JPH0912502A - 新規なトランスヒドリンダン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ビタミンＤ誘導体の合成中間体を提供する。 【構成】 例えば式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ誘導体の製
造における合成中間体として利用できる新規なトランス
ヒドリンダン誘導体に関する。ビタミンＤはカルシウム
の吸収、輸送あるいは代謝異常に起因する種々の疾患、
例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患
に対する治療もしくは予防薬として有用であるが、これ
はビタミンＤ₃ の代謝体である１α，２５ジヒドロキシ
体の生理活性に基づくものである。しかしながらこの１
α，２５ジヒドロキシ体自体は非常に強い副作用を有
し、近年、作用の分離を目的としたビタミンＤ誘導体の
開発が大きな関心を集めてきている（ＴＨＥ ＢＯＮＥ
１９９５．３ Ｖｏｌ．９ Ｎｏ．１ ｐ．５３）。

【０００２】

【従来の技術】下記式（２）、（３）および（４）

【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は水酸基の保護基を表す）で表
される化合物は、こうしたビタミンＤ誘導体の重要な合
成中間体として用いられてきている（化合物（２）およ
び（３）：特開平５−２４６９８３号公報、化合物
（４）：特開平７−１２６２４６号公報）。これらの化
合物の製造方法としては下記スキーム

【化３】

【化４】 （式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を
表し、Ｔｓはパラトルエンスルホニル基を表す）で表さ
れるようにエルゴカルシフェロールから製造する方法が
報告されている（シアノ体およびホルミル体まで：ケミ
ストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）５８３頁
（１９７９年）、アセチル体まで：特開平７−１２６２
４６号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこの方法
は工程が多段階におよぶ上に、不安定でかつ取り扱いに
も注意を要するトリエン構造のままハンドリングを続け
なければならないといった問題があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、種々検討を行った結果、一般式
（１）

【化５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはシアノ基、ホル
ミル基またはアシル基を表す）で表される化合物を合成
中間体として用いれば、これを１，７−エンイン化合物
とパラジウム触媒を用いて反応させることによって、ビ
タミンＤ誘導体の重要な合成中間体が効率よく製造でき
ることを見出し本発明を完成した。

【０００５】以下、本発明の化合物における官能基につ
いて詳細に説明する。ハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。アシル基
としては、式−ＣＯＲ⁵ （式中、Ｒ⁵ はアルキル基また
は置換もしくは無置換のアリール基を表す）で表される
基が挙げられる。アルキル基としては、低級アルキル基
が挙げられ、低級アルキル基としては、炭素数が１から
８のアルキル基が挙げられる。さらに具体的には、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基が挙げられる。アリール基としては、炭素
原子数１０個以下のアリール基が挙げられ、さらに具体
的にはフェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル
基が挙げられる。アリール基の置換基としては、アルキ
ル基が挙げられる。本発明化合物のうち特に好適なもの
としてはＹがシアノ基、ホルミル基またはアセチル基で
ある化合物が挙げられる。

【０００６】次に本発明の化合物を製造する方法につい
て詳細に説明する。まずＹがシアノ基である化合物は、
例えば下式

【化６】 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表す）に従えば合成する
ことができる。すなわち、公知の方法（特開昭５９−１
７６２５０）により入手可能な化合物（５）の水酸基を
酸化して得られる化合物（６）を、引き続きハロゲノメ
チルトリフェニルホスホニウム・ハライドと強塩基を作
用させたものとＷｉｔｔｉｇ反応させることにより、目
的のシアノ体（７）を得ることが可能である。酸化反応
の方法（工程Ａ）としてはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：
Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏ
ｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｒｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ６０４−６
１４（１９８９）に記載されている方法等が挙げられる
が、縮環部の異性化が起こらないものであれば、通常用
いられるいかなる酸化方法も用いられる。例えば、クロ
ム酸、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリ
ジニウムジクロメート（ＰＤＣ），ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，
１，１−トリアセトキシ−１−ジヒドロ−１，２−ベン
ズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン）、四酸化ルテニウ
ムテトラプロピルアンモニウム塩−Ｎ−メチルモルホリ
ン−Ｎ−オキシド系（ＴＰＡＰ−ＮＭＯ）等による酸化
が挙げられる。

