JPS6048998A - プレグナン系ステロイド１７α−エステル化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ］ （式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間の−は、
単結合捷たは二重結合を示し、Ｘｌは水素原子、メチル
基寸たは・・ロケ゛ン原子であり、ｘ２は水素原子また
に１・・ロケ゛）原子であり、Ｙはβ位のヒドロキシ基
もしくはノ・ロケ゛ノ原子であるか、捷だはカル１？ニ
ル基であり、２は水素原子であるかあるいはα配位捷だ
はβ配位の低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは
低級アシルオキシ基であり、Ｒは置換または非置換の低
級アルキル基、アラルキル基もしくはアリール基である
。）で表わされる加−オキソプレグナン系ステロイド１
７α−エステル化合物の製造法に関するものであり、副
腎皮質ホルモン剤として極めて有用性の高い２０−オキ
ソプレグナン系ステロイド】７α−エステル化合物の新
規な工業的製造法を提供するものである。

上記式（ＴＴ）で表わされる２０−オキソプレグナン系
ステロイド１７α−エステル化合物（■）を製造する方
法としては、従来、］７α、２】−ジヒドロキシ化合物
より得られる２０−オキソプレグナン系ステロイド１７
α、２１−環状オルトエステル化合物を希硫酸などの無
機酸あるいは希酢酸まだは希シュウ酸などの有機酸など
、いずれもプロトン酸を用いた環開裂反応による方法が
知られている。

しかしながら、これらの方法によれば目的とする１７α
−エステル化合物の他に位置異性体である２１−エステ
ル化合物が多量に生成し、目的とする］７α−エステル
化合物の収率を低下させるばかりでなく、反応生成物か
ら目的物を分離し、精製する操作をも困難にするという
欠点が存在する。このため、この副生ずる２１−エステ
ル化合物の生成を抑える試みがこれまでに数多くなされ
できだが、満足すべき方法は−まだ見出されていない。

さらに、目的の１７α−エステル化合物は、これらの方
法で用いられるプロトン酸の存在下では容易に分子内転
位を起して前記２１−エステル化合物に変換し、あるい
は加水分解を起して原料物質の１７α、２１−ジヒドロ
キシ化合物に戻り易いなど、副次的に起るこれらの反応
によっても目的化合物の収率が低下し易いという問題点
が存在する。従って、反応条件の設定や後処理等の操作
に制限があるのでこれらの従来方法は、満足すべき方法
とは言い難いものであった。これらの方法により得られ
る目的の１７α−エステル化合物の収率は、通常４０〜
７０チ程度である。

本発明者等は、前記した如き従来法における欠点を克服
すべく鋭意研究した結果、一般式（式中、ステロイド核
Ａ環における１〜２位間のには、単結合または二重結合
を示し、Ｒ′は低級アルキル基であシ、Ｘ□、Ｘ２、Ｙ
、　ＺおよびＲは前記の定義を有する。）で表わされる
１７α、２１−ジヒドロキシ−加−オキソプレグナン系
ステロイドの１７α、２１−環状オルトエステル化合物
にシリカ・アルミナ系固体酸を作用させることによって
、１７α、２１−オルトエステル環の開裂により、前記
式（ＴＴ）で表わされる１７α−エステル化合物が高収
率で得られるととを見出した。本発明はかかる知見に基
づくものである。すなわち、本発明は、上記一般式（■
）の１７α、２１−環状オルトエステル化合物を原料と
して、一般式（ＩＴ）の１７α−エステル化合物を製造
する新規な方法を提供するものである。

本発明方法を以下に詳細に説明する。

本発明方法においては、上記一般式（Ｉ）で表わされる
１７α、２１−ジヒドロキシ−加−オキソプレグナン系
ステロイドの１７α、２】−環状オルトエステル化合物
をメタノールまたはエタノールなど　６− の含水アルコールに加え、次いでこれにシリカ・アルミ
ナ系固体酸を加え室温で攪拌もしくは加熱するという極
めて簡便な方法によってなされる。

反応終了後、一般式ｆｎ）の］］７α−エステル化合の
単離、精製は極めて簡便な操作で行うことができるが、
通常、再結晶法、分取薄層クロマトグラフィーもしくは
カラムクロマトグラフィーなどの手法が好捷しく採用さ
れる。

