JPS5857361A - 新規の２−（ヒドロキシ−フェニル）−インド−ル、その製造法及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 気ジャーナル・オブーメデイシナル・ケミストリー（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　）　’、第９巻、１９６
６年、第５２７貞〜第５３６貞、には、抗炎症性作用を
有する２、３−ビス−（ｐ−メトキシ−フェニル）−イ
ンドールが記載さｆｔでいる。付加的に、この刊行物に
は、２つの化合物２−（４−メトキシ−フェニル）−イ
ンドール及び２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メ
チル−インシールも述べられており、この場合２−（４
−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インゾールに関
しては、同様に抗炎症性作用が記載されている。更に、
次のインドール化合物は、別のインドール化合物の製造
に対する出発物質として公知テある：２−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−インドール、２−（４−メトキシ−
フェニル−５−メトキシ）−インドール、〕−〕メチル
ー２−Φ−メトキシーフェニル）−インドール、ｌ−メ
チル−２−（３，４−ジゾロボキシーフェニル）−イン
ドール、ｌ−エチル−２−（３゜養−ジヒドロキシ−フ
ェニル）−インドール、ｌ−エチル−２−（３，４−ジ
メトキシ−フェニル）−インドール、１−プロピル−２
−（４−プロポキシ−フェニル）−６−メトキシーイン
ドール及び２．−（３，５−ｕメトキシ−フェニル）−
５−メトキシ−インドール。

このためには、次のものを参照：１ジヤーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ンサイエテイ（Ｊ、Ｃ−ｈｅｍ、　８ｏ
ｃ、　’ｉ　’　、第５９巻、１９６３年、第番５９３
頁〜第４５９５頁＝１オーストレイリアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー（Ａｕ５ｔ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）　’　、第２８巻、１９７５年、
第６５頁〜第８０頁；ベルザー国特許第６２１０４７号
明細書及び米国特許第３０２３２２１号明細書。

本発明は、一般式１： 〔式中、基Ｒ，、Ｒ，及びＲ６はそれぞれ、同一か又は
異なり、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ−一アルコ
キシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表わし
、さらに基Ｒ２及びＲ６はハロゲン原子であってもよく
、Ｒ３及びＲ１は、同一か父は異なり、水素原子又は自
〜Ｃ６−アルキル基であ’り　、　Ｒｓはヒドロキシ基
、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノ
イルオキシ基を表わし、Ｒ７は水素原子又は）・ロゲン
原子を表わす〕で示される化合物〔但し、次の化合物は
除外するものとする＝ ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イン１−ル、２−
（４−メトキシ−フェニル）−インドール、２−（３，
４−ジメトキシ−フェニル）−インゾール、２−（３，
４−ジェトキシ−フェニル）−インシール、２−（４−
メトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール、２−
（４−とＰロキシーフェニル）−５−メトキシ−インシ
ール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ
−イントル、ｌ−メチル−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−インシール、１−メチル−２−（３，４−ジゾロ
ピルオキシーフェニル）−インドール、１−エチル−２
−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−インシール、
１−エチル−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−
インシール、１−メチル−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−７−メトキシーインドール、 １−プロピル−２−（４−／ロビルオキシーフェニル）
−６−メトキシーインドール 及び２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メト
キシ−インｒ−ル〕、その製造法及び該化合物を含有す
る、抗腫瘍作用を有する医薬品に関する。

本発明による化合物は、僅かな発情作用を有するにすぎ
ないが、著しい抗発情作用を（例・えば、マウスの子宮
に対して）有する。本発明による化合物は、それが”Ｈ
−１７β−エストラジオールを受容体から排除し、腫瘍
細胞の成長に対して阻止作用を有し、殊にホルモン依存
性の乳房腫瘍細胞の成長を阻止することによシエストラ
ジオールー受容体との顕著な親和性を有する。

例えば、本発明による化合物は、７．１２−ジメチル−
ベンズアントラセン−（ＤＭＢＡ　）　−１１発された
、スジレグ−ドーリ−（８ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ−ａｗｌ
ｅｙ　１ラツトのホルモン依存性の乳房癌腫の腫瘍成長
を阻止し、例えばホルモン依存性の腫瘍（例えば、乳房
癌腫、子宮内膜癌腫、岐立腺癌腫、黒璽）を治療するの
に好適である。更に、本発明による化合物は、ホルモン
依存性の癌嘘細胞（例えば、ホルモン依存性の乳房癌腫
細胞）に対して細胞静止作用も有する。

この薬理作用は、特許請求の範囲第１項により除外した
化合物についても当てはまる。

式１の本発明による化合物の場合、存在するＣ１〜Ｃ６
−アルコキシ基又はＣ２〜０６−アルカノイルオキシ基
は、直鎖状又は分枝鎖状であることができる。殊に、ア
ルキル基の場合には、メチル−、エチル−、ゾロビル−
又はブチル基が重要であり、アルコキシ基の一合には、
メトキシ−、エトキシ−又はプロボギシ基が重要であり
、かつアルカノイルオキシ基の場合には、アセチル−、
プロピオニル−又はブチリル基が重要である。式Ｉの化
合物がハロゲン原子を有する場合には、それは殊に塩素
、臭素−又は弗票原子が重要である。

式Ｉのこのような化合物は、例えば良好な抗腫瘍作用を
有し、その際Ｒ１は、イ／ド−ル環の５又は６位でヒド
ロキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表わ
し、Ｒ，は、フェニル環の４位でヒドロキシ基又はＣ１
−ｃｓ−アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ８は、Ｃ１
−０４−アルキル基（殊に、０１〜Ｃ３−アルキル基）
であり、Ｒ４ｔｉ、水素原子又は自〜Ｃ６−アルキル基
（殊に、Ｃ１〜Ｃｓ−アルキル基）であり、Ｒ２け、水
素原子又はノ・ロゲン原子を表わし、Ｒ６Ｆｉ、水１ｇ
原子、フェニル環の３位でヒドロキシ基又はＣ２〜Ｃ６
−アルカノイルオキシ基を表わすか又はフェニル環の２
位でハロゲン原子を表わし、８丁は水素原子を表わすか
又はフェニル環の６位でノ・ロゲン原子を表わす。殊に
、基Ｒ１及びＲＳが同一か又は異なり、ヒドロキシ基又
はＣトＣ６−アルカノイルオキシ基を表わし、この場合
Ｒ１がインドール環の５又は６位で存在しかつＲ５がフ
ェニル環の４位で存在シ、Ｒ３が０１〜Ｃ３−アルキル
基であり、Ｒ４が水素原子又は０１〜ＣＢ−アルキル基
であり、かつ基Ｒ２、ＲＳ及びＲ７がそれぞれ水素原子
であるような式Ｉの化合物は、重要である。

更に、基Ｒ１及びＲ５が同一か又は異なり、ヒＰロキシ
基又ａｃｔ−Ｃｓ−アルカノイルオキシ基を表わし、こ
の場合Ｒ，がインドール環の５又は６位で存在しかつＲ
５がフェニル環の４位で存在し、Ｒｓがｃｌ、　ｃ、−
アルキル基を表わし、Ｒ４が水素原子又は０１〜Ｃ３−
アルギル基を表わし、Ｒ２がインドール環の４ｖでハロ
ゲン原子（殊Ｋ、α）を表わし、かつＲ６及びＲｒが同
一か又は異なり、フェニル環の２位ないしＦｉ２位及び
６位で水素原子又はハロゲン原子（殊に、α）を表わす
ような式Ｉの化合物は、重要である。

式Ｉは、予想されるエナンチオマー及びジアステレオマ
ーも包含する。化合物がラセミ化合物である場合には、
この化合物は、自体公知の方法で、例えば光学活性の酸
により光学活性の異性体に分割することができる。しか
し、最初からエナンチオマー又は場合によりジアステレ
オマーの出発物質を使用することもでき、この場合には
、さらに最終生成物として相当する純粋な光学活性形な
いしはジアステレオマー立体配置が得られる。

