JPH05279283A - シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法 - Google Patents
シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法Info
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- JPH05279283A JPH05279283A JP4105298A JP10529892A JPH05279283A JP H05279283 A JPH05279283 A JP H05279283A JP 4105298 A JP4105298 A JP 4105298A JP 10529892 A JP10529892 A JP 10529892A JP H05279283 A JPH05279283 A JP H05279283A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
5−ジヒドロキシビタミンD3 の原料として有用な、A
環フラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール
誘導体の容易かつ効率的な製造方法を提供する。 【構成】 下記一般式[5]で示される化合物5と、一
般式CH2 =CHMgX(式中、Xはハロゲン原子を表
す。)で示されるグリニャール試薬とを反応させた後、
水酸基を保護基で保護し、更に閉環処理を行う。続いて
側鎖位における水酸基の保護基R3 を脱離して、下記一
般式[9]で示されるシクロヘキシリデンエタノール誘
導体を得る。 (式中、R1 、R3 及びR4 は水酸基の保護基を表し、
Xはハロゲン原子を表す。)
Description
1α−ヒドロキシビタミンD3 及び1α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3 の原料として有用なA環部相当のフ
ラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール誘導
体の製造方法に関する。なお、A環、C環及びD環とは
次のように定義する。ステロイド核をもつ化合物では、
一般に3個の六員環と1個の五員環を、それぞれ下式に
示すようにA環、B環、C環及びD環と呼んでいるが
[岩波生物学辞典第2版、618ページ、岩波書店発
行]、
ように命名したものである。
α,25−ジヒドロキシビタミンD3 の製造方法は従来
より種々検討されている。その中で、C(1)位水酸基
を持つA環部相当部分のフラグメントを合成し、次にC
D環部相当のフラグメントを結合させて、目的物を得る
方法が最も効率的な方法といえる。A環部フラグメント
を有する化合物の製造方法は各種報告されている。
etrahedron Letters)、1987
年、28巻、4947ページ]、:[ジャーナルオブ
オーガニックケミストリー(J.Org.Che
m.)、1986年、51巻、3098ページ]、:
[テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron
Letters)、1991年、32巻、4937ペー
ジ]、:[テトラヘドロンレターズ(Tetrahe
dron Letters)、1991年、32巻、6
057ページ]などがある。
〜の製造方法は夫々次のような問題点がある。、
の方法:全体としては多工程を要し、しかもA環合成
のフラグメントの出発原料である(S)−(+)−ca
rvoneは高価であるという問題点がある。
入は、E型オレフィンでのみ可能であり、光化学的方法
によりZ型オレフィンとしなければならないという問題
点がある。
オレフィン部をエポキシドとしたのち水酸基の保護、酸
化、さらにエポキシドからオレフィンへの変換と多工程
を要し、しかもその変換収率は低いという問題点があ
る。従って〜のいずれの方法も、工業的製造方法と
して適しているとはいえない。
のフラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール
誘導体の製造方法において、従来技術の問題点を解決し
効率的な製造方法を開発すべく検討したところ、目的と
するシクロヘキシリデンエタノール誘導体を容易にかつ
効率的に得る製造方法を見いだし、本発明を完成したも
のである。本製造方法によれば、ビタミンDの生理活性
発現に必須であるC(1)位の水酸基が直接導入でき、
ジエン部における立体選択が容易であるという利点があ
る。すなわち、本発明の目的化合物である下記一般式
[9]
されるシクロヘキシリデンエタノール誘導体(以下化合
物9と称する)は以下のようにして製造することができ
る。
化合物1と称する)を還元し、続いてハロゲン化によ
り、下記一般式[2]で示される化合物2(以下化合物
2と称する)を得る。次に化合物2の水酸基を保護基で
保護して、下記一般式[3]で示される化合物3(以下
化合物3と称する)を得る。続いて化合物3における水
酸基の保護基R2 を脱離して、下記一般式[4]で示さ
れる化合物4(以下化合物4と称する)を得る。更に化
合物4を酸化して、下記一般式[5]で示される化合物
5(以下化合物5と称する)を得る。
gX(Xはハロゲン原子を表す。)で示されるグリニャ
ール試薬とを反応させて、下記一般式[6]で示される
化合物6(以下化合物6と称する)を得る。次に化合物
