDCl3记录波谱。
MS：
仪器：DSQ-trace Thermofisher；
样品引入-直接暴露式探针(dep)；
用甲烷的化学电离(CI)；
甲烷压力：2.2psi；
源温度：200℃。
HPLC：
Agilent 1100系列色谱系统；Agilent 1200系列RID检测器，型号G1362/A。
HPLC方法：
色谱条件：
TLC：
MERCK：TLC硅胶60F254铝片材20x 20cm，cod.1.0554.0001。
TLC检测试剂：
磷钼酸铈：将25g磷钼酸和10g硫酸铈(IV)溶解在600mL H2O中。添加60mL 98％H2SO4，用H2O定容到1L的体积。将TLC板用溶液浸渍，然后加热直到检测到产物。
XPRD：
使用Bruker D2 Phaser衍射仪(第2版)进行X射线衍射分析，所述衍射仪以布拉格-布伦塔诺几何结构(Bragg-Brentano geometry)操作并配备有6位旋转多取样器。所使用的X射线源是在30kV和10mA下操作的具有铜阳极的管。所选择的分析波长是铜Kα辐射
其通过经由镍过滤器过滤Kβ辐射获得。所使用的X射线检测器是LYNXEYE型固态线性检测器。对于分析，将样品沉积在“零背景”类型的平坦单晶硅样品架上。在分析过程中，使样品以60转/分钟的速度旋转。在4°-40°2θ(2Theta)范围内进行分析，其中增量为0.016°，对每次增量的采集时间为1.0s。使用Diffrac.EVA(Bruker)软件进行衍射图的可视化和处理。
DSC：
使用Perkin Elmer Diamond差示扫描量热计进行DSC分析。在分析之前，将样品封装在铝坩埚中。以10℃/min的速率进行样品和参比样品的加热。使用Pyris数据分析软件(Perkin Elmer)进行热谱图分析。
IR：
使用配备Smart iTR型ATR附件的Thermo Nicolet 6700分光光度计获取FTIR光谱。使用4cm-1的分辨率对样品和背景两者进行64次读取扫描，在样品之前立即获取背景。使用Omnic软件(Thermo Nicolet)进行FTIR光谱的显示和处理。
注解
除非另有说明，否则实验描述中使用的水是指商业蒸馏水。
除非另有说明，否则实验描述中使用的有机溶剂是指“工业”级的。
除非另有说明，否则实验描述中使用的试剂和催化剂是指符合商业品质的。
实施例1
此实施例涉及本发明方法的任选步骤0)，从孕烯醇酮到孕烷醇酮。
在25℃下向氢化器中装入溶解在4200mL四氢呋喃中的140g孕烯醇酮。添加7g 5％钯/碳，在4巴和45℃下进行氢化5小时。通过1H-NMR监测反应。
一旦反应完成，将反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土(dicalite)垫过滤，用1750mL四氢呋喃洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩，除去90％的溶剂。
将残余物用900mL甲基乙基酮吸收，在45℃下、在减压下浓缩，直到获得等于560mL的残余体积。
将悬浮液在回流(80℃)下加热，随后冷却至0℃持续1小时。
过滤固体，用冷甲基乙基酮洗涤。
将固体在45℃下干燥至恒重以获得133g白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.62-3.56(m,1H)；2.52(t,1H,J＝9.0Hz)；2.22-2.12(m,1H)；2.11(s,3H)；2.00-0.90(m,21H)；0.81(s,3H)；0.72-0.63(m,1H)；0.60(s,3H)。
Mass(CI)：m/z＝319[M++1]。
实施例2
此实施例涉及本发明方法的步骤a)，从孕烷醇酮到孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮。
在25℃下向在氮气下的烧瓶中装入溶解在170mL甲苯中的10g孕烷醇酮中。将悬浮液在25℃下保持搅拌15分钟，添加乙二醇(35.2mL)、原甲酸三乙酯(33.5mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.48g)。将反应混合物在回流(92℃)下加热2小时。通过TLC分析监测反应。
一旦反应完成，将其冷却至25℃，将反应混合物倒入在5℃下预冷却的4％碳酸氢钠溶液(130mL)中。将混合物在25℃下保持搅拌15分钟，在45℃下、在减压下蒸馏甲苯。
然后将残余物用二氯甲烷(200mL)吸收，分离各层。
将有机层用水洗涤至中性pH。
将其在45℃下、在减压下浓缩，除去至少90％的溶剂。
将残余物用甲醇(300mL)吸收，在45℃下、在减压下浓缩，直到获得等于40mL的残余体积。
将悬浮液在回流(65℃)下加热15分钟，随后冷却至25℃持续1小时，然后冷却至0℃持续1小时。
将固体过滤，用预冷却的甲醇(10mL)洗涤。
将固体在45℃下、在减压下干燥4小时以获得10g白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.00-3.87(m,4H)；3.63-3.56(m,1H)；3.48(d,4H,J＝5.6Hz)；2.01(dt,1H,J＝12.4/3.1Hz)；2.04-0.83(m,22H)；1.29(s,3H)；0.81(s,3H)；0.75(s,3H)；0.65-0.63(m,1H)。