基Ｒ３が水素原子である式１の目的生成物の場合には、
ＣＩ、Ｃ，−アルキル基を導入することができる。この
アルキル化は、自体公知の方法で行なわれる。アルキル
化剤としては、例えば次のものがそれに該当する：式：
アルキルＨａｌ、Ａ　ｒ　ＳＯ，Ｏアルキル及びＳＯ２
＜　ｏアルキル）、のエステル、この場合Ｈａｌは、ハ
ロゲン原子（殊に、塩素、臭素又は沃素）であり、Ａｒ
は、例えば１個又はそれ以上の低級アルキル基又は塩素
原子もしくは臭素原子によって置換されていてもよいフ
ェニル−又はナフチル基のような芳香族基であり、アル
キルは、ｃ、−Ｃ６−アルキル基である。例は、ｐ−ド
ルオールスルホンＨＣ１〜Ｃ６−アルキルエステル、［
ａ、、ｃ、　−Ｊアルキルスルフェート及び類似物であ
る。アルキル化反応は、場合によりアルカリ金属炭酸塩
（ＫｔＣＯａ　）、アルカリ金属水酸化物（ＮａＯＨ、
ＫＯＨ）、ピリジン又は別の常用の第三アミンのような
常用の酸結合剤の添加下で、Ｏ℃〜２００℃、有利に２
０℃〜１５０℃の温度で低級アルコール（メタノール、
エタノール、インプロパツール）、低級ケトン（アセト
ン、メチルエチルケトン）、低級ハロゲン化アルカン（
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロルエタン）、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシＰ
、芳？　ｉ　Ｒ死水：ｉｇ＜−’＝ンゾール、ドルオー
ル、キジロール）又はピリジンのような不活性溶剤中で
行なわれる。しかし、このアルキル化は、第１にＲ３が
水素原子である式Ｉのアルキル化すべき化合物から、そ
れをジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ペンゾール、ドルオール又はキジロールのよう
な不活性溶剤中又はアンモニア水中でアルカリ金属、ア
ルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミド（殊に、ナ
トリウム又はナトリウム化合物）と−７０℃〜１２０℃
の温度で反応させ、次いでアルキル化剤（例えば、自〜
Ｃ６−アルキルヨーシト又はＣ１〜Ｃ６−アルキルプロ
ミド）を−７０℃〜＋５０℃の温度で添加することによ
りアルカリ金属化合物を得るようにして行なうこと本で
きる。

更に、Ｒ４が水素原子である式１の化合物に自〜Ｃ６−
アルキル基を導入することかで睡る。このアルキル化は
、例えば亀、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、　）’！２２巻、１
９５７年、第１１３４頁、の記載と同様にして脂肪族飽
和自〜Ｃ６−アルデヒＰで約ＯＬの温度で低級アルコー
ル（メタノール、エタノール）中で酸（ハロゲン化水素
、硫酸、酢ｒＩｋ）の存在下で行なうことができる。こ
の反応で最初に形成されたアルコールから脱水すること
によって相当する不飽和化合物が生成され、この不飽和
化合物は、例えば貴金属触媒の存在下でこのために常用
の溶剤（メタノール）中で水素添加される。しかし、Ｒ
４の導入は、Ｒ４が水素原子である式１の化合物を、α
、β−不飽和０４〜Ｃ６−ケトン又は０１〜Ｃ６−アル
キルエステルα、β−不飽和ｃｓ−Ｃ６−カルゼン酸と
、５０℃〜２００℃の温度で無水酢ＩＩ／氷酢酸のよう
な溶剤中で反応させ（’　Ｊ、　Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、　’、第７９巻、１９５７年、第２８１９貞〜
第２８２１真、参照）、引続きケト−又はカルｄアルコ
キシ基を例えばＬｉＡｔＨ４／Ａｔα、で無水エーテル
中で室温で還元する（　Ｋｒａａｋ他、’　Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　’、第２４巻、１９６８年、第３３８１
頁〜第３３９８貞、参照）ことによっても可能である。

基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１１及びＲ＠のいずれか１個又はそれ
以上がとＰロキシ基である式ＩＯ目的生成物は、ヒドロ
キシ基に対してＣ２〜Ｃ６−アルカノイル基によってア
シル化することができる。このアシル化は、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、ペンゾール、ドルオールのよ
うな不活性溶剤ないしは懸濁剤中でｏ℃〜２００℃、有
利［２０℃〜１５０℃の温度で行なうことができる。ア
シル化剤としては、次のものがこれに該当する寡場合に
よってはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属アルコラードのような酸結合剤又は第三ア
ミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを添加した
、ケテン及び２〜６個のＣ−原子を有する脂肪族カルゼ
ン酸の酸ハロゲン化物（クロリＰ、プロｉド、ヨーシト
）、酸無水物又は酸エステル。ピリ、ジンは、同時に溶
剤として使用してもよい。

エステルは、殊に前記カルｌン酸と、低級脂肪族アルコ
ールとのエステルである。アシル化は、第１に反応させ
るべき化合物から、それをノオキサン、ジメチルホルム
アミド、ペンゾール又はドルオールのような不活性溶剤
中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ
金属アミド（殊に、ナトリウム又はナトリウム化合物）
と、Ｏ℃〜１５０℃の温度で反応させ、次いでアシル化
剤を添加することにより、アルカリ金属化合物を得るよ
うにして行なうこともできる。

式Ｉの化合物中のＣ２〜Ｃ６−アルカノイル基は、加溶
媒分解によし再び離脱することかでを、これによって相
当する式１の遊離ヒドロキシ−インドール化合物が得ら
れる。この加溶媒分解による離脱は、例えば希酸又は塩
基性物質（炭酸カリ、ソーダ、アルカリ水溶液、アルコ
ール性アルカリ溶液、ＮＨ，）でｌＯ℃〜１５０℃、殊
に２０℃〜１００℃の温度で鹸化することによって行な
われる。

このために、溶剤ないしは懸濁剤としては、例えば次の
ものがこれに該当する：水、低級脂肪族アルコール、環
式エーテル、例えばりオキサン又はテトラヒＰロフラン
、脂肪族エーテル、ジメチルホルムアミ１等及びこれら
薬剤の混合物。

基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の１個又はそれ以上が自〜
Ｃ６−アルコキシ基を表わすような式Ｉの化合物は、エ
ーテル分解することによって相当するヒドロキシ化合物
に変換することができる。

このエーテル分解は、例えば溶剤なしにか又は不活性溶
剤中で三臭化硼素、三弗化硼素、塩化アルミニウム、四
塩化珪素、三臭化アルミニウム、ナトリウムメチルチオ
ラート、（ＣＨｓ）ｓ　Ｓ　ｉ（１＋ＮａＩで一７０℃
〜２００℃の温度で行なわれる。このエーテル分解のた
めの溶剤としては、例えば次のものがこれに該当する：
例えば塩化メチレンのような脂肪族ハロゲン化炭化水素
、ペンゾール、ドルオール、キジロールのよ５な芳香族
炭化水素、クロルベンゾール、・ジクロルペンゾール、
ジメチルホルムアミド、了セトニト　　リ　　ル　。

更に、このエーテル分解は、製法化水素酸、ピリジン塩
酸塩、臭化水素酸、メチルマグネシウムヨー、）Ｐによ
り溶剤を用いるか又は溶剤を用いることなしに２０℃〜
２５０℃の温度で行なうこともできる。この最後に記載
した分解に対する溶剤としては、例えば次のものがこれ
に該当する８１〜６個のＣ−原子からなるアルキル基を
有する脂肪族エーテル。

こうして得られるヒドロキシ−インドールの単離は、有
利に相当するアシル化合物、例えばアセチル化合物によ
り行なわれる。このためにけ、エーテル分解で得られる
反応混合物を、インドール化合物を溶解する有機薬剤（
例えば、酢酸エステル、クロロホルム）で抽出し、この
抽出剤を除去した後に得られる残滓を低級脂肪族酸無水
物（例えば、無水酢酸）で不活性溶剤中で塩基性物質の
存在下で２０℃〜２００℃の温度で処理する。

一般に、このアシル化は、既述した方法で行なわれる。

前記の製造法の場合には、出発物質中で存在するヒドロ
キシ基を自体公知の保護基によって保饅するのも有利で
ある。多くの場合、このような保護基け、既に開始剤組
成物それ自体の製造に必要である。この保護基は、最終
生成物から容易に離脱することができる。それは、加溶
媒分解により簡易に離脱しうるアシル基であるか又は例
えばベンジル基のような水素添加により離脱しうる基で
ある。この加溶媒分解により離脱しうる保護基は、例え
ば希鉱酸で溶剤又は懸濁剤（低級アルコール）中で１０
℃〜１５０℃の温度で鹸化することによって離脱される
。