6の水酸基を保護して、下記一般式[7]で示される化
合物7(以下化合物7と称する)を得る。更に化合物7
を閉環して、下記一般式[8]で示される化合物8(以
下化合物8と称する)を得る。続いて化合物8の側鎖位
における水酸基の保護基R3 を脱離して、化合物9を得
ることを特徴とするシクロヘキシリデンエタノール誘導
体の製造方法である。
Xはハロゲン原子を表す。)
Xはハロゲン原子を表す。)本発明の各化合物における
水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基であれ
ば特に制限されない。例えば、t−ブチルジメチルシリ
ル基、t−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニ
ルシリル基、トリメチルシリル基などのトリオルガノシ
リル基の保護基、ベンジル基、p−メトキシベンジル
基、p−ニトロベンジル基、3,4−ジメトキシベンジ
ル基などのアラルキル基の保護基、メトキシメチル基、
エトキシメチル基、メトキシプロピル基、テトラヒドロ
ピラニル基などのアセタール系の保護基、アセチル基、
プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのア
シル基の保護基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基などのカルボネート系の保護基が挙げられ
る。
ましくは、R1 及びR4 はトリオルガノシリル基の保護
基であり、R2 はアラルキル基の保護基であり、R3 は
アセタール系の保護基である。
の出発原料である化合物1は、本発明者が先に特許出願
した特開平4−82856号記載の方法により調製する
ことができる。また化合物1の前駆物質は、安価なリン
ゴ酸から文献記載の方法[ジャーナルオブオーガニック
ケミストリー(J.Org.Chem.)、1991
年、56巻、2262ページ]により調製することもで
きる。
媒中で還元し、続いてハロゲン化により行うことができ
る。溶媒は反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制
限されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙
げられる。
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムナトリウムなどの金属水素錯化合物が挙げら
れるが、好ましくは水素化ビス(2−メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウムである。ハロゲン化に用い
るハロゲンとしては、ヨウ素、臭素などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物1に対して1〜5倍モル量、
好ましくは1〜3倍モル量である。ハロゲンの使用量
は、化合物1に対して3〜10倍モル量、好ましくは3
〜5倍モル量である。反応は、−80℃〜室温で通常5
時間以内に終了する。
通常用いられる方法で保護することにより行うことがで
きる。水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基
であれば特に制限されないが、好ましくは、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシプロピル基、テト
ラヒドロピラニル基などのアセタール系の保護基であ
る。例えば、テトラヒドロピラニル基を導入する場合
は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中でピリジニウム−
p−トルエンスルホネートの存在下、ジヒドロピランを
用いて行うことができる。
保護基R2 を通常用いられる方法で脱離することにより
行うことができる。例えば、p−メトキシベンジル基の
場合は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で2,3−ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノンを用いて
行うことができる。
媒中で酸化により行うことができる。溶媒は反応に関与
しない不活性溶媒であれば特に限定されないが、例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンなど
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。酸化に用いる酸
化剤としては、ピリジニウムクロロクロメート、2,3
−ビピリジニウムクロロクロメート、ピリジン三酸化ク
ロムなどが挙げられるが、好ましくはピリジニウムクロ
ロクロメートである。酸化剤の使用量は、化合物4に対
して1〜5倍モル量、好ましくは1〜3倍モル量であ
る。反応は、室温で通常1時間以内に終了する。
媒中で一般式CH2 =CHMgX(Xはハロゲン原子を
表す。)で示されるグリニャール試薬を用いて行うこと
ができる。本工程で、ビタミンD類のC(1)位に相当
する部位に水酸基を直接導入するものである。溶媒は反
応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されない
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−
ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。グリニ
ャール試薬としてはビニルマグネシウムブロミドが好ま
しいが、その使用量は化合物5に対して1〜5倍モル
量、好ましくは1〜3倍モル量である。反応は、−80
℃〜−60℃で通常1時間以内に終了する。
通常用いられる方法で保護することにより行うことがで
きる。水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基
であれば特に制限されないが、好ましくは、例えばt−
ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル
基、メチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基な
どのトリオルガノシリル基の保護基である。例えば、t
−ブチルジメチルシリル基を導入する場合は、塩化メチ
レンなどの不活性溶媒中で2,6−ルチジンの存在下、
t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートを用いて行うことができる。
媒中で有機塩基の存在下、金属錯体触媒を用いて閉環反
応を行うことによりできる。溶媒は反応に関与しない不
活性溶媒であれば特に制限されないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトニトニルが挙げられ
る。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリンな
どが挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンであ
る。
体、有機コバルト錯体、有機ロジウム錯体、有機ニッケ
ル錯体などが挙げられるが、好ましくは有機パラジウム
錯体であるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウムである。有機塩基の使用量は、化合物7に対して
1〜10倍モル量、好ましくは1〜5倍モル量である。
金属錯体触媒の使用量は、化合物7に対して0.1〜
0.5倍モル量、好ましくは0.2〜0.3倍モル量で
ある。反応は、溶媒の沸点程度の温度で通常数日以内に
終了する。
おける水酸基の保護基R3 を通常用いられる方法で脱離
することにより行うことができる。例えば、テトラヒド
ロピラニル基の場合は、塩化メチレン、アルコールなど
の不活性溶媒中でピリジニウム−p−トルエンスルホネ
ートを用いて行うことができる。
の手段、例えば抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー
などの操作により行うことができる。なお本発明の化合
物において、分子内に不斉炭素原子または二重結合をも
つ化合物はこれらに基づく異性体がすべて含まれる。
式中の水酸基の保護基として、PMBはp−メトキシベ
ンゾイル基を、TBDMSはt−ブチルジメチルシリル
基を、TBDPSはt−ブチルジフェニルシリル基を、
またTHPはテトラヒドロピラニル基を表す。 実施例1
−7−(p−メトキシベンジルオキシ)−2−ヘプチン
−1−オール1.3g(3.44ミリモル)のテトラヒ
ドロフラン10ml溶液を、水素化ビス(2−メトキシ
エトキシ)アルミニウムナトリウムの70%トルエン溶
液2.1g(7.27ミリモル)のテトラヒドロフラン
20ml溶液に氷冷撹拌下滴下する。
てヨウ素2gのテトラヒドロフラン溶液5mlを撹拌下
滴下する。反応液は同温度にて1時間撹拌後室温に昇温
し、水を加え更に10%塩酸にて酸性とした後、ジエチ
ルエーテルにて抽出する。抽出液は、水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。
カラムクロマトグラフィー[シリカゲル:20g、溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=100/5
(V/V)]に付し、3−ヨード−5−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−7−(p−メトキシベンジルオ
キシ)−2−ヘプテン−1−オール1.3g(2.57
ミリモル)を得た。収率75%。
m-1:3430 NMRスペクトル(CCl4 )δ:0.05(6H,
s),0.87(9H,s),1.40−2.00(2
H,m),2.40−2.70(2H,m),3.43
(2H,t,J=6Hz),3.73(3H,s),
3.90−4.20(3H,m),4.35(2H,
s),5.77(1H,t,J=6Hz),6.80
(2H,d,J=8Hz),7.17(2H,d,J=
8Hz) マススペクトル m/e:506(M+ ),505(M
+ −1),495,449,402,379,357,
341,323,309 実施例2
5−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−7−(p
−メトキシベンジルオキシ)−2−ヘプテン−1−オー
ル600mg(0.95ミリモル)、ジヒドロピラン1
50mg(1.79ミリモル)及び触媒量のピリジニウ
ム−p−トルエンスルホネートの塩化メチレン20ml
溶液を、室温にて13時間撹拌する。
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣を直ちに塩化メチレン50mlに溶解
