WO2007064011A1 - コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

明 細 書

コンバージェント法を用いるビタミン D誘導体の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬品として有用なビタミン D誘導体の新規な製造方法、その製造に有 用な中間体、およびその中間体の製造方法に関するものである。

背景技術

[0002] 式（1):

[0003] [化 1]

[0004] で表されるビタミン D誘導体（化学名： [{ (5Ζ, 7Ε) - (IS, 3R, 20S)— 1, 3 ジヒド ロキシ 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10(19), 16—テトラェン 20—ィル }ォキシ ]— Ν— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド、または [{1α, 3β— ジヒドロキシ一 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10(19), 16—テトラエン一 20(S)—ィ ル}ォキシ]—N—(2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド、または、 N -(2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）一 [{(IS, 3R, 5Z, 7E, 20S)— 1, 3 ージヒドロキシ 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10(19), 16—テトラェン 20—ィル }ォキシ]ァセトアミド）は、有益なヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示す一方で、有害 なカルシウム上昇作用が従来のビタミン D誘導体と比べて低 、ィ匕合物であるので、乾 癬等の皮膚疾患治療薬等として有用である。この化合物は、 1 α , 3 |8—ジヒドロキシ 5 アンドロステン 17 オンを出発物質とし、光反応を経由して得られた [{1α , 3 j8—ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10 セコプレダナ—5, 7, 10(1 9), 16—テトラエン一 20(S)—ィル }ォキシ]酢酸と 2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロ プロピルァミンとを反応させることにより製造されることが知られて 、る (WO2001/0 96293 (特許文献 1)を参照)。

[0005] パラジウム触媒を用いたビタミン D誘導体の合成法の例としては、 J. Am. Chem.

Soc. , 1992, 114, 1924— 1925 (非特許文献: 0、 Am. Chem. Soc. , 1992 , 114, 9836— 9845 (非特許文献 2)、および特開平 9— 12502 (特許文献 2)が知 られている。

[0006] メタンスルホン酸を用いたビタミン D誘導体の脱保護の例としては、特開平 8— 225 480 (特許文献 3)が知られて 、る。

特許文献 1： WO2001/096293

特許文献 2：特開平 9 12502

特許文献 3：特開平 8 - 225480

非特許文献 1 : Am. Chem. Soc. , 1992, 114, 1924- 1925

非特許文献 2 : Am. Chem. Soc. , 1992, 114, 9836 - 9845

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] し力しながら、特許文献 1の方法は、出発物質である 1 α , 3 |8—ジヒドロキシ— 5— アンドロステン— 17—オンが特殊な醱酵法により合成されているため大量供給が容 易でな 、こと、この原料を用いた製造法ではステロイド骨格力 ビタミン D骨格への変 換反応に特殊な光反応設備を必要とするため大規模製造が容易でないこと、および 全工程の総収率が低い等の課題を抱えており、こうした欠点のない製造方法の開発 が望まれていた。

[0008] 本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、上記式（1)の化合物の大規模製造 を可能にする製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0009] 本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、新規化合物で ある式（2) :

[0010] [化 2]

[0011] (式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表される化合物を、式 (3) :

[0012] [化 3]

[0013] (式中、 Rおよび Rは同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。 )

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で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、所望により得られた化合物を脱 保護することにより上記式（1)の化合物を効率的に製造できることを見出し、本発明 に到達した。

[0014] すなわち、本発明は、式（1)：

[0015] [化 4]

[0016] で表される化合物の製造方法であって、

式 (2) :

[0017] [化 5] - 0 NHCHク CFク CF.

[0018] (式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表される化合物を、式（3) :

[0019] [化 6]

[0020] (式中、 Rおよび Rは同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。 )

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で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、式 (4)：

[0021] [化 7]

[0022] (Rおよび Rは上で定義した通りである。 )

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で表される化合物を生成させる工程を含む方法を提供する。

[0023] 好ま 、態様では、 Rおよび Rは保護基であり、その場合には式 (4)の化合物を更

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に脱保護する工程を含む。

[0024] 式（2)で表される化合物と式（3)で表される化合物との反応を進行させるためには 、パラジウム触媒存在下、配位子を用い、塩基性条件下で、適する溶媒中で反応さ せる必要がある。

[0025] パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリフルォロ酢酸パラジウム、塩 ィ匕パラジウム、パラジウム炭素、ァリルパラジウムクロライドダイマー、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロ口ホルム）ジパラ ジゥム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、およびビス（ァセトニトリル）ジ クロ口パラジウムが挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ァリルパ ラジウムクロライドダイマー、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、ビス（ジべ ンジリデンアセトン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが挙げら れ、特に好ましくは酢酸パラジウムが挙げられる。触媒量は、式 (2)で表される化合 物に対し、 0. 001当量〜 1当量の範囲で用いることができる。

[0026] 配位子としては、例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ（2— フリル）ホスフィン、トリ一 t—ブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン、トリ一 n— ブチルホスフィン、 1, 2 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ェタン、 1, 3 ビス（ジフエ-ル ホスフイノ）プロパン、 1, 4 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）ブタン、および 1, 1，一ビス（ ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センが挙げられ、好ましくは、トリフエ-ルホスフィン、トリ —o トリルホスフィン、トリ（2—フリル）ホスフィン， 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） フエ口センが挙げられ、特に好ましくはトリフエニルホスフィンが挙げられる。

[0027] 塩基性条件下で反応させるため使用される塩基としては、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、トリイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリ ジン、 N—メチルビペリジン、トリ一 n—プロピルァミン、トリ一 n—ブチルァミン、トリイソ ブチルァミン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、 N, N ジメチルァニリ ン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデ 7 セン、 1, 5 ジァザビシクロ [4, 3, 0]ノー 5 ネン、 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水 素ナトリウム、炭酸水素リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、 水酸化バリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、およびリン酸 水素ニナトリウムが挙げられ、好ましくはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、トリイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピぺ リジン、トリ一 n—プロピルァミン、トリー n—ブチルァミン、トリイソブチルァミンが挙げら れ、特に好ましくはトリエチルァミンが挙げられる。 [0028] 適する反応溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタン、ェチル ベンゼン、タメン、クロ口ベンゼン、ベンゾトリフルオライド、テトラヒドロフラン、 1, 4ージ ォキサン、メチルシクロペンチルエーテル、メチルー t ブチルエーテル、エチレング リコールジメチルエーテル、エチレングリコールジェチルエーテル、ジグライム、酢酸 ェチル、酢酸—n—プロピル、酢酸 i プロピル、酢酸—n—ブチル、酢酸 iーブ チル、酢酸 s ブチル、酢酸 tーブチル、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ベンゾ 二トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N メチルピロリジノン、および ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられ、好まし くはトルエン、ェチルベンゼン、タメン、クロ口ベンゼン、ベンゾトリフルオライド、テトラ ヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、メチルー t ブチルエーテル、エチレングリコールジ メチルエーテル、エチレングリコールジェチルエーテル、ジグライム、酢酸ェチルが挙 げられ、特に好ましくはトルエンが挙げられる。

[0029] この反応の反応温度は、 0°C〜150°Cの範囲が好ましぐ例えば 80〜100°Cがさら に好ましい。反応時間は、通常出発原料である式（2)の化合物の消失までに要する 時間であり、 0. 5〜96時間の範囲で行うことができ、例えば 8〜10時間がさらに好ま しい。

[0030] 反応終了後は溶媒を留去したのち、例えば、へキサンを加え、析出物を除去した後

、溶媒を減圧濃縮して、式 (4)の化合物を粗生成物として得ることができる。

[0031] Rおよび Rが保護基である場合は、式 (4)の化合物を常法により脱保護することに

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より式（1)の化合物を得ることができる。

[0032] Rおよび Rの保護基は、水酸基の保護基であれば特に制限されな!、。具体的には

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、保護基である Rおよび Rは、それぞれ同一でも異なっていてもよぐその例としては

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、置換シリル基、ァシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい テトラヒドロビラ-ル基、および置換されて 、てもよ 、テトラヒドロビラ-ル基が挙げられ る。好ましくは、保護基である Rおよび Rは、置換カルボニル基または置換シリル基

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であり、特に好ましくは置換シリル基である。

[0033] 保護基としての Rおよび Rがとり得る置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリ

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ェチルシリル基、トリー i プロビルシリル基、ジメチルー i プロビルシリル基、ジェチ ルー i プロビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 t ーブチルジフヱ-ルシリル基、トリベンジルシリル基、トリー p キシリルシリル基、トリフ ェ -ルシリル基、ジフエ-ルメチルシリル基、および tーブチルメトキシフエ-ルシリル 基などのトリ置換シリル基が挙げられる。好ましくは、トリメチルシリル基、トリェチルシリ ル基、トリー i プロビルシリル基、ジメチルー i プロビルシリル基、ジェチルー iープ 口ビルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 t ブチル ジフヱ-ルシリル基、トリベンジルシリル基、トリー p キシリルシリル基、トリフ -ルシ リル基、ジフヱ-ルメチルシリル基、および tーブチルメトキシフヱ-ルシリル基である。 さらに好ましくはトリエチルシリル基、トリ— i プロビルシリル基、ジメチル— i—プロピ ルシリル基、ジェチルー i プロビルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチ ルジフエ-ルシリル基、トリフエ-ルシリル基、およびジフエ-ルメチルシリル基である 。特に好ましくは t—ブチルジメチルシリル基である。

保護基としての Rおよび Rがとり得る置換カルボニル基としては、ホルミル基、ァセ

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チル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロア セチル基、メトキシァセチル基、プロピオ-ル基、プチリル基、 i プチリル基、ピバロ ィル基、ァダマンチル基、シクロへキサンカルボ-ル基、ベンゾィル基、 4 -トロべ ンゾィル基、 4 クロ口ベンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基、ナフトイル基、トルォ ィル基、 9 フルオレンカルボ-ル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 4ーメトキシベンジルォキ シカルボニル基、 9 フルォレ -ルメチルォキシカルボ-ル基、 2, 2, 2 トリクロロェ トキシカルボ-ル基、 2—（トリメチルシリル）エトキシカルボ-ル基、 2—（メチルチオメ トキシ）エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボニル基 、 i ブトキシカルボ-ル基、ビ-ロキシカルボ-ル基、ァリロキシカルボ-ル基、 p— ニトロフエ-ルォキシカルボ-ル基、 3, 4—ジメトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 o 二トロべンジノレ才キシカノレボニノレ基、 p 二トロべンジノレ才キシカノレボニノレ基、ベ ンジルチオカルボ-ル基、 4 エトキシー 1 ナフチルォキシカルボ-ル基、（メチル チォ）チォカルボ-ル基、 iーブチルァミノカルボ-ル基、およびフエ-ルァミノカルボ -ル基が挙げられる。好ましくは、ホルミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロ ロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、メトキシァセチル基、ト リフエ-ルメトキシァセチル基、フエノキシァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、 i ーブチリル基、 4 （メチルチオメトキシ)プチリル基、ビバロイル基、 1ーァダマンタン カルボ-ル基、シクロへキサンカルボ-ル基、ベンゾィル基、 4 -トロベンゾィル基 、 4 クロ口ベンゾィル基、 2 ョードベンゾィル基、 4—メトキシベンゾィル基、 p フエ ニルベンゾィル基、ナフトイル基、トルオイル基、 9 フルオレンカルボニル基である。 さらに好ましくは、ァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、 4—メトキシベンゾィル 基である。

保護基としての Rおよび Rがとり得る置換されて 、てもよ 、アルキル基としては、典

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型的には、置換されて!、てもよ 、炭素数 1〜 15の直鎖または分岐鎖状アルキル基お よび炭素数 3〜 15の環状アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、メトキシメ チル基、メチルチオメチル基、 tーブチルチオメチル基、（フエ-ルジメチルシリル)メト キシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、 p ク ロロべンジルォキシメチル基、（4ーメトキシフエノキシ)メチル基、 t—ブトキシメチル基 、 2—メトキシェトキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル基、 2— (トリメチル シリル）エトキシメチル基、フエ-ルチオメチル基、シクロプロピルメチル基、 1ーメトキ シシクロへキシル基、 1—エトキシェチル基、メトキシイソプロピル基、 1— (2—クロ口 エトキシ）ェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、 1ーメチルーベンジルォキシ ェチル基、 1ーメチルー 1一べンジルォキシ 2—フルォロェチル基、 2, 2, 2—トリク ロロェチル基、 2—トリメチルシリルェチル基、 2, 2—ジクロロー 1, 1ージフルォロェ チル基、 t—ブチル基、ジフエ-ルメチル基、トリフエニルメチル基、 p—メトキシフエ- ルジフエ-ルメチル基、ジ（p—メトキシフエ-ル）フエ-ルメチル基、トリ（p—メトキシフ ェ -ル）メチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基 、 o ニトロべンジノレ基、 p ニトロべンジノレ基、 p クロ口べンジノレ基、 p ブロモベン ジル基、 2, 6 ジクロロべンジル基、 p シァノベンジル基、 p フエ-ルペンジル基 、 4 （ジメチルァミノカルボ-ル）ベンジル基、ァリル基、 2 ピコリル基、 4 ピコリル 基、 1, 3 ベンゾジチオラン— 2—ィル基、 5 ジベンゾスべリル基が挙げられる。好 ましくはメトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 t ブチル基、ジフエ-ルメチル 基、トリフエ-ルメチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、および 3, 4—ジメトキ シベンジル基である。