しかし、保護基の種類に応じて既に反応の間に離脱も行
なわれる。このことは、例えばとドロキシ基がベンジル
基又はカルゼベンゾキシ基によって保腰されており、方
法が水素添加過程を包含する場合の事情である。保護基
が反応の間に離脱されなり場合には、反応生成物の１回
の後処理が必要であ秒、この場合には、さらに保護基は
、例えば前記の条件下で離脱される。

保護基としては、例えば次の４のがこれに該当スる；ベ
ンジル基、α−フェニルエチル基、ペンゾール核中で置
換されたベンジル基、例えばｐ−ブロム−父はｐ−ニト
ロベンジル基、カル７＋？ベンゾキシ基、カル２ベンズ
チオ基、トリフルオルアセチル基、フタリル基、トリチ
ル基、ｐ−ドルオールスルホニル基及び類似物、しかし
この場合には、付加的ＶｃｆＩｌえは第三ブチルカルゼ
キシ基のような簡単なアシル基も適当である。

ベンジル保護基の離脱は、例えば接触水素添加によって
行なわれる。触媒としては、例えば常用の微細な金属触
媒、例えば貴金属触媒、例えばラニー−ニッケル、白金
又は殊にパラジウムがこれに該当する。水素添加は、普
通の温度又は高められた温度で実施することができる。

好ましくは、約２０℃〜２００℃の温度範囲内で、場合
によっては高められた圧力（１〜１００・々−ル、殊に
１〜５０・々−ル）Ｆで作業する。

ベンジル保護基ないしはα−フェニルエチル基の離脱は
、エーテル分解の既述した条件下で行なってもよい。

方法ａ）に対して。

この方法は、溶剤を用いてか又は溶剤なしに２０℃〜２
５０℃、殊に５０℃〜２００℃の温度で実施される。溶
剤としては、例えば次のものがこれに該当する：ハロゲ
ン化芳香族災化水素（クロルベンゾール、ジクロルペン
ゾール）、７〜１１個の炭素原子を有するシクロパラフ
イ７　（ｆｌｌえば、シクロアルカン富有の石油ないし
は例えばナフサのような沸点１００℃以下を有する石油
留出物の一定の留分）、場合によってはアルキル置換さ
れた芳香族炭化水素、例えばペンゾール、ドルオール、
キジロール、メチルナフタリン、脂肪族アルコール、例
えばエタノール、フロ、Ｒノール、第三ブタノール、低
級アルカン酸（酢酸、プロピオン＃）、アセトニトリル
、エチレングリコール、ニトロペンゾール、環式エーテ
ル（ジオキサン）、ジメチルオキシエタン、水ないしは
水性媒体。

この方法は、酸性ｐＨ（３〜４）下ないしは酸性縮合剤
の存在下で実施するのが屡々有利である（殊に、ｘ　＝
ｚ　ＮＨ，及びＹ−Ｈである場合）。

このような縮合剤は、次に例示されている富強有機又は
無機酸、又はこれらの混合物、例えばハ０１’化水ｊｌ
Ｅｌｌ（Ｈα、アルコール性Ｈα、ＨＢｒ　）、硫酸（
例えば、アルコール性硫酸）、燐酸、有機スルホン酸（
殊に、芳香族スルホン酸、ｆｌｌエバペンゾールスルホ
ン又ｕ　ｐ−）ルオールスルホンＷｌ）、ポリ燐酸、ト
リクロル酢酸、氷酢酸、又は酢酸と鉱酸とからなる混合
物（例えば、氷酢酸／硫酸、氷酢酸／）・ロゲン化水素
酸、殊に氷酢酸／Ｈα）。更に、縮合剤としては。

次のものがこれに該当する富塩化亜鉛、塩化鋼（Ｉ）、
塩化錫（ＩＩ）、塩化ニッケル（１）、塩化コ・々ルト
、塩化白金、臭化鋼ＣＩ）又はさらに使用される芳香族
アミンの塩酸塩。

この方法は、不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気下で実
施するのが有利である。式■のＸがアミノ基を表わし、
かつ弐■のＹが水素原子を表わす場合、縮合剤としては
、場合によりグリニヤール試薬、三弗化硼素又はコ・ぐ
ルトー、銅−もしくはニッケル粉末、又はカチオン交換
体、スルホサリチル酸又はポリ燐酸塩−Ｃ１，ａｓ−ア
ルキルエステルがこれに該当する。

ＸがＮＨ，でありがっＹがＨである場合には、勿論、最
初に生じるヒドラゾンを単離し、次いで＠ｌにインＰ−
ル環の閉鎖を実施することもできる。

Ｙがピリジニウム基である場合には、有利にハロゲン化
物（例えば、クロリド、ブロミｌ′）が重要である。Ｙ
及び隣接した水素原子がＮ！基である場合には、相当す
るフェニルジアゾ−アルキルケトンが重要である。この
ようなジアゾケトンは、例えばブレーズ（Ｂｌａｄｅｓ
　）、ワイル、？　（Ｗｉｌｄｓ　）著、％ジャーナル
・オプ・オーガニック・ケきストリー（Ｊ、○ｒｇ、ｃ
ｈｅｍ、　ｌ　’　、第２１巻、１９５６年、第１０１
３ｊｊ　〜３１１１０２１頁、の記載と同様にして得る
ことができる。

Ｘがアミン基を表わす式■の出発物質は、それが公知で
ない場合に例えば次のようにして得ることができる：Ｘ
が水素原子である式■の化合物をニトロ化Ｉ〜、こうし
て得られるニトロソ化合物を亜鉛／氷酢酸、ナトリウム
／アルコール、ＬｉＡＡＨ，又は水素により貴金属触媒
の存在下で還元することによる（このため、Ｅ、　Ｍｔ
ｌｌｌｅｒ、’　Ｈｏｕｂｓｎ　−Ｗｅｙｌ　Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉＳｃｂｅｎＣｈｅｍｉ
ｅ“、第１Ｏ／２巻、第１頁〜第７１頁、Ｇ、Ｔｈｉｅ
ｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ（８ｔｕｔｔｇａｒｔ　）社刊、１
９６７年、参照）。

Ｙがハロゲン原子である式厘の出発物質は、例えばゾラ
ツドレイ（Ｗ、Ｂｒａｄｌｅｙ　）　、シュノルツエ７
　／？ツバ（Ｇ、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈ　）著、
′ジャーナル・オシ・ザ・ケＺカル・ソサエティ（Ｊ。

Ｃｈｓｍ、Ｓｏｃ　、　’＋　（Ｌｏｎｄｏｎ　）”、
第１９２８巻、第２９０４真〜第２９１２頁、の記載と
同様にして相当する（基Ｒ４〜Ｒ７を有する）ω−ジア
ゾアセトフェノン及びハロゲン化水素から得ることがで
きる。このω−ジアゾアセトフェノンは、相当する塩化
ベンゾイル及びジアゾメタンから常法で得ることができ
る。こうして得られたフェナシルハロゲン化物から、Ｙ
がヒドロキシ基を表わすような弐■の出発物質は、例え
ば炭酸、Ｆリウム水溶液で１００℃で処理することによ
って得ることができる（　０．Ｆｊ、５ｃｈｅｒ　、　
Ｍ、Ｂｕｓｃｈ１’　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　ｄｅｒ　Ｌ＋
ｅｕｔ、５ｃｎｅｎ　Ｃｈｅｒｎｌｓｃｈｅｎ　０ｅＢ
ｅ−１１ｓｃｈａｆｔ“、第２４巻、１８９１年、第２
６７０頁〜第２６８３　Ｊｊ、参照）。

Ｙがピリジニウム基である弐■の出発物質は、例えば相
当する（基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換され
た）ω−ジアゾアセトフェノンをピリジニウム塩、例え
ばピリジニウムハロゲン化物と反応させることによって
得ることができる（この九め、Ｋｉｎｇ　、　Ｍｉｌｌ
ｅｒ　、　　’　Ｊ　、Ａｍｅｒ、Ｃ−ｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　”　、第７０巻、１９４８年、第４１５４頁〜第４
１６０頁、参照）。

方法ｂ）に対して。

この方法は、溶剤を用いるか又は溶剤なしに１５０℃〜
２５０℃の温度で実施される。溶剤としては、例えば次
のものがこれに該当する；トリクロルベンゾール、トリ
エチレン／　＋７　コール、ジエチレングリコールジエ
チルエーテル。