Mass(CI)：m/z＝363[M++1]。
按照相同的程序，有可能在甲苯蒸馏结束时通过从水溶液中过滤来直接回收孕烷醇酮缩酮，避免了用二氯甲烷的萃取。干燥至恒重后，从50g孕烷醇酮获得56g品质适合用于继续合成的孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮。
实施例3
此实施例是指本发明方法的步骤b)，从孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮(孕烷二酮20,20’乙烯缩酮)，其用TEMPO和次氯酸盐进行。
向在氮气下的烧瓶中装入14g孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮、170mL四氢呋喃，将溶液在45℃下、在减压下浓缩，除去至少90％的溶剂。
向悬浮液中添加二氯甲烷(350mL)和10％碳酸氢钠溶液(280mL)。
将双相体系冷却至10℃，添加TEMPO(0.4g)，将混合物在25℃下保持搅拌15分钟。添加次氯酸钙(6.02g)，将混合物加热至30℃持续1小时。通过TLC分析监测反应。
一旦反应完成，将反应混合物冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤。
分离各层，将有机层用硫代硫酸钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。
将有机层用100mL水洗涤，在45℃下、在减压下浓缩，直到获得等于300mL的残余体积。
将其通过硅藻土垫过滤，在45℃下、在减压下浓缩，直到获得等于60mL的残余体积。
向溶液中添加正庚烷(70mL)，在43℃下、在环境压力下蒸馏残余的二氯甲烷。
将悬浮液在25℃下保持搅拌2小时，将固体过滤，用正庚烷(10mL)洗涤。
将固体在50℃下、在减压下干燥4小时以获得11.6g白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.01-3.87(m,4H)；2.36-0.75(m,23H)；1.29(s,3H)；1.01(s,3H)；0.78(s,3H)。
Mass(CI)：m/z＝361[M++1]。
实施例4
此实施例是指本发明方法的步骤b)，从孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，其在吡啶/三氧化硫络合物(Py·SO3；斯文反应的Parikh-Doering变体)的存在下用二甲基亚砜进行。
向在氮气下的烧瓶中装入1.0g孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮、二氯甲烷(10mL)和二甲基亚砜(2.1mL)。将三乙胺(1.79mL)和Py·SO3(0.9g)添加到溶液中，同时将温度保持在25℃。将反应混合物在25℃下保持搅拌3小时。通过TLC分析监测反应：观察到初始试剂不完全消失。添加三乙胺(200μL)和Py·SO3(0.9g)，同时将温度保持在25℃。将反应混合物在25℃下保持搅拌12小时。通过TLC分析监测反应：反应完全。
将反应混合物倒入水(50mL)中，添加二氯甲烷(20mL)。
分离各层，将水层用二氯甲烷(20mL)再萃取。
将有机层用水(2x 10mL)和饱和氯化钠溶液(2x 10mL)洗涤。
将有机层在45℃下、在减压下浓缩以获得0.9g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮。
实施例5
此实施例是指本发明方法的步骤b)，从孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，其在N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)的存在下用四丙基过钌酸铵(TPAP)进行。
向在氮气下的烧瓶中装入1.0g孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮、NMO(0.32g)和
分子筛。添加二氯甲烷(14mL)和TPAP(0.05g)，同时将温度保持在25℃。将反应混合物在25℃下保持搅拌3小时。通过TLC分析监测反应：观察到初始试剂不完全消失。添加NMO(0.16g)和TPAP(0.03g)，将混合物在25℃下保持搅拌12小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(5mL)洗涤。
将有机层在45℃下、在减压下浓缩以获得1.0g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮。
实施例6
此实施例是指本发明方法的步骤b)，从孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，其根据斯文条件进行。