【０００７】酸化して得られた化合物（６）は酸・塩基
等の作用により容易に縮環部の異性化を起こし、続く工
程の収率低下の原因となるため、通常精製を行わず引き
続くＷｉｔｔｉｇ反応に用いる。Ｗｉｔｔｉｇ反応（工
程Ｂ）で用いるホスホニウム塩としてはクロロメチルト
リフェニルホスホニウム・クロリド、ブロモメチルトリ
フェニルホスホニウム・ブロミド、ヨードメチルトリフ
ェニルホスホニウム・ヨーダイド等があげられ、強塩基
としてはリチウム・ヘキサメチルジシラジド、ナトリウ
ム・ヘキサメチルジシラジド、カリウム・ヘキサメチル
ジシラジド、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウ
ム・テトラメチルピペラジド等が挙げられる。溶媒とし
ては、エーテル類、炭化水素系溶媒またはこれらの混合
物が用いられる。具体的には、エーテル類としては、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ジオキサン等が挙げられる。また、炭化水素系溶媒
としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、
ヘプタン等が挙げられる。この中でも、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランが好適に用いられる。反応は通
常、−７８℃から０℃の温度範囲で行う。かくして生成
した化合物（７）は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、再結晶等の方法により精製可能である。

【０００８】次にＹがホルミル基である化合物は、下式

【化７】 （式中、Ｘは前記と同じ意味を表す）に従って、前記の
方法により得られる化合物（７）のシアノ基を還元（工
程Ｃ）することにより得ることが可能である。シアノ基
の還元の方法としては文献（例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｒｔ
ｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ １８７−
１８９（１９８３））に記載されている方法等が挙げら
れるが、ハロゲノメチレン部位の還元が起こらないもの
であれば、通常用いられるいかなる還元方法も用いられ
る。例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、塩化第２錫−塩酸、リチウムトリ
エトキシアルミニウムハイドライド、ラネーニッケル−
水素等が挙げられる。得られた化合物（８）はこの段階
でシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の手段により
精製を行うことも可能であるが、精製を行わず次の工程
に用いてもかまわない。

【０００９】次にＹが式−ＣＯＲ⁵ で表される基である
化合物は、例えば下式

【化８】 （式中、ＸおよびＲ⁵ は前記と同じ意味を表し、Ｍはア
ルカリ金属またはＭｇＺ（Ｚはハロゲン原子を表す）を
表す）に従って、前記の方法により得られる化合物
（７）と式Ｒ⁵ Ｍで表される化合物と反応させる（工程
Ｄ）ことにより得ることが可能である。アルカリ金属と
しては、リチウム等が挙げられる。Ｒ⁵ Ｍとしてより具
体的には、Ｒ⁵ がアルキル基である化合物としてメチル
リチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネ
シウムブロミド、ブチルリチウム、イソブチルリチウ
ム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウ
ム等があげられ、またＲ⁵がアリール基である化合物と
してフェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド
等が挙げられる。用いるＲ⁵ Ｍの量としては、化合物
（６）に対してモル比で１．０５倍から２０倍の間で採
用されるが、好適には１．０５倍から５倍である。溶媒
としては、エーテル類、炭化水素系溶媒またはこれらの
混合物が用いられる。具体的には、エーテル類として
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ジオキサン等が挙げられる。また、炭化水素
系溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン等が挙げられる。この中でも、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランが好適に用いられる。ま
たこれらの溶媒は、使用前に乾燥したものを用いるのが
好ましい。反応は通常、−７８℃から０℃の温度範囲で
行う。反応終了後は、塩酸，硫酸等を用いて酸処理を行
い化合物（９）を得る。かくして生成した化合物（９）
は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の
方法により精製可能である。