出発物質は、例えば次のようにして得ることができる一
一般式■： 〔式中、Ｒ１、Ｒ１及びＨａｌはそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物は、ホルムアルデヒドで酸性
媒体中でノ・ロゲン原子に対してオルト位で処理するこ
とによってヒドロキシメチル基に導入される（式■： 〔式中、Ｒ１、Ｒ３及びＨａｌはそれでれ前記のものを
表わす〕で示される化合物）。

このとドロキシメチル基は、相当するアルデヒド基に酸
化され、こうして得られるアルデヒＰは、アミン（Ｒｓ
、Ｈ，）と反応させることＫよって式■： 〔式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３及びＨａｌはそれぞれ前記の
ものを表わす〕で示される相当するイミン々いしはアル
キルイミンに変換される。次に、この化合物■は、例え
ばベンズピナコールの存在下で不活性溶剤中で加熱する
ことによって式■の化合物に変換される。式■の化合物
への変換のもう１つの方法は、アルミニウムでＨｇＣ１
，及びエタノールの存在下で不活性溶剤中で還元二量体
化することである。この反応は、例２６でその際に使用
される出発物質を製造するために記載した方法と同様に
して行なわれる。

方法Ｃ）に対して。

この方法は、溶剤を用いてか又は溶剤なしに例えば２０
０℃〜３８０℃の温度で実施される。

この反応時間は、一般に１０分間〜３時間の間にある。

溶剤を使用する場合には、例えば高沸点のＮ、Ｎ−ジア
ルキルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチルアニリンが当て
はまる。アミドとしては、殊にアンモニアのアルカリ金
属アミＰ（ＮａＮＨｌ　、ＫＮＨＩ　）又は芳香族アミ
ン（例えば０−トルイジン）のアルカリ金属アミドがこ
れに該当し、その際アルカリ金属は、殊にナトリウム又
はカリウムである。

式■の開始剤組成物は、例えばＮ−ベンゾイル−〇−ト
ルイシドの合成と一様にして相当する（基Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＲ４によって置換された）０−アルキルアニリ
ン及び相当する（基Ｒ。

〜ＲＹによって置換された）塩化ベンゾイルから製造す
ることができる（このため、ｐ、ＪａｃＯｂａ−ｏｎ　
％Ｌ、Ｈｕｂｅｒ　、　’　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　ｄｅｒ
　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ　Ｃ−ｈｅｒｎｉｓＣｈｅｎ　０
ｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ　’、第４１巻、１０００年、
第０ａｏａ〜第６７１頁、参照）。

方法ｄ）に対して。

この方法に対する還元剤としては、例えば氷酢酸中の鉄
−又は亜鉛粉末、アンモニア性水溶液中の硫酸鉄（ｎ）
又は水酸化鉄（ＩＩ）、塩酸溶液中のＳｎα２、父は水
素添加触媒（貴金属触媒、例えば白金−又はノラジウム
触媒、ラニー−ニッケル触媒）の存在下での水素がこれ
に該当する。還元は、一般に２０℃〜１３０℃で実施さ
れる。水素で還元する場合には、例えば２０℃〜５０℃
で飽和脂肪族又は脂環式エーテル（例えば、クエチルエ
ーデル）、又は低級アルカノールと低級脂肪族カルゼン
酸とからなるエステル（エチルアセテート）のような溶
剤中で作業する。別に示された還元剤を使用する場合に
は、特に高められた温度、例えば５０℃〜１３０℃で氷
酢酸、塩酸、アンモ温ア水のような溶剤中で作業する。

式■の出発物質は、例えば２′−二トローデスオキシベ
ンゾインの合成と同様にして相当する（基Ｒ，−Ｒ，Ｋ
よって置換された）デスオキシベンゾインをニトロ化す
ることによって得ることができる（このため、Ａ、Ｐｉ
ｃｔｅｔ　、　’　Ｂｅｒｉｃｈ　−ｔｅ　ｄｅｒ　Ｄ
ｅｕｔｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ　Ｇｅ５ｅｌ
ｌｓｃｈａｆｔ　。

！ＩＱ巷、１８８６年、第１０６３ｊｆ〜第１０６６真
；　Ｏ，Ｌｉ５ｔ　％’　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　ｄｅｒ　
Ｄｅｕｔ、５ｃｈｅｎ　Ｃｈｅ　−ｍｉｓｃｈｅｎ　Ｇ
ｅ５ｅｌｌｓｃｈａｆｔ　’、第２６巻、１８９３年、
第２４５１負〜第２４６７頁、参照）。

更に、式■の出発物質は、公知方法で式Ｘ：〔式中、Ｒ
，％Ｒ１及びＲ４はそれぞれ前記のものを表わす〕で示
される化合物を、式Ｍ：Ｓ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ７はそれぞれ前記のものを表
わし、Ｒは自〜Ｃ６−アルキル基を表わす〕で示される
化合物と反応させることによって得ることができる。こ
の反応は、例えば０１〜Ｃ４−ジアルキルエーテル中で
アルカリ金属アルコラード（カリウムメトキシＰ、ナト
リウムエトキシド）の存在下で０℃〜１００ｔｌｌ：の
温度で行なわれる。

本発明による化合物は、製薬学的組成物を製造するのに
好適である。製薬学的組成物ないしは医薬品は、本発明
による化合物のＩＮｉ類又はそれ以上、又はその混合物
を別の薬理作用を有する物質と一緒に含有することがで
きる。製薬学的調製剤を製造するためには、常用の製薬
学的担持剤及び助剤を使用することができる。この医薬
品は、経腸的、非経口的、鮭口的又は経舌的に使用する
ことができる。例えば、投与は、錠剤、カプセル剤、丸
剤、飾棚衣剤又は生薬の形で行なうことができる。液剤
としては、例えば次のものがこれに該当する２油溶液も
しくは水溶液又は油性懸濁液もしくけ水性懸濁液、エマ
ルジョン、注射可能な水溶液及び油溶液又は水性懸濁液
及び油性懸濁液。

薬理学的又は製薬学的記載 本発明による化合物は、製薬学的組成物及び製薬学的調
製剤を製造するのく好適である。製薬学的組成物ないし
は医薬品は、作用物質として本発明による化合物のｌａ
ｌ類又はそれ以上を、場合によっては別の薬理作用ない
しは農薬学的作用を有する物質との混合物で含有する。

医薬品の製造は、公知方法で行なわれ、この場合には、
公知かつ常用の製薬学的助剤ならびにその他の常用の担
持剤及び稀釈剤を便用することができる。

この種の担持剤及び助剤としては、例えば次の刊行物に
助剤として薬学、美容術及び一定分野に対して望まれて
いるか又は記載されているような物質がこれに該当する
：１ウルマンス・エンツイクロペディー・デルーテヒニ
ツシエンーヒエミ−（Ｕｌｌｍａｎｎａ　ＥｎＣ’Ｖｋ
ｌＯＤＫ＋ｉｉｅ　ｄｆ３ｒ　ｔｏ　−ｃｈｎ４ｓｃｈ
ａｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）“、第４巻、１９５３年、第１
頁〜第３９貞；１ジヤーナル・オブ・ファーマシューテ
イカル・サイエンシー、、ｅ　（Ｊｏｕｒｎ　−ａｌ　
ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉＣａｌ　５ｃ１ｅｎｃＯ
ｓ　）“、第５２巻、１９６３年、第９１８頁以降、チ
ェツチューリンデンワルト（Ｈ，ｖ、Ｃｚｅｔｓｃｂ　
−Ｌｉｎｄｅｎｗａ　−１ｄ　）、１ヒルフスシユトツ
フエーフユアーフアルマツイー−ウス）−アンプ１／ン
ツエンデーゲビーテ（Ｈｌｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆａｒ
　ｌｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｄａｎ−ｇｒｅｒ＋ｚｅｎ
ｄｅ　（）ｅｂｌｅｔｅ　）　’　、”ファルマツオイ
テイツンエ・インドウストリー（Ｐｈａｍ、Ｉｎｄ、　
）”、第２号、１９６１年、ｌｌ７２頁以降；フィード
ラ−（Ｄｒ、）−１，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ　）、ルキシ
コーン・デル・ヒルフスシュトツフェ・フェア・７アル
マツイー、コズメテイーク・つ／ト・アングレンツエン
デ・ゲビーテ（Ｌｅｒｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓ
ｔｏ　−ｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　％Ｋｏ
ｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚ　−５ｎｄｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ　）’、カンドール（Ｃａｎｔｏｒ　Ｋ
（）。

（Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　ｉｎ　Ｗｆｆｉｒｔｔｅｍｂｅ
ｒｇ在））社刊、１９７１年。

この九めの例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗糖又は乳
糖、レシチン、ペクチン、澱粉＜ｔＳえば、トウモロコ
シ澱粉）、アルイン酸、チロース（Ｔｙｌｏｓｓ　）、
タルク、石松子、珪酸（例えば、コロイドｍａり、セル
ロース、セルロース誘導体（９ｉｌｌえば、セルロース
−ヒドロキシ基が部分的に低級飽和脂肪族アルコール及
び／又は低級飽和脂肪族オキシアルコールでエーテル化
されているセルロースエーテル、例えばメチルオキシゾ
ロビル七′ルロース）、ステアリン酸塩、１２〜２２個
のＣ原子を有する脂肪酸、殊に飽和脂肪酸（例えば、ス
テアリン酸）のマグネシウム−及びカルシウム塩、乳化
剤、油脂、殊に植物油脂（例えば、落花生油、ヒマシ油
、オリーブ油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、小麦
胚芽油、ヒマワリ実油、タラ−肝油、飽和脂肪酸のモノ
、ジー及びトリグリセリドならびにこれらの混合物）、
製薬学的ＫＷＩｔ容件の１価又は多価アルコール及びポ
リグリコール、例えばポリエチレングリコールならびに
その誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜２２個
の（ご原子、殊に１０〜１８個のＣ原子）と、１価脂肪
族アルコール（１〜２０個のＣ原子）又は多価アルコー
ル、例えばエーテル化されていてもよいグリコール、グ
リセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリトリット
、ソルビット、マンニット等トのエステル、ベンジルベ
ンゾエート、ジオキソラン、グリセリンホルマーレ、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、自〜Ｃ１２−アルコ
ールを有するポリグリコールエーテル、ジメチルアセト
アミド、ラクトアミド、乳酸塩、炭酸エチル、シリコー
ン（殊に、平均粘度のジメチルポリシロキサン）、炭酸
マグネシウム及び類似物である。

溶液を製造するためには、例えば水が当てはまるか又は
例えばエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポ
リグリコール及びその誘導体、ジメチルスルホキシｒ、
脂肪アルコール、トリグリセリｒ、グリセリンの部分エ
ステル、・９ラフイン及び類似物のような生理的に認容
性の有機溶剤が当てはまる。

ｐｉｉ剤を製造する場合には、公知かつ常用の溶解補助
剤、又は乳化剤を使用することができる、溶解補助剤及
び乳化剤としては、例えば次のものがこれらに該当する
８ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステル、
例えばソルビタントリオレエート、レシチン、アラビア
！ム、トラガカント、ポリオキシエチル化ソルビタンモ
ノオレエート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエ
チル化オレオトリグリセリド、リノール化オレオトリグ
リセリド、脂肪アルコールの４リ工チレンオキシドー縮
合生成物、アルキルフェノール又は脂肪酸、又はさらに
１−メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾ
リトン−（２）。この場合、ポリオキシエチル化とは、
当該物質がポリオキシエチレン鎖な有し、その重合度が
一般に２〜４ｏの間、殊に１０〜２００間にある。

このようなポリオキシエチル化物質は、飼えばヒＰロキ
シル基含有化合物（例えば、七ノーＶｉｉジグリセリド
、又は例えば油酸基を有するような不飽和仕合物）を酸
化エチレンと反応させることによって得ることができる
（　ｆｆｌ１えば、グリセリド１モル尚り酸化エチレン
４０モル）。

オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、
ヒマシ油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油である（　
Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ’　Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄ
　−ｅｒ　Ｈｌｌｆｓａｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒ
ｍａｚｉｅ　、　Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕ　−ｎｄ　ａｎ
ｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ“、１９７１年、
第１９１頁〜＠１９５頁、も参照）。

更に、保存剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水素カルシ
ウム、コロイＰ状水酸化アルミニウム、矯味剤、酸化防
止剤及び錯形成剤（例えば、エチレンジアミノ四酢ｒ！
ｌＩ）ならびに類似物の添加は、可能である。場合によ
っては、作用物質分子を安定化するために生理的に認容
性の酸又は緩衝液で約３〜７０−範囲に鵡節することが
できる。一般には、できるだけ中和ないし弱酸性（−５
まで）のｐＪ（価が有利である。

酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、
アスコルビン酸、没食刊り没食子酸−アルキルエステル
、プチルヒドロキシアニンール、ノルジヒドログアヤレ
ット酸、トコフェロール々ラヒにトコフェロール＋相乗
剤＜ｘ金属を錯形成によって形成する物質、例えばレシ
チン、アスコルビン酸、燐酸）が使用される。

相乗剤の添加は、トコフェロールの酸化防止作用を著し
く増大させる。

保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒＰロキシ安
息香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸す）　ＩＪウム、トリクロルイソブチ
ルアルコール、フェノール、クレゾール、ベンズエトニ
ウムクロリド及びホルマリン誘導体がこれに該当する。

本発明による化合物の製薬学的取扱及び生薬学的取扱は
、普通の標準法により行なわれる。

例えば、作用物質及び助剤ないしは担持剤は、（例えば
、常用の混合装置により）攪拌又は均質化することによ
って良好に混合され、この場合一般には、２０℃〜８０
℃、有利に２０℃〜５０℃の温度、殊に室温で作業され
る。劇に、次の刊行物に指摘される＝ズツカー（、８ｕ
ｃｋｅｒ　）、フックス（Ｆｕｃｂ８）、シュＡイザー
（８ｐｅｉｓｅ−ｒ）、％ファルマツオイテイツシエ・
テヒノロ！　−（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ　）　’、テイーメ（Ｔｈｉｅｍ
ｅ　−Ｖｅｒｌａｇ　（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　）　）社
刊、１９７８年。

作用物質ないしは医薬品は、皮膚又は粘膜上か又は体内
に、例えば経口的、経腸的、経肺的、軽直腸的、経算的
、経膣的、経舌的、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、
腹膜内、皮肉、皮下に投与することができる。

Ｖに、殊に別の医薬品作用物質、なかんずくステロイド
ホルモン及び／又は別の癌化学療法薬の添加も可能であ
るか又は有利である。

本発明による化合物は、７．１２−ジメチルベンズ〔ア
コ−アントラセン−誘発された、ラットのホルモ／依存
性乳癌で成長を確定し之城瘍に対する良好な阻止作用及
び新しい腫瘍の数の減少を示す。

例えば、前記の試験法において体重（ラット）ＩＫｆ当
り４Ｗの用量で初期腫瘍面は、明らかに下廻る。５０ｑ
ｂ′ｄ／！での軽快率が観察される。この作用は、公知
の医薬品タモキシフェンの作用よりも良好である。最小
の作用用量は、皮下で０．５〜２ｑ／ＫＩＩの間にある
。

作用に対する共通の用量範囲としては、前記の試験法に
おいて例えば皮下で０．５〜２０ｑ／匂、殊に２〜６ｑ
／Ｋｇがこれに該当する。本発明による化合物は、例え
ばホルモン依存性乳癌の治績に関係する。他の使用法は
、例えば子宮内膜癌、前立腺癌及び黒腫である。

製薬学的調製剤は、一般に本発明による作用成分１０〜
１５０ｖ、有利に１０〜３０１１ｖを含有する。

投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、飾棚衣剤の形
又は液状で行なうことができる。液状の使用形としては
、例えば次のものがこれに該当する８油性溶液又はアル
”コール性溶液もしくは水溶液ならびに懸濁液及びエマ
ルジョン。

好ましい使用形は、作用物質１０−３０ηを含有する錠
剤であるか又は作用物質５〜２０％を含有する溶液であ
る、 本発明による作用成分の個々の用量は、例えば ａ）経口的医薬形において５０〜１５０〜、有利に２０
キであることができ、 ｂ）−非経口的医薬形（例えば、皮下又は筋肉内）にお
いて１０〜１００キ、有利に３０Ｉ９であることができ
る。

例えば、作用物質ＩＱ−３０■の含有する錠剤１〜５個
１日３回が望ましいか又は例えば筋肉内又は皮下注射に
おいて作用物質１０〜３０岬を有する容量５〜ｌＯ−の
アンゾル１個１日１〜３沖１が望ましい。経口投与にお
いては、最小の日用量は例えばｌＯｖでめり；経口投与
における最大の日用量は、１５０岬を越えてはならない
。