在-78℃下向在氮气下的烧瓶中装入草酰氯(388μL)和二氯甲烷(12.56mL)。缓慢添加二甲基亚砜(696μL)在二氯甲烷(1.25mL)中的溶液，同时保持温度低于-60℃。将反应混合物在-70℃下保持搅拌30分钟。缓慢添加孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮(1.0g)在二氯甲烷(12.56mL)中的溶液，同时保持温度低于-60℃。将反应混合物在-70℃下保持搅拌30分钟。缓慢添加三乙胺(2.46mL)，同时保持温度低于-60℃。将反应混合物在-70℃下保持搅拌30分钟，随后在25℃下保持搅拌12小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将水(8mL)倒入反应混合物中，分离各层。
将水层用二氯甲烷(2x 10mL)再萃取。
将有机层用饱和氯化钠溶液(2x 10mL)洗涤。
将有机层在45℃下、在减压下浓缩以获得1.0g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮。
实施例7
此实施例是指本发明方法的步骤b)，从孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，其用戴斯-马丁试剂进行。
在25℃下向烧瓶中装入经甲醇溶剂化并且溶解在160mL二氯甲烷中的8g孕烷醇酮20,20’乙烯缩酮。将溶液冷却至5℃。
添加1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(也称为戴斯-马丁试剂)(11.24g)。将悬浮液在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应。
一旦反应完成，添加按重量计10％硫代硫酸钠在水(80mL)中的溶液。将双相体系在搅拌下保持30分钟。
分离各层。
将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、10％氢氧化钠溶液(160mL)和水(350mL)洗涤至中性pH。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得7.7g白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)和Mass(CI)质谱与实施例3中获得的那些一致。
实施例8
此实施例涉及本发明方法的步骤c)和步骤d)，从孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮到加奈索酮。
c)：将格氏试剂添加到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮中。
在25℃下向在氮气下的烧瓶中装入0.95g氯化锂和2.5g无水三氯化铁。将烧瓶冷却至0℃，添加45mL四氢呋喃。将悬浮液在0℃下保持搅拌1小时。将反应混合物冷却至-35℃，缓慢添加在四氢呋喃(21mL)中的3M甲基氯化镁(CH3MgCl)溶液，同时将温度保持在-35℃<T<-30℃之间。缓慢添加5g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，使温度达到-20℃，将悬浮液在-20℃下保持搅拌4小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
添加饱和氯化铵溶液(150mL)，将由此获得的双相体系在25℃下保持搅拌15分钟。
在45℃下、在减压下浓缩溶剂，将残余物用乙酸异丙酯(150mL)吸收，将双相体系过滤。
分离各层，将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得5g固体(加奈索酮缩酮)。
d)：脱保护
将固体溶解在42mL二氯甲烷(溶液的最大水含量＝按重量计0.1％)中，添加碘(35mg)和丙酮(11mL)。将体系在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物倒入按重量计10％硫代硫酸钠在水(40mL)中的溶液中，在25℃下搅拌15分钟。
分离各层，将水层用二氯甲烷(10mL)再萃取，将合并的有机层用水(40mL)洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩4h以获得4.5g粗加奈索酮。
HPLC纯度：92％。
所述产物具有加奈索酮3β异构体(下式所示)，其含量等于2.5％：
粗加奈索酮用热-冷技术结晶，首先用16mL乙酸异丙酯结晶，然后在滤液干燥后(HPLC纯度：98.5％，加奈索酮3β异构体：0.18％)，用28mL正庚烷结晶，以在干燥至恒重后获得3.38g加奈索酮(HPLC纯度：100％，加奈索酮3β异构体：0％)，其结晶形式与上面引用的D.J.Hogenkamp等人,J.Med.Chem.1997,40,1,61-72的文章中描述的结晶形式一致。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.53(t,1H,J＝9.0Hz)；2.16-2.12(m,1H)；2.11(s,3H)；2.00(dt,1H,J＝11.9/3.2Hz)；1.67-0.83(m,21H)；1.20(s,3H)；0.75(s,3H)；0.60(s,3H)。
