JP7302918B2 - マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、マキサカルシトール(Maxacalcitol)の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、マキサカルシトールを効率的且つ経済的に製造する方法及びそれに用いられる中間体に関する。
下記の化学式1で表される化合物であるマキサカルシトール((1R,3S,Z)-5-(2-((1S,3aS,7aS,E)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol)は、日本国の中外製薬社で開発した医薬品であって乾癬のような皮膚病を治療するための軟膏あるいは二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための注射剤として用いられるオキサロール(Oxarol(登録商標))の有効成分である。
米国特許第5,436,401号ではマキサカルシトールを製造する方法を開示している。当該特許には、下記の反応式1のように、DHEAを出発物質として光照射反応、そして熱異性化反応によってマキサカルシトールを製造する方法が記載されている。しかし、当該製造方法では微生物から得なければならない出発物質の需給が非常に難しいという点や大量生産に不向きであるという問題点がある。
また、文献[Tetrahedron Letters, 1997, 38(27), 4909-4912]には、下記の反応式2のようにマイケル付加反応、水素化反応、そしてアルキレーション反応によってマキサカルシトールの主な中間体を製造する方法が記載されている。
しかし、従来の製造方法では多数の段階と用いられる特定の条件のため大量生産に不向きであるという問題点がある。
本発明者らは、マキサカルシトールの製造に際して前記の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化学式2で表される化合物を出発物質として用いてマキサカルシトールの核心の中間体である化学式5で表される化合物を簡易に製造し、これを用いて効率的且つ経済的にマキサカルシトールを製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、マキサカルシトールの製造方法に用いられる中間体の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記製造方法によって製造された中間体を提供することである。
本発明のまた他の目的は、前記中間体を用いてマキサカルシトールを製造する方法を提供することである。
本発明の一実施形態は、下記の化学式5で表される化合物の製造方法に関し、本発明の製造方法は、
(i)下記の化学式2で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて、下記の化学式3で表される化合物を収得する段階;
(ii)下記の化学式3で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて、下記の化学式4で表される化合物を収得する段階;及び
(iii)下記の化学式4で表される化合物を下記の化学式6で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させる段階を含む。
(i)下記の化学式2で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて、下記の化学式3で表される化合物を収得する段階;
(ii)下記の化学式3で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて、下記の化学式4で表される化合物を収得する段階;及び
(iii)下記の化学式4で表される化合物を下記の化学式6で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させる段階を含む。
前記式中、
TBSは、t-ブチルジメチルシリルであり、
Phは、フェニルである。
TBSは、t-ブチルジメチルシリルであり、
Phは、フェニルである。
本発明の一実施形態は、マキサカルシトールの製造中間体である下記の化学式5で表される化合物に関する。
本発明の一実施形態は、下記の化学式1で表されるマキサカルシトールの製造方法に関し、本発明の製造方法は、
(iv)下記の化学式5で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて、下記の化学式7で表される化合物を収得する段階;
(v)下記の化学式7で表される化合物と下記の化学式8で表される化合物を親核性置換反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;
(vi)下記の化学式9で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて、化学式10で表される化合物を収得する段階;及び
(vii)下記の化学式10で表される化合物のt-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させる段階を含む。
(iv)下記の化学式5で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて、下記の化学式7で表される化合物を収得する段階;
(v)下記の化学式7で表される化合物と下記の化学式8で表される化合物を親核性置換反応させて、下記の化学式9で表される化合物を収得する段階;
(vi)下記の化学式9で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて、化学式10で表される化合物を収得する段階;及び
(vii)下記の化学式10で表される化合物のt-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させる段階を含む。
前記式中、
TBSは、t-ブチルジメチルシリルである。
TBSは、t-ブチルジメチルシリルである。
以下、本発明の製造方法を下記の反応式3を参照してより詳しく説明する。下記の反応式3に記載された方法は代表的に用いられた方法を例示したものであるに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。
〔第1段階:化学式3で表される化合物の合成〕
化学式3で表される化合物は、化学式2で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて製造することができる。
化学式3で表される化合物は、化学式2で表される化合物を加オゾン分解反応させてから還元反応させて製造することができる。
前記加オゾン分解反応は、オゾンを用いて行われてよく、産業用オゾン発生器を用いるのが好ましい。
また、前記分解反応は、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で行うのが好ましい。