マウスでの本発明による化合物の正確な毒性（ＬＤ５０
ｖ／Ｋｐによって表示した；　Ｍｉｌｌｅｒ及びＴａ　
１　ｎｔ　８　ｒによる方法ｔ　’　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐｅｒ、Ｆ３−１ｏ１．ａ、Ｍｅｄ、　’、８ｇ
５７巻、１９４４年、第２．６１１ｊ１）は、例えば経
口投与において１０００ｑ／に４を越りる＜ｆｌ＋ＩＬ
ば、２０００−３０００　ｑ／４Ｓびそれ以上）。

脚注： ａ）実験の詳細：クランラフエルグ−（Ｇ、Ｋｒａｎ−
ｚｆｅｌｄｅｒ）、　　シュナイダ−（Ｍ、　５ｃｈｎ
ａ　１ｄｅｒ　）　、アングラ−（Ｅ、ｖｏｎ　Ａｎｇ
＠ｒｅｒ）及びシェーネンベルガー（Ｈ，Ｓｃｈ８ｎｓ
ｎｂｅｒｇｅｒ　）共著、　’　Ｊ、Ｃａｎｃｓｒ　Ｒ
ｓｓ、Ｃ１１ｎ。

０ｎｃｏ１．　’、第９７巻、第１６７頁、１９８０年
。

化合物１及び２をジアセテートとして使用した。

ｂ）〜／体重り、１週間に６回◎ Ｃ）初期面積の５０ｓよ〕も小さい腫瘍面積Ｏｄ）初期
面積の６１〜１５０％の腫瘍面積・ｅ）初期面積の１６
０−よシも大きい腫瘍面積。

ｆ）対照は前記ａ）Ｋ比較してタモキシフェンに関する
値〒あゐ。

例１ ２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシーイン
ドール ｍ−アニシジン６４．５Ｐ（０，４δモル）トＮ、Ｎ−
ジメチル−アニリン７Ｑｄとの混合物（この混合物を浴
温１７０℃に加熱する）Ｋキジロール２３Ｑｄ中の養−
メトキシ−α−クロム−アセトフェノン３３７（０，１
６モル）の溶液を滴加する。冷却後、この溶液に酢酸エ
ステルを添加し、これを２Ｎ　　Ｈαで振出する・この
水相を再び酢酸エステルで振出し１合した有機相を数回
２Ｎ　Ｈαで振出する。水での洗浄及び乾燥後、溶剤を
真空中で除去する・結晶性残滓を少量の酢酸エステルで
無色で洗浄する。収量＝１８．８）、融点＝２２８℃〜
２３０℃０例２ １−メチル−２−（４−７１トキシーフエニル）−６−
メトキシーインドール ７ｙモニア水２００ｄＫ少量ずっす）　ＩＪウム０、０
６　／ラム原子を加えるｅ無水テトラヒビ１フラン１０
０ｍ１ｊ中の２−（４−メトキシ−７エ二ル）−６−メ
トキシーインドール＆８δｆ（３５ｊリモル）ノ溶液を
一７０’Ｃ’ｔ’こＯす）！ｊウムア２ド溶液に滴加し
、これをなお半時間攪拌し１次いでこれに無水テトラヒ
ドロフラン３゜ｄ中の沃化メチル６Ｐ（＋２ｊリモル）
ヲ滴加する◎更に、３０分後、冷却浴を除去し・アンモ
ニアを１晩中蒸発させる。この残滓に注童深く水を添加
し１次にこの溶液をエーテル〒抽出する・この有機相を
洗浄し、乾燥し、溶剤を回転蒸発器中で除去する。この
残滓をエタノールから再結晶させる。収量：８．６３Ｓ
Ｌ、融点＝１６３℃〜１６６℃。

１＋− １−メチル−２−（４−アセトキシ−７エ二ル）−６−
アセドキシーインＰ−ル 無水塩化メチレン５０ｄ中の１−メチル−２−（４−メ
トーｒシーフェニル）−６−メトキシ−インドール２．
１４Ｆ（８ミリモル）の溶液に一７０℃ｉ’　Ｂ　Ｂ　
ｒｓ　３．４　ｍ　（３５！リモル）を注入器１加える
。３０分後、冷却浴を除去し・１晩中攪拌する・この反
応混合物を氷冷却下１注意深く飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に注入する。

この反応混合物を３回酢酸エステル７抽出し、合した有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、
乾燥し、溶剤を回転蒸発器中１除去する。こうして得ら
れた残滓に無水酢酸６？及びピリジン６ｙ−を加え、こ
れを２時間沸騰加熱する・冷却後、この溶液を氷上に流
し込み、塩化メチレンツ抽出し、有機相を２回２ＮＨα
で洗浄する◇この溶剤を回転蒸発器中で乾燥し、除去し
た後、この残滓を塩化メチレンで理数ゲル上でクロマト
グラフィー処理し、引続きこれをエタノールから再結晶
させる０収量：１．７７Ｐ、融点：１１８℃〜１２０℃
。

例ヰ １−メ５’−ル〜２−（４−とドロ中シーフェニル）−
６−ヒドロキシ−インドール １−メチル−２−（４−アセトキシ−フェニル）−６−
アセトキシ−インドール０．３Ｆをメタノール２０ｃＩ
ＩＫ溶解し、この溶液に窒素雰囲気下で２Ｎ苛性ソーダ
液３ｄを添加し、これを室温で２時間攪拌する・この溶
液を２Ｎ塩ＷＲ″＋４酸性ＫＬＩ後に塩化メチレンで振
出し、乾燥し。

溶剤を真９中１除去し；この生成物を少量の塩化メチレ
ンで結晶させる◎収量：α２１？、融点＝２００℃〜２
０４℃。

例１〜４に記載されているのと同じ方法ｆ。

第１表に記載の次式： ｆ示される化合物及び和尚するジアセテートが得られる
口第１表中〒第２欄及び第３欄に７二二ルーＯＨないし
はインドール−〇Ｈの位置が１つだけ記載されている場
合には、それは、インドール−ないしはフェニル環がそ
れ（れヒドロキシ基１個だけを有することを意味する〇
例５〜１０の場合には、例１と同様処してそノツどｍ−
又はｐ−アニシジン０．２モルを４−メト中シー又／ｆ
ｉ３−メトキシ−α−ブロム−アセトフェノンα０６モ
ルと反応させ、得られる反応生成物を例２と同様にして
相当量の沃化エチル、沃化プロピル又は沃化ブチシフ１
位〒アル中ル化し、次に例３によシメト争シ基を離脱し
、アセチル化し１例４によシ２側のアセチル基な加水分
解する。

例１１〜１９の場合には１例２と同様にしてそのりどｍ
−又１ｄｐ−７ニシジン０．２モルを養−メトキシ−又
は３−メトキシ−α−ブロム−プロピオ７二ノンＯ，Ｏ
ａモルと反応させ、例２と同様にしてアルキル化し、例
３及び例４によシメト＋シ基を離脱し、アセチル化し、
引続きアセチル基を除去するー 例２０〜２２の場合には、例１と同様処してそのつどｍ
−又はｐ−アニシジン０．２％ルな養−メトキシ−α−
プロムーブテロフェノン０．０６モルと反応させ、例２
と同様にしてアルキル化し１例３及び例４によりメトキ
シ基を離脱し、テセテル化し、引続きアセチル基ｖ診去
−する。

例２６ １−メチル−２−（２，５−ジクロル−４−メトキシ−
フェニル）−４−／コル−６−１トキシーインドール メン−Ｎ　、　Ｎ’−ジメチル−１，２−ビス−（２，
６−ジクロル−養−メト中シーフェニル）−ｘ　ｆ　ｖ
　ｙ　Ｊアミ：１ｚｌｔを丸底フラスコ中テ１５分間２
１５℃に加熱すゐ０冷却後、この溶液を石油エーテル／
塩化メチレン（１：１）で珪酸ゲルでクロマトグラフィ
ー処理する。収量：１．２５）、融点＝１４６℃〜１４
８℃。