Mass(CI)：m/z＝333[M++1]。
通过色谱法纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯，8:2)分离加奈索酮3β异构体样品，仅用于分析目的，提供以下结果：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(t,1H,J＝9.0Hz)；2.17-2.13(m,1H)；2.11(s,3H)；2.00(dt,1H,J＝11.4/3.2Hz)；1.67-0.83(m,20H)；1.25(s,3H)；0.81(s,3H)；0.68-0.75(m,1H)；0.60(s,3H)。
Mass(CI)：m/z＝333[M++1]。
实施例9(对比例)
此实施例涉及本发明方法的步骤c)和步骤d)，从孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮到加奈索酮，其中步骤c)在非本发明的温度条件下进行。
c)：将格氏试剂添加到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮中。
在25℃下向在氮气下的烧瓶中装入0.2g氯化锂和0.5g无水三氯化铁。将烧瓶冷却至0℃，添加9mL四氢呋喃。将悬浮液在0℃下保持搅拌1小时。将反应混合物冷却，缓慢添加在四氢呋喃(4.1mL)中的3M CH3MgCl溶液，同时保持温度在-10℃<T<-5℃之间。缓慢添加1g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，将悬浮液在0℃下保持搅拌2小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，将双相体系在25℃下保持搅拌15分钟。
在45℃下、在减压下浓缩溶剂，将残余物用乙酸异丙酯(10mL)吸收，将双相体系过滤。
分离各层，将水层用乙酸异丙酯(10mL)再萃取。
将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得1.21g残余物(灰色固体)。
d)：脱保护
将固体溶解在8mL二氯甲烷(溶液的最大水含量＝按重量计0.1％)中，添加碘(7mg)和丙酮(2mL)。将混合物在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物倒入按重量计10％硫代硫酸钠在水(10mL)中的溶液中，在25℃下保持搅拌15分钟。
分离各层，将水层用二氯甲烷(2.5mL)再萃取，将合并的有机层用水(40mL)洗涤。
将有机层在45℃下、在减压下浓缩4小时以获得0.68g加奈索酮(白色固体)。
HPLC纯度：71％；
加奈索酮3β异构体：28.7％。
实施例10(对比例)
此实施例涉及本发明方法的步骤c)和步骤d)，从孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮到加奈索酮，其中步骤c)在非本发明的温度条件下进行。
c)：将格氏试剂添加到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮中。
在25℃下向在氮气下的烧瓶中装入0.2g氯化锂和0.5g无水三氯化铁。将烧瓶冷却至0℃，添加9mL四氢呋喃。将悬浮液在0℃下保持搅拌1小时。将反应混合物冷却至-65℃，缓慢添加在四氢呋喃(4.1mL)中的3M CH3MgCl溶液，同时保持温度在-65℃<T<-60℃之间。缓慢添加孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮(1g)，同时保持温度在-65℃<T<-60℃之间。2h后，通过TLC分析监测反应(反应不完全)。然后添加2.8mL 3M CH3MgCl溶液，同时保持反应温度在-65<T<-60℃之间。1h后，通过TLC分析监测反应(反应完全)。
添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，将双相体系在25℃下保持搅拌15分钟。
在45℃下、在减压下浓缩溶剂，将残余物用乙酸异丙酯(10mL)吸收，将双相体系过滤。
分离各层，将水层用乙酸异丙酯(10mL)再萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得0.82g白色固体。
d)：脱保护
将固体溶解在6.5mL二氯甲烷(溶液的最大水含量＝按重量计0.1％)中，添加碘(5.6mg)和丙酮(1.7mL)。将混合物在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物倒入按重量计10％硫代硫酸钠在水(10mL)中的溶液中并且在25℃下搅拌15分钟。