[0036] 保護基としての Rおよび Rがとり得る置換されて 、てもよ 、テトラヒドロビラ-ル基と

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しては、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 4—メトキシテトラヒドロピ ラニル基、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラ-ル基、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラ-ル S, S—ジォキシド基、および 1, 4—ジォキサン— 2—ィル基が挙げられる。好ましく はテトラヒドロビラニル基である。

[0037] 保護基としての Rおよび Rがとり得る置換されて 、てもよ 、テトラヒドロフラ-ル基と

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しては、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロチオフラニル基が挙げられる。

[0038] Rおよび Rは、同一であっても異なっていてもよいが、共に同一であるのが好ましく

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、さらに、共に同一に置換シリル基、中でも、共に tーブチルジメチルシリル基である のが好ましい。

[0039] 式 (4)の化合物の脱保護、即ち、 Rおよび Rの水素原子への変換は、例えば、そ

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れらが置換シリル基である場合、試薬としては、酸およびフッ素系試薬が用いられる。 酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸などの無機酸； トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ベンゼン スルホン酸、カンファースルホン酸、シユウ酸、およびクェン酸などの有機酸などが挙 げられ、酸性イオン交換榭脂を挙げることもできる。フッ素系試薬としては、テトラ一 n ーブチルアンモ -ゥムフルオリド、フッ化水素 Zピリジン、フッ化水素 Zトリェチルアミ ン、フッ化水素酸、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムな どが挙げられる。溶媒は、適宜選択することができ、例えば、アルコール系溶媒、ェ 一テル系、エステル系、二トリル系、アミド系溶媒などを用いることができる。反応温度 は基質によって異なる力 通常、 0°C〜120°Cの範囲で行われる。

[0040] 好まし 、態様では、式 (4)の化合物の保護基が置換シリル基である場合は、副生 成物の抑制および Z又は式（1)で表される化合物の純度向上の観点では、試薬とし て、酸、中でも無機酸を用いる方法が好ましぐ特に塩酸が好ましい。これらをアルコ ール系溶媒中、好ましくはエタノール中、室温で、通常、 1〜30時間、反応させること により脱保護することができる。 [0041] 反応系における塩酸の濃度は、エタノールに対する濃塩酸（25〜38%)の濃度とし て、 0. 5〜5%wZwが好ましぐ 1〜3%WZW力 さらに好ましい。反応時間は、塩 酸の濃度によって異なる力 例えば、上記塩酸濃度が 1%WZWである場合は、 2〜2 4時間が好ましぐ 3〜10時間力 さらに好ましい。上記塩酸濃度が 1. 5%wZwであ る場合は、 1. 5〜10時間が好ましぐ 2〜5時間がさらに好ましい。

[0042] 脱保護後は、生成物である式（1)の化合物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製してもよい。なお、 Rおよび Rが保護基である式 (4)の化合物を予めシリカ

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ゲルカラムクロマトグラフィーで精製しておけば、脱保護直後でも比較的高 、純度の 式（1)の化合物を得ることができる。

[0043] 上記方法で使用される式（2)で表される化合物は、新規ィ匕合物であるので、本発 明は、式 (2)の化合物も提供する。

[0044] 式（2)の化合物における Xは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロ ゲン原子であり、臭素原子が好ましい。

[0045] また、本発明は、式 (2)の化合物の製造方法も提供する。

[0046] その方法によれば、式（2)の化合物は、式（5)：

[0047] [化 8]

[0048] (式中、 Xはハロゲン原子を表す。）

で表される化合物と、 2—ブロモー N—（2, 2, 3, 3, 3—ペンタフルォロプロピル）ァ セトアミドとを塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。

[0049] 用いることができる塩基としては、カリウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサ メチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチ ゥムジシクロへキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等の金属ァ ミド化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物、カリ ゥム— t—ブトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、リチウム— t—ブトキシド、カリウム— t —ペントキシド、ナトリウム— t ペントキシド、リチウム— t ペントキシド等の金属アル コキシドが挙げられ、好ましくはカリウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチ ルジシラジド等の金属アミドィ匕物、カリウム— t ブトキシド、ナトリウム— t ブトキシド 、カリウム— t ペントキシド、ナトリウム— t ペントキシド等の金属アルコキシド、水素 化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物が挙げられる。副反応回避の観点で は、さらに、金属アミドィ匕物が好ましぐ中でも、ナトリウムへキサメチルジシラジドが好 ましい。なお、これらの塩基は、トルエン、へキサン、テトラヒドロフランなど、塩基と反 応しない溶媒に溶解した状態で使用してもよぐまた、その方が好ましい。

[0050] 反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンおよびエーテル等のエーテル系 溶媒、ならびに n—ペンタン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン、 n—ォクタ ン、トルエンおよびキシレン等の炭化水素系溶媒、 N—メチルピロリドン、 Ν,Ν—ジメ チルァセトアミド、 Ν,Ν ジメチルイミダゾリジノン（DMI)および Ν,Ν ジメチルホル ムアミド (DMF)等のアミド系溶媒などが挙げられ、これらを単独で使用しても、組み 合わせて使用してもよいが、塩基の溶解に使用する溶媒を除き、単独で使用するの が好ましぐ副反応回避の観点および Ζ又は反応スケールを小さくする観点では、ァ ミド系溶媒、中でも Ν,Ν ジメチルホルムアミド (DMF)が好ましい。反応溶媒として Ν,Ν ジメチルホルムアミドを用いるということは、反応が、 Ν,Ν ジメチルホルムアミ ド中で行われることを意味する。反応温度は通常、 78°C〜100°C、好ましくは 2 5°C〜10°Cの範囲で行われる。反応時間は、通常、 5分間〜 10時間、好ましくは、 1 0分間〜 3時間である。

[0051] 好ましい態様では、例えば、式（5)の化合物をジメチルホルムアミド中、ナトリウムへ キサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液、および 2 ブロモー N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミドをカ卩え、 20°C〜5°Cにて 15分間〜 1時間 反応させること〖こより得ることができる。

[0052] この式（2)の化合物の製造方法で使用される式（5)の化合物も新規であるので、本 発明は、式 (5)の化合物も提供する。

[0053] 式（5)の化合物における Xは、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロ ゲン原子であり、臭素原子が好ましい。 [0054] 一方、式（1)の化合物の製造方法において、式（2)の化合物と反応させる式（3)の 化合物は、公知化合物であり、例えば、下記のスキーム 1を参考にして容易に合成で きる。なお、スキーム 1における出発物質は、アルドリッチ、東京化成工業などから巿 販されて!/ヽるカ K列えば、、 J. Am. Chem. Soc. , 1983, 105, 5925— 59 26に記載の方法により合成することもできる。式（3)で表される化合物を J. Chem.

Soc. , Chem. Commn. , 1994, 16, 1903— 1904、 Tetrahedron L etters, 1994, 35, 8119— 8122また ίま特開平 7— 145093号に記載の方法 を参考にして合成してもよ!/、。

[0055] スキーム 1 :

[0056] [化 9]

[0057] なお、上記の式（2)の化合物の製造に使用される 2 ブロモー Ν—（2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミドは、例えば、 2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロ プロピルァミンと、ブロモ酢酸またはブロモ酢酸ノヽライド等とを、 3級ァミンや無機塩基 のような塩基 (例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、 Ν , Ν ジメチルァニリン、 Ν, Ν ジェチルァニリン、トリエチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、トリー η—ブチルァミン、トリー η—プロピルァミン、ジシクロへキシルメチ ルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピ リジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾールのよ うな塩基が挙げられる）若しくは縮合剤の存在下、酢酸エステル系溶媒、ハロゲン系 溶媒またはエーテル系溶媒中で行うことができ、ハライドがプロミドである場合、下記 のスキーム 2により容易に合成できる。

[0058] スキーム 2 : [0059] [化 10]

PhNMe₂

ΒΓ -Υ^ΒΓ + H₂NCH₂CF₂CF₃ ^ ^^ ^ ₂0,₃ o 0

[0060] この反応は、好ましくは、ブロモ酢酸ブロミドと 2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピ ルァミンを酢酸ェチル中で、塩基として N, N ジメチルァ-リンを用いて、—20°C〜

0°Cの間で反応することが望まし!/、。

[0061] 式（2)の化合物を製造するために使用されるもう一方の化合物である式（5)で表さ れる化合物については、本発明者らは、以下のスキーム 3, 4および 5に示す方法に より得られることを見出した。

[0062] スキーム 3 :

[0063] [化 11]

[0064] 出発物質である化合物 6は公知物質であり、例え «J. Org. Chem. 2001, 66, 626— 628に記載の方法により、ァクロス、メルク等力 巿販、或いは、例えば Organic Synthesis Collect. Vol. VII,

p363— 367記載の方法【こより合成できる（S)— 7a—メチノレー 2, 3, 7, 7a—テトラヒ ドロ 6H インデン 1, 5 ジオンを出発原料とし合成することができる。

[0065] 化合物 6を、酸化剤を用い、エポキシィ匕することでィ匕合物 7を得ることができる。酸 ィ匕剤としては過安息香酸、メタクロ口過安息香酸、 p 二トロ過安息香酸、モノペルォ キシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、ペルォキシラウリン酸が挙げら れる。この反応に用いることができる溶媒としては酢酸ェチル、酢酸メチル、塩化メチ レン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 tーブチノレメチ ルエーテル、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンが 挙げられ、反応温度は通常、 50°C〜50°Cの範囲で行われる。

[0066] 好ましい様態では、酢酸ェチル中、メタクロ口過安息香酸を用い— 10〜15°Cで反 応させると化合物 7を得ることができる。

[0067] 得られたィ匕合物 7を、酸化剤を用い、酸ィ匕することでィ匕合物 8を得ることができる。

酸化方法としては N -メチルモルホリン— N ォキシド存在下、触媒量のテトラ n— プロピルアンモ-ゥムパールテネートを用いる方法、触媒量の 2, 2, 6, 6—テトラメチ ルー 1ーピペリジニルォキシフリーラジカル、 4 ァセトアミドー 2, 2, 6, 6—テトラメチ ルー 1ーピペリジニルォキシフリーラジカル、または 4ーメトキシー 2, 2, 6, 6—テトラ メチルー 1ーピベリジ-ルォキシフリーラジカル存在下、 N—クロロスクシイミドゃ次亜 塩素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム、または 過酢酸存在下、触媒量のトリクロ口ルテニウムある 、はルテニウムォキシドを用いる方 法などがあげられる。触媒量は、化合物 7に対し、 0. 001当量〜 0. 5当量の範囲で 用いることができ、この反応に用いることができる溶媒としては酢酸ェチル、酢酸メチ ル、塩化メチレン、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 t —ブチルメチルエーテル、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、トルエン、キシレン、クロ口 ベンゼンが挙げられ、好ましくは、ァセトニトリル、プロピオ-トリルが挙げられる。反応 温度は、通常、—20°C〜100°Cの範囲で行われる。

[0068] 好ましい様態では、ァセトニトリル中、 N—メチルモルホリン— N—ォキシドの存在下 、触媒量のテトラー n プロピルアンモ-ゥムパールテネートを室温にてカ卩ぇ反応さ せると化合物 8を得ることができる。

[0069] 次いで、ブロモメチルトリフエニルホスホニゥムブロミドと塩基とを反応させてリンイリド 化合物を生成させ、そのリンイリドィ匕合物をィ匕合物 8と反応させると、化合物 9を得るこ とができる。この反応に用いることができる塩基としては、カリウムへキサメチルジシラ ジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、リチウムジィ ソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリ ゥムアミド等の金属アミド化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等 の金属水素化物、カリウム—tーブトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、リチウム t— ブトキシド、カリウム t—ペントキシド、ナトリウム t—ペントキシド、リチウム tーぺ ントキシド等の金属アルコキシドなどが挙げられ、反応の低コストィ匕の観点および Z 又は用いる塩基およびブロモメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイドの量削減の観 点および Z又は化合物 9の精製の容易さの観点では、好ましくは金属アルコキシド、 さらに好ましくは力リウム t ペントキシドを用いることができる。使用する塩基およびブ ロモメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイドの量は、化合物 8に対し、通常 1〜10当 量、好ましくは、 1〜2当量である。溶媒としては酢酸ェチル、酢酸メチル、塩化メチレ ン、ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、 tーブチノレメチノレ エーテル、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンが挙 げられ、好ましくはトルエンが挙げられる。反応温度は、リンイリドィ匕合物の調製時は、 通常、 50〜50°C、好ましくは、— 20〜20°Cの範囲で行われ、リンイリドィ匕合物とィ匕 合物 8との反応は、通常、 78〜50°C、好ましくは、—30〜0°Cの範囲で行われる。

[0070] 好ましい様態では、トルエン中、 10〜10°Cで、化合物 8に対し、 1. 0〜1. 6当量 、好ましくは 1. 2〜1. 5当量のカリウム t ペントキシドと、ィ匕合物 8に対し、 1. 0〜1. 6当量、好ましくは 1. 2〜1. 5当量のブロモメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイド と力も調製したリンイリド化合物を、 25°C〜― 5°Cでィ匕合物 8と、 15分間〜 2時間、 好ましくは 30分間〜 2時間反応させると化合物 9を得ることができる。

[0071] 従って、本発明は、この化合物 9の製造方法も提供する。

[0072] 得られたィ匕合物 9を、酸の存在下、エポキシ基の開環反応を行 、、化合物 5を得る ことができる。この反応に用いることができる酸としては、蟻酸、酢酸、シユウ酸、マレイ ン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、コ ハク酸、マロン酸、クェン酸、ダルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフ ルォロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、ダルタル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、 硫酸、リン酸のようなプロトン酸やアルミニウムトリー i—プロポキシド、アルミニウムトリ —t ブトキシド、アルミニウムトリエトキシド、チタニウムテトラ— i—プロポキシド、チタ ユウムテトラー n—プロポキシド、チタニウムテトラエトキシド、チタニウムテトラー tーブ トキシド、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、トリェチルシリルトリフルォロ メタンスルホネート、ボロントリフルオライドエーテラート、ボロントリフルオライドテトラヒ ドロフラン錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウム、トリフルォロメタンスルホン酸マグ ネシゥム、トリフルォロメタンスルホン酸銅、トリフルォロメタンスルホン酸銀、トリフルォ ロメタンスルホン酸チタン、トリフルォロメタンスルホン酸アルミニウム、トリフルォロメタ ンスルホン酸イットリウム、トリフルォロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルォロメタン スルホン酸ランタン、トリフルォロメタンスルホン酸サマリウム、トリフルォロメタンスルホ ン酸セリウムのようなルイス酸が挙げられる。溶媒としては酢酸ェチル、酢酸メチル、 塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、 t—ブ チルメチルエーテル、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、トルエン、キシレン、クロ口ベン ゼンが挙げられる。反応温度は通常、 0〜150°Cの範囲で行われる。好ましい様態で は、アルミニウムトリ— i プロボキシド存在下、トルエン中還流させ反応させると、 目 的の式（5)の化合物である化合物 5を得ることができる。

[0073] スキーム 4 :

[0074] [化 12]

[0075] この方法の出発物質である化合物 10は公知物質であり、例えば、 Org. Lett.