本発明方法を行うにあたっては、前記の含水アルコール
として１ｄ９０〜９５係のメタノール捷りはエタノール
が好寸しく用いられる。上記のシリカ・アルミナ系固体
酸は、通常は、市販のもので充分である。一般式（１）
の１７α、２１−環状オルトエステル化合物に対しこの
シリカ・アルミナ系固体酸は、通常、５〜３０係（重量
）使用される。用いるシリツノ・アルミナ系固体酸とし
ては、たとえば、無水ケイ酸およびアルミナを含有して
いる活性白土、酸性白土、力焼クレー、カオリン、パー
ライト、ベントナイト、ケイ藻土などの天然物質かまた
は合成ケイ酸アルミニウム、合成ゼオライトなどの合成
物質が好適に用いられる。無水ケイ酸自体を単独で用い
ても良い。

反応時間は、通常３０分ないし５時間程度で充分である
。本発明方法における１７α−エステル化合物（Ｔ’Ｊ
Ｉの収率は極めて高く、７５〜９７係に達する。

本発明方法は前掲した如く、極めて簡便な手段により目
的とする一般式（Ｔｆｌで表わされる１７α一エステル
化合物を得ることができるものであるが、さらに以下に
述べる如き多くの利点を有している。まず、本発明の方
法は、従来法とは異なり、固−液の２相系の反応である
ため前記した従来法で惹起する如き副反応は生起しない
。

ちなみに、本発明者等は、得られた一般式（■）の１７
α−エステル化合物を９５係メタノール中、合成ケイ酸
アルミニウム（１０％使用）の存在下３時間還流を行な
っても、その１７α−エステル化合物は全く変化を起さ
ないということを別途に確認している。また、従来法で
は反応終了後希アルカリなどを用いて反応液を中和する
などの操作を要したが、本発明方法では屯に、ろ過する
のみでシリカ・アルミナ系固体酸を容易に除去すること
ができ、かつ、そのろ液を濃縮するのみで極めて簡単に
生成物を得ることができるなど、煩雑な処理操作を全く
必要としないという利点がある。さらに、ろ別されたシ
リカ・アルミナ系固体酸は、再使用に供することができ
るという点も優れた特徴的利点である。

このように、本発明方法は、一般式（Ｉｌの化合物の温
和な環開裂反応により、極めて高収率で一般式（ＩＴ）
の２０−オキシプレグナン系ステロイド］７α−エステ
ル化合物を得ることができるという優れた製造法である
が、安全性が高いこと、操作性の容易なことから特に工
業的製造法として優れているものである。

出発原料として用いた一般式（Ｉ）の化合物は、対応す
る１７α、２１−ノヒドロキシ化合物より好収率で製造
することができる。すなわち、］］７α、２１−ジヒド
ロキシ化合と一般式、 Ｒ−Ｃ（ＯＲ’）３（＠ −つ　− （式中、ＲおよびＲ′は前記と同じ意味である。）で表
わされるオルトエステル化合物とを酸触媒の存在下、適
当な溶媒、たとえばベンゼン、アセトニトリル、ジクロ
ロエタンまたはジメチルホルムアミドなど、を用いて７
０〜１２０℃で加熱する、などの公知方法により容易に
製造することができる。この反応に用いられる酸触媒と
しては、トルエンスルホン酸などが好適であり、一方、
一般式（ホ）のオルトエステル化合物は、特定されない
が、たとえば、オルト酢酸、オルトプロピオン酸、オル
ト酪酸、オルトイソ酪酸、オルト吉草酸、オルトイソ吉
草酸、オルトフェニル酢酸あるいはオルト安息香酸など
、の各エステルを用いることができ、これらエステルの
中ではメチルエステルまたはエチルエステルなどが好適
に使用される。

これらオルトエステル化合物（＠を用いて製造された一
般式（Ｉ）の加−オ環状オルトエステル化合物オルトエ
ステル化合物は、すべて本発明方法の適当な出発原料と
して用いられる。

１０− 本発明方法により得られる一般式（Ｕｌの化合物は、有
効な副腎皮質ホルモン剤であり、リュウマチ、各種皮膚
疾患、各種アレルギー性炎症、局所炎症その他の疾患な
どの治療に極めて有用なものが多く、さらに各種医薬用
の有用な中間体となり得るものである。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。

実施例１１７α−プチリルオキシー１１β、２１−ノヒ
ドロキシー６α−メチル−１，４− ブレグナノエン−３，」−ジオンの製 造法 ａ）　６α−メチルプレドニゾロン３７４．　Ｉｎｑを
ツメチルホルムアミド６　ｍｌに溶解し、エチルオルト
ブチレート３８０ｍｇを加え、さらＫ　ｐ−）ルエンス
ルホン酸９７ｎｇを加えてアルゴン気流中で８０℃で、
１時間側分加熱攪拌したのち、反応液を酢酸エチル５０
　ｒｕｇ中へあけ、直ちに１０　％炭酸ナトリウム液１
ｍｌを加え、さらに水３０ｍ１３を加える。溶液をよく
振り、酢酸エチル層を分取し、水３０　ｖｔｌで２回洗
浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これをｆ過し
だ後Ｆ液を留去すると粗結晶が得られるが、それをアセ
トン−ヘキサノより再結晶すると、６α−メチルプレド
ニゾロン１７α、２１−エチルオルトブチレートが無色
針状晶として４３０　ｍｇ　（収率９０．９係）得られ
た。

