CN104860978A

CN104860978A - 软海绵素b类似物的合成中间体

Info

Publication number: CN104860978A
Application number: CN201410056486.0A
Authority: CN
Inventors: 林友刚; 蔡振伟; 张喜全; 赵锐
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-02-20
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2015-08-26

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及软海绵素B类似物的合成中间体，及其制备方法。具体而言，提供中间体式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物，在合成软海绵素B类似物的过程中，使用这些中间体能有效降低生产成本，便于工业化生产。

Description

软海绵素B类似物的合成中间体

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及在合成药用活性大环酮类似物中，用作中间体的化合物。

背景技术

软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondria okadai))中分离得到。软海绵素B具有32个手性中心，全合成难度很大。

艾日布林作为软海绵素B结构优化得到的第一个大环酮类似物，目前制备成甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。艾日布林相比软海绵素B，其结构较小，但也包含19个手性中心，全合成难度也较大。

艾日布林的结构

因此，需要对制备用作抗癌剂的软海绵素B类似物艾日布林的合成方法进行开发。

发明内容

本发明提供在合成软海绵素B类似物艾日布林中，用作中间体的化合物。

本发明提供式Ⅰ化合物，具有如下结构：

其中，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基。

其中，Ar为被C_1-6烷基取代的芳基。

在一些实施方式中，芳基选自苯基或萘基，C_1-6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

在一些实施方式中，芳基为苯基，C_1-6烷基选自甲基或乙基。

在优选的实施方式中，Ar为被甲基取代的苯基。

在最优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。具有如下的结构式(F-10)：

本发明提供式Ⅱ化合物，具有如下结构：

式Ⅱ

其中，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基。

其中，Ar为被C_1-6烷基取代的芳基。

在优选的实施方式中，Ar为被甲基取代的苯基。

在最优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。具有如下的结构式(F-9)：

本发明提供式Ⅰ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物先经臭氧氧化生成过氧化物，进一步通过还原反应制备得到式Ⅰ化合物。

其中，还原反应包括催化氢化，利用锌粉和酸的化学还原等。

本发明进一步提供化合物F-10的制备方法，包括：化合物F-9先经臭氧氧化生成过氧化物，进一步通过还原反应制备得到化合物F-10。

本发明提供式Ⅱ化合物的制备方法，包括：在碱的存在下，式Ⅲ化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应制得式Ⅱ化合物。

其中，所使用的碱包括咪唑、三乙胺等。

本发明进一步提供化合物F-9的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物F-8与叔丁基二甲基氯硅烷反应制得化合物F-9。

其中，所使用的碱包括咪唑、三乙胺等。

本发明提供式Ⅰ化合物用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供式Ⅰ化合物用于制备艾日布林的用途。式Ⅰ化合物作为制备中间体，可参考CN1993342中类似方法进一步制备得到艾日布林。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备艾日布林的用途。

本发明提供式Ⅱ化合物用于制备式Ⅰ化合物的用途。

本发明提供化合物F-10用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供化合物F-10用于制备艾日布林的用途。化合物F-10作为制备中间体，可参考CN1993342中类似方法进一步制备得到艾日布林。

本发明提供化合物F-9用于制备软海绵素B类似物的用途。

本发明提供化合物F-9用于制备艾日布林的用途。

本发明提供化合物F-9用于制备化合物F-10的用途。

本发明的有益效果为：在制备软海绵素B类似物艾日布林的过程中使用本发明所提供的中间体式Ⅰ化合物，可以降低生产成本，例如用于合成对甲苯砜基甲基磷酸二乙酯（SM2）的原料对甲砜基甲苯（CAS：3185-99-7）是个常用的工业原料，比现有技术中制备苯砜基甲基磷酸二乙酯用到的苯甲砜（CAS：3112-85-4）便宜得多；同时，由于合成艾日布林的步骤有60多步，且总收率不高，导致作为起始原料的化合物SM2用量很大，从而使用便宜得多的对甲砜基甲苯能进一步有效降低成本，便于工业化生产。

具体实施方式

下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明.

Ts为对甲苯磺酰基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基。

SM2为4-MePhSO₂CH₂PO(OEt)₂，LHMDS为六甲基二硅基氨基锂。

TMSI为三甲基碘硅烷，DME为二甲醚，TBME为叔丁基甲醚，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷。

实施例1化合物F-8的制备

步骤1：

SM2(29g，0.095mol)溶于四氢呋喃(90ml)中，冷却至10℃，滴加LHMDS的THF溶液(1M，95.2ml)，滴毕于10℃下搅拌半小时。随后滴加化合物F-1(35g，0.068mol)的甲苯溶液(140ml)，滴毕于10℃下继续反应半小时。TLC监测反应完全，反应液依次经1M盐酸水溶液(230ml)，饱和食盐水(175ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，后减压蒸去溶剂得粗品F-2(60g)。

MS:667[M+H]⁺。

步骤2：

将化合物F-2粗品(60g)溶于乙腈(200ml)和甲苯(200ml)中，加入TMSI(60ml)，于45℃下反应2-4h。TLC监测反应完全，反应液冷却至-15℃，加入氯化铵水溶液淬灭反应，再加入甲苯(300ml)稀释，有机相依次经水(100ml)、饱和亚硫酸钠溶液(300ml)、1M盐水(300ml)、饱和碳酸氢钠(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离得化合物F-3(30g)。