分离各层，将水层用二氯甲烷(5mL)再萃取，将合并的有机层用水(10mL)洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩4h以获得0.75g加奈索酮(黄色固体)。
HPLC纯度：88％；
加奈索酮3β异构体：8.5％。
实施例11(对比例)
此实施例涉及本发明方法的步骤c)和步骤d)，从孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮到加奈索酮，其中步骤c)在不使用锂盐和铁(III)盐的情况下并且在非本发明的温度条件下进行。
c)：将格氏试剂添加到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮中。
在25℃下向在氮气下的烧瓶中装入溶解在9mL四氢呋喃中的1g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮。将溶液冷却至0℃，缓慢添加在四氢呋喃(1.75mL)中的3M CH3MgCl溶液。一旦添加完成，就使溶液达到25℃，缓慢添加第二等份的在四氢呋喃(0.85mL)中的3MCH3MgCl溶液。将溶液在25℃下保持搅拌2小时。通过TLC分析监测反应(反应不完全)。添加另外0.85mL在四氢呋喃中的3M CH3MgCl溶液，将溶液在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
添加饱和氯化铵水溶液(10mL)，将双相体系在25℃下保持搅拌15分钟。
分离各层，将水层用乙酸异丙酯(10mL)再萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得1.1g白色固体。
d)：脱保护
将固体溶解在8.4mL二氯甲烷(溶液的最大水含量＝按重量计0.1％)中，添加碘(7.1mg)和丙酮(2.1mL)。将混合物在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物倒入按重量计10％硫代硫酸钠在水(10mL)中的溶液中，在25℃下搅拌15分钟。
分离各层，将水层用二氯甲烷(5mL)再萃取，将合并的有机层用水(10mL)洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩4h以获得0.92g加奈索酮(黄色固体)。
HPLC纯度：56％；
加奈索酮3β异构体：35.5％。
实施例12(对比例)
此实施例涉及本发明方法的步骤c)和步骤d)，从孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮到加奈索酮，其中步骤c)在不使用锂盐和铁(III)盐的情况下进行。
c)：将格氏试剂添加到孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮中。
向在氮气下的烧瓶中装入9mL二四氢呋喃。将溶剂冷却至-35℃，缓慢添加在四氢呋喃(4.1mL)中的3M CH3MgCl溶液，同时将温度保持在-35℃<T<-30℃之间。缓慢添加1g孕烷-3,20-二酮20,20’乙烯缩酮，使温度达到-20℃，将悬浮液在-20℃下保持搅拌。2h后，通过TLC分析监测反应(反应在很大程度上不完全)。将反应混合物冷却至-35℃，缓慢添加在四氢呋喃(0.8mL)中的3M CH3MgCl，同时保持温度在-35℃<T<-30℃之间。使温度达到-20℃，将悬浮液在-20℃下保持搅拌2小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
添加饱和氯化铵溶液(10mL)，将双相体系在25℃下保持搅拌15分钟。
分离各层，将水层用乙酸异丙酯(10mL)再萃取，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩以获得1.1g白色固体。
d)：脱保护
将固体溶解在8.4mL二氯甲烷(溶液的最大水含量＝按重量计0.1％)中，添加碘(7.1mg)和丙酮(2.1mL)。将混合物在25℃下保持搅拌1小时。通过TLC分析监测反应(反应完全)。
将反应混合物倒入按重量计10％硫代硫酸钠在水(10mL)中的溶液中，在25℃下搅拌15分钟。
分离各层，将水层用二氯甲烷(5mL)再萃取，将合并的有机层用水(10mL)洗涤。
将其在45℃下、在减压下浓缩4h以获得0.87g加奈索酮(白色固体)。
HPLC纯度：53％；
加奈索酮3β异构体：41％。
实施例13
此实施例说明了在酸的存在下加奈索酮的差向异构化。
向烧瓶中装入100mg加奈索酮和2.5mL四氢呋喃。向溶液中添加1.9mL 2M盐酸，将其在回流(67℃)下加热16小时。
将反应混合物冷却至25℃，在45℃下、在减压下浓缩溶剂。
将残余物用二氯甲烷(3mL)和水(2mL)吸收。
分离各层，将有机层用水洗涤至中性pH。
将其在45℃下、在减压下浓缩，将产物通过色谱柱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯8/2)。