反応溶媒としては、極性と非極性の混合溶媒が適合し、特にジクロロメタンとメタノールの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、-60~-70℃が適合し、加オゾン分解反応の終結は目視にて確認可能な反応溶液中のオゾンの飽和度によって行うのが好ましい。
前記還元反応は、還元剤の存在下で行われてよく、還元剤としては、トリフェニルホスフィン、チオ尿素、亜鉛、ジメチルスルフィドなどを用いてよく、特にジメチルスルフィドが好ましい。
このとき、反応温度は、20~30℃が適合し、反応時間は、12時間~16時間が好ましい。
一方、出発物質として用いられた化学式2で表される化合物は、商業的に入手し又は当該技術分野において公知の方法によって容易に製造することができるものであってよい。
〔第2段階:化学式4で表される化合物の合成〕
化学式4で表される化合物は、化学式3で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて製造することができる。
化学式4で表される化合物は、化学式3で表される化合物をバイヤー・ビリガー酸化反応させて製造することができる。
前記バイヤー・ビリガー酸化反応は、メタ-クロロペルオキシ安息香酸、過ギ酸、過酸化水素水、過酢酸などを用いて行われてよく、特に過ギ酸が好ましい。
反応溶媒としては、非極性溶媒が適合し、ジクロロメタン、クロロホルムなどが用いられてよく、特にジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、20~30℃が適合し、反応時間は、16~24時間が好ましい。
〔第3段階:化学式5で表される化合物の合成〕
化学式5で表される化合物は、化学式4で表される化合物を化学式6で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて製造することができる。
化学式5で表される化合物は、化学式4で表される化合物を化学式6で表される化合物とホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて製造することができる。
前記ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、n-ブチルリチウム、水素化ナトリウム、臭化メチルマグネシウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、臭化イソプロピルマグネシウム、炭酸ナトリウムなどが用いられてよく、特に、n-ブチルリチウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテルが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、-60~-50℃が適合し、反応時間は、1~2時間が好ましい。
〔第4段階:化学式7で表される化合物の合成〕
化学式7で表される化合物は、化学式5で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて製造することができる。
化学式7で表される化合物は、化学式5で表される化合物のホルマート基を加水分解反応させて製造することができる。
前記加水分解反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、n-ブチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが用いられてよく、特に、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムが好ましい。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水などが用いられてよく、特にメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、15~25℃が適合し、反応時間は、2~4時間が好ましい。
〔第5段階:化学式9で表される化合物の合成〕
化学式9で表される化合物は、化学式7で表される化合物と化学式8で表される化合物を親核性置換反応させて製造することができる。
化学式9で表される化合物は、化学式7で表される化合物と化学式8で表される化合物を親核性置換反応させて製造することができる。
前記親核性置換反応は、塩基の存在下で行われてよい。
前記塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが用いられてよく、特に水素化ナトリウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、60~70℃が適合し、反応時間は、1~2時間が好ましい。
〔第6段階:化学式10で表される化合物の合成〕
化学式10で表される化合物は、化学式9で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて製造することができる。
化学式10で表される化合物は、化学式9で表される化合物のエポキシド基を開環還元反応させて製造することができる。
前記開環還元反応は、還元剤の存在下で行われてよい。
前記還元剤としては、L-セレクトリド、N-セレクトリド、K-セレクトリド、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられてよく、特にL-セレクトリドが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、60~70℃が適合し、反応時間は、2~3時間が好ましい。
〔第7段階:化学式1で表される化合物の合成〕
化学式1で表される化合物は、化学式10で表される化合物のt-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させて製造することができる。
化学式1で表される化合物は、化学式10で表される化合物のt-ブチルジメチルシリル保護基を脱保護反応させて製造することができる。
前記脱保護反応は、酸触媒若しくはフルオリド化合物の存在下で行われてよい。
前記酸触媒としては、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが用いられてよく、フルオリド化合物としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、フッ化カリウムなどが用いられてよく、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムが好ましい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどが用いられてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、15~25℃が適合し、反応時間は、70~75時間が好ましい。