【００１０】Ｙが式−ＣＯＲ⁵ で表される基である化合
物は、下式

【化９】 （式中、Ｘ、ＭおよびＲ⁵ は前記と同じ意味を表す）に
従って、前記の方法で得られる化合物（８）と式Ｒ⁵ Ｍ
で表される化合物とを反応させ（工程Ｅ）、引き続き酸
化（工程Ｆ）することによっても得ることが可能であ
る。用いるＲ⁵ Ｍの量としては、化合物（８）に対して
モル比で１．０５倍から２０倍の間で採用されるが、好
適には１．０５倍から５倍である。溶媒としては、エー
テル類、炭化水素系溶媒またはこれらの混合物が用いら
れる。具体的には、エーテル類としては、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキ
サン等が挙げられる。また、炭化水素系溶媒としては、
トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等
が挙げられる。この中でも、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランが好適に用いられる。またこれらの溶媒
は、使用前に乾燥したものを用いるのが好ましい。反応
は通常、−７８℃から０℃の温度範囲で行う。得られた
化合物（１０）はこの段階でシリカゲルカラムクロマト
グラフィー等の手段により精製を行うことも可能である
が、精製を行わず次の工程に用いてもかまわない。酸化
反応の方法（工程Ｆ）としては文献（例えばＣｏｍｐｒ
ｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ
ａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎ
ａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｒｔｉｏｎｓ， Ｖ
ＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ
６０４−６１４（１９８９））に記載されている方法等
が挙げられるが、ハロゲノメチレン部位の酸化が起こら
ないものであれば、通常用いられるいかなる酸化方法も
用いられる。例えば、クロム酸、ピリジニウムクロロク
ロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤ
Ｃ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｄｅｓｓ−
Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１−
ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−
オン）、四酸化ルテニウムテトラプロピルアンモニウム
塩−Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド系（ＴＰＡＰ
−ＮＭＯ）等による酸化が挙げられる。かくして生成し
た化合物（９）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等の方法により精製可能である。

【００１１】本発明で見出されたトランスヒドリンダン
誘導体（１）を用いると、下記式

【化１０】 （式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ³ およ
びＲ⁴ は同一でも異なっていてもよい水酸基の保護基を
表す）で表されるスキームに従えば目的とするビタミン
Ｄ誘導体の重要合成中間体が容易に合成できる。すなわ
ち、本発明の化合物を文献記載の方法（ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１１４巻，９８３６頁（１９９２
年））に従い、エンイン化合物（１１）とパラジウム触
媒を用いてカップリング反応させることにより、目的の
ビタミンＤ誘導体を合成することが可能である。本反応
中Ｒ³ およびＲ⁴ で表される水酸基の保護基としては、
本方法の反応条件に使用しうるものであれば公知の方法
で導入できるいかなるものでも使用できる（例えばＰｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ１０−１４２（１
９９１）に記載されている）が、酸により除去される保
護基、なかでも置換シリル基、置換メチル基、テトラヒ
ドロピラニル基等を挙げることができる。置換シリル基
としては、低級アルキル基やアリール基で置換されたシ
リル基が挙げられ、低級アルキル基としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の炭素原
子数８個以下のアルキル基が、アリール基としてはフェ
ニル等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられ
る。置換シリル基の具体的な例としてはトリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロ
ピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基など
を挙げることができる。置換メチル基における置換基と
してはアルコキシ基、アルキルチオ基、アラルキルオキ
シ基、アルコキシアルコキシ基等が挙げられ、これら置
換基のアルキル部分としてはメチル、エチル等の炭素原
子数４個以下のアルキル基が、アリール部分としてはフ
ェニル等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げら
れる。置換メチル基の具体的な例としては、メトキシメ
チル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることができ
る。好適な保護基として低級アルキル基やアリール基で
置換されたシリル基やアルコキシ基で置換されたメチル
基を選ぶことができる。より具体的には、トリイソプロ
ピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基あるいはジ
フェニルメチルシリル基などの置換シリル基、メトキシ
メチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメ
チル基、メトキシエトキシメチル基などを挙げることが
できる。

【００１２】Ｙが式−ＣＯＲ⁵ で表される基である本発
明の化合物（９）を上記方法に従いエンイン化合物と反
応させれば下式の化合物（１３）が得られるが、別の方
法としてＹがシアノ基である本発明の化合物（７）を上
記方法に従いエンイン化合物と反応させて得た化合物
（２’）から下式に示すようにして化合物（１３）を得
ることもできる。