出発物質は１例えば次のようＫして得られる：３．５−
１１ａルアニンール１ｏｏＰ、ノ臂うホルムアルデヒド
３０）及び淡塩１１１５００ｍの混合物を濃ｉ１ｍ！１
５．２７の添加後Ｋ　７　時間６０℃に加熱する。冷却
後、この溶液を２回塩化メチレン７抽出し、水１洗渉し
、　ＭｇＢＯ４上１乾燥し、溶剤を真空中で除去すゐ・
残留する油ＫＩＮ苛性ソーダ液１１及びジオキサン０．
５１を添加し、これを攪拌しながら４時間還流下Ｋｌｉ
沸する。冷却後、この溶液を前記のようにして後処理す
るにの残滓に少量のクロロホルムを添加し、この場合ジ
置換生成物が晶出され、これを分離する＠この濾液を濃
縮後に珪酸ゲル！石油エーテル（４０℃〜６０℃）／ジ
エーテル（１：１）クロマトグラフィー処理する０ノ臂
う置換生成物は、Ｒｆ値約０．６を有する。収量：１７
〜２５Ｐ；融点＝６４℃〜６６℃（石油エーテル）。

次に、ヒラして得られた置換ベンジルアルコール２８Ｐ
ｔペンゾール７５０１１７中１活性褐石６（１−の添加
後に脱水機で１０時間加熱する。

冷却後、この溶液を吸引濾過し、溶剤を真９中で除去す
る・得られた２、６−ジクロル−養−メトキシ−ベンズ
アルデヒドをメタノールから再結晶させる＠収量：１８
〜２０ｆ；融点＝１０７℃〜１０９℃。

２．６−ジ／ロルー４−メトキシベンズアルデヒドＬｏ
ｔを少量のクロロホルムに溶解して溶液を準備し、これ
に少量の水中のメチレンアミンのＩＩＩＧ過剰量を滴加
する。この溶液を室温でなお１時間攪拌し、クロロホル
ムで抽出シ。

硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を回転蒸発器中マ除
去する・残留する油を高真空中１蒸留する◎収量：凝固
する油ａＯ）ａ 更Ｋ、こうして得られた２、６−ジクロル−養−メト中
ジベンズアルデヒドーメチルイミン８？をイソ！ロバノ
ール１８０３１／中７２）ベンズピナコール１３．５５
’と一緒に還流下１２４時間煮沸する・溶剤を回転蒸発
器中１除去した後、この残滓をエーテルに溶解し、この
溶液を数回２Ｎ塩酸！抽出する。との水相を２Ｎ苛性ソ
ーダ液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出すゐ。

この溶剤を回転蒸発器中１乾燥し、除去した彼、エタノ
ールから再結晶させ、この場合メソ−ジアリールエチレ
ンジアミンが得られる。収量：ｚ５？、融点＝１８３℃
〜１８６℃。

例２７ １−メチル−２−（２，６−ジクロル−養−ヒドロキシ
−７エール）−４−１０ルー６−ヒトロキシーインドー
ル 無水塩化メチレン５Ｑｉｌ中の１−メチル−２−（２，
６−ジクロル−４−／トキシーフェニル）−４−クロル
−６−メトキシーインドール３．０Ｐの溶液に一り０℃
″？ＢＢｒｓ　３．４　ｄ　（３５ミリモル）を注入器
で添加する・３０分後、冷却浴を除去し、１晩中攪拌す
る。この反応混合物を氷冷却下で注意深く飽和炭駿水素
ナトリウム溶ｆ［Ｉ／ｃ注入する。沈殿物を吸引濾過し
、水で洗浄し、メタノール１水から再沈殿させる６Ｗｉ
Ｌ量：２．４Ｐ、融点＝２３６℃〜２３７℃０例２６及
び例２７と同様にして、第２表に記載の次式： で示される化合物が得られる。