し、2,3−ジクロロ−5.6−ジシアノ−p−ベンゾ
キノン250mg(1,10ミリモル)、水0.5ml
を加え室温にて1時間撹拌する。反応後、反応液はn−
ヘキサン50mlで希釈後セライトろ過する。
ルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:10g、溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=10/1(V
/V)]に付し、3−ヨード−5−(t−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−1−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)−2−ヘプテン−7−オール500mg(0.84
ミリモル)を得た。収率88%。
m-1:3450 NMRスペクトル(CCl4 )δ:1.07(9H,
s),1.30−1.95(8H,m),2.70(2
H,d,J=6Hz),3.30−4.40(7H,
m),4.53(1H,brs),5.80(1H,
t,J=5Hz),7.23−7.90(10H,m) マススペクトル m/e:594(M+ ),537(M
+ −57),453(M+ −141),435,39
7,357,325,313,295,279 実施例3
チルジフェニルシリルオキシ)−1−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−2−ヘプテン−7−オール600mg
(1.01ミリモル)、ピリジニウムクロロクロメート
600mg(2.78ミリモル)及び4オングストロー
ムのモレキュラーシーブス600mgの塩化メチレン2
0ml懸濁液を室温にて30分間撹拌する。
釈後セライトろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:10
g、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=100
/5(V/V)]に付し、5−ヨード−3−(t−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)−7−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−5−ヘプテン−1−アール500mg
(0.84ミリモル)を得た。収率84%。
チルジフェニルシリルオキシ)−7−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−5−ヘプテン−1−アール500mg
(0.84ミリモル)のテラヒドロフラン20ml溶液
に撹拌下、−78℃にてビニルマグネシウムブロミドの
テトラヒドロフラン1モル溶液2mlを滴下する。反応
液は同温度にて10分間撹拌後、ジエチルエーテルにて
希釈し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。
カラムクロマトグラフィー[シリカゲル:10g、溶
媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=100/5
(V/V)]に付し、7−ヨード−5−(t−ブチルジ
フェニルシリルオキシ)−9−(テトラヒドロピラニル
オキシ)−1,7−ノナンジエン−3−オール500m
g(0.81ミリモル)を得た。収率95%。
m-1:3450 NMRスペクトル(CDCl3 )δ:1.05,1.0
8(9H,eachs),1,20−1,85(8H,
m),2.61−2.80(2H,m),3.42−
3.55(2H,m),3.76−4.00(2H,
m),4.13−4.41(3H,m),4.57(1
H,d,J=10Hz),5.04(1H,d,J=1
4Hz),5.10−5.25(1H,m),5.82
(1H,t,J=6Hz),7.30−7.55(6
H,m),7.61−7.80(4H,m) マススペクトル m/e:536(M+ −84),47
8,460,450,442,424,406,33
9,309,299,281 実施例4
チルジフェニルシリルオキシ)−9−(テトラヒドロピ
ラニルオキシ)−1,7−ノナンジエン−3−オール6
00mg(0.97ミリモル)及び2,6−ルチジン2
50mg(2.34ミリモル)の塩化メチレン10ml
溶液に氷冷撹拌下、t−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート240mg(0.91ミリモ
ル)を滴下する。反応液は同温度にて10分間撹拌後、
塩化メチレンにて希釈し、10%塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥する。
カラムクロマトグラフィー[シリカゲル:10g、溶
媒:n−ヘキサン/塩化メチレン=100/2(V/
V)]に付し、7−ヨード−3−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−5−(t−ブチルジフェニルシリルオ
キシ)−9−(テトラヒドロピラニルオキシ)−1,7
−ノナンジエン700mg(0.95ミリモル)を得
た。収率99%。
0.003,0.033(6H,eachs),0,8
25,0,859(9H,eachs),1.019,
1.035(9H,eachs),1.44−1.85
(8H,m),2.58−2.78(2H,m),3.