2003, 5, 4859— 4862に記載の方法によりビタミン D2を原料として合成するこ とができる。化合物 10を、酸素気流下、銅触媒の存在下、適当な銅の配位子、およ び塩基を用い酸化反応を行 、ィ匕合物 11を得ることができる。この反応に用いることが できる銅触媒としては、酢酸銅 (II)、塩化銅 (II)、臭化銅 (II)、フッ化銅 (II)ァセチル アセトン銅 (II)、酢酸銅 (I)、塩化銅 (I)、臭化銅 (I)、フッ化銅 (I)、銅 (I)、シアンィ匕 銅（I)、トリフルォロ酢酸銅 (II)、トリフルォロメタンスルホン酸銅 (II)、トリフルォロメタ ンスルホン酸銅 (I)、テトラフルォロホウ酸銅 (II)が挙げられ、触媒量は、化合物 10に 対し、 0. 001当量〜 0. 5当量の範囲で用いることができる。用いることのできる配位 子としては、ビビリジル、 4, 4'—ジメチル— 2, 2 '—ビビリジル、 6, 6'—ビ— 2—ピコ リン、 1, 10—フエナンスロリン、ネオクプロインなどが挙げられる。用いることのできる 塩基としては、 1, 4—ジァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン、 N, N—ジメチルァ-リン、 N , N—ジェチルァニリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリー _n—ブチ ルァミン、トリー n—プロピルァミン、ジシクロへキシルメチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6—コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾールが挙げられる。用いることができ る溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン 、 N—メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢 酸ェチルなどの溶媒中、反応温度は通常、 0〜150°Cの範囲で行われる。好ましい 様態では、酢酸銅（Π)、ビビリジル、 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタンを用い、 酸素気流下、 DMF中にて 60〜 100°Cで反応させると化合物 11を得ることができる。 次いで、化合物 11を、適当な塩基の存在下、シリル化剤によりシリルイ匕し、続いて、 得られたシリル化合物を塩基の存在下、適当な臭素化剤を用い臭素化することでィ匕 合物 12を得ることができる。シリル化剤としては、ョードトリメチルシラン、ブロモトリメチ ルシラン、トリメチルクロロシラン、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルフォネート、トリ メチルシリルメタンスルフォネート、トリメチルシリルベンゼンスルフォネート、トリメチル シリルトルエンスルフォネートが挙げられ、用いることができる塩基としてはへキサメチ ルジシラザン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、トリエチルァミン 、ジイソプロピルェチルァミン、トリー n—ブチルァミン、トリー n—プロピルァミン、ジシ クロへキシルメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] - 7 ゥンデセン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、 イミダゾールが挙げられる。用いることができる溶媒としては塩化メチレン、クロ口ホル ム、トルエン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 t ブチルメチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、ァセトニトリルが挙げられ、反応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で 行われる。また、臭素化工程において用いることができる塩基としては N, N—ジメチ ルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン 、トリー n—ブチルァミン、トリー n—プロピルァミン、ジシクロへキシルメチルァミン、 N —メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾールが挙げられ、 臭素ィ匕剤としてはテトラ— n—ブチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、臭素、 N ブロモスクシ イミド、ジメチルジブロモヒダントイン、臭化銅 (Π)が挙げられる。好ましい様態では塩 化メチレン中、へキサメチルジシラザン、ョードトリメチルシランと、 0〜40°Cで反応さ せ、反応混合物に飽和重曹水を加え、へキサンで抽出し濃縮後、得られた反応混合 物を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリェチルァミン存在下テトラ一 n—プチルアン モ-ゥムトリブ口ミドと室温で反応させると化合物 12を得ることができる。

[0077] 得られたィ匕合物 12を、塩基、および適当な無機塩を用いて脱臭化水素反応を行い 、化合物 13を得ることができる。塩基としては、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナト リウム、リン酸リチウム、などを用いることができる。また無機塩としては臭化リチウム、 臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化バリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ 化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化バリウム、塩化リチウム、塩ィ匕 ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩化マグネシウム、塩化バリウムが挙げられる。溶媒として は、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N—メチル ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロフランなどを用いること ができ、反応温度は通常 0〜150°Cの範囲で行われる。好ましい様態では、ジメチル ホルムアミド中、リチウムブロミド、炭酸リチウムを加え、 80〜120°Cで反応させるとィ匕 合物 13を得ることができる。

[0078] 次いで、化合物 13を、触媒量の（R)—2—メチル—CBS—ォキサザボロリジンを用 い、適当な還元剤で還元し、化合物 5を得ることができる。触媒量は、化合物 13に対 し、 0. 001当量〜 0. 5当量の範囲で用いることができ、還元剤としては、ボランジメ チルスルフイド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランピリジン錯体、ボランジメチ ルァ-リン錯体、ボランジェチルァ-リン錯体、ボラントリェチルアミン錯体、力テコー ルボラン、ピナコールボラン、 9 BBN、ジシクロへキシルボランが挙げられる。溶媒 としてはトルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、シクロへキサン、へキサン、ヘプタン、ジ クロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロロホノレム、 tーブチノレメチノレエーテノレ、テトラヒ ドロフラン、ジイソプロピルエーテル、酢酸ェチルを用いることができる。反応温度は 通常、 50〜50°Cの範囲で行われる。好ましい様態では、トルエンなどの溶媒中、 触媒量の（R)—2—メチル—CBS—ォキサザボロリジン存在下、ボランジメチルスル フイド錯体と、 0〜30°Cで反応させると、 目的の式（5)の化合物である化合物 5を得る ことができる。

[0079] なお、スキーム 3で使用される化合物 9は、以下のスキーム Aまたは Bによっても得る ことができる。

[0080] スキーム A：

[0081] [化 13]

[0082] 出発物質である化合物 14は公知物質であり、例えば、 J. Org. Chem. 1986 , 51, 1264— 1269に記載の方法によりビタミン D2を原料として合成することが できる。化合物 14を、塩化メチレンなどの溶媒中、テトラプチルアンモ -ゥムクロリド、 炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、化合物 14に対し、 0. 001-0. 3当量の触媒量の 4 ァセトアミドー 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシフリーラジカル 存在下、 Ν—クロロスクシイミドと、例えば 0〜30°Cで反応させると化合物 15を得るこ とができる。なお、化合物 15も公知物質であるので、例えば、 Eur. J. Org. Che m. 1999, 9, 2241— 2248【こ記載の方法【こより合成してもよ!ヽ。

[0083] 得られたィ匕合物 15を、適当な過酸化物を用いて酸化し、化合物 16を得ることがで きる。用いることができる過酸ィ匕物としては、メタクロ口過安息香酸、過安息香酸、モノ ペルォキシフタル酸マグネシウム、過酢酸、過トリフルォロ酢酸、 tーブチルヒドロペル ォキシド、ォキソン、過酸ィ匕水素が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、クロ 口ベンゼン、シクロへキサン、へキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、クロロホノレム、 tーブチノレメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエー テル、酢酸ェチルが挙げられる。反応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で行われる 。好ましい様態ではジクロロメタン中、メタクロ口過安息香酸などの過酸ィ匕物と、 0〜4 0°Cで反応させると化合物 16を得ることができる。

[0084] 次いで、化合物 16を、酸化剤で酸ィ匕することでィ匕合物 17を得ることができる。

酸ィ匕方法としては、 N—メチルモルホリン一 N—ォキシド存在下、触媒量のテトラ一 n プロピルアンモ-ゥムパールテネートを用いる方法、触媒量の 2, 2, 6, 6—テトラメ チルー 1ーピペリジニルォキシフリーラジカル、 4 ァセトアミドー 2, 2, 6, 6—テトラメ チルー 1ーピペリジニルォキシフリーラジカル、または 4ーメトキシー 2, 2, 6, 6—テト ラメチルー 1—ピベリジ-ルォキシフリーラジカル存在下、 N クロロスクシイミドゃ次 亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム存在下 、触媒量のトリクロ口ルテニウムを用いる方法などがあげられ、触媒量は、化合物 16 に対し、 0. 001当量〜 0. 5当量の範囲で用いることができる。好ましい様態では、ァ セトニトリル中、 N—メチルモルホリン— N—ォキシド存在下、触媒量のテトラ— n—プ 口ピルアンモ-ゥムパールテネートを室温にてカ卩ぇ反応させると化合物 17を得ること ができる。

[0085] 得られた化合物 17を、ブロモメチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミドと適当な塩基か ら合成したリンイリドィ匕合物と反応させたのち、得られたィ匕合物を酸加水分解して化 合物 18を得ることができる。リンイリドを合成する際の塩基としては、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、 リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウ ムアミド、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム —t ブトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、リチウム— t—ブトキシド、カリウム— t— ペントキシド、ナトリウム一 t—ペントキシド、リチウム一 t—ペントキシドが挙げられる。 溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口 ベンゼン、ジクロロェタン、クロロホノレム、ジ一 i—プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメ チルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォ キサン、酢酸ェチルが挙げられる。反応温度は、通常、 50〜100°Cの範囲で行わ れる。酸加水分解において、用いることができる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸 、ヨウ化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン 酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸が挙げられ、溶媒としてはメタノー ル、エタノール、 _n—プロパノール、 i—プロパノール、 n—ブタノール、エーテル、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、酢酸、トリフ ルォロ酢酸、ニトロメタンが挙げられる。反応温度は、通常、 50〜100°Cの範囲で 行われる。好ましい様態では、化合物 17をトルエン中、ブロモメチルトリフエ-ルホス ホ-ゥムブロミドとカリウムへキサメチルジシラジドカも合成したリンイリドィ匕合物と、 0〜 60°Cで反応させた後、得られた化合物を、ジォキサン中、濃度 30〜70%の硫酸と、 10〜40°Cで反応させると化合物 18を得ることができる。

[0086] 次いで、化合物 18を酸化剤で酸ィ匕することでィ匕合物 11を得ることができる。反応温 度は、通常、 50〜100°Cの範囲で行われる。用いることのできる酸ィ匕条件としては 、 N—メチルモルホリン— N—ォキシド存在下、触媒量のテトラ— n—プロピルアンモ -ゥムパールテネートを用いる方法、触媒量の 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリ ジニルォキシフリーラジカル、 4 ァセトアミドー 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリ ジニルォキシフリーラジカル、または 4ーメトキシー 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピ ベリジ-ルォキシフリーラジカル存在下、 N—クロロスクシイミドゃ次亜塩素酸ナトリウ ムのような酸化剤を用いる方法、または次亜塩素酸ナトリウム存在下、触媒量のトリク ロロルテニウムを用いる方法、またはマンガンィ匕合物、クロム酸、鉛化合物、水銀化合 物、オゾン、過酸化水素、有機過酸化物、有機過酸、ペルォキソ一硫酸、窒素酸ィ匕 物、ジメチルスルホキシド、キノン、トリイソプロピルォキシアルミニウムあるいはトリ t— ブチルォキシアルミニウムあるいはトリフエノキシアルミニウムーシクロへキサノンある いはアセトンなどの酸ィ匕条件が挙げられる。反応温度は通常、—50〜100°Cの範囲 で行われる。好ましい様態では化合物 18をァセトニトリルなどの溶媒中、 N—メチル モルホリン— N—ォキシド存在下、化合物 18に対し、 0. 001当量〜 0. 3当量の触媒 量のテトラー n プロピルアンモニゥムパールテネートを室温にて加えて反応させると 化合物 11を得ることができる。

