CN108659031A - 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 - Google Patents
一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108659031A CN108659031A CN201710205342.0A CN201710205342A CN108659031A CN 108659031 A CN108659031 A CN 108659031A CN 201710205342 A CN201710205342 A CN 201710205342A CN 108659031 A CN108659031 A CN 108659031A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- compound
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 16
- -1 phenyl sulfuryl phosphonate ester Chemical class 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCc(cc1)ccc1S(C[C@@]1[C@](*2C(C)(C)OC[C@]2C2)[C@@]2O[C@]1CC=C)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(C[C@@]1[C@](*2C(C)(C)OC[C@]2C2)[C@@]2O[C@]1CC=C)(=O)=O 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGYNMIDONOQPFB-GPFWEFOESA-N CCc(cc1)ccc1S(C[C@@H]([C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](CO)O)[C@H]1O)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(C[C@@H]([C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](CO)O)[C@H]1O)(=O)=O YGYNMIDONOQPFB-GPFWEFOESA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N hydroxysilicon Chemical compound [Si]O XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HUKGIVMVTNTTRT-UHFFFAOYSA-J silicon(4+) tetraiodate Chemical compound I(=O)(=O)[O-].[Si+4].I(=O)(=O)[O-].I(=O)(=O)[O-].I(=O)(=O)[O-] HUKGIVMVTNTTRT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- SAOGOJANGOKVRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethylsulfonyl)benzene Chemical compound ClCS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAOGOJANGOKVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- DZKIEAPQOKXUGX-GMNUYDABSA-N CCc(cc1)ccc1S(/C=C(\[C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](COC(c2ccccc2)=O)OC(c2ccccc2)=O)/[C@H]1O)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(/C=C(\[C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](COC(c2ccccc2)=O)OC(c2ccccc2)=O)/[C@H]1O)(=O)=O DZKIEAPQOKXUGX-GMNUYDABSA-N 0.000 description 1
- HHFOKMPAIXSBME-WABYMJCHSA-N CCc(cc1)ccc1S(C[C@@H]([C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](COC(c2ccccc2)=O)OC(c2ccccc2)=O)[C@H]1O)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(C[C@@H]([C@H](CC=C)O[C@@H]1C[C@@H](COC(c2ccccc2)=O)OC(c2ccccc2)=O)[C@H]1O)(=O)=O HHFOKMPAIXSBME-WABYMJCHSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 241000353756 Halichondria okadai Species 0.000 description 1
- 229930195695 Halichondrin Natural products 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 KTQKOGBTMNDCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II所示的化合物，其中，Ar为C1‑10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1‑10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。本发明还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，操作和纯化简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。
背景技术
艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。
艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。
目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体进行汇聚式合成来实现的，如式II所示的手性化合物是其中的一个关键中间体。但是文献和专利中对化合物II的合成报道非常有限。
卫材公司在专利WO2005118565A1中提出从葡醛内酯出发，经过20步合成了化合物II。在将芳基砜基基团引入母环结构的过程中，使用了苯基砜基膦酸酯，但是其所对应的原料苯甲砜成本较高。正大天晴公司在CN104860978A中也披露了类似的中间体及其制备方法。
发明内容