MS:577[M+H]⁺。

步骤3：

三乙酸基硼氢化钠(54g，0.25mol)、四丁基氯化铵(47g，0.17mol)、DME(250ml)于甲苯(120ml)中，升温至75℃，后滴加化合物F-3(30g，0.052mol)的甲苯溶液(40ml)。滴毕，85℃下反应2-4小时。后冷却至10℃，加入水(100ml)淬灭反应，分液，有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液(150ml×2)、水(150ml×2)洗涤，干燥浓缩后得到F-4(19.7g)

MS:579[M+H]⁺。

步骤4：

将化合物F-4的粗品(19.7g)溶于甲醇(60ml)中，加入碳酸钾(4.73g，0.034mol)，升温至50℃并在此温度下搅拌1小时，TLC监测反应完全。冷却至室温，倒入冰水(60ml)中，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取，合并有机相后干燥浓缩，柱层析分离后得到化合物F-5(11g)。

MS:370[M+H]⁺。

步骤5：

将化合物F-5(10.8g，0.029mol)溶于丙酮(22ml)中，加入2,2-二甲氧基丙烷(11ml)，加入浓硫酸(0.2g)。室温下反应，TLC监测反应结束。反应液经甲苯(55ml)稀释，5%的碳酸钾水溶液(22ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得到化合物F-6(11g)。

MS:410[M+H]⁺。

步骤6：

叔丁醇钠(4.4g，0.046mol)于四氢呋喃(36ml)和DMF(4ml)混合溶剂中，降温至10℃，滴加化合物F-6(11g)的四氢呋喃溶液(34ml)，滴毕于15℃下搅拌半小时。后滴加碘甲烷(2.5ml，0.04mol)，滴毕于25℃下反应，TLC监测反应完全。反应液经甲苯(80ml)稀释，水(55ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得化合物F-7(10g)。

MS:424[M+H]⁺。

步骤7：

化合物F-7(10g)溶于甲醇(10ml)中，加入水(15ml)和2M的盐酸水溶液(12.5ml)，室温下反应，TLC监测反应完全。降温至10℃，滴加2M的氢氧化钠水溶液(13.4ml)中和反应液。后用二氯甲烷(100ml)萃取，有机层经饱和食盐水(50ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离得到化合物F-8(8.8g)。

MS:384[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),5.76–5.59(m,1H),5.01(t,J=6.7Hz,1H),4.99(s,1H),4.01–3.89(m,2H),3.87(dt,J=7.9,3.9Hz,1H),3.62(dt,J=12.4,6.2Hz,2H),3.58–3.49(m,1H),3.41(s,3H),3.32(t,J=8.0Hz,1H),3.08(qd,J=14.2,7.0Hz,2H),2.49(dd,J=7.2,3.2Hz,1H),2.47(s,3H),2.43–2.30(m,3H),1.95(dt,J=14.7,9.1Hz,1H),1.78(dt,J=14.7,3.2Hz,1H)。

实施例2化合物F-9的制备

将化合物F-8(8.8g，0.023mol)溶于DMF(35ml)中，室温下加入咪唑(5.5g，0.081mol)，在30℃以下滴加TBSCl(9g，0.06mol)。滴毕室温下反应，TLC监测反应完全。反应液经TBME(88ml)稀释，水(44ml)、1M盐酸水溶液(33ml)、水(33ml)、碳酸氢钠水溶液(33ml)、饱和食盐水(33ml)洗涤。干燥浓缩后柱层析分离得到化合物F-9(12.4g)。收率88.6%。

MS:613[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),5.69–5.52(m,1H),4.98–4.82(m,2H),3.84–3.66(m,3H),3.49(dd,J=10.3,5.6Hz,1H),3.43–3.33(m,2H),3.32(s,3H),2.98–2.91(m,2H),2.39(s,3H),2.37–2.15(m,3H),1.95–1.83(m,1H),1.72(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),0.80(d,J=3.3Hz,18H),0.02–0.06(m,12H).

实施例3化合物F-10的制备

将化合物F-9(2g，0.0033mol)溶于正己烷(20ml)中，降温至-60℃，通臭氧至溶液显蓝色，TLC监测反应完全，关闭臭氧发生器。通氮气15-30分钟，反应液升温至5℃，加入Lindlar催化剂（5%Pd/CaCO₃）(300mg)，氢气置换3次后，于25℃，1atm的氢气下反应，TLC监测反应完全，过滤浓缩后柱层析分离，得到化合物F-10(1.7g)，收率85%。

MS:615[M+H]⁺。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ:9.72(s,1H),7.83(t,J=7.4Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),4.04–3.90(m,2H),3.87–3.74(m,2H),3.58(dd,J=10.2,5.5Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.31(dd,J=14.1,5.1Hz,1H),3.08(dt,J=9.5,7.3Hz,1H),2.89(ddd,J=17.5,6.5,1.6Hz,1H),2.78(dd,J=17.5,6.0Hz,1H),2.56–2.43(m,4H),1.98(dt,J=13.8,5.7Hz,1H),1.80(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),0.90(d,J=3.3Hz,18H),0.15–0.04(m,12H)。

Claims

1.化合物F-10，其中TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，

2.化合物F-9，其中TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，

3.化合物F-10的制备方法，包括：化合物F-9先经臭氧氧化生成过氧化物，进一步通过还原反应制备得到化合物F-10，

4.权利要求3所述的化合物F-10的制备方法，其中还原反应包括催化氢化，或者利用锌粉和酸的化学还原。

5.化合物F-9的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物F-8与叔丁基二甲基氯硅烷反应制得化合物F-9，

6.权利要求5所述的化合物F-9的制备方法，其中所使用的碱包括咪唑或三乙胺。

7.化合物F-10用于制备软海绵素B类似物的用途。

8.化合物F-9用于制备软海绵素B类似物的用途。