45−3.56(2H,m),3.80−4.34(5
H,m),4.59(1H,d,J=9Hz),4.8
9−5.20(2H,m),5.84(1H,t,J=
6Hz),7.35−7.50(6H,m),7.63
−7.78(4H,m) マススペクトル m/e:676(M+ −58),65
2,632,622,602,592,574,56
2,550,538,464,453,406,359 実施例5
チルジメチルシリルオキシ)−5−(t−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−9−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)−1,7−ノナンジエン100mg(0.14ミリ
モル)のテトラヒドロフラン1ml及びアセトニトリル
1mlの混液に、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム30mg(0.03ミリモル)及びトリ
エチルアミン0.1ml(0.72ミリモル)を加え、
撹拌下72時間加熱還流する。反応後、水を加えジエチ
ルエーテルにて抽出する。抽出液は飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。
カラムクロマトグラフィー[シリカゲル:1g、溶媒:
n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=100/1(V/
V)]に付し、(1Z)−[3−(t−ブチルジメチル
シリルオキシ)−5−(t−ブチルジフェニルシリルオ
キシ)−2−メチレンシクロヘキシリデン]−2−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)エタン50mg(0.08
ミリモル)を得た。収率61%。
チルジメチルシリルオキシ)−5−(t−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−2−メチレンシクロヘキシリデ
ン]−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタン50
mg(0.08ミリモル)のメタノール1ml溶液にピ
リジニウム−p−トルエンスルホネート触媒量を加え、
50℃にて1時間撹拌する。
リカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:0.
5g、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=10
0/5(V/V)]に付し、第一流分よりシス体である
[3R−(1Z,3β,5β)]−2−[3−(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−5−(t−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ)−2−メチレンシクロヘキシリデ
ン]エタノール15mg(0.03ミリモル)を、また
第二流分よりトランス体である[3S−(1Z,3α,
5β)]−2−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキ
シ)−5−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2
−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール17mg
(0.03ミリモル)を得た。その収率はシス体、トラ
ンス体がおのおの35%、39%であった。
018(6H,eachs),0.835,0.857
(9H,eachs),1.062(9H,s),1.
50−2.80(4H,m),3.75−4.30(4
H,m),4.75(1H,brs),5.20(1
H,brs),5.42(1H,t,J=7Hz),
7.30−7.50(6H,m),7.60−7.40
(4H,m) マススペクトル m/e:522(M+ ),505(M
+ −17),465(M+ −57),447,407,
387,359,333,313
H,s),−0.048(3H,s),0.85(9
H,s),1.06(9H,s),1.50−2.50
(4H,m),3.65−4.25(4H,m),4.
71(1H,brs),5.27(1H,brs),
5.38(1H,t,J=6Hz) マススペクトル m/e:522(M+ ),505(M
+ −17),465(M+ −57),447,387,
369,345,313,291,271,249 実験例1
合物の構造確認を行った。すなわち実施例5で得た(1
Z)−[3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−5
−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−メチレ
ンシクロヘキシリデン]−2−(テトラヒドロピラニル
オキシ)エタン50mg(0.08ミリモル)のテトラ
ヒドロフラン1ml溶液に、テトラn−ブチルアンモニ
ウムフルオリドのテトラヒドロフラン1モル溶液1ml
を加え、撹拌下1時間加熱還流する。
渣を酢酸エチルエステルにて希釈する。酢酸エチルエス
テル溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[シリカゲル:0.5g、溶媒:n−ヘキ
サン/酢酸エチルエステル=1/1(V/V)]に付
し、得られたものを直ちに塩化メチレン1mlに溶解し
た後、氷冷撹拌下2,6−ルチジン0.2ml及びt−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
0.1mlを順次加え、同温度にて10分間撹拌する。
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカ
ゲル:0.5g、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエス
テル=100/2(V/V)]に付し、(1Z)−
[3,5−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−
2−メチレンシクロヘキシリデン]−2−(テトラヒド
ロピラニルオキシ)エタンを得る。
−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチレンシクロ
ヘキシリデン]−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)
エタンのメタノール1ml溶液に触媒量のピリジニウム
−p−トルエンスルホネートを加え、50℃にて30分
間撹拌する。
リカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:0.
5g、溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチルエステル=10
0/5(V/V)]に付し、第一流分よりトランス体で
ある[3S−(1Z,3α,5β)]−2−[3,5−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチレ
ンシクロヘキシリデン]エタノール12mg(0.03
ミリモル)を、また第二流分よりシス体である[3R−
(1Z,3β,5β)]−2−[3,5−ビス(t−ブ
チルジメチルシリルオキシ)−2−メチレンシクロヘキ
シリデン]エタノール10mg(0.03ミリモル)を
得た。
s),0.09(6H,s),0.89(18H,
s),1.83(2H,brt,J=6Hz),2.2
0(1H,brdd,J=6.4,12Hz),2.4
1(1H,brdd,J=4,12Hz),4.80
(1H,m),4.20(2H,brd,J=6.3H
z),4.41(1H,brt,J=6Hz),4.7
7(1H,brs),5.17(1H,brs),5.