本発明の製造方法によれば、マキサカルシトールの製造に必要な核心の中間体である化学式5で表される化合物を効率的且つ簡易に製造することができ、またこれを用いてマキサカルシトールを効率的且つ経済的に製造することができる。
以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に発明を説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されないことは当業者にとって自明である。
〔実施例1:化学式3で表される化合物の製造〕
化学式2で表される化合物(50.000g、126.05mmol)と炭酸水素ナトリウム(0.741g、8.82mmol)をジクロロメタン(1.500L、30v/w)とメタノール(0.500L、10v/w)に溶かした後、アセトン・ドライアイス浴(acetone-dry ice bath)で撹拌した。反応溶液の温度が-70℃になったときにオゾン発生器を作動させた。6時間撹拌後、反応溶液が完全な青色になったときにオゾン発生器の作動を止めた。反応溶液中の過飽和したオゾンを除去するために、3時間にわたってアルゴンを注入しながら反応溶液が透明になるまで撹拌した。アセトン・ドライアイス浴を除去した後、反応溶液の温度が-30℃になったときにジメチルスルフィド(0.046L、630.26mmol)を投入した。20℃で16時間撹拌した後に反応溶液を濃縮してジクロロメタンとメタノールを除去した。濃縮された残留物にジクロロメタン(0.500L、10v/w)と水(0.750L、15v/w)を入れた。層が分けられた溶液に亜硫酸ナトリウム(79.44g、630.26mmol)を入れて2時間撹拌して後処理過程を進めた。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物は33.60gであり、不純物が含有されている化学式3で表される化合物は、化学式4で表される化合物の製造に際してさらなる精製過程を施さずに用いた。
化学式2で表される化合物(50.000g、126.05mmol)と炭酸水素ナトリウム(0.741g、8.82mmol)をジクロロメタン(1.500L、30v/w)とメタノール(0.500L、10v/w)に溶かした後、アセトン・ドライアイス浴(acetone-dry ice bath)で撹拌した。反応溶液の温度が-70℃になったときにオゾン発生器を作動させた。6時間撹拌後、反応溶液が完全な青色になったときにオゾン発生器の作動を止めた。反応溶液中の過飽和したオゾンを除去するために、3時間にわたってアルゴンを注入しながら反応溶液が透明になるまで撹拌した。アセトン・ドライアイス浴を除去した後、反応溶液の温度が-30℃になったときにジメチルスルフィド(0.046L、630.26mmol)を投入した。20℃で16時間撹拌した後に反応溶液を濃縮してジクロロメタンとメタノールを除去した。濃縮された残留物にジクロロメタン(0.500L、10v/w)と水(0.750L、15v/w)を入れた。層が分けられた溶液に亜硫酸ナトリウム(79.44g、630.26mmol)を入れて2時間撹拌して後処理過程を進めた。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物は33.60gであり、不純物が含有されている化学式3で表される化合物は、化学式4で表される化合物の製造に際してさらなる精製過程を施さずに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, 11.6 Hz), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 2 H), 2.11-1.74 (m, 7 H), 1.51-1.35 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.95 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, 10.7 Hz), 0.69 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211.2, 204.2, 61.0, 51.4, 50.0, 49.1, 40.9, 38.6, 26.4, 23.9, 19.5, 13.4, 12.8。
〔実施例2:化学式4で表される化合物の製造〕
実施例1にて得た化学式3で表される化合物を含む濃縮された残留物(33.6g)をジクロロメタン(151.2mL、4.5v/w)に溶かした後、アイス浴(ice bath)で撹拌した。反応溶液の温度が0~4℃になったときにギ酸(126.0mL、3.75v/w)を加えた後、30%過酸化水素水(69.3mL、2.06v/w)を30分にわたってゆっくり滴下した。アイス浴を除去し20℃で16時間撹拌してからジクロロメタン(120mL)を添加して反応溶液を薄くした後、水層と分離された有機層を得た。分離された有機層を30%チオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL)で1回、7%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で1回洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=10:1)にて精製して、化学式4で表される化合物(13.52g、化学式2で表される化合物から47.8%)を収得した。
実施例1にて得た化学式3で表される化合物を含む濃縮された残留物(33.6g)をジクロロメタン(151.2mL、4.5v/w)に溶かした後、アイス浴(ice bath)で撹拌した。反応溶液の温度が0~4℃になったときにギ酸(126.0mL、3.75v/w)を加えた後、30%過酸化水素水(69.3mL、2.06v/w)を30分にわたってゆっくり滴下した。アイス浴を除去し20℃で16時間撹拌してからジクロロメタン(120mL)を添加して反応溶液を薄くした後、水層と分離された有機層を得た。分離された有機層を30%チオ硫酸ナトリウム水溶液(300mL)で1回、7%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で1回洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=10:1)にて精製して、化学式4で表される化合物(13.52g、化学式2で表される化合物から47.8%)を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz, 11.4 Hz), 2.35-2.17 (m, 2 H), 2.09-1.71 (m, 7 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.31 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 0.66 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 210.9, 160.6, 71.8, 61.5, 55.6, 48.8, 40.8, 37.8, 24.5, 23.6, 20.6, 19.0, 13.1。