【化１１】 （式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＭは前記と同じ意味を
表す） 反応は通常、不活性ガス雰囲気下で行う。用いるＲ⁵ Ｍ
の量としては、化合物（２’）に対してモル比で１．０
５倍から２０倍の間で採用されるが、好適には１．０５
倍から５倍である。溶媒としては、エーテル類、炭化水
素系溶媒またはこれらの混合物が用いられる。具体的に
は、エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等が挙げら
れる。また、炭化水素系溶媒としては、トルエン、ベン
ゼン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
この中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが
好適に用いられる。またこれらの溶媒は、使用前に乾燥
したものを用いるのが好ましい。反応は通常、−７８℃
から０℃の温度範囲で行う。反応終了後は、塩酸，硫酸
等を用いて酸処理を行い化合物（１３）を得る。かくし
て生成した化合物（１３）は、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等の方法により精製可能である。

【００１３】

【発明の効果】本発明によれば、工程が多段階におよぶ
上に、熱・光に対して不安定で取り扱いにも注意を要す
るトリエン構造のままハンドリングを続けなければなら
ないといった問題があったビタミンＤ誘導体の重要な合
成中間体の合成が効率よく、かつ安全に行えるようにな
った。

【００１４】

【実施例】次に、実施例、参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
てなんら限定されるものではない。なお、構造式に於い
て使用されている略号、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル基を表す。 実施例１

【化１２】 （３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−オ
クタヒドロ−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）−ブタンニトリル（５）１．１１ｇ
を、窒素雰囲気下塩化メチレン３５ｇに溶解し、Ｎ−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド０．８８ｇ、粉末モレキ
ュラーシーブス４Ａ２．４５ｇ、テトラ−ｎ−プロピル
アンモニウムパールテネート５８ｍｇを順次加え室温で
９０分撹拌した。反応液をセライト（登録商標）上で濾
過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾洗液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、直ちに次の反応に用い
た。窒素雰囲気下、ブロモメチルトリフェニルフォスフ
ォニウムブロミド８．０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）中でスラリー化し、これを−７８℃まで冷却したの
ちに、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの１ＮＴＨＦ
溶液１７．５ｍｌを滴下した。１時間その温度で攪拌し
た後、上記の反応により得られた酸化物のＴＨＦ溶液を
加え、室温まで徐々に昇温した。５０ｇの水を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濃
縮後、ショートカラム（シリカゲル）で極性成分を取り
除き、濃縮後さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：３０）で溶出さ
れる分画を集め、目的の（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａ
Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチ
レン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブ
タンニトリル（１４）５５８．０ｍｇを得た（収率３８
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．５９（３Ｈ，
ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２
−２．２（１３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．６，１５．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｍ），５．
６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【００１５】実施例２

【化１３】 （３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒ
ドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１
Ｈ−インデン−１−イル）−ブタンニトリル（１４）２
０２ｍｇを窒素雰囲気下で塩化メチレンに溶解し、−１
５℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの
０．９３Ｎのヘキサン溶液１．２５ｍｌを加え、３時間
かけて−５℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶
液１ｍｌを加えた後、ジエチルエーテル４５ｍｌを加え
室温でさらに１時間攪拌した。そこへさらに硫酸マグネ
シウムを加え０．５時間攪拌した後濾過濃縮し、得られ
たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル：ヘキサン（１：７）で溶出される分画
を集め、目的の（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａ
Ｒ）−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７
ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブタナール
（１５）１８８ｍｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．６０（３Ｈ，
ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
−２．５（１４Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），５．
６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．３Ｈｚ）．

【００１６】実施例３

【化１４】 （３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒ
ドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１
Ｈ−インデン−１−イル）−ブタナール（１５）３８ｍ
ｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下メ
チルマグネシウムブロミドの０．９２Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液０．２８ｍｌを−６０℃で滴下し、−１０℃ま
で昇温して２時間撹拌した。水５ｇを加え室温で３０分
攪拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０
％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を得た。これを塩化
メチレン中に溶解し、、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド２５ｍｇ、粉末モレキュラーシーブス４Ａ４９ｍ
ｇ、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート
５ｍｇを順次加え室温で９０分撹拌した。反応液をセラ
イト（登録商標）上で濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄
した。濾洗液をチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１０）で溶出される分画を集め、目
的の（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−オク
タヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−メチル
−１Ｈ−インデン−１−イル）−ペンタン−２−オン
（１６）２８ｍｇを得た（収率９３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．６０（３Ｈ，
ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
−２．２（１３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．６，１５．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｍ），５．
６４（１Ｈ，ｓ）．