54(1H,brt,J=6.3Hz) マススペクトル m/e:383(M+ −15),34
1,249,223,209,191,183,117
s),0.88(9H,s),0.93(9H,s),
1.20−1.80(2H,m),2.00−2.45
(2H,m),3.40−3.93(1H,m),3.
95−4.33(2H,m),4.75(1H,br
s),5.30(1H,brs),5.53(1H,b
rs,J=8Hz) マススペクトル m/e:380(M+ −18),36
7,,341,323,249.236,223,20
9,191,183,167,147,135,11
7,105
ミンD3 及び1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 の
原料として有用なA環部相当のフラグメントを有するシ
クロヘキシリデンエタノール誘導体を容易にかつ高収率
で製造することができる。本製造方法によれば、ビタミ
ンD3 の生理作用発現に必須であるC(1)位の水酸基
を直接導入でき、またジエン部における立体制御が容易
でありその選択性は100%であるという利点がある。
Claims (2)
- 【請求項1】 下記一般式[5] 【化1】 (式中、R1 及びR3 は水酸基の保護基を表し、Xはハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物5と、一般式C
H2 =CHMgX(式中、Xはハロゲン原子を表す。)
で示されるグリニャール試薬とを反応させて、下記一般
式[6] 【化2】 (式中、R1 及びR3 は水酸基の保護基を表し、Xはハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物6を得る。次に
化合物6の水酸基を保護基で保護して、下記一般式
[7] 【化3】 (式中、R1 、R3 及びR4 は水酸基の保護基を表し、
Xはハロゲン原子を表す。)で示される化合物7を得
る。更に化合物7を閉環して、下記一般式[8] 【化4】 (式中、R1 、R3 及びR4 は水酸基の保護基を表
す。)で示される化合物8を得る。続いて化合物8の側
鎖位における水酸基の保護基であるR3 を脱離して、下
記一般式[9] 【化5】 (式中、R1 及びR4 は水酸基の保護基を表す。)で示
されるシクロヘキシリデンエタノール誘導体を得ること
を特徴とするシクロヘキシリデンエタノール誘導体の製
造方法。 - 【請求項2】 下記一般式[1] 【化6】 (式中、R1 及びR2 は水酸基の保護基を表す。)で示
される化合物1を還元し、続いてハロゲン化により、下
記一般式[2] 【化7】 (式中、R1 及びR2 は水酸基の保護基を表し、Xはハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物2を得る。次に
化合物2の水酸基を保護基で保護して、下記一般式
[3] 【化8】 (式中、R1 、R2 及びR3 は水酸基の保護基を表し、
Xはハロゲン原子を表す。)で示される化合物3を得
る。続いて化合物3における水酸基の保護基R2 を脱離
して、下記一般式[4] 【化9】 (式中、R1 及びR3 は水酸基の保護基を表し、Xはハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物4を得る。更に
化合物4を酸化して、下記一般式[5] 【化10】 (式中、R1 及びR3 は水酸基の保護基を表し、Xはハ
ロゲン原子を表す。)で示される化合物5を得ることを
特徴とする化合物5の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4105298A JPH05279283A (ja) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4105298A JPH05279283A (ja) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05279283A true JPH05279283A (ja) | 1993-10-26 |
Family
ID=14403792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4105298A Pending JPH05279283A (ja) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05279283A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015499A1 (fr) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de vitamine d et technique de production |
US6603030B1 (en) | 1999-04-22 | 2003-08-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for producing phosphineoxide vitamin D precursors |
-
1992
- 1992-04-01 JP JP4105298A patent/JPH05279283A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999015499A1 (fr) * | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives de vitamine d et technique de production |
US6603030B1 (en) | 1999-04-22 | 2003-08-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for producing phosphineoxide vitamin D precursors |
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