[0087] 得られたィ匕合物 11を還元しィ匕合物 19を得ることができる。還元剤としては、水素化 アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ— t ブトキ シアルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム—トリクロ口アルミニウム（ァラン）、 水素化アルミニウムリチウム一三フッ化ホウ素、水素化アルミニウム塩化マグネシウム 、水素化アルミニウムマグネシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシ アルミニウムナトリウム、水素化ビス (メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化 ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム パラジウム Z炭素、硫ィ匕水素化ホウ素ナト リウム、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化 ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチウム、水素化トリェチルホウ素リチウム、水 素化トリー S ブチルホウ素リチウム、水素化トリー t ブチルホウ素リチウム、水素化 ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、水 素化トリー S ブチルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラメチルァ ンモ-ゥム、水素化シァノホウ素テトラー n—ブチルアンモ-ゥム、ジボラン、ジメチル ァミン一ボラン、トリメチルァミン ボラン、エチレンジァミン ボラン、ピリジン ボラン 、ジメチルスルフイド ボラン、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルボラン (thexylborane)、ビ ス一 3—メチル 2 ブチルボラン (disiamylborane)、ジイソピノカンフエ-ルポラン、ジ シクロへキシルボラン、 9 ボラビシクロ [3, 3, 1]ノナン (9-BBN)が挙げられ、溶媒と してはエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン挙げられ、反応温度 は通常、 50〜： LOO°Cの範囲で行われる。好ましい様態では化合物 11をテトラヒド 口フランなどの溶媒中、水素化トリー s ブチルホウ素リチウムと、例えば 30 0°C で反応させると化合物 19を得ることができる。

得られたィ匕合物 19に脱水反応を行い化合物 20を得ることができる。この場合に用 いることのできる反応条件として、ホスフィン存在下、ァゾジカルボン酸誘導体を用い る条件が挙げられる。ホスフィンとしてはトリフエ-ルホスフィン、トリ一 O トリルホスフ イン、トリー ρ トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 n—プロピルホスフィ ン、トリ一 n—ブチルホスフィン、トリ一 i—プロピルホスフィン、トリ一 i—ブチルホスフィ ン、トリー s ブチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリー n— ペンチルホスフィン、トリー n キシルホスフィン、トリー n プチルホスフィン、トリ n—ォクチルホスフインが挙げられ、ァゾジカルボン酸誘導体としてはァゾジカルボ ン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジメチル、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボ ン酸ジ n—プロピル、ァゾジカルボン酸ジ—i—プロピル、ァゾジカルボン酸ジ n ーブチル、ァゾジカルボン酸ジ—n—ペンチル、ァゾジカルボン酸ジ—n—へキシル 、ァゾジカルボン酸ジー n—へプチル、ァゾジカルボン酸ジー n—ォクチル、ァゾジ力 ルボン酸ジ n プロピル、ァゾジカルボ-ルジピペリジン、ァゾジカルボ-ルジピロ リジン、ァゾジカルボ二ルジー（N, N—ジメチルァミン）、ァゾジカルボ-ルジー（N, N ジェチルァミン）が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、へキ サン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロエタン、クロロホノレム、ジ一 i— プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 tーブチノレメチノレエーテノレ、テト ラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸メチル、酢酸ェチル、ァセトニトリル 、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ヂメチルスルホキシドが挙げられる。反 応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で行われる。好ましい様態では、テトラヒドロフ ラン中、トリフエ-ルホスフィン存在下、ァゾジカルボン酸ジメチルエステルと室温で反 応させると化合物 20を得ることができる。

[0089] 次 、で、化合物 20をエポキシ化剤で酸ィ匕して化合物 9を得ることができる。用いるこ とができるエポキシ化剤としては、過安息香酸、メタクロ口過安息香酸、 p -トロ過安 息香酸、モノペルォキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルォロ過酢酸、ペルォキシ ラウリン酸が挙げられ、溶媒としては、トルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタ ン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロエタン、クロロホノレム、ジ一 i—プロピノレエ 一テル、シクロペンチルメチルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸メチル、酢酸ェチル、ァセトニトリルを用いるこ とができる。反応温度は通常、 50〜： L00°Cの範囲で行われる。好ましい様態では 、酢酸ェチル中、メタクロ口過安息香酸と、—10〜10°Cで反応させると化合物 9を得 ることがでさる。

[0090] このスキーム Aで生成する化合物 11は、上記のスキーム 4において化合物 5を得る ために使用することができる。

スキーム B :

[0091] [化 14]

[0092] スキーム Aの化合物 18に脱水反応を行い化合物 21を得ることができる。この場合 に用いることのできる反応条件として、ホスフィン存在下、ァゾジカルボン酸誘導体を 用いる条件が挙げられる。ホスフィンとしては、トリフエ-ルホスフィン、トリ一 O トリル ホスフィン、トリ一 p トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 n—プロピルホ スフイン、トリー n—ブチルホスフィン、トリー i—プロピルホスフィン、トリー iーブチルホ スフイン、トリー s ブチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリー n—ペンチルホスフィン、トリ一 n—へキシルホスフィン、トリ一 n—ヘプチルホスフィン、 トリー n—ォクチルホスフインが挙げられ、ァゾジカルボン酸誘導体としては、ァゾジ力 ルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジメチル、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジ力 ルボン酸ジ—n—プロピル、ァゾジカルボン酸ジ—i—プロピル、ァゾジカルボン酸ジ —n—ブチル、ァゾジカルボン酸ジ n—ペンチル、ァゾジカルボン酸ジ n キ シル、ァゾジカルボン酸ジー n プチル、ァゾジカルボン酸ジー n—ォクチル、ァゾ ジカルボン酸ジ n プロピル、ァゾジカルボ二ルジピペリジン、ァゾジカルボニルジ ピロリジン、ァゾジカルボ-ルジー（Ν,Ν-ジメチルァミン）、ァゾジカルボ-ルジー（Ν,Ν -ジェチルァミン）が挙げられる。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン 、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロエタン、クロロホノレム、ジー i プロ ピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、 tーブチノレメチノレエーテノレ、テトラヒド 口フラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸メチル、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ヂメチルスルホキシドが挙げられる。反応温 度は通常、 50〜： L00°Cの範囲で行われる。好ましい様態ではテトラヒドロフラン中 、トリフエ-ルホスフィン存在下、ァゾジカルボン酸ジェチルエステルと室温で反応さ せると化合物 21を得ることができる。

[0093] 得られたィ匕合物 21を触媒量のオスミウムを用いて酸ィ匕すると化合物 22を得ることが できる。用いることができるオスミウム化合物としては、四酸ィ匕オスミウム、オスミウム酸 カリウム、オスミウム酸ナトリウム、あるいはオスミウム化合物を含む AD— mix— α、ま たは AD— mix— βを用いることができ、触媒量は、化合物 21に対し、 0. 0001当量 〜0. 5当量の範囲で用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、 η— プロパノール、 i プロパノール、 n—ブタノール、 iーブタノール、 s ブタノール、 t ブタノール、 n—ァミルアルコール、 iーァミルアルコール、 s ァミルアルコール、 t— ァミルアルコール、シクロへキサノール、シクロプロパノールおよび水からなる 2層系 が挙げられる。反応温度は、通常、 50〜： L00°Cの範囲で行われる。好ましい様態 では tーブタノールと水の混合溶媒中、メタンスルホン酸アミド存在下、アルドリッチ社 力も市販されている AD— mix— aと室温で反応させると化合物 22を得ることができ る（J. Org. Chem. 1992, 57, 2768— 2771等を参照）。

次 、で、化合物 22を塩基存在下スルホネートへと導 、た後、塩基性条件でェポキ シ化を行 、ィ匕合物 9を得ることができる。スルホネートへと導く際用いられるスルホネ ート化試薬としては、 p—トルエンスルホ-ルクロライド、ベンゼンスルホ-ルクロライド 、 2, 4, 6 トリメトキシベンゼンスルホ-ルクロライド、 2, 4, 6 トリメチルベンゼンス ルホ-ルクロライド、メタンスルホ-ルクロライド、エタンスルホ-ルクロライド、ベンジル スルホ-ルクロライド、トリフルォロメタンスルホ-ルクロライド、 p トルエンスルホン酸 無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、 2, 4, 6 トリメトキシベンゼンスルホン酸無水 物、 2, 4, 6 トリメチルベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、ェタン スルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物 が挙げられ、その際用いられる塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、トリー n—ブチノレアミン、トリー n—プロピルァミン、ジシクロへキシノレメチノレアミン 、 N—メチルモルホリン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾールが挙げられ る。溶媒としてはトルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、ク ロロベンゼン、ジクロロエタン、クロロホノレム、ジ一 i—プロピノレエーテノレ、シクロペンチ ルメチルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、 ジォキサン、酢酸メチル、酢酸ェチルが挙げられる。反応温度は通常、 50〜： L00 °Cの範囲で行われる。続くエポキシ化に用いられる塩基としてはナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、ナトリウム— n—プロポキシド、ナトリウム— i プロポキシド、ナトリ ゥム— n—ブトキシド，ナトリウム— i—ブトキシド，ナトリウム— s ブトキシド，ナトリウム tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム n プロポキシド、 カリウム i プロポキシド、カリウム n—ブトキシド，カリウム iーブトキシド，力リウ ム—s ブトキシド，カリウム—tーブトキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リ チウムー n プロポキシド、リチウム i プロポキシド、リチウム n—ブトキシド，リチ ゥムー iーブトキシド，リチウム s ブトキシド，リチウム tーブトキシド、水酸化力リウ ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リ ン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、トリー n—ブチルァミン、トリー n—プロピルァミン、ジシクロへキシルメチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジ ン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾールカ挙げ られる。溶媒としてはメタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、 n ーブタノール、 iーブタノール、 s ブタノール、 tーブタノール、 n—ァミルアルコール、 iーァミルアルコール、 s ァミルアルコール、 tーァミルアルコール、シクロへキサノー ル、シクロプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ァ セトニトリルが挙げられる。反応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で行われる。好ま し 、様態では塩化メチレン中、トリェチルァミン存在下メタンスルホユルク口ライドと、 — 10〜10°Cで反応させ、得られた反応混合物を、メタノール中、ナトリウムメトキシド と、 - 10〜10°Cで反応させると化合物 9を得ることができる。

[0095] スキーム 5 :

[0096] [化 15]

28 29 出発物質である化合物 23は公知物質であり、例えば、 J. Org. Chem. 1966 , 31, 2933— 2941に記載の方法に準じて合成することができる。化合物 23を、 ブロモメチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミドと適当な塩基力 合成したリンイリド化合 物と反応させたのち、得られた化合物を酸加水分解し、化合物 24を得ることができる 。リンイリドを合成する際の塩基としては、カリウムへキサメチルジシラジド、ナトリウム へキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミ ド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水 素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム— t—ブトキシド、ナトリウム —tーブトキシド、リチウム—tーブトキシド、カリウム—t—ペントキシド、ナトリウム—t ペントキシド、リチウム— t—ペントキシドが挙げられる。溶媒としては、トルエン、キシ レン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロエタン、 クロロホノレム、ジ i—プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 tーブチノレ メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸ェチルが挙げ られる。反応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で行われる。好ましい様態ではトル ェン中、室温にてカリウムへキサメチルジシラジドとブロモメチルトリフエ-ルホスホ- ゥムブロマイドから調製したリンイリドィ匕合物と、 0〜40°Cで反応させると化合物 24を 得ることができる。

[0098] 得られたィ匕合物 24を酸加水分解しィ匕合物 25を得ることができる。用いることができ る酸としては、蟻酸、酢酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベン ゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、コハク酸、マロン酸、クェン酸、ダルコン酸 、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、トリフルォロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、ダル タル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸が挙げられる。反応温度は 通常、 50〜150°Cの範囲で行われる。好ましい様態では酢酸と水を加え、 60〜1 00°Cで反応させると化合物 25を得ることができる。

[0099] 次 、で、化合物 25をオルトヨ一ドキシ安息香酸で酸ィ匕し、化合物 26を得ることがで きる。用いることができる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、 N メチルピロリジノンが挙げられ、反 応温度は通常、 0〜150°Cの範囲で行われる。好ましい様態では、ジメチルスルホキ シド中、 J. Org. Chem. 1999, 64, 4537— 4538に記載された方法に従つ て合成したオルトヨ一ドキシ安息香酸を、 60〜100°Cで反応させると化合物 26を得 ることがでさる。

[0100] 得られたィ匕合物 26を、ルイス酸存在下、フエネチルアジドと反応させィ匕合物 27を得 ることができる。用いることができるルイス酸としては、トリメチルシリルトリフルォロメタ ンスルホネート、トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、ボロントリフルオラィ ドエーテラート、ボロントリフルオライドテトラヒドロフラン錯体、四塩化チタン、塩ィ匕ァ ルミ-ゥム、トリフルォロメタンスルホン酸マグネシウム、トリフルォロメタンスルホン酸 銅、トリフルォロメタンスルホン酸銀、トリフルォロメタンスルホン酸チタン、トリフルォロ メタンスルホン酸アルミニウム、トリフルォロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルォロメ タンスノレホン酸スカンジウム、トリフノレ才ロメタンスノレホン酸ランタン、トリフノレ才ロメタン スルホン酸サマリウム、トリフルォロメタンスルホン酸セリウムが挙げられる。溶媒として は、トルエン、キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン 、ジクロロェタン、クロロホノレム、ジー i—プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエー テル、 t ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢 酸メチル、酢酸ェチルが挙げられる。反応温度は通常、 50〜100°Cの範囲で行わ れる。好ましい様態ではジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネ ート存在下、 Org. Lett. 2001, 3, 4091— 4094に記載された方法に従って 合成したフ ネチルアジドと、 - 20〜20°Cで反応させると化合物 27を得ることができ る。

