CH657123A5

CH657123A5 - 2-phenyl-indolverbindungen und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH657123A5
Application number: CH5367/82A
Authority: CH
Inventors: Angerer Erwin Dr Von; Helmut Prof Dr Schoenenberger
Original assignee: Degussa
Priority date: 1981-09-10
Filing date: 1982-09-09
Publication date: 1986-08-15
Also published as: ES8306722A1; PT75526B; PT75526A; JPS62252766A; JPS62252765A; AT379149B; DD211339A5; SE8205105L; FR2512446B1; DK404282A; ZA826637B; IT8249087A0; ES515590A0; FR2512446A1; DK157849C; IT1198440B; FI76071C; YU225584A; NO157173C; JPH0317833B2

Description

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche defi-25 nierten Gegenstände.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen nur geringere Östrogene, jedoch starke antiÖstrogene Eigenschaften (beispielsweise am Uterus der Maus). Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Affinität zum 30 Östradiol-Rezeptor, indem sie das 3H-17ß-Östradiol vom Rezeptor verdrängen und wirken hemmend auf das Wachstum von Tumorzellen, insbesondere hemmen sie das Wachstum von hormonabhängigen Mammatumorzellen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemässen Verbindungen das Tumor-35 wachstum des 7,12-Dimethyl-benzantrazen- (DMBA)-indu-zierten hormonabhängigen Mammacarzinoms der Sprague-Dawley-Ratte und sind beispielsweise zur Therapie von hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel Mammacarzinom, Endometriumcarcinom, Prostatacarcinom, Melanom) geeig-40 net. Darüberhinaus besitzen sie auch eine cytostatische Wirkung an hormonunabhängigen Carcinom-Zellen (beispielsweise an hormonunabhängigen Mammacarcinom-Zellen).

Bei den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können vorhandene C2-C6-Alkanoyloxygruppen gerade oder 45 verzweigt sein. Insbesondere handelt es sich bei den Q-Q-Al-kylgruppen um Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppen und bei den Q-Q-Alkanoyloxygruppen um die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe. Falls die Verbindungen der Formel I Halogenatome enthalten, handelt es sich so insbesondere um Chlor-, Brom- oder Fluoratome.

Beispielsweise besitzen solche Verbindungen der Formel I eine gute Antitumorwirkung, worin R] eine Hydroxygruppe oder eine C2-Q-Alkanoyloxygruppe in 5- oder 6-Stellung des 55 Indolringes und R5 eine Hydroxygruppe oder eine Q-Q-Al-kanoyloxygruppe in 4-Stellung des Phenylringes bedeutet, R3 eine Q-Q-Alkylgruppe (insbesondere eine Q-Q-Alkylgruppe) und R4 Wasserstoff oder eine Q-Q-Alkylgruppe (insbesondere eine Q-Q-Alkylgruppe) ist und R2 Wasser-60 stoff oder ein Halogenatom, R6 Wasserstoff oder ein Halogenatom in 2-Stellung des Phenylringes und R7 Wasserstoff oder ein Halogenatom in 6-Stellung des Phenylringes bedeutet. Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel I von Bedeutung, worin die Reste R] und R5 gleich oder verschie-65 den sind und eine Hydroxygruppe oder eine Q-Q-Alkano-yloxygruppe bedeuten, wobei sich R] in 5- oder 6-Stellung des Indolringes und R5 sich in 4-Stellung des Phenylringes befindet, R3 eine Q-Q-Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Q-

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C3-Alkylgruppe und die Reste R2, Re und R7 Wasserstoff R4 Wasserstoff ist mit a,ß-ungesättigten Q-Q-Ketonen oder sind. den Q-Q-Alkylestern a, ß-ungesättigter C3-C6-Carbonsäu-

Weiterhin sind Verbindungen der Formel I von Bedeu- ren bei Temperaturen zwischen 50 ~C und 200 C in einem tung, worin die Reste R] und R5 gleich oder verschieden sind Lösungsmittel wie Acetanhydrid/Eisessig (siehe J. Amer,

und eine Hydroxygruppe oder eine C2-Q-Alkanoyloxygrup- s Chem. Soc.79(1957) Seiten 2819-2821) und anschliessender pe bedeuten, wobei sich R, in 5- oder 6-Stellung des IndoIrin- Reduktion der Keto- oder Carbalkoxygruppe mit beispiels-

ges und R5 sich in 4-Stellung des Phenylringes befindet, R3 weise LiAlH4/AlCl3 in absolutem Ether bei Raumtemperatur eine Q-Q-Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Q-Q-Al- (siehe Kraak et al, Tetrahedron 24 ( 1968) Seiten 3381-3398).

kylgruppe, R2 ein Halogenatom (insbesondere Cl) in 4-Stel- Verfahrensprodukte der Formel I, worin einer oder meh-

lung des Indolringes und R6 und R7 gleich oder verschieden ìorere der Reste R.ls R2 und R5 eine Hydroxygruppe darstellen,

sind und Wasserstoff oder Halogen (insbesondere Cl) in 2- können an der Hydroxygruppe durch eine C2-Q-Alkanoyl-

beziehungsweise 2- und 6-Stellung des Phenylringes bedeuten, gruppe acyliert werden. Diese Acylierung kann in inerten Lö-