ｍ、ｐ、　ｉ６４．ｏ　−１，６６，０°Ｃ（分解）よ
りＪ：；、”；；、互ｃｍ−’　：　３３４０．１７２
０．１６４５　。

ＭＳｍ／ｅ：　４７３（Ｍ＋＋１　）、　４７２（Ｍ＋
）、　４２７．３５６゜３１．１．２９７．２７９．１
６１．、１３６．１３５　（ベースピーク）、１２１゜ ｂ）　ａ）で得られた６α−メチルプレドニゾロン１７
α、２１−エチルオルトブチレート２００ｍ９を９５係
エタノール５　ｒｕｇに溶かし、これに無水ケイ酸６０
７ｎｆ／を加え８０℃で２時間加熱する。次いで、反応
液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することにより、粗生
成物を得た。これをシリカケゝルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレンで溶出させると］７α−ブチ
リルオキシ−１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチ
ル−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン１５６
１ｎＬｊ　（収率８３チ）が得られた。

この化合物は無色無晶形であるが、以下に述べる物性お
よび各種分析の結果より純粋であることが確認された。

薄層クロマトグラフィー（シリカダル）：、ｈｆＯ，５
］、　（単一スポット、ベンゼン：エタノール＝５：１
） ＫＢｒ−ｘ。

工ＲνｍａＸｃｍ　、３４００．１７２０．１，７１０
．１６５０　。

ＮＭＲδＣＤＣｔ３　：　０．８０〜１．２０　（９Ｈ
，ｍ、　−ＣＨ２ＣＨ３゜１８位ＣＨ，およびＣ６ａ　
ＣＨ３）、１．４７　（３Ｈ２ｓ＋１９位”Ｈ：、）　
＋　４．２６　（２Ｈｌ　ｂｒ、　ｓ、　Ｃ２１ＣＨ２
）　。

４．５２　（］、Ｈ，ｂｒ、　Ｃ１１−ＣＨ）、　６．
０３　（］、Ｈ，ｓ。

Ｃ，−ＣＨ）、　６．２８　（］　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝］
０ＩＩｚ、　２１１ｚ。

Ｃ２−ＣＨ）、　７．３６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０
１１ｚ、　Ｃ□−ＣＨ）。

ＭＳｍ／ｅ：伺５　（Ｍ　＋１　）、　４−４４　（Ｍ
　）、　４１３（Ｍ　−３１）。

３５６、３２７．３０９．２９７．２７９．１．６１．
、１３６　（ベースピーク）、　１３５．１２１．７１
　。

１３一 実施例２１１β、２１−ジヒドロキシ−１７α−インブ
チリルオキシ−６α−メチル−１，４−プレグナツエン
−３，２０−ジオンの製造法 ６α−メチルプレドニゾロン３７４■ヲ用いて、実施例
１、ａ）で述べた如くしてメチルオルトイソブチレート
４４５■との反応を行わせ、６α−メチルプレドニゾロ
ン１７α、２１−メチルオルトイソブチレ−１・の無色
針状晶（ｍ、ｐ、　１７２〜１７５℃、分解）４３９７
＃９（収率９６係）を得た。次いで、その２２９ｍ＆を
用い、それを９５％メタノール１０　ｙｎｌに溶かし、
これに合成ケイ酸アルミニウム５０７ｎｇを加え、７０
℃で１時間加熱した。次いで、反応生成物をろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮して得られる粗生成物を分取薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル）に付し、標題の化合物２
１５　ｍｇ（収率９６．８％）を得た。この化合物は、
無色の無晶形物質として得られだが、以下の物性とス被
りトルから純粋なものであることを確認した。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）　：　Ｒｆ１４
− ０．５２　（単一スポット、ベンゼン：エタノール−４
：１）。