【００１７】実施例４

【化１５】 （３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒ
ドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１
Ｈ−インデン−１−イル）−ブタンニトリル（１４）６
１ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、窒素雰囲気
下メチルリチウムの１．１３Ｍテトラヒドロフラン溶液
０．９ｍｌを−３０℃で滴下し、−５℃まで２時間かけ
て昇温した。水５ｇを加え室温で３０分攪拌した後、酢
酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１
０）で溶出される分画を集め、目的の（４Ｒ）−４−
（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−４−
（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）−ペンタン−２−オン（１６）と原料の
混合物（１：１）を２０ｍｇを得た（収率１６％）。

【００１８】参考例１

【化１６】 トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）クロロホルム錯体（２７ｍｇ）とトリフェニルホ
スフィン（４４ｍｇ）そしてトリエチルアミン（２．５
ｍｌ）をトルエン（２．５ｍｌ）に加え１０分間撹拌し
た。続いて（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）
−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−
メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブタンニトリル
（１４）（１２６ｍｇ）と（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−オクタ−１−
エン−７−イン（１２８ｍｇ）のトルエン（１．０ｍ
ｌ）溶液を加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液
をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２０）で溶出される分
画を集め目的とする（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−シア
ノメチル−９，１０−セコプレグナ−（５Ｚ，７Ｅ）−
５，７，１０（１９）−トリエン（１７）（１７５ｍ
ｇ、８６％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０６（１２Ｈ，
ｓ），０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８７（１８Ｈ，
ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２
−２．５（１８Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），４．
１９（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８６
（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），６．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ）．

【００１９】参考例２

【化１７】 参考例１で（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）
−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−
メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブタンニトリル
（１４）の代わりに（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，
７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブタナ
ール（１５）を用いた以外は同様の操作により、（１
Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２０−ホルミルメチル−９，１０−
セコプレグナ−（５Ｚ，７Ｅ）−５，７，１０（１９）
−トリエン（１８）を収率７２％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０６（１２Ｈ，
ｓ），０．５８（３Ｈ，ｓ），０．８８（１８Ｈ，
ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２
−２．５（１８Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７，１１．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
３．７，７．４Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．７，６．３Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｍ），５．１
８（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），９．７６
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．

【００２０】参考例３

【化１８】 参考例１で（３Ｒ）−３−（（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）
−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ−
メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ブタンニトリル
（１４）の代わりに（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ａＲ，
７ａＲ）−オクタヒドロ−４−（Ｅ）−ブロモメチレン
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）−ペンタ
ン−２−オン（１６）を用いた以外は同様の操作によ
り、（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２０−（プロパン−２−オ
ン−１−イル）−９，１０−セコプレグナ−（５Ｚ，７
Ｅ）−５，７，１０（１９）−トリエン（１９）を収率
６５％で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： ０．０６（１２Ｈ，
ｓ），０．５７（３Ｈ，ｓ），０．８７（１８Ｈ，
ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２
−２．３（１６Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．
４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，
ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．６Ｈ
ｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｍ），
４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．１７（１
Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）．

【００２１】参考例４

【化１９】 （１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２０−シアノメチル−９，１０
−セコプレグナ−（５Ｚ，７Ｅ）−５，７，１０（１
９）−トリエン（１７）１３３．２ｍｇのテトラヒドロ
フラン４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下メチルリチウムの
１．１６Ｍテトラヒドロフラン溶液１．０ｍｌを−４０
℃で滴下し、−２０℃まで２．５時間かけて昇温した。
水５ｇを加え室温で３０分攪拌した後、酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０）で溶出され
る分画を集め、目的の（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０−
（プロパン−２−オン−１−イル）−９，１０−セコプ
レグナ−（５Ｚ，７Ｅ）−５，７，１０（１９）−トリ
エン（１９）と原料の混合物（１：１）１０５ｍｇを得
た（収率４０％）。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはシアノ基、ホル
   ミル基またはアシル基を表す）で表される化合物。
2. 【請求項２】Ｘが臭素原子であり、Ｙがシアノ基である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが臭素原子であり、Ｙがホルミル基であ
   る請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが臭素原子であり、Ｙがアセチル基であ
   る請求項１記載の化合物。