Die Formel I umfasst auch die möglichen Enantiomere sungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln wie Dioxan, Di-

und Diastereomere. Falls die Verbindungen Racemate sind, methylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen können diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels 15 0 bis 200 °C, vorzugsweise 20 bis 150 °C, erfolgen. Als Acylie-

einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere ge- rungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehaloge-

spalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein en- nide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säu-

antiomere oder gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangs- reester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C-Atomen, gege-

stoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entspre- benenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie chende reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereo- 20 Alkalicarbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten mere Konfiguration erhalten wird. oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin oder

Verfahrensprodukte der Formel I können hergestellt wer- Pyridin. Pyridin kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel Verden, indem in entsprechende Verbindungen, worin anstelle wendet werden. Bei den Estern handelt es sich insbesondere des Restes R3 Wasserstoff steht, eine Q-Q-Alkylgruppe ein- um solche der obengenannten Carbonsäuren mit niederen aligeführt wird. Diese Alkylierung erfolgt in an sich bekannter 25 phatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so Weise. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Be- vorgehen, dass man erst von der umzusetzenden Verbindung tracht: Ester der Formel AlkylHal, ArS020Alkyl und S02 eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem iner-(OAlkyl)2, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, ten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Bei- oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder spiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere 30 Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbin-Alkylreste oder durch Chlor oder Brom substituierter Phenyl- düngen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C umsetzt oder Naphthylrest und Alkyl eine Q-Q-Alkylgruppe ist. und dann das acylierende Agens zufügt.

Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-C1-C6-alkylester, niedere Die Q-Q-Alkanoylgruppen in den Verbindungen der Q-Q-Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion Formel I können solvolytisch wieder abgespalten werden, wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebinden- 35 wodurch die entsprechenden freien Hydroxy-Indol-Verbin-den Mitteln wie Alkalicarbonaten (K2C03), Alkalihydroxi- düngen der Formel I erhalten werden. Diese solvolytische den (NaOH, KOH), Pyridin oder anderen üblichen tertiären Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Verseifung mit verAminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 200 °C, Vorzugs- dünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottweise 20 bis 150 °C, in inerten Lösungsmitteln wie niederen asche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilö-Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ke- 40 sungen, NH3) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 Q ins-tonen (Aceton, Methylethylketon), niederen Halogenalkanen besondere 20 100 7 C.

(Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan), Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlen- Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kom-wasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol) oder Pyridin vorge- men hierfür beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere ali-nommen. Man kann bei dieser Alkylierung in 1-Stellung des 45 phatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetra-Indolringes aber auch so vorgehen, dass man zuerst von der hydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Q-Q-Alkylether von Phenolen der Formel I stellen Aus-

Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder gangsstoffe für die Herstellung erfindungsgemässer Verbin-

Xylol oder in flüssigem Ammoniak mit einem Alkalimetall, so düngen der Formel I dar und können z.B. analog den in den

Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere Natrium- oder Ansprüchen 3-6 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen — 70 und Sie werden durch Etherspaltung in die entsprechenden Hy-

120 °C umsetzt und dann das alkylierende Agens (zum Bei- droxy Verbindungen überführt. Diese Etherspaltung erfolgt spiel Q-Q-Alkyljodid oder Q-Q-Alkylbromid) bei einer beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lö-

Temperatur zwischen — 70 und -I- 50 C zufügt. 55 sungsmittel mit Bortribromid, Bortrifluorid, Aluminium-

Weiterhin kann in Verbindungen der Formel I, worin R4 chlorid, Siliziumtetrachlorid, Aluminiumtribromid, Wasserstoff ist eine Q-Q-Alkylgruppe eingeführt werden. Natriumethylthiolat, (CH3)3SiCl -1-NaJ bei Temperaturen Diese Alkylierung kann beispielsweise mit aliphatischen ge- zwischen — 70 C und 200 °C. Als Lösungsmittel für diese sättigten C2-Q-Aldehyden bei Temperaturen um 0 C in nie- Etherspaltung kommen beispielsweise in Frage: Aliphatische deren Alkoholen (Methanol, Ethanol) in Gegenwart von Säu- eo Halogenkohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, aro-ren (Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Essigsäure) ana- matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, ha-log J. Org. Chem. 22 (1957) 1134 erfolgen. Aus den bei dieser logenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Reaktion primär gebildeten Alkoholen entstehen durch Was- Dichlorbenzole, Dimethylformamid, Acetonitril. serabspaltung die entsprechenden ungesättigten Verbindun- Weiterhin kann diese Etherspaltung auch mittels konzengen, die beispielsweise in Gegenwart von Edelmetallkatalysa- 65 trierter Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, Bromwastoren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Methanol) serstoffsäure, Methylmagnesiumjodid mit oder ohne Lö-hydriert werden. Eine Einführung von R4 ist aber auch mög- sungsmittel bei Temperaturen zwischen 20-250 C erfolgen, lieh durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin Als Lösungsmittel für die zuletzt genannte Spaltung kommen

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beispielsweise in Betracht: Aliphatische Ether mit Alkylresten thalin, aliphatische Alkohole wie Ethanol, Propanol, tert.-aus 1-6 C-Atomen. Butanol, Niedrigalkansäuren (Essigsäure, Propionsäure),

Die Isolierung der so erhaltenen Hydroxy-Indole erfolgt Acetonitril, Äthylenglykol, Nitrobenzol, cyclische Ether (Di-zweckmässig über entsprechende Acylverbindungen, bei- oxan), Dimethyloxyethan, Wasser beziehungsweise wässriges spielsweise Acetylverbindungen. Hierzu wird die bei der 5 Medium.