工ＲｖＫＢｒｃｍ−”　：　３４００　（ＯＨｌ　１７
２０　（Ｃ＝Ｏ）、　１７１０ａＸ （Ｃ＝０　）、　１６５０　（Ｃ二〇）。

ＮＭＲδＣＤＣｔ３　：　０．９５　（３Ｈ，Ｆ３．　
ＩＦ１位ＣＨ３）、　１．１５（６Ｈ。

（３Ｈ，Ｂ、３９位ＣＨ３）、　４．２３　（２ＨＩ　
Ｓ＋　Ｃ２□−ＣＨ２）。

４．５０（ＩＨ，ｂｒ、ｃｌ、−ＣＨ）、６．０５（Ｉ
Ｈ，ｓ、Ｃ，−ＣＨ）。

６．２８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝１ｎｌｌｚ、　２
Ｈｚ、　Ｃ２−ＣＨ’）、　７．３０（］　Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝］０ＩＴＺ、　ＣニーＣＨ）。

Ｍｓｍ／ｅ　：　４４５（Ｍ＋＋１　）、　４４４（Ｍ
＋）＋　４１３（Ｍ＋−３１）。

３５８、２９７．２７９．１．６］、　１３６．１３５
　（ベースビーク）、　１２１　。

実施例３】１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−
】７α−バレリルオキシ−１，４−プレグナジェン−３
，２０−ジオンの製造法 ６α−メチルプレドニゾロン３７４ｍ’ｉとメチルオル
トパレレー）　３２４　ｍｌとの反応を実施例１、ａ）
で述べた如くに行い、６α−メチルプレドニゾロン１７
α、２１−メチルオルトバレレート４３３ｍｇ（収率９
２％）を得た。

ＩＲν鼎至ｃｍ−１：　３４００　（ＯＨ）、　１７２
０　（Ｃ＝Ｏ）、　１６４５（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ　ｍｌｅ　：　４７３　（Ｍ＋＋　１．　）　、４
７２　（”　）　＋　４４１．　＋　３５６　。

２９７、２７９．１６１．、１．３６．１３５　（ベー
スビーク）。

１２］、、８５゜ 次に、この６α−メチルプレドニゾロン】７α。

２１−メチルオルトバレレー）　１４−２　ｍｇを９５
％エタノール４　ｍｌに溶かし、これに酸性白土１４ｍ
７を加え、室温で３時間攪拌する。次に、反応生成物を
ろ過し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層ク
ロマトグラフィー（シリカケ゛ル）に付して、標題の化
合物１０５７ｑ　（収率７６．６％）を得た。

このものは、以下の物性および各分析結果からその構造
が確認された。

薄層クロマトグラフィー：　Ｒｆ　Ｏ，５３（シリカダ
ル、単一スポット、ベンゼン／エタノール＝４．／］、
）。

ＸＲｖＫＢｒｃｍ＝　：　３／１．００　（ＯＲ）、　
１７２０　（Ｃ＝Ｏ）、　１７１５ａＸ （Ｃ＝Ｏ）、　１６５５　（Ｃ二〇）。

ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｔ３　’Ｉ　：　０．９５　（
３Ｈ，ｓ、　１８位ＣＨ３）。

０．８８−１．２Ｆｌ　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）、　１．ｌｌ（３Ｈ，ａ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
Ｃ６ａＣＨ３）、　１．．５２　（３ＨＩ　Ｓ＋１９位
ＣＨ３）、４．２８　（２Ｈ９Ｓ、Ｃ２□−ＣＨ２）、
　４．５２（Ｉ　ＨＩ　ｂｒ　、　Ｃａｌ　ＣＨ）　＋
　６−０２　（］、　Ｈ＋　ｂｒ　＋　Ｓ＋　Ｃ４”’
　）　＋６．２４　（Ｉ　Ｈ，ａｄ、、　Ｊ＝１０１１
ｚ、　２Ｈｚ、Ｃ２ＣＨ）、　７．３８（Ｉ　Ｈ，ｅＬ
、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　Ｃ１ＣＨ）。

Ｍｓｍ／ｅ　：　４５９　（Ｍ＋＋１　）、　４５８　
（Ｍ＋）、　４．４．１．４４０　。

４２７．３５６，３２７，３２５，２９７，２８１，２
７９，１６Ｌ１３６（ペースビーク）、　１３５．１２
１．８５　。

実施例４　１７α−ベンゾイルオキシ−１１β、２１−
ジヒドロキシ−６α−メチル−１，４ −プレグナジェン−３，２０−ジオンの製造法 実施例１、ａ）で述べたと同じ様な方法にて得た６α−
メチルプレドニゾロン１７α、２１−メチルオルトベン
ゾエート９８■を９０％メタノールに溶１７− かし、これにカオリ７１５■を加えて５０℃で２時間攪
拌する。次に、反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得
られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル）に付して標題の化合物７６ｒｎｙ（収率７９．２
％　）を得た。