[0101] 次 、で、化合物 27を、塩基存在下、塩ィ匕ァセチルと反応させィ匕合物 28を得ること ができる。用いることができる塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、トリー n—ブチノレアミン、トリー n—プロピルァミン、ジシクロへキシノレメチノレアミン 、 N—メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2, 4, 6 コリジン、ジメチルァミノピリジン、イミダゾール、水酸ィ匕カ リウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム 、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸リチウムが挙げられる。溶媒としてはトルエン 、キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロェ タン、クロロホノレム、ジ i—プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 t- ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸メチル 、酢酸ェチルが挙げられるが、特に用いなくても良い。反応温度は通常、 50〜10 0°Cの範囲で行われる。好ましい様態ではピリジン中、塩化ァセチルと室温で反応さ せると化合物 28を得ることができる。

[0102] 得られた化合物 28を還元剤で還元した後、酸加水分解し、化合物 29を得ることが できる。用いることができる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメ トキシアルミニウムリチウム、水素化トリ— t—ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ァ ルミ-ゥムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス (メトキシェ トキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアンィ匕水素化ホウ素ナトリウ ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアンィ匕水素化ホウ素 リチウム、水素化トリェチルホウ素リチウム、水素化トリー S ブチルホウ素リチウム、水 素化トリー t ブチルホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素カリウム

、水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、水素化トリ— S ブチルホウ素カリウム、水 素化ホウ素テトラメチルアンモ-ゥムが挙げられる。溶媒としては、メタノール、ェタノ ール、 n—プロパノール、 i—プロパノール、エチレングリコーノレ、テトラヒドロフラン、 t —ブチルメチルエーテル、ジェチルエーテル、ジメトキシェタンが挙げられる。反応温 度は通常、 50〜： LOO°Cの範囲で行われる。続く酸加水分解で用いることができる 酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、シユウ酸、 マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン 酸、コハク酸、マロン酸、クェン酸、ダルコン酸、マンデル酸、安息香酸、サリチル酸、 トリフルォロ酢酸、酒石酸、プロピオン酸、ダルタル酸が挙げられる。溶媒としては、テ トラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、メタノール、エタノール、ジメチルホル ムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は通常 、 0〜150°Cの範囲で行われる。好ましい様態ではメタノール中、水素化ホウ素ナトリ ゥムと、 20〜20°Cで反応させた後、得られたィ匕合物を、テトラヒドロフラン中、 1〜5 Nの硫酸を加え、 50〜90°Cで反応させると化合物 29を得ることができる。

この化合物 29を、ジメチル亜鉛、および触媒量の（1R) トランス—N, N' 1, 2 -シクロへキサンジィルビス（ 1 , 1 , 1—トリフルォロメタンスルホンアミド）とテトライソプ 口ポキシチタンを用い、メチルイ匕しィ匕合物 5を得ることができる。触媒量は、化合物 29 に対し、 0. 001当量〜 0. 5当量の範囲で用いることができ、溶媒としてはトルエン、 キシレン、ヘプタン、へキサン、ペンタン、ジクロロメタン、クロ口ベンゼン、ジクロロエタ ン、クロロホノレム、ジー i プロピノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 tーブ チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、酢酸ェチルが 挙げられる。反応温度は通常、 50〜： LOO°Cの範囲で行われる。好ましい様態では t ブチルメチルエーテルなどの溶媒中、（1R)—トランス—N, N' - l, 2—シクロへ キサンジィルビス（1, 1, 1—トリフルォロメタンスルホンアミド）とテトライソプロポキシチ タン、ジメチル亜鉛カゝら調製した混合物に加え、室温で反応させると、式（5)の化合 物である化合物 5を得ることができる。 実施例

[0104] 以下に実施例を挙げて、本発明の一態様をさらに詳細に説明する。なお、以下の 実施例においては、 NMR (核磁気共鳴スペクトル;テトラメチルシランまたは重クロ口 ホルム残留プロトンを内部標準として使用）は、 JEOL JNM-EX- 270 (270MHz ) , Varian mercury 300 (300MHz)また ίお EOL JNM - ECP400 (400MHz )を用いて測定した。また、薄層クロマトグラフィーには、 Merck 社製 TLC plates Silica gel 60 F254を用いた。

[0105] 実施例 1 : (1R, 3aR, 4S, 7aS, 3' S) 3，， 7a ジメチルー 4ーヒドロキシォクタヒ ドロスピロ（インデン— 1, 2，—ォキシラン）（化合物 7)の合成

[0106] [化 16]

[0107] J. Org. Chem. 2001, 66, 626— 628記載の方法に準じて合成した（Z, 3aR, 4S, 7aS)— 1—ェチリデン—ォクタヒドロ 7a—メチル 1H—インデン— 4— オール（化合物 6 : 663. lmg, 3. 18mmol)を酢酸ェチル（3. 1ml)〖こ溶力し 4. 4°C に冷却した。メタクロ口過安息香酸（913mg, 3. 44mmol)を 9分間かけて反応液に 加えた。反応液を 2°Cにて 1時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液（2ml)、亜硫酸 ナトリウム水溶液（lml)を加え攪拌後分液した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (2ml)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得ら れた反応混合物に種結晶を加え、ヘプタン（1. 8ml)を加え、析出した結晶をろ取し 、 (1R, 3aR, 4S, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4 ヒドロキシォクタヒドロスピロ (インデン 1, 2，一ォキシラン）を得た（382. 8mg, 61%)。

^JH NMR(CDCl ) δ : 1. 13 (3Η, s) , 1. 36 (3Η, d, J = 5. 8Hz) , 1. 40—1. 90

3

(10H, m) , 2. 20- 2. 32 (1H, m) , 2. 97 (1H, q, J = 5. 8Hz) , 4. 15—4. 17 ( 1H, m)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1) : 0. 4。 [0108] 実施例 2:(1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4ーォキソォクタヒドロスピ 口（4H—インデン—1, 2，一ォキシラン）（化合物 8)の合成

[0109] [化 17]

[0110] (1R, 3aR, 4S, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4 ヒドロキシォクタヒドロスピロ

(インデン—1, 2，一ォキシラン）（化合物 7:4.66g, 23.74mmol)、 N—メチルモル ホリン一 N—ォキシド（4.17g, 35.61mmol)をァセトニトリル（18.5ml)に溶かし、 20°Cに冷却後、テトラー n—プロピルアンモ-ゥムパールテネート（167mg)のァセト 二トリル（2ml)溶液を 10分間かけて滴下した。反応液を室温にて 1時間攪拌の後、 溶媒を留去した。反応混合物に飽和食塩水（7.6ml)、水（1.9ml)を加え、ヘプタ ン（70ml)を加え分液した。得られた有機層を飽和食塩水（7.6ml)、水（1.9ml)を 加え洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し（1R, 3aR, 7aS, 3'S) — 3，， 7a—ジメチルー 4—ォキソォクタヒドロスピロ（4H—インデン一 1, 2，一ォキシ ラン)を得た (4.65g,定量的)。

^JH NMR(CDCl) δ :0.86 (3Η, s), 1.41 (3H, d, J = 5.8Hz), 1.45— 1.65

3

(2H, m), 1.70-2.10 (5H, m), 2.22— 2.35 (3H, m), 2.87(1H, dd, J = 11.5Hz, 7.4Hz), 3.04 (1H, q, J = 5.8Hz)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1) :0.5。

[0111] 実施例 3: (E) - (1R, 3aR, 7aS, 3'S)— 3，， 7a ジメチル— 4— (ブロモメチレン

)ォクタヒドロスピロ（4H—インデン 1, 2，一ォキシラン）（化合物 9)の合成

[0112] [化 18]

ブロモメチルトリフエ-ルホスホ -ゥムブロマイド（13.67g, 31.14mmol)をトルェ ン（23ml)に懸濁させ— 10°Cにてカリウム t—ペントキシド（1.7Mトルエン溶液， 18. 2ml, 30.86mmol)を 15分間かけて滴下し、得られた溶液を 0°Cにて 30分間攪拌 した後— 15°Cに冷却し、 (1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a—ジメチルー 4—ォキソォ クタヒドロスピロ（4H—インデン一 1, 2， 一ォキシラン）（化合物 8:4.65g, 23.9mm ol)のトルエン（3ml)の溶液を 13分間かけて滴下した。反応溶液を— 15°Cにて 1時 間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（5ml)、へキサン（50ml)を加え、有機層を 分離した後、析出物をろ過により除去して、溶媒を留去した。得られた反応混合物に へキサン（50ml)を加え、析出物をろ過により除去し溶媒を留去した。得られた反応 混合物にエタノール（20ml)を加え、 40°Cにて加熱溶解し、水（4ml)をカ卩えて 0°Cに 冷却し 1時間攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥し (E)— (1R, 3aR, 7aS, 3'S) — 3，， 7a—ジメチルー 4— (ブロモメチレン）ォクタヒドロスピロ（4H—インデン一 1, 2 '—ォキシラン）を得た（3.9g, 60.6%)o

^JH NMR(CDCl) δ :0.79 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 5.8Hz), 1.40—1.85

3

(8H, m), 2.18-2.33(1H, m), 2.36— 2.50(1H, m), 2.80— 2.93(1H, m), 2.99(1H, q, J = 5.8Hz) , 5.72(1H, dd, J=l.7Hz, 1.7Hz)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =5:1) :0.6。

[0114] 実施例 4: (S)—l— {(3aS, 7E, 7aR)— 7—(ブロモメチレン） 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 5)の 合成

[0115] [化 19]

(E)-(1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4— (ブロモメチレン）ォクタヒ ドロスピロ（4H—インデン一 1, 2， 一ォキシラン）（化合物 9:4.65g, 17.15mmol) 、アルミニウムトリイソプロポキシド（350mg, 1.715mmol)を計り取り、トルエン（20 ml)を加え、混合物を 130°Cにて 1時間 15分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、 硫酸水溶液 (0.5M, 14ml)、ヘプタン（90ml)を力卩ぇ分液した。得られた有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)、食塩水（10ml)で順に洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、白色固体の（S)— 1— {(3aS, 7E, 7aR)— 7—(プロモ メチレン）一 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3— ィル }エタノールを得た（4.63g, 99.6%)o ^JH NMR(CDCl) δ :0.82 (3H, s),

3

1.35 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.40—1.62 (2H, m), 1.68— 1.90 (4H, m), 2. 05-2.45 (3H, m), 2.80— 2.97(1H, m), 4.37(1H, q, J=6.6Hz), 5.62 -5.67(1H, m), 5.76— 5.80(1H, m)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5:1) :0.2。

[0117] 実施例 5:2 ブロモ N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド の合成

2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピルアミン（Synquest社製）（389g)を酢酸ェ チル（1.561)に溶かし、 N, N—ジメチルァ-リン（316g)をカ卩え、 10°Cに冷却後、 ブロモ酢酸プロミド（500g)を滴下した。滴下終了後、 10°C〜0°Cの間で 2時間撹拌 した。反応終了後、有機層を塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシゥ ムにて乾燥した後、減圧濃縮し、白色粉末として 678gの 2 ブロモ N— (2, 2, 3, 3, 3—ペンタフルォロプロピル）ァセトアミドを得た。

^JH NMR(CDCl) δ :3.95(s, 2H), 3.93—4.09 (m, 2H), 6.74 (bs, 1H)。

3

[0118] 実施例 6:2— [(S)— 1— {(3aS, 7E, 7aR)—7— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6 , 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }ェトキシ]— N— (2 , 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（ィ匕合物 2)の合成

[0119] [化 20]

窒素雰囲気下ナトリウムへキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（1.1M, 5 .31ml, 5.84mmol)を一 15。Cに冷却し、（S)— 1— {(3aS, 7E, 7aR)— 7— (ブロ モメチレン）一 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3 ーィル }エタノール（ィ匕合物 5 :633.7mg, 2.337mmol)のジメチルホルムアミド（1 ml)溶液を 4分間かけてカ卩えた。 15°Cにて 7分間攪拌し、 2 ブロモ—N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（726mg, 2.688mmol)のジメチル ホルムアミド（lml)溶液を 5分間かけて加えた。反応液を— 5°Cにて 30分間攪拌の後 、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（5ml)、へキサン（20ml)を加え分液操作した。得られた 有機層を水（5ml)、飽和食塩水 (4ml) Z水（lml)で順に洗浄し、溶媒を留去した。 得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し 2— [ (S)— 1— { ( 3aS, 7E, 7aR)— 7— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6, 7, 7a—へキサヒドロ— 3a— メチル 1H—インデン一 3—ィル }ェトキシ]— N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロ プロピル)ァセトアミドを得た（1.08g,定量的）。

^JH NMR(CDCl) δ :0.81 (3Η, s), 1.37 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.42—1.58