Etherspaltung erhaltene Reaktionsmischung mit einem orga- Häufig ist es zweckmässig, das Verfahren im sauren pH (3 nischen Mittel, welches die Indolverbindung löst (z.B. Essig- bis 4) beziehungsweise in Gegenwart saurer Kondensationsester, Chloroform) extrahiert, und der nach Entfernen dieses mittel durchzuführen (insbesondere wenn X=NH2 und Extraktionsmittels erhaltene Rückstand mit einem niederen Y=H ist). Solche Kondensationsmittel sind beispielsweise: aliphatischen Säureanhydrid (z.B. Acetanhydrid) in einem 10 starke organische oder anorganische Säuren oder deren Mi-inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Stoffes schungen, wie Halogenwasserstoffsäuren (HCl, alkoholische bei Temperaturen zwischen 20-200 °C behandelt. Im allge- HCl, HBr) Schwefelsäure (wie alkoholische Schwefelsäure), meinen erfolgt diese Acylierung in der bereits zuvor angegebe- Phosphorsäure, organische Sulfonsäuren (insbesondere aro-nen Weise. matische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluol-

Bei den angegebenen Herstellungsverfahren kann es auch is sulfonsäure) Polyphosphorsäure, Trichloressigsäure, Eises-zweckmässig sein, in den Ausgangsstoffen vorhandene sig, oder Mischungen aus Essigsäure und einer Mineralsäure

Hydroxylgruppen durch an sich bekannte Schutzgruppen zu (zum Beispiel Eisessig/Schwefelsäure, Eisessig/Halogenwasschützen. Manchmal sind solche Schutzgruppen bereits schon serstoffsäure, insbesondere Eisessig/HCl). Weiterhin kom-für die Herstellung der Ausgangsverbindungen selbst erfor- men als Kondensationsmittel in Frage: Zinkchlorid, Kupfer derlich. Diese Schutzgruppen sind aus den Endprodukten 20 (I)-chlorid, Zinn(II)-chlorid, Nickel(II)-chlorid, Kobalichlo-leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvoly- rid, Platinchlorid, Kupfer(I)-bromid oder auch die Hydro-tisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare chloride des eingesetzten aromatischen Amins.

Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch Zweckmässig wird das Verfahren in inerter Atmosphäre,

abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch beispielsweise unter Stickstoff durchgeführt. Falls X der For-Verseifung mit verdünnten Mineralsäuren in einem Lösungs- 25 mei II die Aminogruppe darstellt, und Y der Formel III Was-oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole) bei Temperaturen serstoff, kommen als Kondensationsmittel gegebenenfalls zwischen 10 und 150 °C abgespalten. Je nach Art der Schutz- auch Grignard-Reagentien, Botrifluorid oder Kobalt-, Kup-gruppe erfolgt bereits aber auch Abspaltung während der fer- oder Nickel-Pulver oder Kationenaustauscher, Sulfosali-Verfahrensreaktion. Letzteres ist beispielsweise dann der Fall, cylsäure oder Polyphosphat-Q-Q-alkylester in Betracht, wenn die Hydroxygruppe (n) durch eine Benzylgruppe oder 30 Falls X=NH2 und Y = H ist es selbstverständlich auch den Carbobenzoxyrest geschützt ist und das Verfahren einen möglich, das primär entstehende Hydrazon zu isolieren und Hydrierungsschritt enthält. Wird die Schutzgruppe nicht dann erst den Indolringschluss durchzuführen.

während der Reaktion abgespalten, so ist eine einfache Nach- Falls Y ein Pyridiniumrest ist, handelt es sich vorzugs-behandlung desReaktionsproduktes erforderlich, wobei dann weise um die Halogenide (beispielsweise die Chloride, Bro-die Abspaltung der Schutzgruppe beispielsweise unter Bedin- 35 mide). Falls Y eine N2-Gruppe darstellt und m die Zahl Null gungen wie sie oben angegeben sind, erfolgt. bedeutet, handelt es sich um die entsprechenden Phenyldiazo-

Als Schutzgruppen kommen beispielsweise in Frage: Ben- alkylketone. Solche Diazoketone können beispielsweise ana-zylgruppe, a-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte log Blades, Wilds, J. Org. Chem. 21 (1956), Seiten 1013-1021, Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitro- erhalten werden.

benzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenz- 40 Ausgangsstoffe der Formel II, worin X die Aminogruppe thiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalylrest, der bedeutet, können, soweit sie nicht bekannt sind, beispiels-Tritylrest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche, aber zusätz- weise wie folgt erhalten werden: durch Nitrosieren von Verlich sind hier auch einfache Acylgruppen wie zum Beispiel die bindungen der Formel II, worin X Wasserstoff ist und Re-tert.-Butylcarboxygruppe geeignet. duktion der so erhaltenen Nitrosoverbindungen mittels Zink/

Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen erfolgt bei- 45 Eisessig, Natrium/Alkohol, LÌAIH4 oder Wasserstoff in Gespielsweise durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren genwart von Edelmetallkatalysatoren (siehe hierzu E. Müller kommen beispielsweise die üblichen feinverteilten Metallka- Houben-Weyl Methoden oder Organischen Chemie Bd. talysatoren wie Edelmetallkatalysatoren zum Beispiel Raney- 10/2, Seiten 1-71, G.Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).