製薬学的調製剤（錠剤）の例

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一　〔式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か
   又は異なり、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６−ア
   ルコキシ基又はＣ１〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表
   わし、さらに基Ｒ２及びＲ６は）・ロゲン原子であって
   もよく、Ｒ３及びＲ４は、同一か又は異なり、水素原子
   又はＣ１−Ｃ，−アルキル基であり、Ｒ６はヒドロキシ
   ＆、Ｃｔ−Ｃ・−アルコキシ基又は０２〜Ｃ６−アルカ
   ノイルオキシ基な表わし、Ｒ？は水素原子又はハロゲン
   原子を表わす〕で示される化合物、但し、次の化合物は
   除外するものとする１ ２−（４−ヒＰロキシーフェニル）−インドール、２−
   （４−メトキシ−フェニル）−インＰ−ル、２−（３，
   ４−ジメトキシ−フェニル）−インドール、２−（３，
   ４−ジェトキシ−フェニル）−インドール、２〜（４−
   メトキシ−フェニル）−３−メチル−インＰ−ル、２−
   （４−ｗドロキシ−フェニル”１−５−メトキシ−イン
   ′ドール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メト
   キシ−イントル、１−メチル−２−（４−メトキシ−フ
   ェニル）−インｒ−ル、ｌ−メチル−２−Ｒ３，４−ジ
   プロピルオキシ−フェニル）−インドール、 ｌ−エチル−２−（３，４−ジヒ１０キシーフェニル）
   −インドール、１−エチル−２−（３，４−ジメトキシ
   −フェニル）−イントル、１−メチル−２−（４−メト
   キシ−フェニル）−７−メトキシーインドール、 １−７’口ピル−２−（＋−，’ロビルオキシーフェニ
   ル）−６−メト中シーイン←ル 及び２−＜ｓ、ｖ−ｙメトキシ−フェニル）−５−メト
   キシ−インドール。 ２、　　Ｒｔ及びＲ，がヒドロキシ基又はＣ，−Ｃ，−
   フルカッイルオキシ基を表わし、Ｒ１が自〜Ｃ＠−アル
   キル基であり、Ｒ４が水素原子又は０１〜Ｃ＠−アルキ
   ル基でＴｏシ、基Ｒ１、Ｒ，及びＲ７がそれぞれ水素原
   子又はハロゲン原子な衣わす、特許請求の範囲第１項記
   載の式１の化合物。 〔式中、基Ｒ＋　、　Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か
   又は異なり、水素原子、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ＠−ア
   ルコキシ基又は０２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表
   わし、さらに基Ｒ１及びＲ６は）・ロゲン原子であって
   もよく、Ｒ３・及びＲ４は、同一か又は異なり、水素原
   子又は０１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ６はヒ）′ロ
   キシ基、Ｃ１〜Ｃｓ−アルコキシ基又はＣ，、Ｃ，、−
   アルカノイルオキシ基を表わし、Ｒ・フは水素原子又は
   ハロゲン原子を表わす〕で示される化合物〔但し、次の
   化合物は除外するものとする： ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−インドール、２−
   （４−メトキシ−フェニル）−インＰ−ル、２−（３，
   ４−ジメトキシ−フェニル）−インＰ−ル、２−（３，
   ４−ジェトキシ−フェニル）−インドール、２−（４−
   メトキシ−フェニル）−３−メチル−インＰ−ル、２−
   （４−ヒＰロキシーフェニル）−５−メトキシ−インド
   ール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ
   −インＰ−ル、１−メチル−２−（４−メトキシ−フェ
   ニル）−インＰ−ル、〕−〕メチルー２−３．４−ジプ
   ロピルオキシ−フェニル）−インドール、 １−エチル−２−（３，４−ｕヒドロキシ−フェニル）
   −インＰ−ル、１−エチル−２−（３，４−・クメトキ
   シーフェニル）−インドール、１−メチル−２−（４−
   メトキシ−フェニル）−７−メトキシーインドール、 ｌ−プロピル−２−（４−ゾａピルオキシ−フェニル）
   −６＝メトキシ−インドール 及び２−＜：ｓ、５−、−ｙメトキシ−フェニル）−５
   −メトキシ−インＰ−ル〕の製造法において、一般式ｎ
   ｔ３ 〔式中ｓ　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のものを
   表わし、Ｘけ水素原子又はアミノ基を表わす〕で示され
   る化合物を、一般式■；Ｒ。 〔式中、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ，及びＲ７はそれぞれ前記のも
   のを表わし、ＹはＸが水素原子な表わス場合にハロゲン
   原子、ヒドロキシ基、ピリジニウム基であるか又は水素
   原子と一緒になってＮ２基であるか、又はＹＦｉＸがア
   ミノ基を表わす場合に水素原子である〕で示される化合
   物とインドール環の閉鎖下に縮合し、その際弐■のＸが
   アミノ基でありかつ弐曙のＹが水素原子である場合には
   、次の化合物冨２−（４−メトキシ−フェニル）−イン
   ドール、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル
   −インドール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−
   メトキシ−インＰ−ル、２−（３，４−ノメトキシーフ
   ェニル）−インドール、２−（３，４−ジェトキシ−フ
   ェニル）−インドール、１−エチル−２−（３゜４−ジ
   メトキンーフェニル）−インドール、１−プロピル−２
   −（４−プロピルオキシ−フェニル）−６−メトキシー
   インドール、１−メチル−２−（＋−メトキシ−フェニ
   ル）−インドール、１−メチル−２−（３，４−シフロ
   ビルオキシーフェニル）−インｒ−ルの製造は除外され
   、弐ＨのＸが水素原子でありかつ式ｍのＹが塩素原子又
   は臭素原子である場合には、次の化合物： ２−（４−メトキシ−フェニル）−インドール、２−（
   ４−メトキシ−フェニル）−５−メトキシ−インドール
   、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メトキ
   シ−インＰ−ル、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
   ５−メトキシ−インドール、ｌ−メチル−２−（４−メ
   トキシ−フェニル）−７−メトキシーインドールの製造
   は除外され、かつ式■のＸが水素原子を表わしかつ武門
   のＹが水素原子と一緒になってＮ２基を表わす場合には
   、２−（４−メトキシ−フェニル）−インドールの製造
   は除外されており、場合によっては得られる化合物をア
   ルキル化し及び／又は存在するエーテル基を離脱し及び
   ／又は存在するヒドロキシ基なアシル化し及び／又は存
   在するアシル基を離脱することを特徴とする、一般式１
   の化合物の製造法。 ４、一般式Ｉ： 〔式中、基Ｒ１，Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か又は
   異なり、水素原子、ヒドロキシ基、自〜Ｃ６−アルコキ
   シ基又は０２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表わし、
   さらに基Ｒ２及びＲ６け）・ロゲン原子であってもよく
   、Ｒ３及びＲ４は、同一か又は異なり、水素原子又は自
   〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ５はヒドロキシ基、Ｃ１
   〜Ｃ６−アルコキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオ
   キシ基を表わし、Ｒγは水素原子又はノ・ロゲン原子を
   表わす〕で示される化合物の創造法において、一般式Ｆ
   Ｉ＝ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれ
   ぞれ前記のものを表わし、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子
   又は沃素原子を表わす〕で示される化合物を加熱し、場
   合によっては得られる化合物をアルキル化し及び／又は
   存在するエーテル基を離脱し及び／又は存在するヒドロ
   キシ基をアシル化し及び／又は存在するアシル基を離脱
   することを特徴とする、一般式１の化合物の製造法。 ５、　２−（４−ヒＰロキシーフェニル）−インドール
   、２−（４−メトキシ−フェニル）−インシール、２−
   （３，４−ジメトキシ−フェニル）−インドール、２−
   （３，４−・フェトキシ−フェニル）−イ／ｌ−′−ル
   、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−イン
   トル、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキ
   シ−インドール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５
   −メトキシ−イントル、１−メチル−２−（＋−メトキ
   シ−フェニル）−イントル、１−メチル−２−（３、＋
   −シフロビルオキシーフェニル）−インドール、 ｌ−エチル−２−（３，４−、’ヒＰロキシーフェニル
   ）−４ントル、ｌ−エチル−２−（３，４−、’メトキ
   シーフェニル）−インシール、］−］メチルー２−４−
   メトキシ−フェニル）−７−メトキシーインドール、 １−プロピル−２−（４−プロピルオキシ−フェニル）
   −６−メトキシーインｒ−ル 及び２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メト
   キシ−インドール以外の一般式Ｉの化合物を得る、特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６、一般式■ニ ア 〔式中、基Ｒ１，Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か又は
   異なり、水素原子、ヒドロキシ基、０１〜Ｃ６−アルコ
   キシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表わし
   、さらに基Ｒ２及びＲ６は）・ロゲン原子であってもよ
   く、Ｒ３及びＲ４は、同一か又は異なり、水素原子又ｔ
   ｉｃ＋〜Ｃ６−アルキル基であｆｉ、Ｒ５はヒドロキシ
   基、−〜Ｃ６−アルコキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノ
   イルオキシ基を表わし、Ｒ７は水素原子又はハロゲン原
   子を表わす〕で示される化合物の製造法において、一般
   式■： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７
   はそれぞれ前記のものを表す〕で示される化合物をアル
   カリ金属アルコラード又はアミＰの存在下で加熱し、場
   合によっては得られる化合物をアルキル化し及び／又は
   存在するエーテル基を離脱し及び／又は存在するヒドロ
   キシ基をアシル化し及び／又は存在するアシル基を離脱
   することを特徴とする、一般式１の化合物の製造法。 ７、　　２−（＋−ヒｒロキシーフェニル）−インド−
   ル、２−（４−メ）キシ−フェニル）−（ンドール、２
   −（３，４−、’メトキシーフェニル）−インドール、
   ２−（３，４−Ｊエトキシ−フェニル）−インＰ−ル、
   ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インＰ
   −ル、２−（４−ヒＰロキシーフェニル）−５−メトキ
   シ−インドール、２−（４−メトキシ−フェニル）−５
   −メトキシ−インドール、１−メチル−２−（４−メト
   キシ−フェニル）−イントル、１−メチル−２−（３，
   ４−）−ｊロビルオキシーフェニル）−インドール、 １−エチル−２−（３，４−ジヒＰロキシーフェニル）
   −（ントル、］−］エチルー２−３．４−ジメトキシ−
   フェニル）−インドール、１−メチル−２−（４−メト
   キシ−フェニル）−７−メトキシーインｒ−ル、 １−プロピル−２−（４−プロピルオキシ−フェニル）
   −６−メトキシーインドール 及び２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メト
   キシ−インドール以外の一般式Ｉの化合物を得る、特許
   請求の範囲第６項記載の方法°。 ８、一般式■： 〔式中、基Ｒ１，Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か又は
   異なり、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃｓ　　−ア
   ルコキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表
   わし、さらに基Ｒ２及びＲ６は・・ロゲン原子であって
   もよく、Ｒ３及びＲ４は、同一か又は異なり、水素原子
   又は０１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ８はヒドロキシ
   基、Ｃ，−Ｃ。 −アルコキシ基又は０２〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基
   を表わし、Ｒ７は水素原子又は）・ロゲン原子を表わす
   〕で示される化合物の製造法に２ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７
   はそれぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物を還
   元し、場合によっては得られる化合物をアルキル化し及
   び／又は存在するエーテル基を離脱し及び／又は存在す
   るヒドロキシ基なアシル化し及び／又は存在するアシル
   基を離脱することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製
   造法。 ９、　２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−インドール
   、２−（４−メトキシ−フェニル）−インドール、２−
   （３，４−ジメトキシ−フェニル）−インドール、２−
   （３，４−Ｊエトキシ−フェニル）−インドール、２−
   （４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−インドール
   、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−
   インｒ−ル、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メ
   トキシ−インドール、ｌ−メチル−２−（４−メトキシ
   −フェニル）−インドール、１−メチル−２−（３，４
   −ジプロピルオキシ−フェニル）−インドール、 １−工千ルー２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）
   −インドール、１−エチル−２−（３，４−ジメトキシ
   −フェニル）−（ノビル、１−メチル−２−（４−メト
   キシ−フェニル）−７−メトキシーインＰ−ル、 １−７’口ビル−２−（４−プロピルオキシ−フェニル
   ）−６−メトキシーインドール 及び２−（３，５−Ｘ）メトキシ−フェニル）−５−メ
   トキシ−インドール以外の一般式Ｉの化合物を得る、特
   許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、作用物質として、一般式１： 〔式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ６はそれぞれ、同一か又は
   異なり、水素原子、ヒドロキシ基、ｃｉ〜Ｃ６−アルコ
   キシ基又は０１〜Ｃ６−アルカノイルオキシ基を表わし
   、さらに基Ｒ２及びＲ６はハロゲン原子であってもよく
   、Ｒ３及びＲ４は、同一か又は異浸り、水素原子又はＣ
   １〜Ｃ８−アルキル基であり、Ｒ３はヒドロキシ基、ｃ
   ｌ−ｃ・−アルコキシ基又はＣ２〜Ｃ６−アルカノイル
   オキシ基を表わし、Ｒγは水素原子又はハロゲン原子を
   表わす〕で示される化合物を、常用の製薬学的担持剤及
   び／又は稀釈剤と一緒に含有することを特徴とする、抗
   嘘瘍作用を有する医薬品。 １１、癌を特徴する特許請求の範囲第１０項記載の医薬
   品。