薄層クロマトグラフィー（シリカケゞル）：ＲｆＯ，５
３（単一スポット、ベンゼン：エタノール−４：１）。

工Ｒシ鼎妥ｆｆ１−１：　３４００　（ＯＨ）、　１．
７１．０　（Ｃ＝Ｏ）、　１７０５（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳｍ／ｅ　：　４７９　（Ｍ＋＋１．　）、　４７８
　（Ｍ＋）、　４４７　（Ｍ＋３１　）＋３２７、３０
９．２９７．２８１．１６１．１３６．１３５．１２２
゜１０５（ペースビーク）、７７゜ 実施例５１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−
１７α−プロＡノイルオキシー１，４−プレグナツエン
−３，２０−ジオンの製造法 実施例１、ａ）で述べた如くにして得た６α−メチルプ
レドニゾロン１７α、２】−エチルオルトプロピオネー
ト２７５■を９５チメタノール６ｍｇに溶１８− かし、これに合成ケイ酸アルミニウム５０　ｍｇ　ヲ加
え、７０℃で１時間攪拌する。次いで、反応生成物をろ
過し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（ンリカケ゛ル）に付して、標題の化合物
２１９ｍｇ（収率８４．９％　）を得た。

Ｒｆ値：　０．５２　（シリカケ９ル、単一スポット、
ベンゼン：エタノール−４，１）。

ｘＲｖＫＢｒｃｍ−１：　３４００　（ＯＨ）、　１７
２５．１７］５．１６５０　（ＣａＸ −ｏ）。

ＭＳｍ／ｅ　：　４３］　（Ｍ　＋１　）、　４３０　
（Ｍ　）、　４．］、３．４１２゜３５６、３２５．２
９７．２７９．１．６］　、　１．３６．１．３５　Ｃ
ベースピーク）、　１２１．５７　。

実施例６ ６α−メチルプレドニゾロン１７α、２１−エチルオル
トプロピオネート９２　ｍｇを９５係メタノール２ｍ１
Ｅに溶かし、これに活性白土９ｍｇを加え室温で５時間
攪拌する。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮し
て得られる粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シ
リカケ８ル）に付して１１β。

２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−】７α−プロノＰ
ノイルオキシー１，４−プレグナジェン−３，２０−ジ
オン６５ｍｇ（収率７５．６チ）を得だ。

この化合物の物性およびスペクトルデータは、前記実施
例５で得られたものと一致した。

実施例６１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−
１７α−メチルチオアセトキシ− １、，４−ｆレグナシエン−３，２０−ジオンの製造法 ａ）実施例１、ａ）で述べたようにして、６α−メチル
プレドニゾロン１．８８５’　、！：エチルオルトメチ
ルチオアセテート」、６グとの反応より、６α−メチル
プレドニゾロン】７α、２１−エチルオルトメチルチオ
アセテートの無色針状晶２．１５ｙ　（収率８７．８係
）を得だ。

この化合物は新規物質であるが、その物性および各種分
析データは次のとおりである。

ｍ、ｐ、　］、８４．０〜１．８６．０°Ｃ工ＲｖＫＢ
ｒａｎ−’　：　３５６０　（ＯＨ）、　１７１５．１
６６０　（ｃ＝ｏ　）。

ａＸ ＮＭＲδｃＤｃｔ３：　０．８７　（３Ｈ，ｓ、　１８
位ＣＨ３）、　１．１０（３Ｈ，ｔ、　：ｒニア　１１
Ｚ　、　ＣＨ２Ｃ弔）、　１．１２　（３Ｈ，ｄ、。

Ｊ　：＝６１１ｚ＋　Ｃ６１１ＣＨ３）＋　１．４．７
　（３Ｈ，ｓ、　１９位ＣＨ３）。

２．１．６　（３Ｈ，ｓ、５ＣＨ３）、２．８４．（２
Ｈ，ｓ。

ｃｏｃ見、５ＣＨ８ｆ　）、　３．５７　（２Ｈ，（１
，、Ｔ＝７１１ｚ、　Ｃ！（２ＣＨ３）。

３．９２．４．３０　（２Ｈ，ｄｄ、、　Ｊ＝１７１１
ｚ　、　Ｃ２□−ＣＨ２）。

４　、５３　（］、　Ｈ＋　ｍ＋　Ｃ］、］、ＣＨ）、
６．０４　（］　”＋　ｂｒ、”＋Ｃａ　ＣＨ）、　ｆ
ｉ、２７　（］　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−１Ｏｆｌｚ、２１１
２゜Ｃ２ＣＨ）、　７．２８　（Ｉ　Ｈ，Ｃ３，、Ｊ＝
：ｍ１ｌｚ、　ｃＩＣＨ）。