〔実施例3:化学式5で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式6で表される化合物(42.88g、73.6mmol)をテトラヒドロフラン(225.0mL、15v/w)に溶かしてから撹拌した。反応液をアルゴンガス下、-45~-40℃を維持しながら2.5Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(38.4mL、15.4mmol)を1時間にわたってゆっくり滴下し、-45~-40℃を維持しながら1時間撹拌した。反応液の温度を-75~-70℃に維持し、化学式4で表される化合物(15.00g、66.9mmol)をテトラヒドロフラン(30.0mL、2v/w)に溶かした溶液を1時間にわたってゆっくり滴下後、等温度で30分間撹拌した。30分にわたって徐々に0~5℃に昇温した後、等温度を維持しながら水(150.0mL、10v/w)を10分間ゆっくり滴下した。20℃に30分にわたって徐々に昇温後、等温度で30分間撹拌した。エチルアセテート(500.0mL)に反応物を希釈させ、有機層を水(500.0mL)で洗浄して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=30:1)にて精製して、化学式5の化合物(16.54g、42%)を収得した。この過程で精製をすることなく化学式7で表される化合物の製造に用いることができる。
溶媒が完全に乾燥された化学式6で表される化合物(42.88g、73.6mmol)をテトラヒドロフラン(225.0mL、15v/w)に溶かしてから撹拌した。反応液をアルゴンガス下、-45~-40℃を維持しながら2.5Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(38.4mL、15.4mmol)を1時間にわたってゆっくり滴下し、-45~-40℃を維持しながら1時間撹拌した。反応液の温度を-75~-70℃に維持し、化学式4で表される化合物(15.00g、66.9mmol)をテトラヒドロフラン(30.0mL、2v/w)に溶かした溶液を1時間にわたってゆっくり滴下後、等温度で30分間撹拌した。30分にわたって徐々に0~5℃に昇温した後、等温度を維持しながら水(150.0mL、10v/w)を10分間ゆっくり滴下した。20℃に30分にわたって徐々に昇温後、等温度で30分間撹拌した。エチルアセテート(500.0mL)に反応物を希釈させ、有機層を水(500.0mL)で洗浄して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=30:1)にて精製して、化学式5の化合物(16.54g、42%)を収得した。この過程で精製をすることなく化学式7で表される化合物の製造に用いることができる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.5 Hz), 4.23-4.15 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 2.45 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, 13.0 Hz), 1.90-1.65 (m, 8 H), 1.55-1.50 (m, 4 H), 1.36-1.19 (m, 5 H), 0.87 (s, 18 H), 0.55 (s, 3 H), 0.06 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 148.3, 139.7, 135.6, 122.9, 118.5, 111.3, 73.3, 72.1, 67.5, 56.1, 55.6, 46.1, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 25.1, 23.1, 22.0, 20.8, 18.2, 18.1, 12.5, -4.7, -4.8, -5.1。
〔実施例4:化学式7で表される化合物の製造〕
実施例3にて得られた化学式5で表される化合物(30.00g、50.9mmol)をメタノール(180.0mL、6v/w)とテトラヒドロフラン(30.0mL、1v/w)に溶かした後、炭酸カリウム(1.41g、10.2mmol)を加えた。反応液を20~25℃で4時間撹拌後、減圧蒸留して、150~200mLの溶媒を除去した。濃縮された反応物に水(300.0mL)とエチルアセテート(300.0mL)を加えて十分に混ぜ合わせてから有機層を得、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)にて精製して、化学式7で表される化合物(27.88g、98%)を収得した。
実施例3にて得られた化学式5で表される化合物(30.00g、50.9mmol)をメタノール(180.0mL、6v/w)とテトラヒドロフラン(30.0mL、1v/w)に溶かした後、炭酸カリウム(1.41g、10.2mmol)を加えた。反応液を20~25℃で4時間撹拌後、減圧蒸留して、150~200mLの溶媒を除去した。濃縮された反応物に水(300.0mL)とエチルアセテート(300.0mL)を加えて十分に混ぜ合わせてから有機層を得、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。濃縮された残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=20:1)にて精製して、化学式7で表される化合物(27.88g、98%)を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (dd, 1 H, J = 1.0 Hz, 2.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.6 Hz), 4.22-4.15 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 2.83 (dd, 2 H, J = 3.8 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, 13.1 Hz), 2.04-1.1.75 (m, 5 H), 1.75-1.43 (m, 7 H), 1.33-1.22 (m, 5 H), 0.87 (m, 18 H), 0.53 (s, 3 H), 0.06 (m, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.3, 140.2, 135.4, 123.0, 118.3, 111.2, 72.0, 70.3, 67.5, 58.7, 56.1, 46.0, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 24.9, 23.6, 23.1, 22.1, 18.25, 18.16, 12.6, -4.65, -4.68, -4.8, -5.1。