3

(1H, m), 1.67-1.87 (4H, m), 2.08— 2.32 (2H, m), 2.35— 2.46 (1H, m)、 2.85-2.95(1H, m), 3.87(1H, d, J=15.6Hz), 4.01 (1H, d, J=15 .6Hz), 3.92-4.10(3H, m), 5.60— 5.62(1H, m), 5.74— 5.81 (1H, m), 6.80-7.0(1H, m)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル:塩化メチレン = 10 : 1 : 1 0) :0.4。

[0121] 実施例 7:1 {(E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メ チルー 1H インデンー 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 11)の合成

[0122] [化 21]

Org. Lett. 2003, 5, 4859— 4862【こ記載の方法【こより合成した（S) 2 -{(E, 3R, 3aR, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メチル 1H— インデン 3—ィル }プロパナール（ィ匕合物 10: 43mg, 0.151mmol)をジメチルホ ノレムアミド（300 1)に溶力し、醉酸銅（II) (3. Img, 0.0171mmol)、ビピリジノレ（2 .8mg, 0. O179mmol)およびトリエチレンジァミン（17.4mg, 0.155mmol)をカロ え、 80°Cに加温し酸素を吹き込みながら 4時間攪拌した。室温まで戻した後、 2N塩 酸を力卩ぇジェチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ — 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノン（24. Img, 58.8%)を得た。 'HNMRCCDCI) δ :5.70 (t, J=l.8Hz, 1H), 2.80— 2.95 (m, 1H), 2.67(

3

t, J = 9.0Hz, 1H), 2.00-2.30 (m, 3H), 2. 12(s, 3H), 1.45— 1.85 (m, 7H), 0.50 (s, 3H)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =6:1) :0.4。

[0124] 実施例 8:1 {(E, 1R, 3aS, 7aS)—1—ブロモ 4— (ブロモメチレン）一ォクタヒ ドロ一 7a—メチル一 1H—インデン一 1—ィル }エタノン（ィ匕合物 12)の合成

[0125] [化 22]

[0126] 1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メチル 1 H—インデン一 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 ll:100mg, 0.369mmol)を塩化メチレ ン（400 1)に溶力し、へキサメチノレジシラザン（160 1, 0.758mmol)およびョー ドトリメチルシラン（80 1, 0.562mmol)を一 20°Cで加え 10分間攪拌した。室温ま で昇温し、さらに 100分間攪拌を続けた。溶媒をエバポレーターで除去し、残渣をへ キサンに溶力した。反応液に飽和重曹水を加えへキサンにて抽出した。合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮しシリルエノールェ 一テルの粗生成物（143mg)を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（700 μ 1 )に溶力し、トリェチルァミン（50 1, 0.359mmol)とテトラ一 η—ブチルアンモ-ゥ ムトリブロマイド（179mg, 0.371mmol)のテトラヒドロフラン（400 1)溶液を 0°Cで 加えた。 15分間攪拌の後、室温に昇温しさらに 1時間攪拌した。反応液をジェチル エーテルで希釈した後、飽和重曹水をカ卩えた。水層をジェチルエーテルで抽出し、 合わせた有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、硫酸水素カリウム水溶液および飽和 食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗生成物を得た。これを フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1— {(E, 1R, 3aS, 7aS)— 1—ブロ モー 4— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 7a—メチル 1H—インデン一 1—ィル }ェ タノン（99.2mg, 76.9%)を白色固体として得た。

^JH NMR(CDCl) δ :5.74(t, J=l.8Hz, 1H), 3.08(ddd, J=15.9Hz, 12

3

. OHz, 3.9Hz, 1H), 2.80— 3.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38(ddd, J=l 6.2Hz, 9.6Hz, 6. OHz, 1H) , 2.05(ddd, J=12.9Hz, 12.9Hz, 3.9Hz, 1 H), 1.40-2.00 (m, 6H), 0.67(s, 3H)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =6:1) :0.5。

[0127] 実施例 9:1— {(3aS, 7E, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一 3a, 4, 5, 6, 7, 7a— へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 13)の合成 [0128] [化 23]

[0129] 1— {(E, 1R, 3aS, 7aS)—1—ブロモ 4— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 7a —メチルー 1H—インデン一 1—ィル }エタノン（ィ匕合物 12:100mg, 0.369mmol) をジメチルホルムアミド（1.6ml)に溶解し、リチウムブロミド（35.8mg, 0.412mmol )と炭酸リチウム（27.4mg, 0.371mmol)をカ卩ぇ 100°Cに昇温し 3時間攪拌した。 室温に戻した後、反応液に水を加えて、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラ ッシユカラムクロマトグラフィーにて精製し、 l-{(3aS, 7E, 7aR)— 7— (ブロモメチ レン）一 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル } エタノン（71.6mg, 94.0%)を白色固体として得た。 Ή NMR(CDCl) δ :6.68(dd, J = 3.0Hz, 2.1Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.

3

75-2.90 (m, 1H), 2.25— 2.50 (m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.65— 1.85 (m , 3H), 1.35-1.50 (m, 1H), 0.81 (s, 3H)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =6:1) :0.4

[0130] 実施例 10: (S)—l {(3aS, 7E, 7aR)— 7—(ブロモメチレン） 3a, 4, 5, 6, 7

, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 5) の合成（その 2)

[0131] [化 24]

[0132] l-{(3aS, 7E, 7aR)— 7—(ブロモメチレン） 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ — 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 13:24.7mg, 0.0918 mmol)をトルエン（200 μ 1)に溶解し、（R) - 2 メチル CBS ォキサザボロリジン (18^1, 0.018mmol, 1.0Mトノレエン溶液）とボランジメチノレスノレフイド（26 1, 0. 274mmol)を— 20°Cでカ卩え、 1時間攪拌した。反応液にメタノール（100 μ 1)をカロえ 、水素ガスの発生が止まった後にジェチルエーテルと水を加えた。有機層を分離し た後、水層をジェチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 (S)-l-{(3aS, 7E, 7aR)—7— (ブロモメチレン）— 3a, 4 , 5, 6, 7, 7a へキサヒドロー 3a—メチルー 1H—インデンー3—ィル }エタノール（2 3.6mg, 94.8%)を白色固体として得た。スペクトルデータは実施例 4記載のデー タと一致した。

[0133] 実施例 11: (S)— 2— {(3R, 3aR, 7S, 7aR) ォクタヒドロ一 7 ヒドロキシ一 3a— メチルー 1H インデンー 3—ィル }プロパナール（ィ匕合物 15)の合成

[0134] [化 25]

[0135] 窒素雰囲気下、 J. Org. Chem. 1986, 51, 1264— 1269に記載の方法 により合成した（1R, 3aR, 4S, 7aR)—ォクタヒドロー 1 { (S)—1ーヒドロキシプロ パン— 2—ィル } 7a—メチル—1H—インデン— 4—オール（ィ匕合物 14 : 2. 05g, 9 . 659mmol)、 4 ァセトアミドー 2, 2, 6, 6—テトラメチルー 1ーピペリジニルォキシ フリーラジカル（155mg, 0. 7244mmol)及びテトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムクロラ イド（134mg, 0. 4830mmol)の塩化メチレン（90ml)溶液を氷浴にて冷却し、 0. 5 M炭酸水素ナトリウム（45ml)及び 0. 05M炭酸カリウム（45ml)を添カ卩した。 N—クロ ロスクシイミド（3. 87g, 28. 98mmol)を 10分間かけて添カ卩し、反応混合物を氷冷 下で 1. 5時間、 10°C〜18°Cで 4. 5時間、 5°Cで 11. 5時間、 10°C〜15°Cで 4. 25 時間撹拌した。飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（15ml)を添加後、 15°Cで 20分間撹 拌した。塩化メチレンで 3回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧濃縮した。粗生 成物（2. 90g)をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (S) - 2- { (3R, 3a R, 7S, 7aR)—ォクタヒドロ一 7 ヒドロキシ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィ ル}プロパナール（1. 87g)を得た。

[0136] スペクトルデータは文献（Eur. J. Org. Chem. 1999, 9, 2241— 2248 )記載値と一致した。

[0137] 実施例 12 : (S)— 1— { (3S, 3aS, 7S, 7aR) ォクタヒドロ一 7 ヒドロキシ一 3a— メチルー 1H インデンー 3—ィル }ェチル ホルメート（化合物 16)の合成

[0138] [化 26]

[0139] 窒素雰囲気下、 （S)—2—{ (3R, 3aR, 7S, 7aR)—ォクタヒドロー 7 ヒドロキシー 3a—メチルー 1H—インデンー3—ィル }プロパナール（ィ匕合物 15:1.85g, 8.797 mmol)の塩化メチレン（30ml)溶液を氷浴で冷却し、リン酸二水素ナトリウム二水和 物（6.86g, 43.99mmol)を添加した。メタクロ口過安息香酸（3.50g, 13.2mmol , 65%として計算した)を 10分間かけて添加した。反応混合物を氷冷下 30分間、 17 °C〜21°Cで 12.5時間撹拌した。不溶物を入れない様に反応混合物を分液ロートに 移し（酢酸ェチルにて洗浄）、水（40ml)及び酢酸ェチルを添カ卩した。酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液 (45ml)、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (25ml)及び飽和食塩水（50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥して減 圧濃縮した。粗生成物（2.41g)をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (S )— 1— {(3S, 3aS, 7S, 7aR) ォクタヒドロ一 7 ヒドロキシ一 3a—メチノレ一 1H— インデン 3 ィル }ェチル ホルメート（ 1.80g)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :8.02(1H, s), 4.90— 5.20(1Η, m), 4.00—4.20(1

3

Η, m), 1.10-2.00(13Η, m), 1.27 (3Η, d, J = 6.1Hz), 0.97 (3H, s) Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：塩化メチレン：ジェチルエーテル = 1 :1:1) :0.4

[0140] 実施例 13: (S)— 1— {(3S, 3aR, 7aR) ォクタヒドロ一 3a—メチル 7—ォキソ

1H インデンー 3—ィル }ェチル ホルメート（化合物 17)の合成

[0141] [化 27]

[0142] 窒素雰囲気下、（S)—1— {(3S, 3aS, 7S, 7aR)—ォクタヒドロー 7 ヒドロキシー 3a—メチル—1H—インデン— 3—ィル }ェチルホルメート（化合物 16:899.6mg, 3 .975mmol)のァセトニトリル（10ml)溶液を氷浴で冷却し、テトラ— n—プロピルアン モ -ゥムパールテネート（35mg, 0.0994mmol)を添加した。反応混合物を氷冷下 で 3分間、室温 (23°C)で 45分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸ェチ ルで洗浄後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製 し、（S)— 1— {(3S, 3aR, 7aR) ォクタヒドロ一 3a—メチル 7 ォキソ 1H—ィ ンデン—3—ィル }ェチル ホルメート（865. lmg)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :8.02(1H, s), 5.08 (1Η, q, J = 6.3Hz) , 2.48 (1H, d

3

d, J=ll.2, 6.8Hz), 2. 10— 2.40 (2H, m), 1.45— 2.10 (9H, m), 1.31( 3H, d, J = 6.3Hz), 0.66 (3H, s)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：塩化メチレン：ジェチルエーテル = 1 :1:1) :0.6。

[0143] 実施例 14: (S)— 1— { (E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ

— 3a—メチル—1H—インデン— 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 18)の合成

[0144] [化 28]

[0145] 窒素雰囲気下、ブロモメチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（319mg, 0.7304m mol)のトルエン（0.4ml)懸濁液を氷浴で冷却し、カリウムへキサメチルジシラジド（0 .5 Mトルエン溶液， 1.3ml, 0.6492mmol)を滴下した。反応混合物を 0°Cで 1時 間 20分間、室温で 8分間撹拌後、 42°Cに加温した。（S)— 1 {(3S, 3aR, 7aR)— ォクタヒドロ一 3a—メチル 7—ォキソ 1H—インデン一 3—ィル }ェチル ホルメー ト（ィ匕合物 17 :36.4mg, 0. 1623mmol)のトルエン（0.25ml)溶液を添カ卩し、トル ェン（0. lmlX2)で（S)— 1— {(3S, 3aR, 7aR) ォクタヒドロ一 3a—メチル 7— ォキソ 1H—インデン— 3—ィル }ェチル ホルメート（化合物 17)の容器を洗浄し、 添加した。反応混合物を 41°C 46°Cで撹拌後、氷浴で冷却した。飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液（2ml)、水（5ml)及びメタノール（1.5ml)を添カ卩し、へキサン（25ml) にて抽出した。有機層を飽和食塩水（5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 濃縮した。得られた粗生成物（169.4mg)をジォキサン (0.5ml)に溶解し、氷浴で 冷却した。 50vZv%硫酸 (0.5ml)を添加し、反応混合物を室温（22°C)で 1.5時 間撹拌した。氷浴で冷却後、エーテル（10ml)で希釈し、炭酸カリウム（0.56g)及び 水（5ml)を添加した。有機層を分離した後、エーテル（10ml)で 2回抽出し、有機層 を飽和食塩水（5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (S)-1-{(E, 3S, 3aS, 7 aR) -7- (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル } エタノール（20.6mg, 46.5%)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :5.67(1H, bs), 3.72(1Η, q, J = 6.3Hz) , 2.90— 3.0

3

0(1H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 1.40—1.80 (7H, m), 1.20—1.40 (2H , m), 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz), 0.57 (3H, s)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1) :0.2。

[0146] 実施例 15:1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a— メチルー 1H—インデン 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 11)の合成（その 2)

[0147] [化 29]

[0148] 窒素雰囲気下、（S)—1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)— 7—(ブロモメチレン）ーォクタヒ ドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 18:58. lmg, 0. 2127mmol)及び N—メチルモルホリン— N—ォキシド（37.4mg, 0.3190mmol) のァセトニトリル（2ml)溶液を氷浴で冷却し、テトラー n—プロピルアンモ-ゥムパー ルテネート（3.7mg, 0.01064mmol)を添カ卩した。反応混合物を同温度で 5分間、 室温 (22°C)で 50分間撹拌し、酢酸ェチルで希釈した。混合物をセライトろ過し、固 体を酢酸ェチルで洗浄してろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)— 7— (ブロモメチレン）一 ォクタヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノン（58.2mg, 100%)を 得た。スペクトルデータは実施例 7記載のデータと一致した。

[0149] 実施例 16: (R)— 1— { (E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ — 3a—メチル—1H—インデン— 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 19)の合成 [0150] [化 30]

[0151] 窒素雰囲気下、 1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノン（ィ匕合物 11 :302.7mg, 1.116m mol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を一 20°Cに冷却し、リチウム トリ一 sec ブチ ルボロハイドライド（1.02Mテトラヒドロフラン溶液， 1.64ml, 1.674mmol)を 15分 間かけて滴下した。反応混合物を同温度で 1時間撹拌後、メタノール (0.75ml)、 3 M水酸化ナトリウム水溶液（1.75ml)及び過酸化水素水（34.5%, 1.55ml)を添 加し、氷冷下 30分間撹拌した。酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水（1 5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (R)-1-{(E, 3S, 3aS, 7aR)— 7— (ブ ロモメチレン）一ォクタヒドロ 3a—メチルー 1H—インデン一 3 ィル }エタノール（29 1. lmg, 95.4%)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :5.64(1H, bs), 3.60— 3.80(1Η, m), 2.80— 3.00 (

3

1Η, m), 1.90-2.20 (2H, m), 1.00—1.90 (9H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.

1Hz), 1.12(1H, d, J = 5.8Hz), 0.65 (3H, s)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0.4。

[0152] 実施例 17: (1Z, 3aR, 4E, 7aS) 4 （ブロモメチレン） 1ーェチリデンーォクタ ヒドロ 7a—メチルー 1H—インデン（化合物 20)の合成

[0153] [化 31]

[0154] 窒素雰囲気下、（R)—1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)— 7—(ブロモメチレン）ーォクタヒ ドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 19:20.8mg, 0. 07613mmol)及びトリフエ-ルホスフィン（50mg, 0. 1903mmol)のテトラヒドロフラ ン（0. 35ml)溶液を氷浴で冷却し、ァゾジカルボン酸ジメチルエステル（2. 7Mトル ェン溶液， 73. 3 ^ 1, 0. 1979mmol)を滴下した。反応混合物を同温度で 5分間、 室温で 40時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 (1Z, 3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）— 1 ェチリデ ン一ォクタヒドロ一 7a—メチル 1H—インデン（13. 4mg, 69. 1%)を得た。

JH NMR(CDCl ) δ : 5. 68 (1H, bs) , 5. 20 (1Η, qt, J = 7. 1, 2. OHz) , 2. 75

3

- 3. 00 (1H, m) , 2. 05— 2. 50 (4H, m) , 1. 50—1. 85 (6H, m) , 1. 67 (3H, dt, J = 7. 1, 2. OHz) , 0. 79 (3H, s)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) : 0. 9。

[0155] 実施例 18 : (E, 1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4— (ブロモメチレン） ォクタヒドロスピロ（4H—インデン一 1, 2， 一ォキシラン）（ィ匕合物 9)の合成（その 2) [0156] [化 32]

[0157] 窒素雰囲気下、（1Z, 3aR, 4E, 7aS) 4 （ブロモメチレン） 1ーェチリデンー ォクタヒドロ一 7a—メチル 1H—インデン（ィ匕合物 20 : 22. 4mg, 0. 08778mmol) の酢酸ェチル (0. 4ml)溶液を氷浴で冷却し、メタクロ口過安息香酸（65%, 23. 3m g, 0. 08778mmol)を添加した。反応混合物を同温度で 1時間撹拌後、炭酸水素 ナトリウム（7mg, 0. 08778mmol)、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（0. 5ml)、水（0 . 5ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (0. 5ml)を添加し、酢酸ェチルで 2回抽 出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2. 5ml)及び飽和食塩水（2. 5ml )で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（24. 6mg) をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (E, 1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7 a ジメチルー 4— (ブロモメチレン）ォクタヒドロスピロ（4H—インデン一 1, 2，一ォキ シラン）（18. 6mg, 78. 2%)を得た。スペクトルデータは実施例 3記載のデータと一 致した。

[0158] 実施例 19: (IE, 3aR, 4E, 7aS) 4 （ブロモメチレン） 1ーェチリデンーォクタ ヒドロ 7a—メチル 1H—インデン（ィ匕合物 21)の合成

[0159] [化 33]

[0160] 窒素雰囲気下、（S)—1— {(E, 3S, 3aS, 7aR)— 7—(ブロモメチレン）ーォクタヒ ドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 18:52.4mg, 0. 1918mmol)及びトリフエ-ノレホスフィン（126mg, 0.4795mmol)のテトラヒドロフラ ン（0. 3ml)溶液を氷浴で冷却し、ァゾジカルボン酸ジェチルエステル（2. 2Mトルェ ン溶液， 223.4μ\, 0.4915mmol)を滴下した。反応混合物を氷冷下で 10分間、 室温で 21時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 (IE, 3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）— 1 ェチリデ ン一ォクタヒドロ一 7a—メチル 1H—インデン（21.8mg, 44.6%)を得た。

JH NMR(CDCl) δ :5.69(1H, bs), 5.00— 5. 20(1Η, m), 2.80— 3.00 (

3

1Η, m), 2. 15-2.45 (2H, m), 1. 90— 2.05(1H, m), 1. 50—1. 90 (6H, m), 1. 56 (3H, dt, J = 6.8, 1. 5Hz), 1. 2—1.45(1H, m), 0.64 (3H, s)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン） :0.6。

[0161] 実施例 20: (E, 1R, 3aR, 7aS)—4— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 1— { (R)

- 1 ヒドロキシェチル } 7a—メチルー 1H—インデン— 1 オール（ィ匕合物 22)の 合成

[0162] [化 34]

[0163] (IE, 3aR, 4E, 7aS) 4 （ブロモメチレン） 1ーェチリデンーォクタヒドロ —メチル一 1H—インデン（ィ匕合物 21 :19. 2mg, 0. 07524mmol)、メタンスルホン 酸アミド（21. 5mg, 0. 2257mmol)及び AD— mix— a (105mg)の混合物に t— ブタノール (0.4ml)及び水（0.4ml)を添カ卩し、反応混合物を室温で 48時間撹拌し た。亜硫酸ナトリウム（113mg)を添加し、室温にて 1時間撹拌した。酢酸ェチル及び 水を添加し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を 2M水酸ィ匕カリウム水溶液（lml) 及び飽和食塩水（2. 5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら れた粗生成物（23. 2mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (E, 1R, 3aR, 7aS)—4— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 1— { (R)— 1 ヒドロキシェチル } — 7a—メチル—1H—インデン— 1—オール（18. 6mg, 85. 3%)を得た。

JH NMR(CDCl) δ :5. 65(1H, bs), 3. 90—4. 10(1Η, m), 2. 80— 3. 00 (

3

1Η, m), 2. 60-2. 75(1H, m), 2. 14(1H, s), 1.40—1. 80 (9H, m), 1. 3 6(1H, d, J = 5. 0Hz), 1. 19 (3H, d, J = 6.4Hz), 0. 69 (3H, s)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0. 2。

[0164] 実施例 21: (E, 1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a—ジメチルー 4— (ブロモメチレン） ォクタヒドロスピロ（4H—インデン 1, 2，一ォキシラン）（ィ匕合物 9)の合成（その 3)

[0165] [化 35]

[0166] 窒素雰囲気下、（E, 1R, 3aR, 7aS)—4—(ブロモメチレン）ーォクタヒドロー 1一 {

(R) - 1 ヒドロキシェチル } 7a—メチル一 1H—インデン一 1 オール（ィ匕合物 22 :17. 8mg, 0. 06155mmol)の塩化メチレン（0. 7ml)溶液を氷浴で冷却し、トリエ チノレアミン（43 1, 0. 3078mmol)を添カロした。メタンスノレホニノレク Pリ (5. 7 μ\, 0 . 7386mmol)を滴下し、反応混合物を氷冷下で 15時間 45分間撹拌後、水（lml) を添加した。反応混合物を酢酸ヱチルにて 2回抽出した。有機層をあわせ飽和食塩 水（2. 5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（ 22. 5mg)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン (0. 4ml)に溶解し、氷浴で冷却した。 ナトリウムメトキシド（1. OMメタノール溶液， 154^1, 0.1539mmol)を滴下し、反応 混合物を同温度で 25分間撹拌した。水（lml)を添加し、酢酸ェチルにて 2回抽出し た。有機層を飽和食塩水（2.5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。得られた粗生成物（16.6mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 ( E, 1R, 3aR, 7aS, 3，S)— 3，， 7a ジメチルー 4— (ブロモメチレン）ォクタヒドロス ピロ（4H—インデン 1, 2，一ォキシラン）（13.5mg, 80.8%)を得た。スペクトル データは実施例 3記載のデータと一致した。

[0167] 実施例 22: (E) - (4'aR, 8'aS)—8，一ブロモメチレン一 4， a—メチル一ォクタヒド ロースピロ {[1, 3]ジォキソラン 2, 2，一ナフタレン } (化合物 24)の合成

[0168] [化 36]

[0169] 窒素雰囲気下、ブロモメチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（28.5g, 65.3mmol )のトルエン（100ml)懸濁液にカリウムへキサメチルジシラジド（0.5Mトルエン溶液 , 85ml, 42.5mmol)を 0°Cにて滴下した。 15分間攪拌の後、室温まで昇温し、 5分 間超音波処理した。文献 (J. Org. Chem. 1966, 31, 2933— 2941)記載 の方法に準じて合成した（4， aR, 8，&3)—4，&ーメチルーォクタヒドロースピロ{[1, 3 ]ジォキソラン一 2, 2，一ナフタレン }— 8，一オン（ィ匕合物 23:3.26g, 14.5mmol) のトルエン（10ml)溶液を添加、さらにトルエン 10mlで洗いこんだ。反応液を 30°Cに 昇温し、 17.5時間攪拌した。へキサン 400mlをカ卩え、濾過により沈殿物を除去した 。濾液を濃縮し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた。へキサンにて抽出し、有機 層を飽和食塩水（5ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮。粗生成物をフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (E)-(4'aR, 8'aS)— 8'—ブロモメチ レン一 4'a—メチル一ォクタヒドロースピロ {[1, 3]ジォキソラン一 2, 2'—ナフタレン } (2.58g, 59.0%)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :5.58(t, J=l.5Hz, 1H), 3.85—4.00 (m, 4H), 2.9

3

7(ddt, J=13.2Hz, 1.8Hz, 1.8Hz, 1H), 2.19(ddd, J=10.8Hz, 5.4Hz , 1.8Hz, 1H), 1.35-1.85 (m, 10H), 1.35(dd, J=13.2Hz, 4.8Hz, 1H ), 0.74 (s, 3H)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0.6。

[0170] 実施例 23: (E, 4aR, 8aR)—8 (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 4a—メチルナ フタレン 2 (1H) オン（ィ匕合物 25)の合成

[0171] [化 37]

[0172] (E) - (4'aR, 8'aS)—8，一ブロモメチレン一 4，a—メチル一ォクタヒドロ一スピロ [

[1, 3]ジォキソラン 2, 2，一ナフタレン] (化合物 24 :2.43g, 8.07mmol)を酢酸 (40ml)に溶解し、水（10ml)をカ卩えた。反応液を 80°Cに昇温し 1時間攪拌した。室 温まで冷やした後に、反応液を水 200mlに加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（2. OOg)をフラッシュカラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 (E, 4aR, 8aR)— 8— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 4a—メチ ルナフタレン— 2(1H)—オン（1.86g, 89.9%)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :5.63(t, J=l.2Hz, 1H), 2.95— 3.10 (m, 1H), 2.4

3

8(td, J=14.1Hz, 8.8Hz, 1H), 2.20— 2.40 (m, 4H), 1.50—1.85 (m, 6 H), 1.30-1.40 (m, 1H), 0.94 (s, 3H)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5:1) :0.3。

[0173] 実施例 24: (4aR, 8E, 8aR)—8— (ブロモメチレン）—4a, 5, 6, 7, 8, 8a へキ サヒドロー 4a—メチルナフタレン 2 (1H) オン（化合物 26)の合成

[0174] [化 38]

[0175] オルトヨ一ドキシ安息香酸（1.56g, 5.57mmol)のジメチルスルホキシド溶液（17 ml)に（E, 4aR, 8aR)—8— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 4a—メチルナフタレン — 2(1H)—オン（ィ匕合物 25:955mg, 3.71mmol)をカ卩え、 80°Cで 18時間攪拌し た。室温まで冷却し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた。ジェチルエーテルで 抽出を行い、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。さらに水層を合わせたもの を酢酸ェチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物（976mg)をフラッシュカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 (4aR, 8E, 8aR)— 8— (ブロモメチレン）一 4a, 5, 6, 7, 8, 8a—へキサヒドロ一 4a—メチルナフタレン一 2 (1H)—オン（443mg, 46.8%)を 得た。

^JH NMR(CDCl) δ :6.76(d, J = 9.9Hz, 1H), 5.88(d, J = 9.9Hz, 1H), 5

3

.74(t, J=l.5Hz, 1H), 2.95— 3.10 (m, 1H), 2.66(ddd, J=ll.7Hz, 5. 7Hz, 1.5Hz, 1H), 2.45(d, J=12. OHz, 1H), 2.43 (d, J = 6Hz, 1H), 1.5 0-1.90 (m, 5H), 0.98 (s, 3H)。

[0176] 実施例 25: (1Z, 3aR, 4E, 7aS) 4 （ブロモメチレン）一へキサヒドロー 7a—メ チルー 1 { (フエ-ルァミノ）メチレン } 1H—インデン 2 (3H) オン（化合物 27) の合成

[0177] [化 39]

[0178] (4aR, 8E, 8aR)—8— (ブロモメチレン）—4a, 5, 6, 7, 8, 8a へキサヒドロ 4a ーメチルナフタレン 2(1H)—オン（ィ匕合物 26:301mg, 1.18mmol)の塩化メチ レン溶液（3ml)にフエネチルアジド（257mg, 1.75mmol)、トリメチルシリルトリフル ォロメタンスルホネート（225 1, 1.24mmol)を 0°Cでカ卩え、 6時間攪拌した。反応 液に飽和重曹水を加え、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した後に、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し粗 生成物（638mg)を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (1Z, 3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）一へキサヒドロ一 7a—メチル 1— { ( フエ-ルァミノ）メチレン }— 1H—インデン一 2(3H)—オンを得た（374mg, 85%)。 JH NMR(CDCl) δ :8.63(dt, J=12. OHz, 6. OHz, 1H), 7.10— 7.40 (m

3

, 5H), 6.16(d, J= 12.6Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.41 (dt, J = 6.9Hz, 6. 9Hz, 2H), 2.85— 3.00 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.37(dd, J = 20.7Hz, 13.5Hz, 1H), 2.07(dd, J = 22.2Hz, 12.9Hz, 1H ), 1.50—1.90 (m, 4H), 1.30—1.45 (m, 1H), 0.78 (s, 3H)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0.2。

[0179] 実施例26:?^—[(12) { ， 3aS, 7aR)— 7—(ブロモメチレン）ーォクタヒドロー 3a—メチル—2—ォキソインデン— 3—イリデン }メチル]—N フエネチルァセトアミド (化合物 28)の合成

[0180] [化 40]

H₂Ph

[0181] (1Z, 3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）一へキサヒドロ一 7a—メチル 1— {

(フエ-ルァミノ）メチレン } - 1H—インデン一 2 (3H)—オン（ィ匕合物 27： 182mg, 0. 486mmol)のピリジン溶液（1ml)に塩ィ匕ァセチノレ (50 μ 1, 0.703mmol)を 0^oCで 加えた後、室温まで昇温し 30分間攪拌した。溶媒をエバポレーターで除去し、残渣 をジェチルエーテルに溶かした。 2N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し N— [ (1Z)— { (E, 3aS, 7aR)—7— (プロモメチレン )—ォクタヒドロ一 3a—メチル 2 ォキソインデン一 3—イリデン }メチル]—N フエ ネチルァセトアミドの粗生成物（184mg, 91%)を得た。

^JH NMR(CDCl) δ :7.05— 7.35 (m, 5H), 6.00— 6.40(brs, 1H), 5.71(

3

s, 1H), 4.20-4.40 (m, 1H), 3.85—4.05 (m, 1H), 2.90— 3.05 (m, 1H ), 2.82(t, J = 6.9Hz, 2H), 1.95— 2.50 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60— 2 .00 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 0.82(s, 3H) Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0.2。

[0182] 実施例 27: (3aR, 4E, 7aS)—4— (ブロモメチレン）—3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキ サヒドロ 7a—メチルー 3H—インデンー 1 カルバルデヒド（化合物 29)の合成

[0183] [化 41]

[0184] N-[(1Z)-{(E, 3aS, 7aR)—7— (ブロモメチレン）一ォクタヒドロ一 3a—メチル —2—ォキソインデン— 3—イリデン }メチル]—N フエネチルァセトアミド（ィ匕合物 28 )の粗生成物（178mg, 0.428mmol)をメタノール（2ml)に溶解し、 0°Cで水素化ホ ゥ素ナトリウム（20mg, 0.529mmol)を加えた。 10分間の攪拌の後、溶媒をエバポ レーターで除去し、残渣を酢酸ェチルに溶かし少量のシリカゲルを通し、粗生成物（

154mg)を得た。得られた粗生成物（146mg, 0.349mmol)をテトラヒドロフラン（2 ml)に溶かし、 2N硫酸 (0.5ml)をカ卩ぇ 70°Cに昇温して 4.5時間攪拌した。冷却後 、反応液をジェチルエーテルで希釈し、水をカ卩えた。ジェチルエーテルで抽出し、合 わせた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し粗生成物（140mg)を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 (3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6, 7, 7a—へ キサヒドロ― 7a—メチル— 3H—インデン— 1 カルバルデヒド（84mg, 94%)を得た

^JH NMR(CDCl) δ :9.71 (s, 1H), 6.79(t, J = 2.7Hz, 1H), 5.77(t, J=l

3

.8Hz, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H), 2.30— 2.60 (m, 4H), 1.70—1.90 (m , 3H), 1.45-1.65 (m, 1H), 0.83 (s, 3H)

Rf値（シリカゲルプレート、展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4:1) :0.4。

[0185] 実施例 28: (S)— 1— {(3aS, 7E, 7aR)—7— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6, 7 , 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }エタノール（ィ匕合物 5) の合成 (その 3) [0186] [化 42]

[0187] (1R)—トランス一 N, N' - l, 2 シクロへキサンジィルビス（1, 1, 1 トリフルォロ メタンスルホンアミド） (2. 3mg, 0. 006mmol)を反応容器〖ことり、窒素置換後、 t— ブチルメチルエーテル (0. 03ml)をカロえ溶力した。この溶液にテトライソプロボキシチ タン（0. 0177ml, 0. 06mmol)を室温にてカロ免、 50^oCにて 30分間カロ熱した。室温 に冷却後、ジメチル亜鉛（1. OMヘプタン溶液， 0. 12ml, 0. 12mmol)を加えた。 得られた反応混合液を、 (3aR, 4E, 7aS)— 4— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6, 7 , 7a -へキサヒドロ 7a メチル 3H—インデン 1 カルバルデヒド（ィ匕合物 29： 15. 3mg, 0. 06mmol)にカ卩えた。室温にて 1時間攪拌後、反応液に酢酸ェチル（3 Oml)をカ卩え、 2N塩酸，飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウムで水溶液でそれぞれ 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去し、反応混合物を得た。反応 混合物をプレパラティブ TLCで精製し（S)— 1— { (3aS, 7E, 7aR)— 7— (ブロモメ チレン）一 3a, 4, 5, 6, 7, 7a へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィ ル}エタノールを得た（18. 4mg、 100%)。スペクトルデータは実施例 4記載のデー タと一致した。

[0188] 実施例 29 : [{ (5Z, 7E) - (IS, 3R, 20S)— 1, 3 ビス（t ブチルジメチルシリ ルォキシ）一 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10 (19) , 16—テトラエン一 20—ィル }ォ キシ]—N—(2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（式（4)で表される 化合物）の合成

[0189] [化 43]

2-[(S)-l-{(3aS, 7E, 7aR)—7— (ブロモメチレン）— 3a, 4, 5, 6, 7, 7a— へキサヒドロ一 3a—メチル 1H—インデン一 3—ィル }ェトキシ]— N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（ィ匕合物 2: 400mg, 0.87mmol)、酢酸パ ラジウム（19.6mg, 0.087mmol)、トリフエ-ルホスフィン（137mg, 0.52mmol) をトノレェン（3.3ml)に溶力し、 Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8119— 812 2に記載の方法に準じて合成した（3S, 5R)— 3, 5 ビス（tーブチルジメチルシリル ォキシ)ォクタ— 1—ェン— 7—イン (480mg, 1.3mmol)をカ卩えた後、反応容器を 窒素置換した。トリェチルァミン（1.7ml, 12.2mmol)を加え再度反応容器を窒素 置換した。反応混合物を 90°Cに加熱し 9時間攪拌した。室温に冷却した後、 t—プチ ルメチルエーテル (4ml)、 5%過酸ィ匕水素水 (4ml)をカ卩ぇ室温で 30分間攪拌し、分 液操作した。得られた有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液 (4ml)で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた混合物にへキサン (4ml)を 加えた後、不溶物を除去し、有機溶媒を留去して反応混合物を得た。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し [{(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)- 1, 3 ビス（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー 9, 10 セコプレダナ—5, 7, 10(1 9), 16—テトラエン一 20—ィル }ォキシ]—N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロ ピル)ァセトアミドを得た（379mg)。

^JH NMR(CDCl) δ :0.06-0.08 (m, 12H), 0.78 (s, 3H), 0.88 (s, 9H),

3

0.89 (s, 9H), 1.37(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.40— 2.52 (m, 12H), 2.76— 2 .88 (m, 1H), 3.86(d, J=15.6Hz, 1H), 3.93—4.08 (m, 4H), 4.14—4. 27 (m, 1H), 4.38(dd, J = 3.7, 6.4Hz, 1H), 4.87(d, J = 2.1Hz, 1H), 5. 19(dd, J=l.0, 2.6Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 6.10(d, J=ll.5Hz, 1H), 6 .23(d, J=ll.5Hz, 1H), 6.91 (br, 1H)

Rf値 (シリカゲルプレート、展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3:1) :0.6。

[0191] 実施例 30:[{(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)— 1, 3 ジヒドロキシ一 9, 10 セコプ レグナ—5, 7, 10(19), 16—テ卜ラエン— 20—ィル }ォキシ]—N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（化合物 1)の合成

[0192] [化 44]

[0193] [{ (5Z, 7E) - (IS, 3R, 20S)— 1, 3 ビス（t—ブチルジメチルシリルォキシ）― 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10(19), 16—テトラエン一 20—ィル }ォキシ]—N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミド（338mg, 0.519mmol)に塩 酸のエタノール溶液（1.5%塩酸含有、 3.4ml)を加え室温で 4時間攪拌した。反応 液にトリェチルァミン (0. 163ml)をカ卩え、溶媒を減圧下留去した。 t—ブチルメチル エーテル（3.4ml)および、 20%食塩水（3.4ml)を加えて分液操作した。得られた 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し粗生成物を得た。シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し [{(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)— 1, 3 ジヒドロキシ一 9, 10 セコプレダナ 5, 7, 10(19), 16—テトラエン一 20—ィル }ォキシ]—N— (2, 2, 3, 3, 3 ペンタフルォロプロピル）ァセトアミドを得た（180mg)。

[0194] NMR — ^«WO2001/096293( ¾ii !j22(2)に記載されているデータと一 致した。

産業上の利用可能性

[0195] 本発明の製造法は、特殊な光反応設備を必要とせず実用的なものである。これに より、医薬として有用な [{(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)— 1, 3 ジヒドロキシ—9, 10 —セコプレダナ一 5, 7, 10(19), 16—テトラエン一 20—ィル }ォキシ]—N— (2, 2 , 3, 3, 3—ペンタフルォロプロピル）ァセトアミドの効率的な合成が可能となる。

Claims

請求の範囲 式 (1) :

[化 1]

で表される化合物の製造方法であって、

式 (2) :

[化 2]

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。）

で表される化合物を、式（3) :

[化 3]

(式中、 Rおよび Rは同一もしくは異なって水素原子または保護基を表す。 )

1 2

で表される化合物とパラジウム触媒下に反応させて、式 (4)：

[化 4]

(Rおよび Rは上で定義した通りである。 )

1 2

で表される化合物を生成させる工程を含む方法。

[2] Rおよび Rが保護基である場合に更に式 (4)の化合物を脱保護する工程を含む

1 2

請求項 1記載の方法。

[3] Rおよび Rが共に同一の置換シリル基である請求項 2記載の方法。

1 2

[4] Rおよび Rが共に t—ブチルジメチルシリル基である請求項 3記載の方法。

1 2

[5] 式 (4)の化合物の脱保護を酸の存在下で行う、請求項 3または 4記載の方法。

[6] 酸が、塩酸である、請求項 5記載の方法。

[7] Xが臭素原子である請求項 1〜6のいずれか一項に記載の方法。

[8] 式 (2) :

[化 5]

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表される化合物。

式 (5) :

[化 6]

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表される化合物と、 2—ブロモー N—（2, 2, 3, 3, 3—ペンタフルォロプロピル）ァ セトアミドとを塩基の存在下で反応させる工程を含む、請求項 8記載の化合物の製造 方法。

N, N—ジメチルホルムアミド中で行われる、請求項 9記載の方法。

式 (5) :

[化 7]

(式中、 Xはハロゲン原子を表す。 )

で表される化合物。

ブロモメチルトリフエニルホスホ-ゥムブロミドと塩基とを反応させてリンイリド化合物 を生成させる工程、および、該リンイリド化合物を、化合物：

[化 8]

と反応させる工程を含む、化合物:

[化 9]

の製造方法。

塩基が力リウム t ペントキシドである、請求項 12記載の方法,