ＭＳｍ／ｅ　：　４９１　（Ｍ　＋１　）、　４９０　
（Ｍ＋）、　４４５．４２９゜＋ ３５７、２９７．２７９．１６Ｌ　１３６．１３５　（
ベースピーク）、　１２１．６１　。

元素分析値　Ｃ２ワＨ３８０６Ｓ 計算値（ヴ）　Ｃ，６６，０９ｉ　Ｈ，７，８１゜実測
値ｆ％）　Ｃ，６６，１，３；　Ｈ，７，７５。

ｂ）」二記ａ）でイ尋られた６α−メチルプレドニゾロ
ン１７α、２１−エチルオルトメチルチオアセテート２
１０７’＋！７を９５係メタノ−／ｌ／　５　ｍｌに溶
かし、これに合成ケイ酸アルミニウム４２ｍｆｌを加え
７０℃で５時間攪拌する。次いで、反応生成物をろ過ｌ
−１ろ液を濃縮して得られる粗生成物を２１− 分取薄層クロマトグラフィーに付して標題の化合物１６
１ｉｆｆ１７（収率８０．９係）を得だ。

この化合物は新規化合物であるが、その分析データは次
のとおりである。

工ＲＩ／ＫＢｒｃｍ−１：　３４４０　（ＯＨ）、　１
７２０．１７１５．１．６５０ａＸ （Ｃ＝Ｏ）。

ＮＭＲδＣＤＣＡ３　：　０．９８　（３Ｈ，Ｅ３．１
８位ＣＨ３）、　１．．１２（３Ｈ，＋１．　Ｊ　”’
６Ｈ７，Ｃ６ａ　ＣＨ３）、１．４８　（３Ｈ。

Ｓ、１９位ＣＨ３）、　２．１６　（３Ｈ，Ｓ、　５Ｃ
Ｈ３）、　３．１５（２Ｈ，Ｓ、　ＣＯＣ旦２ＳＣＨ３
）、　４．３２　（２Ｈ，ｓ。

Ｃ２□　”Ｈ２）＋　４−５２　（１，Ｈ＋　ｂｒｅ　
＋　Ｃ１１ＣＨ）＋　６．０５（Ｉ　Ｈ，Ｓ、　Ｃ，−
ＣＨ）、　６．２８　（］、Ｈ，ａａ、　Ｊ＝］ＯＨ２
゜２Ｈ２、Ｃ２ＣＨ）　、７．３２　（Ｌ　Ｈ１ｄ＋　
Ｊ　−１０１Ｔｚ　。

ＣニーＣＨ）。

ＭＳｍ／ｅ　：　４６３　（Ｍ＋＋１　）、　４６２（
Ｍ＋）、　４４４．４３１゜３５６、３２５．２９７．
２７９．１６１．、１３６．１．３５．１２Ｌ９］、　
６］−（ベースピーク）。

元素分析値　Ｃ２５Ｈ３４０６Ｓ 計算値（％）　ｃ、　６４．９］　；　Ｈ，７，４４。

実測値（＠　Ｃ，６５，１，２；　Ｈ，７，２７’。

２２− 実施例７１１β、２１−ジヒドロキシ−１フα−メトキ
シアセトキシ−６α−メチル−１，４−プレダナノエン
−３，２０−ジオンの製造法 実施例１、ａ）で述べた方法に従い、６α−メチルプレ
ドニゾロン７４８ｍ９とエチルオルトメトキシアセテー
ト７６８■との反応より、６α−メチルプレドニゾロン
１７α、２１−エチルオルトメトキシアセテ−１−８２
６ｍ！７（収率８７．１係）を立体異性体の混合物とし
て得た。

この化合物は新規物質である。

元素分析値　Ｃ２ワＨ３８０７ 計算値（％’ｒ　Ｃ，６８，３３；　Ｈ，８，０７。

実測値（＠　Ｃ，６８，２４；　Ｈ，８，１５。

次に、この化合物１４．２ｍｇを９５％エタノール３Ｍ
ｇに溶かし、これに合成ケイ酸アルミニウム２０ｍ７を
加え８０°Ｃで２時間攪拌する。次いで、反応生成物を
ろ過し、ろ液を濃縮することにより得た粗生成物を分取
薄層クロマトグラフィー（シリカケ゛ル）に付して標題
の化合物】、ｏ５．ｍｇ（収率７８．４係）を得だ。