针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法非常有限，本发明提供了一种新的艾日布林中间体(如式II和IIa所示)及其合成方法，该路线反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，适于大规模生产用于合成如式II所示的艾日布林中间体。
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。
本发明提供了一条合成式(IIa)所示的艾日布林中间体的制备方法，
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)如式XI所示的酮化合物与如式XII所示的化合物在丁基锂的作用下发生缩合反应得到如式X所示的化合物；
2)式X化合物在三甲基碘硅烷的作用下去羟基保护得到如式IX所示的化合物；
3)式IX化合物在醋酸硼氢化钠的作用下发生双键还原反应得到如式VIII所示的化合物；
4)式VIII化合物在碳酸钾的作用下去苯甲酸酯保护得到如式VII所示的化合物；
5)式VII化合物的两个羟基选择性进行丙酮叉保护得到如式VI所示的化合物；
6)式VI化合物的裸露羟基在碱性条件下与碘甲烷发生甲基化反应得到如式V所示的化合物。
7)式V化合物的丙酮叉保护基在盐酸作用下发生水解得到如式IV所示的化合物。
8)式IV化合物的两个裸露羟基在碱性条件下与叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基硅保护反应得到如式III所示的化合物。
9)式III化合物在臭氧化的作用下发生双键断裂得到如式IIa所示的化合物。
其中，化合物XI可根据文献(Synlett 2013，24，327)制备得到。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式IIa所示化合物；例如可通过购买前述式VIII、式V所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式IIa所示的化合物。
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式III所示的化合物的制备方法，化合物III通过如式IV所示的化合物进行羟基硅保护反应后制得；所述反应优选在碱(例如，咪唑)的作用下发生。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物脱除丙酮叉保护基后制得，所述反应优选在酸(例如，盐酸)的作用下发生；
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式V所示的化合物的制备方法，化合物V通过如式VI所示的化合物经过羟基甲基化制得，所述分子内环化优选在碱(例如，叔丁醇钾)的作用下发生；
本发明还提供一种如式VI所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，化合物VI通过如式VII所示的化合物经过羟基的丙酮叉保护反应后制得，所述反应优选在酸(例如，浓硫酸)的作用下发生；
本发明还提供一种如式VII所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，化合物VII通过如式VIII所示的化合物经过脱除羟基的苯甲酸酯保护基后制得，所述反应优选在碱(例如，碳酸钾)的作用下发生；
本发明还提供一种如式VIII所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式VIII所示的化合物的制备方法，化合物VIII通过如式IX所示的化合物经过双键还原后制得，所述还原剂优选为醋酸硼氢化钠；
本发明还提供一种如式IX所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式IX所示的化合物的制备方法，化合物IX通过如式X所示的化合物经过脱除羟基的苄基保护基制得，所述反应优选在酸(例如，三甲基碘化硅)的作用下发生；
本发明还提供一种如式X所示的化合物，
本发明进一步提供一种如式X所示的化合物的制备方法，化合物X通过如式XI所示的化合物与如式XII所示化合物经过脱缩合制得，所述反应优选在碱(例如，丁基锂)的作用下发生；
另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式IIa所示的化合物，而后依照已知的方法经式IIa所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346；Synlett.2013，24，323；Synlett.2013，24，327；Synlett.2013，24，333。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烷基氧基”指“RO-”，其中R为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
缩写表：
| 缩写 | 全称 |
| Bn | 苄基 |
| Bz | 苯甲酸酯基 |
| TBS | 叔丁基二甲基硅基 |
| Me | 甲基 |
| TMSI | 三甲基碘化硅 |
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物XII
向烧瓶中加入化合物XIII(9.3g)，用四氢呋喃(50mL)溶解，室温下逐滴加入2.5M丁基锂(28mL)，搅拌30min后，加入氯膦酸乙酯(9.36mL)，1h后用饱和氯化铵猝灭反应，200mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到14.35g化合物XII。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45-3.94(m，4H)，3.76(d，J＝16.8Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.11(m，9H).
实施例2：制备化合物X
在烧瓶中加入化合物XII(27.25g)和四氢呋喃(80mL)，冰水浴下，滴加2.5M丁基锂(70mL)，继续搅拌20min。向其中加入化合物XI(32g)，滴加完后，继续反应45分钟，用200mL1M的盐酸水溶液淬灭反应，分离有机相，使用饱和碳酸氢钠洗剂，浓缩后柱层析得到32.45g化合物X。
MS(ESI)m/z：703(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.14-8.05(m，2H)，8.04-7.96(m，2H)，7.83-7.74(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.51-7.30(m，11H)，6.37-6.23(m，1H)，5.80-5.53(m，2H)，5.47(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)，5.07-4.94(m，2H)，4.88-4.74(m，2H)，4.60-4.48(m，2H)，4.33(ddt，J＝7.4，5.7，2.6Hz，1H)，3.97(td，J＝6.6，2.7Hz，1H)，2.73(q，J＝7.7Hz，2H)，2.52(dt，J＝14.0，6.8Hz，1H)，2.46-2.30(m，3H)，1.40-1.18(m，6H).