Nickel, Platin oder insbesondere Palladium in Frage. Die . Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y ein Halogenatom

Hydrierung kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten 50 ist, können beispielsweise analog W. Bradley, G. Schwarzen-Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmässig arbeitet bach J. Chem. Soc. (London) 1928 Seiten 2904-2912 aus den man in einem Temperaturbereich von etwa 20-200 °C, gege- entsprechenden (die Reste R4-R7 enthaltenden) co-Diazoace-benenfalls unter erhöhtem Druck (1-100, insbesondere 1-50 tophenonen und Halogenwasserstoff hergestellt werden. Die bar). Die Abspaltung von Benzyl-Schutzgruppen beziehungs- co-Diazoacetophenone können aus den entsprechenden Benweise a-Phenyläthylgruppen kann auch unter den bereits an- 55 zoylchloriden und Diazomethan in üblicher Weise erhalten gegebenen Bedingungen der Ätherspaltung erfolgen. werden. Aus den so erhaltenen Phenacylhalogeniden können

Zu dem Verfahren a) (definiert in den Ansprüchen 3 solche Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y die Hydroxy-

und 4) gruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung mit wässri-

Das Verfahren wird in der Regel mit oder ohne Lösungs- ger Bariumcarbonat-Lösung bei 100 °C erhalten werden mittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250 C, insbeson- 60 (siehe O. Fischer, M. Busch, Berichte der Deutschen Chemi-dere 50 und 200 °C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen sehen Gesellschaft 24 (1891) Seiten 2679-2683).

zum Beispiel in Betracht: halogenierte aromatische Kohlen- Ausgangsstoffe der Formel III, worin Y einen Pyridi-

wasserstoffe (Chlorbenzol, Dichlorbenzole), Cycloparafine niumrest darstellt, können beispielsweise durch Umsetzung mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel cycloalkanrei- der entsprechenden (durch die Reste R4, R5, R6 und R7 substi-ches Erdöl beziehungsweise bestimmte Fraktionen der Erdöl- 65 tuierten) co-Diazoacetophenone mit Pyridiniumsalzen, zum destination mit Siedepunkten ab 100 °C wie zum Beispiel Beispiel Pyridiniumhalogeniden erhalten werden (siehe hierzu Naphtha), gegebenenfalls alkylsubstituierte aromatische King, Miller, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948) Seiten

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Methylnaph- 4154-4160).

657 123

Zu dem Verfahren b) (definiert in den Ansprüchen 5 und 6)

Das Verfahren wird in der Regel mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 °C bis 250 °C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Trichlorbenzol, Triethylenglykol, Diethylenglykoldiethyl-ether.

Die Ausgangsstoffe können beispielsweise auf folgende Weise erhalten werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

Hai wird durch Behandeln mit Formaldehyd im sauren Medium in ortho-Stellung zu dem Halogenatom in eine Hydroxy-methylgruppe eingeführt (Verbindung der Formel ch2oh

Hai

VIII)

ch=nr,

Hal

IX

Zu dem Verfahren d) (definiert in Anspruch 9) Als Reduktionsmittel für dieses Verfahren kommen beispielsweise Eisen- oder Zinkpulver in Eisessig, Eisen(II)-sulfat oder Eisen(II)-hydroxid in wässrigammoniakalischer Lö-5 sung, SnCl2 in salzsaurer Lösung oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren (Edelmetallkatalysatoren wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren, Ra-Nickel), in Betracht. Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen 20-130 C durchgeführt. Falls mit Wasserstoff reduziert wird, io arbeitet man beispielsweise zwischen 20-50 °C in Lösungsmitteln wie gesättigten aliphatischen oder alicyclischen Ethern (zum Beispiel Diethylether) oder Estern aus niederen Alkanolen und niederen aliphatischen Carbonsäuren (Ethyl-acetat). Bei Verwendung der anderen aufgeführten Reduk-i5 tionsmittel arbeitet man vorzugsweise bei höheren Temperaturen, beispielsweise zwischen 50-130 °C in Lösungsmitteln wie Eisessig, Salzsäure, wässriges Ammoniak.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können beispielsweise analog der Synthese von 2'-Nitro-desoxybenzoin durch Ni-2o trieren der entsprechenden (durch die Reste Rj bis R7 substituierten) Desoxybenzoine erhalten werden (siehe hierzu A. Pictet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 (1886) Seiten 1063-1066; O. List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 (1893) Seiten 2451-2457). 25 Weiterhin können sie in bekannter Weise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