〔実施例5:化学式9で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式7で表される化合物(31.87g、56.87mmol)をテトラヒドロフラン(49.1mL、1.54v/w)に溶かした後、60%w/w水素化ナトリウム(5.69g、142.17mmol)を加えてから20~25℃で30分間撹拌した。反応液に化学式8で表される化合物(18.20g、113.74mmol)を加えてから65~70℃で加熱しながら1時間撹拌した。0~5℃で10%塩化アンモニウム水溶液(100mL、3.14v/w)を30分にわたってゆっくり滴下し、エチルアセテート(100mL、3.14v/w)を用いて2回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮した後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=49:1)にて精製して、化学式9で表される化合物(31.76g、87%)を収得した。
溶媒が完全に乾燥された化学式7で表される化合物(31.87g、56.87mmol)をテトラヒドロフラン(49.1mL、1.54v/w)に溶かした後、60%w/w水素化ナトリウム(5.69g、142.17mmol)を加えてから20~25℃で30分間撹拌した。反応液に化学式8で表される化合物(18.20g、113.74mmol)を加えてから65~70℃で加熱しながら1時間撹拌した。0~5℃で10%塩化アンモニウム水溶液(100mL、3.14v/w)を30分にわたってゆっくり滴下し、エチルアセテート(100mL、3.14v/w)を用いて2回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮した後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=49:1)にて精製して、化学式9で表される化合物(31.76g、87%)を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 6.6 Hz), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.66 (ddd, 1 H, J = 2.3 Hz, 5.5 Hz, 10.8 Hz), 3.45-3.23 (m, 2 H), 2.92 (dt, 1 H, J = 1.9 Hz, 5.4 Hz), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.9 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, 13.1 Hz), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.94-1.77 (m, 3 H), 1.77-1.60 (m, 3 H), 1.58-1.41 (m, 4 H), 1.38-1.25 (m, 8 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.53-0.52 (m, 3 H), 0.07-0.06 (m, 12 H)。
〔実施例6:化学式10で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式9で表される化合物(31.66g、49.07mmol)をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン(126.6mL、4v/w)に溶かした後、20~25℃で1MのL-セレクトリド・テトラヒドロフラン溶液(88.3mL、88.33mmol)を30分にわたって滴下した。反応液を65~70℃で加熱しながら2時間撹拌後、0~5℃を維持しながら10%ナトリウムヒドロキシド水溶液(70mL、2.21v/w)を30分にわたって滴下後、30%過酸化水素水(31.7mL、1v/w)を30分にわたって滴下した。反応液を20~25℃で1時間撹拌後、30%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL、3.16v/w)を等温度で加え、20~25℃で1時間撹拌した。反応液にエチルアセテート(100mL、3.16v/w)を加えて抽出し、水層をエチルアセテート(200mL、6.32v/w)を加えて1回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=19:1)にて精製して、化学式10で表される化合物(29.85g、94%)を収得した。
溶媒が完全に乾燥された化学式9で表される化合物(31.66g、49.07mmol)をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン(126.6mL、4v/w)に溶かした後、20~25℃で1MのL-セレクトリド・テトラヒドロフラン溶液(88.3mL、88.33mmol)を30分にわたって滴下した。反応液を65~70℃で加熱しながら2時間撹拌後、0~5℃を維持しながら10%ナトリウムヒドロキシド水溶液(70mL、2.21v/w)を30分にわたって滴下後、30%過酸化水素水(31.7mL、1v/w)を30分にわたって滴下した。反応液を20~25℃で1時間撹拌後、30%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL、3.16v/w)を等温度で加え、20~25℃で1時間撹拌した。反応液にエチルアセテート(100mL、3.16v/w)を加えて抽出し、水層をエチルアセテート(200mL、6.32v/w)を加えて1回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=19:1)にて精製して、化学式10で表される化合物(29.85g、94%)を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 6.5 Hz), 4.22-4.13 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.52 (dd, 1 H, J = 3.0 Hz, 11.5 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.2 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.1 Hz, 13.2 Hz), 2.02-1.78 (m, 5 H), 1.78-1.61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 5 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 12.6 Hz), 1.24 (d, 6 H, J = 2.5 Hz), 1.19 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.52 (s, 1 H), 0.07-0.06 (m, 12 H)。