实施例3：制备化合物IX
在装有化合物X(27g)的烧瓶中加入甲苯(67mL)溶解，向其中加入TMSI(10g)，室温下搅拌2h，饱和碳酸氢钠猝灭反应，分液后无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到20.511g化合物IX
MS(ESI)m/z：613(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.06(ddt，J＝11.7，7.0，1.4Hz，4H)，7.90-7.80(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.51-7.33(m，6H)，6.26(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，5.84-5.67(m，2H)，5.33-5.22(m，1H)，5.14-4.98(m，2H)，4.63(d，J＝5.0Hz，2H)，4.31(td，J＝5.8，2.2Hz，1H)，3.91(td，J＝6.8，4.1Hz，1H)，3.45(s，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，2.52-2.31(m，4H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例4：制备化合物VIII
在烧瓶中加入醋酸硼氢化钠(3g)和化合物IX(5g)用甲苯(40mL)悬浮，反应在室温下搅拌1h，用16mL水进行淬灭反应，分离有机相，并用碳酸氢钠和水洗涤，浓缩后柱层析得到4.083g化合物VIII。
MS(ESI)m/z：615(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.05(ddt，J＝13.8，7.0，1.4Hz，4H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.51-7.37(m，6H)，5.79-5.55(m，2H)，4.96-4.76(m，2H)，4.61(dd，J＝4.8，2.3Hz，2H)，4.41(dt，J＝5.6，3.9Hz，1H)，4.00(q，J＝6.5Hz，1H)，3.41(dt，J＝8.6，5.7Hz，1H)，3.15(dd，J＝8.1，4.4Hz，3H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.36-2.13(m，5H)，1.29(td，J＝7.4，5.6Hz，3H).
实施例5制备化合物VII
将化合物VIII(3.8g)溶解在15mL的甲醇中，加入碳酸钾固体(0.89g)，室温下搅拌1小时，反应粗品直接浓缩除去大部分甲醇，浓缩后柱层析得到2.481g化合物VII。
MS(ESI)m/z：385(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，5.68(ddt，J＝17.2，10.2，7.1Hz，1H)，5.07-4.84(m，2H)，4.38(dt，J＝5.7，4.1Hz，1H)，4.09(dt，J＝7.6，5.5Hz，1H)，4.03-3.91(m，1H)，3.67(ddd，J＝10.8，6.8，3.7Hz，1H)，3.61-3.43(m，3H)，3.38(d，J＝4.0Hz，1H)，3.30-3.07(m，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.43-2.13(m，4H)，1.98-1.80(m，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例6制备化合物VI
将化合物VII(2.3g)溶于12mL的丙酮，然后滴入浓硫酸(50mg)，将反应物在室温度下搅拌反应30分钟，饱和碳酸氢钠猝灭反应，100mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到2.624g化合物VI。
MS(ESI)m/z：425(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，5.71(ddt，J＝17.3，10.2，7.1Hz，1H)，5.05-4.82(m，2H)，4.42-4.25(m，2H)，4.09(dd，J＝8.0，6.1Hz，1H)，3.92(dt，J＝7.7，5.4Hz，1H)，3.65(t，J＝7.7Hz，1H)，3.48(dt，J＝8.2，5.8Hz，1H)，3.26-3.16(m，2H)，3.07(d，J＝4.8Hz，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.30(m，3H)，2.25-2.20(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.96(ddd，J＝14.1，7.0，5.5Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)，1.34-1.25(m，3H).