Diese Hydroxymethylgruppe wird zur entsprechenden Aldehydgruppe oxydiert und der so erhaltene Aldehyd durch Umsetzung mit einem Amin (R3, H2) in das entsprechende 3o Imin beziehungsweise Alkylimin der Formel

. R,

1

ch2r4

X

35

mit einer Verbindung der Formel Rc

übergeführt. Diese Verbindung IX wird dann durch Erhitzen in Gegenwart von beispielsweise Benzpinakol in einem inerten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel IV überführt. Eine andere Möglichkeit der Überführung in Verbindungen der Formel IV ist die reduktive Dimerisierung mit Aluminium in Gegenwart von HgCl2 und Ethanol in einem inerten Lösungsmittel. Diese Umsetzungen erfolgen analog der bei Beispiel 26 zur Herstellung der hier verwendeten Ausgangssubstanz angegebenen Weise.

Zu dem Verfahren c) (definiert in den Ansprüchen 7 und 8)

Das Verfahren wird in der Regel mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von beispielsweise 200 °C bis 380 °C durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 3 Stunden. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kommen beispielsweise höhersiedende N,N-Dialkylamine wie N,N-Diethylanilin in Frage. Als Amide kommen insbesondere die Alkaliamide des Ammoniaks (NaNH2, KNH2) oder auch Alkaliamide von aromatischen Aminen (zum Beispiel o-Toluidin) in Betracht, wobei die Alkalimetalle insbesondere Natrium oder Kalium sind.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise analog der Synthese des N-Benzoyl-o-toluidids aus den entsprechenden (durch die Reste Ri, R2, R3 und R4 substituierten)-o-Alkylanilinen und den entsprechenden (durch die Reste R5 bis R7 substituierten) Benzoylchloriden hergestellt werden (siehe hierzu P. Jacobson, L. Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 41 (1908) Seiten 660-671).

40

ro-co

-6"

XI

45

worin die Reste Ri bis R7 die angegebenen Bedeutungen haben und R eine Q-Q-Alkylgruppe bedeutet, erhalten wer-50 den. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem Q-Q-Dialkylether in Gegenwart eines Alkalialkoholats (Kalium-methoxid, Natriumethoxid) bei Temperaturen zwischen 0-100 °C.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstel-55 lung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstel-60 lung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enterai, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dra-6s gees oder Zäpfchen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

Verfahren 1, Herstellung eines Ausgangsstoffes 2-(4-Methoxy-phenyl)-6-methoxy-indol Zu einer Mischung von 54,5 g (0,45 Mol) m-Anisidin und 70 ml N,N-Dimethyl-anilin, die auf 170° Badtemperatur erhitzt wird, tropft man eine Lösung von 33 g (0,16 Mol) 4-Methoxy-a-brom-acetophenon in 230 ml Xylol zu. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester versetzt und mit 2N HCl ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Essigester und die vereinigten organischen Phasen mehrmals mit 2N HCl ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Essigester farblos gewaschen.

Ausbeute: 18,8 g F. 228-230°.

Das Diacetat kristallisiert nach zweimaligem Chromatographieren über einer Kieselgelsäule und anschliessendem längerem Stehen und schmilzt nun bei 73-75 °C.

Verfahren 2 Herstellung eines Ausgangsstoffes

1 -Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)- 6-methoxy-indol Zu 200 ml flüssigem Ammoniak gibt man portionsweise 0,06 g-Atom Natrium. Bei — 70° tropft man eine Lösung von 8,85 g (35 mMol) 2-(4-Methoxy-phenyl)- 6-methoxy-indol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zur Natriumamidlösung, rührt eine halbe Stunde noch und tropft dann 6 g (42 mMol) Methyljodid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiteren 30 Minuten entfernt man das Kältebad und lässt den Ammoniak über Nacht verdampfen. Man versetzt den Rückstand vorsichtig mit Wasser und extrahiert dann mit Ether. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 8,63 g F. 163-166 °C.

Beispiel 1

l-Methyl-2- (4-acetoxy-phenyl) -6-acetoxy-indol Zu einer Lösung von 2,14 g (8 mMol) l-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl) -6-methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei —70° 3,4 ml (35 mMol) BBr3

7 657123

mit der Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eiskühlung giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhy-drogencarbonat-Lösung. Man extrahiert dreimal mit Essig-5 ester, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Na-triumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer.

Zu dem so erhaltenen Rückstand gibt man 6 g Acetan-hydrid und 6 g Pyridin und erhitzt 2 Stunden zum Sieden, io Nach dem Erkalten giesst man auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase zweimal mit 2N HCl. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert und anschliessend 15 aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,77 g F. 118-120°.

Beispiel 2

2o l-Methyl-2- (4-hydroxy-phenyl) -6-hydroxy-indol

0,3 g l-Methyl-2- (4-acetoxy-phenyl) -6-acetoxy-indol werden in 20 cm3 Methanol gelöst, unter Stickstoff mit 3 ml 2 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit 2N Salzsäure schüttelt

25 man mit Methylenchlorid aus, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum; das Produkt wird mit wenig Methylenchlorid zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 0,21 g F. 200-204°.

30 In analoger Weise wie bei den Beispielen 1-4 beschrieben ist, werden die in Tabelle 1 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel

40

sowie die entsprechenden Diacetate erhalten.

Tabelle 1

Beispiel

Stellung

R3

r4

f., °c f. des Diacetats

Nr.

Phenyl-OH

Indol-OH

aus Methy

°c aus Ethanol

lenchlorid

3

4

5

c2h5

h

163-5

163-7

4

6

c2h5

H

133-5

153-6

5

4

6

c3h7

h

138-40

111-2

6

4

6

c4h9

h

117-9

99-101

7

3

5

c2h5

h

164-5

128-9

8

3

6

c2h5

H

244-6

76-8

9

4

5

ch3

198-200

126-8

10

4

5

c2h5

ch3

178-81

146-7

11

4

5

c3h7

ch3

153-4

106-7

12

4

5

c4h9

ch3

64-6

Öl

13

4

6

ch3

203-7

119-20

14

4

6

c2h5

ch3

142-3

150-2

15

4

6

c3h7

ch3

141-5

108-10

16

3

5

c2h5

ch3

136-8

83-5

17

3

6

c2h5

ch3

162-3

106-7

18

4

5

ch3

c2h5

148-50

113-5

19

4

6

ch3

c2h5

162-3

127-9

20

4

6

c2h5

171-3

146-7

657 123

Bei den Beispielen 3-8 werden analog Verfahren 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Me-thoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-Brom-acetophenon umgesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte analog Verfahren 2 mit der entsprechenden Menge Äthyljodid, Propyljodid oder Butyljodid in 1-Stellung alkyliert und dann gemäss Beispiel 1 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und gemäss Beispiel 2 die beiden Acetylgruppen abhydrolysiert.

Bei den Beispielen 9-17 werden analog Verfahren 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Me-thoxy- beziehungsweise 3-Methoxy-a-brom-propiophenon umgesetzt, analog Verfahren 2 alkyliert, gemäss Beispiel 1 und 2 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschliessend die Acetylgruppen entfernt.

Bei den Beispielen 18-20 werden analog Verfahren 1 jeweils 0,2 Mol m- beziehungsweise p-Anisidin mit 0,06 Mol 4-Methoxy-a-brom-butyrophenon umgesetzt, analog Verfahren 2 alkyliert, gemäss Beispiel 1 und 2 die Methoxygruppen abgespalten und acetyliert und anschliessend die Acetylgruppen entfernt.

Verfahren 3 Herstellung eines Ausgangsstoffes

1 -Methyl-2-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)- 4-chlor-6-methoxy-indol

2,1 gmeso-N,N'-Dimethyl-l,2-bis- (2,6-dichlor-4-metho-xy-phenyl)- ethylendiamin werden in einem Rundkolben 15 Minuten auf 215° erhitzt. Nach dem Abkühlen chromatogra-phiert man mit Petrolether/Methylenchlorid (1:1) über Kieselgel.

Ausbeute: 1,25 g

F. 146-148°.

Die Ausgangssubstanz wird beispielsweise wie folgt erhalten:

Eine Mischung von 100 g 3,5-Dichloranisol, 30 g Para-formaldehyd und 1500 ml konzentrierter Salzsäure wird nach Zugabe von 15,2 ml konzentrierter Schwefelsäure 7 Stunden auf 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über MgS04 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das verbleibende Öl wird mit einem Liter IN Natronlauge und 0,5 Liter Dioxan versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird wie oben aufgearbeitet. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform versetzt, wobei disubstituiertes Produkt auskristallisiert, das abgetrennt wird. Das Filtrat wird nach dem Einengen an Kieselgel mit Petrolether (40-60 :C) /Diether (1:1) chromatogra-phiert. Das para-substituierte Produkt besitzt einen RrWert von ca. 0,6. Aubeute: 17-25 g; F. 64-66" (Petrolether).

28 g des so erhaltenen substituierten Benzylalkohols werden dann in 750 ml Benzol nach Zugabe von 60 g aktiven Braunstein 10 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und entfernt das Lösungsmittel 5 im Vakuum. Der erhaltene 2,6-Dichlor-4-methoxy-benzalde-hyd wird aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 18-20 g;

F.107-109 C.

10 g 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd legt man in we-îonig Chloroform gelöst vor und tropft einen 10%igen Über-schuss an Methylamin in wenig Wasser zu. Man lässt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer. Das verbleibende Öl is wird im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute: 8,0 g erstarrendes Öl

8 g des so erhaltenen 2,6-Dichlor-4-methoxybenzaldehyd-methylimin werden nun mit 13,5 g Benzpinakol in 180 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem 20 Entfernen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer löst man den Rückstand in Ether und extrahiert mehrmals mit 2 N Salzsäure. Die wässrige Phase wird mit 2N Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Rotations-25 Verdampfer kristallisiert man aus Ethanol um, wobei das me-so-Diarylethylendiamin erhalten wird.

Ausbeute: 2,5 g

F. 183-185'.

30

Beispiel 21

1 -Methyl-2-(2,6-dichlor-4-hydroxy-phenyl)- 4-chlor-6-hydroxy-indol 35 Zu einer Lösung von 3,0 g l-Methyl-2-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)- 4-chlor-6-methoxy-indol in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei —70° 3,4 ml (35 mMol) BBrj mit einer Spritze zu. Nach 30 Minuten entfernt man das Kältebad und rührt über Nacht. Unter Eisküh-40 lung giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umgefällt.

Ausbeute: 2,4 g 45 F. 215-216 C.

Analog dem Verfahren 3 und dem Beispiel 2 werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen der folgenden Formel erhalten:

Tabelle 2

Beispiel

Nr.

Rt

R,

Rs f. C

Ausgangsstoff

Verfahren 4 Verfahren 5 Beispiel 22 Beispiel 23

OCH3 OCH3 OH OH

c2h5 c3h7

C2H s c3h7

OCH3 157-158

OCH3 134-136

OH 126-129

OH 70-72

Verbindung gemäss Verfahren 4 Verbindung gemäss Verfahren 5

9 657123

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben oder auch l-Methyl-3- (2-hydroxyäthyl)- imidazolidon-(2).

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind zur Herstel- Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, dass die betreffenden lung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitun- Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisagen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen be- tionsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere ziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder 5 zwischen 10 bis 20 liegt.

mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenen- Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise falls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungs- durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindun-weise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung gen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die be- Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste entkannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie 10 halten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel sontige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

werden können. Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Bei- Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch spiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen Dr. H.P. Fiedler «Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Ge- i5 Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195). biete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4(1953), Seite 1 Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhy-bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), drogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, GeSeite 918 u.ff., schmackskorrigentien, Antioxydantien und Komplexbild-

H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und 2o nera (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und der-

angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2,1961, Seite 72 u. gleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren

Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen,

in Württemberg 1971. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach sau-

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie 25 rer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumme-

Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopo- tabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkyl-

dium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellu- ester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Toco-

losederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cel- pherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe, die lulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten ali- 30 Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise phatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphati- Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung,

sehen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxy- Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung propylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze der T ocopherole erheblich.

von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der ge- Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und 35 säure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederal-Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, kylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylal-Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, kohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalin-Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, derivate in Betracht.

Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren Die pharmazeutische und galenische Handhabung der er-C12H24O2 bis C18H3602 und deren Gemische), pharmazeutisch 40 findungsgemässen Verbindungen erfolgt nach den üblichen verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von ali- Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Ho-phatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 mogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwerti- 45 20 und 80 °C, vorzugsweise 20 bis 50 °C, insbesondere bei gen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenen- folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, falls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Pharmazeutische Technologie, Thiemeverlag Stuttgart, 1978. Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycol- Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arz-äther mit C,-CI2-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, 50 neimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelvis- Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enterai, pulmonal, kose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intraähnliche. kardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittel-

Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungs- 55 Wirkstoffe, vor allem von Steroidhormonen und/oder ande-

mittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylengly- ren Krebschemotherapeutika, möglich beziehungsweise kol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fett- günstig.

alkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen am und ähnliche. 7,12-Dimethylbenz[a]- anthracen-induzierten hormonabhän-

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte ßo gigen Mammacarcinom der Ratte eine gute Hemmwirkung und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgato- auf das Wachstum etablierter Tumore sowie eine Verringeren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulga- rung der Zahl neuer Tumore.

toren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode

Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, bei einer Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht (Ratte) die Aus-

Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, poly- 65 gangstumorfläche deutlich unterschritten. Remissionsraten oxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linoli- bis zu 50% werden beobachtet. Diese Wirkung ist besser als sierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationspro- die des bekannten Arzneimittels Tamoxifen. Die niedrigste dukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren wirksame Dosis liegt zwischen 0,5 und 2 mg/kg subkutan.

657 123

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung kommen bei obengenannterVersuchsmethode zum Beispiel 0,5 bis 20 mg/kg subkutan in Frage, insbesondere 2 bis 6 mg/kg. Die erfindungsgemässen Verbindungen kommen beispielsweise für die Therapie des hormonabhängigen Mammacarcinoms in Betracht. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind beispielsweise das Endometriumscarcinom, Prostatacarcinom und Melanom.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 10 bis 150, vorzugsweise 10 bis 30 mg der erfindungsgemässen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 30 mg, oder Lösungen, die zwischen 5 bis 20% an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemässen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen a) bei oralen Arzneiformen zwischen 50 und 150, vorzugsweise 20 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 30 mg.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 5 Tabletten mit

10

einem Gehalt von 10 bis 30 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intramuskulärer oder subkutaner Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 5 bis 10 ml Inhalt mit 10 bis 30 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung 5 ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 150 mg liegen.

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Me-io thode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 1000 mg/kg (beispielsweise zwischen 2000 bis 3000 mg/kg und darüber.

15 Beispiel für eine pharmazeutische Zubereitung ( Tabletten)

1,0 kg Wirkstoff (zum Beispiel Verbindung gemäss Beispiel 1) wird mit 5,0 kg Milchzucker gemischt und die Mischung mit einer Lösung von 0,15 kg Gelatine in 1,35 kg Wasser in bekannter Weise granuliert.

20 Nach Zumischen von 0,64 kg Maisstärke und 0,21 kg Magnesiumstearat werden Tabletten vom Gewicht 140 mg, einem Durchmesser von 7 mm und einem Wölbungsradius von 5 mm gepresst.

Die Bruchfestigkeit der Tabletten beträgt 60 bis 70 New-25 ton (Heberlein-Bruchfestigkeitstester).

Jede Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.

C

Claims

657 123
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Ri eine Hydroxygruppe oder eine C2-C6-Alkanoyloxygruppe und R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel m

nh-x

(I)

worin R] Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Q-Q-Alkanoyloxygruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine C2-Q-Alkanoyloxygruppe oder ein Halogenatom, R3 eine Ci-C6-Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Q-C6-Al-kylgrappe, R5 eine Hydroxygruppe oder eine C2-C6-Alkano-yloxygruppe, R6 Wasserstoff oder ein Halogenatom und R7 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Rj, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, mit einer Verbindung der 10 Formel III, worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, unter Indol-ringschluss kondensiert, wobei a) X Wasserstoff,

Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder i5 einen Pyridiniumrest und m die Zahl 1 bedeutet; oder b) X Wasserstoff,

Y die N2-Gruppe und m die Zahl Null bedeutet; oder 20 c) X eine Aminogruppe,

Y Wasserstoff und m die Zahl 1 bedeutet;

und dass man danach eine Q-Q-Alkylgruppe in 1 -Stellung des Indolrings einführt und, falls Q-Q-Alkoxygruppen 25 vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R], R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, und dass man danach, falls Q-Q-Al-45 koxygruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], R2, R3, R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R7 Chlor, Brom oder Jod 30 in 2-Stellung des Phenylrestes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(II)

worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, mit einer Verbindung der Formel

Rt)

35 2

40

(IV)

(III)

worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, unter Indolringschluss kondensiert, wobei a) X Wasserstoff,

Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder einen Pyridiniumrest und m die Zahl 1 bedeutet; oder b) X Wasserstoff,

Y die N2-Gruppe und m die Zahl Null bedeutet; oder c) X eine Aminogruppe,

Y Wasserstoff und m die Zahl 1 bedeutet;

und dass man danach, falls Q-Q-Alkoxygruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], R2, R3, R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R7 Chlor, Brom oder Jod in so 2-Stellung des Phenylrestes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

55 2

60 (IV')

worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhitzt, und dass man danach eine Q-Q-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolringes einführt und falls Q-Q-65 Alkoxygruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1

angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

657 123

besitzen, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

(V)

•worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, in Gegenwart von Alkalial-koholat oder -amid erhitzt, und dass man danach, falls Q-C6-Alkoxygruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], R2, R3, R4, R5, Rg und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

•ch2r4

(V')

worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, in Gegenwart von Alkalial-koholat oder -amid erhitzt, und dass man danach eine Q-Q-Alkylgruppe in 1-Stellung des Indolrings einführt und falls Q-C6-Alkoxygruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R,, R2, R3, R4, R5, Re und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ch-co

(VI)

worin allenfalls vorhandenes phenolisches Hydroxy durch Q-Q-Alkyl verethert sein kann, reduziert und cyclisiert, und dass man danach eine Q-Q-Alkylgruppe in die 1-Stellung des erhaltenen Indolringes einführt und, falls Q-Q-Alkoxy-gruppen vorhanden sind, diese durch phenolische Hydroxygruppen ersetzt.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rb R2, R3, R4, R5, Re und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und mindestens einer der Reste R], R2 und R5 Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Q-Q-Alkylether des herzustellenden Phenols die bzw. jede Q-Q-Alkoxygruppe durch phenolisches Hydroxy ersetzt.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I, worin R1? R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung

In J. Med. Chem. 9 (1966) Seiten 527-536 werden antiphlogistisch wirksame 2,3-Bis- (p-methoxy-phenyl)- indole beschrieben. Zusätzlich werden in dieser Literaturstelle auch die beiden Verbindungen 2-(4-Methoxy-phenyl)- indol und 2-10 (4-Methoxy-phenyl)- 3-methyl-indol erwähnt, wobei für letztere Verbindung ebenfalls eine antiphlogistische Wirkung angegeben ist. Weiterhin sind die folgenden Indolverbindungen als Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Indolverbindungen bekannt: 2-(4-Hydroxy-phenyl)- indol, 2- (4-Metho-15 xy-phenyl-5-methoxy)-indol, l-Methyl-2- (4-methoxy-phe-nyl)-indol, l-Methyl-2-(3,4-diproxyphenyl)-indol, 1-Ethyl-2- (3,4-dihydroxy-phenyl)- indol, l-Ethyl-2- (3,4-dime-thoxy-phenyl)- indol, l-Propyl-2- (4-propoxy-phenyl) -6-me-thoxy-indol und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)- 5-methoxy-20 indol.

Siehe hierzu: J. Chem. Soc. 59 (1963) Seiten 4593-4595; Aust. J. Chem., 28 (1975), Seiten 65-80; Belgisches Patent 621 047 sowie US-Patent 3 023 221.