在CDCl3中色谱产物的1H-NMR分析允许鉴定17α差向异构体，结果显示所述差向异构体以相对于加奈索酮的8％的量存在，该量基于在17位的质子信号计算得出，质子信号分别为2.78ppm(17α)和2.56ppm(17β，加奈索酮)。
实施例14
此实施例说明了在碱的存在下加奈索酮的差向异构化。
向烧瓶中装入100mg加奈索酮和4.4mL四氢呋喃。向溶液中添加72mg氢氧化钠，将其在回流(65℃)下加热16小时。
将反应混合物冷却至25℃，在45℃下、在减压下浓缩溶剂。将残余物用二氯甲烷(4mL)和水(4mL)吸收。
分离各层，将有机层用水洗涤至中性pH。
将其在45℃下、在减压下浓缩，将产物通过色谱柱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯8/2)。
在CDCl3中色谱产物的1H-NMR分析允许鉴定17α差向异构体，结果显示所述差向异构体以相对于加奈索酮的12％的量存在，该量基于在17位的质子信号计算得出，质子信号分别为2.78ppm(17α)和2.56ppm(17β，加奈索酮)。
Claims (11)
1.一种用于制备(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物(3β)-3-羟基-孕烷-20-酮(孕烷醇酮)与二醇在酸催化条件下反应以获得孕烷醇酮20,20’缩酮：
b)将孕烷醇酮20,20’缩酮氧化以获得相应的孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮(孕烷二酮20,20’缩酮)：
c)使孕烷-3,20-二酮20,20’缩酮与甲基卤化镁格氏试剂CH3MgX反应以形成(3α,5α)-3-羟基-3-甲基-孕烷-20-酮20,20’缩酮(加奈索酮20,20’缩酮)：
其中所述反应在-35℃与-15℃之间的温度下进行，X表示选自氯和溴的卤素原子，并且所述反应在具有X阴离子的锂盐和铁(III)盐的存在下进行；
d)在中性环境中用碘将加奈索酮20,20’缩酮脱保护以形成加奈索酮：
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中用作起始试剂的孕烷醇酮在预备步骤0)中通过还原(3β)-3-羟基-孕甾-5-烯-20-酮(孕烯醇酮)来产生：
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中步骤a)在脱水剂的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤a)用选自乙二醇、1,3-丙二醇和2,2-二甲基丙二醇的二醇，用选自盐酸、富马酸、草酸、邻苯二甲酸、对甲苯磺酸(PTSA)、吡啶鎓盐酸盐、吡啶鎓甲苯磺酸盐(PPTS)和
的酸催化剂，以及用选自原甲酸三乙酯(TEOF)、原甲酸三甲酯(TMOF)和分子筛的脱水剂进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述二醇是乙二醇，所述酸催化剂是对甲苯磺酸(PTSA)，以及所述脱水剂是原甲酸三乙酯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤b)的氧化用选自以下的体系进行：
-铬(VI)化合物；
-在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基或其衍生物的存在下的无机次氯酸盐，所述衍生物选自4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基和4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基；
-在次氯酸钠的存在下的选自四氧化钌和三氯化钌的钌化合物；
-在N-甲基吗啉N-氧化物的存在下的四丙基过钌酸铵；
-过氧单硫酸钾KHSO5；
-在斯文条件下使用的二甲基亚砜；以及
-戴斯-马丁试剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，卤化锂、三卤化铁和格氏试剂之间的摩尔比是1.6/1.1/4.4。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c)在氯化锂(LiCl)和无水三氯化铁(FeCl3)的存在下使用甲基氯化镁(CH3MgCl)进行，并且溶剂是四氢呋喃。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤d)通过用无水溶剂操作进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自丙酮以及二氯甲烷和丙酮的混合物，并且步骤d)通过在-5℃与反应混合物回流温度之间，优选在15℃与35℃之间的温度下操作进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中碘以相对于20,20’加奈索酮缩酮按摩尔计等于1％的量使用。
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