实施例7制备化合物V
将固体叔丁醇钾(0.78g)溶解在THF(7mL)DMF中，加入化合物VI(2.45g，5.8mmol)的THF(7mL)溶液，将碘甲烷(0.54mL)滴入。然后反应在20度进行30min，用水淬灭反应，有机相用氯化钠溶液洗剂两次，干燥，过滤，浓缩后柱层析得到2.179g化合物V。
MS(ESI)m/z：461(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，5.70(ddt，J＝17.3，10.3，7.1Hz，1H)，5.08-4.91(m，2H)，4.26-4.12(m，1H)，4.08(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.64(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，3.52(q，J＝6.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.14(dd，J＝14.3，9.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.3，4.6Hz，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.55-2.25(m，3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例8制备化合物IV
将化合物V(1.93g)溶解于10mL甲醇，缓慢加入5mL的1N盐酸水溶液，室温搅拌1h，饱和碳酸氢钠猝灭反应，50mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到1.92g化合物IV。
MS(ESI)m/z：399(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，5.79-5.57(m，1H)，5.08-4.92(m，2H)，4.04-3.82(m，3H)，3.72-3.49(m，3H)，3.43(s，3H)，3.38-3.29(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.59-2.21(m，4H)，1.97(dt，J＝14.7，9.1Hz，1H)，1.80(dt，J＝14.7，3.3Hz，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例9制备化合物III
将化合物IV(1.726g)溶于8mL DMF，依次加入咪唑(1g)和TBSCI(1.63g)，反应在室温进行2小时，MTBE稀释反应液，用水洗涤，有机相依次使用水和碳酸氢钠洗涤，干燥，浓缩后柱层析得到2.418g化合物III。
MS(ESI)m/z：627(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.93-7.77(m，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07-4.89(m，2H)，3.96-3.75(m，3H)，3.59(dd，J＝10.3，5.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.3，5.2Hz，1H)，3.42(s，4H)，3.13-2.96(m，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.53-2.21(m，3H)，1.99(ddd，J＝13.9，6.3，5.1Hz，1H)，1.82(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，0.90(d，J＝2.9Hz，18H)，0.10(s，6H)，0.06(d，J＝2.5Hz，6H).
实施例10制备化合物IIa
将化合物III(2g)溶解于20mL异丙醇，冷却到-40度后，通入臭氧，搅拌30min后，加入三苯基膦(20g)猝灭反应并搅拌2h，直接浓缩反应液，柱层析得到1.8g化合物IIa。
MS(ESI)m/z：629(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.63(t，J＝1.4Hz，1H)，7.83-7.60(m，2H)，7.39-7.25(m，2H)，3.94-3.81(m，2H)，3.78-3.63(m，2H)，3.49(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.38(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.22(dd，J＝14.1，5.1Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)，2.81(ddd，J＝17.5，6.5，1.8Hz，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.70(ddd，J＝17.5，5.9，1.2Hz，1H)，2.42(ddd，J＝8.9，5.0，1.2Hz，1H)，1.89(ddd，J＝13.9，6.3，5.1Hz，1H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)，0.81(d，J＝3.3Hz，18H)，0.00(s，6H)，-0.03(s，3H)，-0.04(s，3H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (21)
1.一种如式II所示的化合物，
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有如式IIa所示的结构：
3.根据权利要求2所述的如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物经过臭氧化反应后制得，
4.一种如式III所示的化合物，
5.根据权利要求4所述的如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物经过羟基硅保护反应制得，
6.一种如式IV所示的化合物，
7.根据权利要求6所述的如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式V所示的化合物经过羟基保护基水解反应制得，
8.一种如式V所示的化合物，
9.根据权利要求8所述的如式V示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式VI所示的化合物经过羟基甲基化反应制得，
10.一种如式VI所示的化合物，
11.根据权利要求10所述的如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物经过羟基保护反应后制得，
12.一种如式VII所示的化合物，
13.根据权利要求12所述的如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VIII所示的化合物经过去羟基保护反应后制得，
14.一种如式VIII所示的化合物，
15.根据权利要求14所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IX所示的化合物经过双键还原反应后制得，
16.一种如式IX所示的化合物，
17.根据权利要求16所述的如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式X所示的化合物经过去羟基保护反应后制得，
18.一种如式X所示的化合物，
19.根据权利要求18所述的如式X所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式XI所示的化合物和如式XII所示的化合物在碱性条件下反应后制得，
20.一种如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