〔実施例7:化学式1で表される化合物の製造〕
溶媒が完全に乾燥された化学式10で表される化合物(23.94g、36.99mmol)をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン(23.9mL、1v/w)に溶かした後、20~25℃で1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液(185.0mL、185.00mmol)を加えた後、等温度で72時間撹拌した。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液(300mL、12.53v/w)とエチルアセテート(100mL、4.18v/w)を加えて層を分けて有機層を得た。水層はエチルアセテート(300mL、12.53v/w)で2回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトニトリル=2:1)にて精製して、化学式1で表される化合物(15.42g、94%)を収得した。得られた化学式1で表される化合物は、再結晶(ヘキサン:エチルアセテート=40:9)して、精製された結晶性固体である化学式1で表される化合物(11.34g、74%)を収得した。
溶媒が完全に乾燥された化学式10で表される化合物(23.94g、36.99mmol)をアルゴン気体下でテトラヒドロフラン(23.9mL、1v/w)に溶かした後、20~25℃で1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液(185.0mL、185.00mmol)を加えた後、等温度で72時間撹拌した。反応液に10%塩化アンモニウム水溶液(300mL、12.53v/w)とエチルアセテート(100mL、4.18v/w)を加えて層を分けて有機層を得た。水層はエチルアセテート(300mL、12.53v/w)で2回抽出して集められた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮後、残留物をコラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトニトリル=2:1)にて精製して、化学式1で表される化合物(15.42g、94%)を収得した。得られた化学式1で表される化合物は、再結晶(ヘキサン:エチルアセテート=40:9)して、精製された結晶性固体である化学式1で表される化合物(11.34g、74%)を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.32 (m, 1 H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.8 Hz), 2.58 (dd, 1 H, J = 3.4 Hz, 13.4 Hz), 2.30 (dd, 1 H, J = 6.6 Hz, 13.4 Hz), 2.18-2.16 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 5 H), 1.73 (d, 1 H, J = 5.6 Hz),1.69-1.44 (m, 7 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz), 1.23 (s, 6 H), 1.19 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.53 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.7, 142.1, 133.5, 124.6, 117.5, 111.9, 78.7, 70.7, 70.6, 66.7, 65.5, 57.1, 56.1, 45.2, 44.8, 42.8, 41.5, 39.5, 29.2, 29.1, 28.9, 25.6, 23.2, 22.2, 18.9, 12.6。
Claims (10)
- 前記段階(i)における加オゾン分解反応は、塩基の存在下でオゾンを用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(ii)におけるバイヤー・ビリガー酸化反応は、過ギ酸を用いて行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(iii)におけるホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記段階(iv)における加水分解反応は、塩基の存在下で行われる、請求項6に記載の製造方法。
- 前記段階(v)における親核性置換反応は、塩基の存在下で行われる、請求項6に記載の製造方法。
- 前記段階(vi)における開環還元反応は、L-セレクトリドを用いて行われる、請求項6に記載の製造方法。
- 前記段階(vii)における脱保護反応は、フルオリド化合物の存在下で行われる、請求項6に記載の製造方法。
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JP2000511894A (ja) | 1996-06-04 | 2000-09-12 | レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ・リミテッド・アクティーゼルスカブ(レーベンス・ケミスケ・ファブリック・プロデュクチオンスアクティーゼルスカブ) | 新規ビタミンd類似体 |
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Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3278400D1 (en) * | 1981-11-02 | 1988-06-01 | Res Inst Medicine Chem | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
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PE28297A1 (es) * | 1995-01-26 | 1997-08-20 | Hoffmann La Roche | Empleo dermatologico de derivados de vitamina d |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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