ｍ、ｐ、］−９９８〜２０１° Ｃ施例８１７α−ブチリルオキシ−］］１β、２１−ジ
ヒドロキシー４−ｆレグネン３，２〇−ジオンの製造法 ハイドロコーチシン】７α、２１−エチルオルトフチレ
ート２ＢＯｍ’ｉを９５係メタノール６ｍｅに溶かし、
これに合成ケイ酸アルミニウム２８７１１ｇを加え、７
゜°Ｃで１時間攪拌する。次いで、反応生成物をろ過し
、ろ液を濃縮して得られる粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）に付して標題の化合物２０５７
ｎｇ（収率７７．７％　）を得だ。

ｍ、ｐ、　２０３〜２０５℃ ＭＢｍ／ｅ　：　４３３　（Ｍ＋＋ｌ　）、４３２　（
Ｍ＋）、４０１，３４５゜３４．４．、３３１．３１５
．２８５．２６９．２６７、１３４．、１．０５゜９Ｌ
　７］、　（ペースビーク）。

実施例９　１１β、２１−ジヒドロキシ−１フα−バレ
リルオキシ−１，４−プレグナジェン −３，２０−ジオンの製造法 フレビニゾロン１フα、２１−メチルオルトバレレート
４５８ｍ９を９５％エタノール】Ｏｍｌに溶かし、これ
に合成ケイ酸アルミニウム３０　ｍｇを加え７０℃で１
時間攪拌する。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液を濃
縮することにより得られる粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）に付して標題の化合物３４］、
　ｍｇ（収率７６．８係）を得た。

ｍ、ｐ、２０７〜２０８．５℃ 実施例１０２１−ヒドロキシ−］］７α−プロパノイル
オキシー１，４プレグナジェン− ３、Ｈ，２０−トリオンの製造法 実施例１、ａ）に述べた如き方法に従って、プレドニゾ
ン１７α、２１−エチルオルトプロピオネートの無色針
状晶を得た。

ｍ、ｐ、　］、８８．５〜１．９１．０°Ｃ工ＲｖＫＢ
ｒｃｍ−’　：　１７２３．１６９８．１６５８　（ｃ
＝ｏ　）。

ａｘ ｙｓｍ／ｅ　：　４４．３（Ｍ　＋１）、　４４２（Ｍ
　）＋　４１４．３９７゜３６８、２９５．２５５．２
４２．１２１．５７　（ペースビーク）。

次に、この化合物１５５ｍ９を９５％メタノール４ｍｌ
に溶かし、これにケイ礫土３０■を加え６０℃で３時間
攪拌する。次いで、反応生成物をろ過１〜、２５− ろ液を濃縮することにより得られる粗生成物を分取薄層
クロマトグラフィーに付して標題の化合物１１９ｍ！？
（収率８２チ）を得た。

ｍ、１）、　２１２〜２１．４°Ｃ 実施例１１１１β、２１−ジヒドロキシ−１７α−プロ
パノイルオキシ−１，４−プレグナジ ェン−３，２０−ジオンの製造法 プレドニゾロン１７α、２１−エチルオルトプロぼオネ
ート２２２ｍｇを９５係エタノール５罰に溶かし、これ
に酸性白土４０■を加えて室温で４時間攪拌する。

次いで、反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる
粗生成物をアセトン−エーテルより再結晶して標題の化
合物１７５７ｎｇ（収率８４係）を得だ。

ｍ、ｐ、　２０５〜２０７．５°Ｃ 笑ｍ例ｘ２１１β、２１−ジヒドロキシ−１７α−プロ
パノイルオキシ−４−プレグネン− ３，２０−ジオンの製造法 ハイドロコーチシン１７α、２１−エチルオルトプロピ
オネート９０■を９５チメタノール２’ａｌに溶かし、
これに合成ケ゛イ酸アルミニウム９ｍグを加え＝２６− ７０℃で１時間攪拌する。次いで反応生成物をろ過し、
ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層クロマトグ
ラフィーに付して標題の化合物６８ｍｇ（収率８１．９
％）を得た。

ｍ、Ｉ）、　１９６．０〜１９８．０°Ｃ実施例１３９
α−クロロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６β−メ
チル−１７α−プロパノイルオキシ−１，４＝７’レグ
ナシエン−３，２０−ジオンの型造法 ペクロメタゾン１７α、２１−エチルオルトプロピオネ
ート（ｍ、ｐ、　１４６．０〜１４７．０°Ｃ；　ｍ／
ｅ　４４８．４４６（Ｍ＋−ｏｂｔ、１　：　３　）　
１２３ｍｇを９５係エタノール３　ｍｌに溶かし、これ
に・ぐ−ライト２０　ｍｇを加え７０℃で２時間攪拌す
る。次いで反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得られ
る粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーに付して標題
の化合物１．０６１ｎｇ（収率９］、４係）を得だ。

ｍ、１）、　１９４．５〜１．９６．５°Ｃ実施例１．
４　１．１β、２１−ジヒドロキシ−１７α−バレリル
オキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンの製造法 ハイドロコーチシン１７α、２１−メチルオルトバレレ
ート（ｍ、ｐ、　２０９〜２１０°Ｃ）１３８ｍｇを９
０係エタノール３　ｖｔｌに溶かし、これに力焼クレー
３０　ｍｇを加え８０°Ｃで２時間攪拌する。次いで反
応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物を
アセトン−エーテルより結晶させて標題の化合物１１２
７ｎｇ（収率８３．６係）を得だ。

ｍ、１；１．１．６２〜１．６３．５°Ｃ実ｍ例１５　
９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α
−メチル−１７α−プロパノイルオキシ−１，４−プレ
グナジェ ン−３，２０−ジオンの製造法 デキサメサゾン１７α、２１−エチルオルトプロピオネ
ート（ｍ、ｐ、　２１８〜２２０°Ｇ）１３３ｍｙを９
５チメタノール３　ｍｌに溶かし、これに合成ケイ酸ア
ルミニウム２８■を加え還流を５時間行なう。次いで反
応生成物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られる粗生成物を
分取薄層クロマトグラフィーに付して標題の化合物１１
ｏｍｙ（収率８８チ）を得だ。

ｍ、ｐ、２１６〜２１８°Ｃ 実施例１６　９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロ
キシ−１６β−メチル−１７α−バレリルオキシ−１，
４−プレグナジェン− ３，２０−ジオンの製造法 ベータメサゾン１７α、２１−メチルオルトパレレー）
　（ｍ、ｐ、　１５１〜１５３°Ｃ）９８７ｎｇを９０
係エタノール２　ｙｒｔｌに溶かし、これに活性白土１
（’１７ｎｇを加え４０°Ｃで４時間、用件する。次い
で反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮することにより得る
粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーに付して標題の
化合物８６ｒｎｇ（収率９０．５チ）を得た。

ｍ、ｐ、　１８３〜１８５°Ｃ 実施例１７１７α−ブチリルオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオンの製造法 ６α、９α−ノフルオロゾレドニゾロン１７α、２１−
メチルオルトブチレー）　（ｍ、ｐ、１９３〜１９５°
Ｃ）１３９■を９５チメタノール３　ｒｉｇに溶かし、
これに＝２９＝ ベントナイト２０ｍｇを加え７０℃で２時間攪拌する。

次いで反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得る粗生成
物を分取薄層クロマトグラフィーに付して標題の化合物
１１２′Ｉｎｇ（収率８２．９％　）を得た。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９４°Ｃ 実Ｍ　例１．８　９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒ
ドロキシ−１６β−メチル−１７α−プロパノイルオキ
シ−１，４−プレグナジェ ン−３，２０−ジオンの製造法 ベータメサゾン１７α、２１−エチルオルトプロぎオネ
ート（ｍ、ｐ、　２０９〜２１１°Ｇ）１．４３１ｎｇ
を９５係メタノール３　ｍｌに溶かし、これに合成ケイ
酸アルミニウム２８ｍｇを加え７０℃で５時間攪拌する
。次いで反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる
粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーに付して標題の
化合物１２４　ｍｑ　（収率９１．８％）を得た。

ｍａｌ、　２３１〜２３３°Ｃ 特許出願人太田製薬株式会社 −３０＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間の＝は、
   単結合または二重結合を示し、Ｘ□は水素原子、メチル
   基またはハロゲン原子であり、Ｘ２は水素原子またはハ
   ロゲン原子であり、Ｙはオキソ基またはβ位のヒドロキ
   シ基あるいはハロゲン原子を示し、２は水素原子である
   かあるいはα配位またはβ配位の低級アルキル基、低級
   アルコキシ基もしくは低級アシルオキシ基であり、Ｒは
   置換または非置換の低級アルキル基、アラルキル基もし
   くはアリール基であり、Ｒ′は低級アルキル基である。 ）で表わされる１７α、２１−ジヒドロキシ−加−オキ
   シプレグナン系ステロイドの１７α、２］−環状オルト
   エステル化合物をシリカ・アルミナ系固体酸と反応させ
   ることを特徴とする一般式、 Ｈ２０Ｈ １ （式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間のには、
   単結合または二重結合を示し、ｘｌ、Ｘ２、Ｙ、Ｚおよ
   びＲは前記の定義を有する）で表わされる加−オキソプ
   レダナン系ステロイド１７α−エステル化合物の製造法
   。