21.一种艾日布林的制备方法，其特征在于包括经式IIa所示化合物制备艾日布林的步骤，所述式IIa所示的化合物由权利要求3或20中任意一项所述的制备方法而得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710205342.0A CN108659031A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710205342.0A CN108659031A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108659031A true CN108659031A (zh) | 2018-10-16 |
Family
ID=63786585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710205342.0A Withdrawn CN108659031A (zh) | 2017-03-28 | 2017-03-28 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108659031A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409302A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er806060的合成方法 |
| CN113387850A (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-14 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| WO2021218041A1 (zh) * | 2020-04-26 | 2021-11-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860978A (zh) * | 2014-02-20 | 2015-08-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 软海绵素b类似物的合成中间体 |
| CN105713031A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
-
2017
- 2017-03-28 CN CN201710205342.0A patent/CN108659031A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860978A (zh) * | 2014-02-20 | 2015-08-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 软海绵素b类似物的合成中间体 |
| CN105713031A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112409302A (zh) * | 2019-08-22 | 2021-02-26 | 上海茂晟康慧科技有限公司 | 一种艾日布林中间体er806060的合成方法 |
| CN113387850A (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-14 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种艾日布林中间体的制备方法 |
| WO2021218041A1 (zh) * | 2020-04-26 | 2021-11-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 艾日布林及其中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7008064B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
| CN108047261A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN108659031A (zh) | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 | |
| TWI675842B (zh) | 一種艾日布林中間體的製備方法 | |
| CN108658956A (zh) | 艾日布林中间体及其制备方法 | |
| TW202220976A (zh) | Cd73抑制劑及其在醫藥上的應用 | |
| JP5646706B2 (ja) | Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法 | |
| JPS5857361A (ja) | 新規の２−（ヒドロキシ−フェニル）−インド−ル、その製造法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| CN105601641B (zh) | 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途 | |
| CN112645863B (zh) | 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 | |
| CN108689795B (zh) | 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法 | |
| CN104710417A (zh) | 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法 | |
| Ghorbani-Vaghei et al. | A new and facile protocol for the synthesis of dithiocarbamate-linked 3, 4-dihydro-2H-pyran using N-halo catalysts under mild conditions reaction | |
| CN109053841A (zh) | 6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105130921B (zh) | 芳基哌嗪衍生物ⅰ及其盐、制备方法和用途 | |
| CN103130759B (zh) | 景洪哥纳香甲素衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN114213501B (zh) | A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物及其制备方法 | |
| CN115073547B (zh) | 一种甾体咔啉衍生物及其制备方法和应用、抗肿瘤药物组合物 | |
| CN113402578B (zh) | 薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN114533891B (zh) | 一种靶向无痕释放药物缀合物及其制备方法与应用 | |
| ES2760571T3 (es) | Procedimientos de fabricación de derivados de indazol | |
| TW202304927A (zh) | 用作shp2抑制劑的化合物及其應用 | |
| CN106083817A (zh) | 吡非尼酮衍生物及其制备方法 | |
| CN108948064A (zh) | 一种艾日布林中间体及其制备方法 | |
| CN105153145B (zh) | 芳基哌嗪衍生物ⅱ及其盐、制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20181016 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Fang Zhuolun Document name: Refund approval notice |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |