NO157173B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(hydroksy-fenyl)-indoler. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(hydroksy-fenyl)-indoler. Download PDF

Info

Publication number
NO157173B
NO157173B NO823061A NO823061A NO157173B NO 157173 B NO157173 B NO 157173B NO 823061 A NO823061 A NO 823061A NO 823061 A NO823061 A NO 823061A NO 157173 B NO157173 B NO 157173B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen
groups
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
NO823061A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157173C (no
NO823061L (no
Inventor
Erwin Von Angerer
Helmut Schoenenberger
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of NO823061L publication Critical patent/NO823061L/no
Publication of NO157173B publication Critical patent/NO157173B/no
Publication of NO157173C publication Critical patent/NO157173C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Antitumorvirksomme 2-(hy-droksy-fenyl)-indoler med den generelle formel. hvori restene , Rog R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en C-j-C-alkoksygruppe, eller en C-C-alkanoyloksygruppe, resteneg og Rkan dessuten også være et halogenatom, R. og Rer like eller forskjellige og betyr hydrogen eller G--C-alkylgrupper, Rbetyr en hydroksygruppe, en C-C -alkoksygruppe eller en C-C-alkanoyloksygruppe, og. Ry betyr hydrogen eller et halogenatom.

Description

I J. Med. Chem. 9 (1966) sidene 527-536 omtales anti-
flogistisk virksomme 2,3-bis-(p-metoksy-fenyl)-indoler. I
tillegg nevnes idette litteratursitat også de to forbindelser 2-(4-metoksy-fenyl)-indoler og 2-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-
indol, idet for sistnevnte forbindelse er det likeledes an-
gitt en antiflogistisk virkning.
Videre er følgende indolforbindelser kjent som ut-
gangsstoffer for fremstilling av andre indolforbindelser: 2-(4-hydroksy-fenyl)-indol, 2-(4-metoksy-fenyl-5-metoksy)-
indol, l-metyl-2-(4-metoksy-fenyl)-indol, l-metyl-2-(3,4-dipropoksy-fenyl)-indol, l-etyl-2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-
indol, l-etyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-indol, l-propyl-2-(4-propoksy-fenyl)-6-metoksy-indol og 2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metoksy-indol.
Det henvises til J. Chem. Soc. 59 (1963) sidene
4593-4595, Aust. J. Chem., 28 (1975), sidene 65-80,
Belgisches Patent 621 047, samt US-patent 3 023 221.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til
fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvori R, be':yr hydrogen, en hydroksygruppe eller en Cg-Cg-alkanoyloksygruppe, R 2 betyr hydrogen, en hydroksygruppe,
en C2-Cg-alkanoyloksygruppe eller et halogenatom, Rg betyr en C^-Cg-alkylgruppe, R^ betyr hydrogen eller en C^-Cg-
alkylgruppe, R^ betyr en hydroksygruppe eller en C2~Cg-alkanoyloksygruppe, Rg betyr hydrogen eller et halogenatom og R7 betyr hydrogen eller et halogenatom, idet fremgangs-
måten er karakterisert ved at
a) en forbindelse med den generelle formel
hvori , R^ og Rg har den angitte betydning, Rg dessuten, også kan være hydrogen, og X betyr hydrogen eller en aminogruppe, kondenseres under indolringslutning mei en forbindelse med den generelle formel
hvori R^, R^, Rg og R7 har de angitte betydninger og Y betyr et halogenatom, en hydroksygruppe eller en pyridiniumrest, eller hvori Y betyr hydrogen, hvis X betyr aminogruppen, og idet i formlene II og III tilstedeværende fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C^-Cg-alkyl-grupper, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper,
en C^-Cg-alkylgruppe innføres i indolringens 1-stilling, hvis i utgangsstoffene Rg er hydrogen,
eller
b) en forbindelse med den generelle formel
hvori R^, <R>2, <R>g, R^, R5 og Rg har den angitte betydning,
tilstedeværende fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C^-Cg-alkylgrupper og Rg dessuten også kan være hydrogen og Hal betyr klor, brom eller jod, oppvarmes, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper, en C-^-Cg-alkyl-gruppe innføres i indolringens 1-stilling, hvis i utgangsstof f ene Rg er hydrogen,
eller
c) en forbindelse med den generelle formel
hvori restene ^"^7 ^ar ^e an§itte betydninger, fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C^-Cg-alkylgrupper og Rj dessuten kan være hydrogen, oppvarmes i nærvær av alkalialkoholater eller amider, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper og en C-^-Cg-alkylgruppe innføres i 1-stilling av indolringen hvis utgangsstoffene er hydrogen, eller d) en forbindelse med den generelle formel
hvori restene R-^-Ry har de angitte betydninger og fenoliske
hydroksygrupper også kan være foretret med C-^-Cg-alkylgrupper, reduseres, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper og en C-^-Cg-alkylgruppe innføres i den dannede indolringens 1-stilling,
og eventuelt alkyleres en ifølge fremgangsmåtealternativ a) til d) dannet forbindelse og/eller tilstedeværende hydroksygrupper acyleres og/eller tilstedeværende acylgrupper avspaltes ,
eller
e) i en forbindelse med formel I, hvori restene R-^-Ry har den angitte betydning og minst en av restene R^,
R2 og Rj- betyr en C^-Cg-alkoksygruppe, avspaltes de til-
stedeværende alkoksygrupper,
og eventuelt alkyleres fremgangsmåteproduktene fra fremgangsmåtealternativ a) til e) og/eller tilstedeværende hydroksygrupper acyleres og/eller tilstedeværende acylgrupper avspaltes .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har bare lite østrogen, imidlertid sterk antiøstrogene egen-skaper (eksempelvis på uterus av mus). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en utpreget affinitet til østradiol-reseptor, idet de fortrenger ^H-17B-østradiol fra reseptoren og virker hemmende på veksten av tumorceller, spesielt hemmer de veksten av hormonavhengige mammatumor-celler. Eksempelvis hemmer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tumorveksten av 7,12-dimetyl-benzantrazen-(DMBA)-indusert hormonavhengige mammacarcinom hos Sprague-Dawley-rotte og er eksempelvis egnet til terapi av hormonavhengige tumorer (eksempelvis mammacarcinom, endometriumcarcinom, prostatacarcinom, melanom). Dessuten har de også en cytostatisk virkning på hormonuavhengige carcinom-celler (eksempelvis på hormonuavhengige mammacarcinomceller).
Ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I kan tilstedeværende C2-Cg-alkanoyloksygrupper være rett-linjet eller forgrenet. Spesielt dreier det seg alkylgruppen om metyl-, etyl-, propyl- eller butylgrupper, og ved alka-noyloksygrupper om acetyl-, propionyl- eller butyrylgruppen. Hvis forbindelsene med formel I inneholder halogenatomer, dreier det seg spesielt om klor-, brom- eller fluoratomer. Eksempelvis har slike forbindelser med formel I en god anti-tumorvirkning, hvori betyr en hydroksygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloksygruppe i 5- eller 6-stilling av indolringen og R,- betyr en hydroksygruppe eller en C2~Cg-alkanoyloksygruppe i 4-stilling av fenylringen, PU betyr en C-^-C^-alkylgruppe (spesielt en C-^-C^-alkylgruppe) , og R^ betyr hydrogen eller en C-^-Cg-alkylgruppe (spesielt en C^-Cj-alkylgruppe), og R^ betyr hydrogen eller et halogenatom, Rg betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller C2_Cg-alkanoyloksygruppe i 3-stilling eller et halogenatom i 2-stilling av fenylringen og R_ betyr hydrogen eller et halogenatom i 6-stilling av fenylringen. Spesielt slike forbindelser med formel I har betydning, og i restene R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr en hydroksygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloksygruppe, idet R^ befinner seg i 5- eller 6-stilling av indolringen og R,- befinner seg i 4-stilling av fenylringen, Rj betyr en C-^-C^-alkylgruppe, R^ betyr hydrogen eller en C-^-Cj-alkylgruppe, og restene R2, Rg og R? betyr hydrogen.
Videre er forbindelser med formel I av betydning, hvori restene R^ og R^ er like eller forskjellige, og betyr en hydroksygruppe eller en Cg-Cg-alkanoyloksygruppe, idet R^ befinner seg i 5- eller 6-stilling av indolringen, og
R^ befinner seg i 4-stilling av fenylringen, R^ betyr en C-^-C-j-alkylgruppe, R^ betyr hydrogen, eller en C-^-C^-alkyl-gruppe, R-, betyr et halogenatom (spesielt Cl) i 4-stilling av indolringen og Rg og R7 er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen (spesielt Cl) i 2- resp. 2-
og 6-stilling av fenylringen.
Hvis forbindelsene er racemater kan disse
spaltes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende en antiomere eller eventuelt også diastereomere utgangsstoffer, idet da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv form, resp. diastereomerkonfigurasjon.
Hvis i fremgangsmåteproduktene med formel II resten R:. er hydrogen, må det innføres en C-^-Cg-alkylgruppe. Denne alkylering foregår på i og for seg kjent måte. Som alkyleringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Estere med formel alkylHal, ArS02alkyl og S02(Oalkyl)2, idet Hal betyr et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar betyr en aromatisk rest som eksempelvis eventuelt med en eller flere laverealkylrester eller med klor eller brom substituert fenyl- eller naftylrest og alkyl betyr en C^-Cg-alkylgruppe . Eksempler er p-toluensulf onsyre-C-^-Cg-alkylester, lavere C^-Cg-dialkylsulfater og lignende. Alkyleringsreaksjonen gjennomføres eventuelt under tilsetning
.av vanlige syrebindende midler som alkalikarbonater (l^CO-^), alkalihydroksyder (HaOH, KOH), pyridin og andre vanlige
tertiære aminer ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C i inerte oppløsningsmidler, som lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol), lavere ketoner (aceton, metylketon), lavere halogenalkaner (kloroform, metylenklorid, dikloretan), dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksy, aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen) eller pyridin. Man kan ved denne alkylering imidlertid jgså gå fram således at man først av forbindelsen som skal alkyleres med formel I, hvori R, betyr hydrogen fremstilt av en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsnings-middel som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, benzen, toluen eller xylen eller i flytende ammoniakk med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamid (spesielt natrium-eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom -70 og 120°C og deretter tilsetter det alkylerende middel (eksempelvis C1~Cg-alkyljodid eller C^-Cg-alkylbromid) ved en tempe-ratur mellom -70 og +50°C.
Videre kan i forbindelsen med formel I hvori R^ betyr hydrogen innføres en C^-Cg-alkylgruppe. Denne alkylering kan eksempelvis foregå med alifatiske, mettede C^-Cg-aldehyder ved temperaturer rundt 0°C i lavere alkoholer (metanol, etanol) i nærvær av syrer (halogenhydro-gener, svovelsyre, eddiksyre) analogt J. Org. Chem. 22
(1957) 1134. Av de ved denne reaksjon primært dannede alkoholer oppstår ved vannavspaltning de tilsvarende umettede forbindelser, som eksempelvis hydrogeneres i nærvær av edelmetallkatalysatorer i et dertil vanlig oppløsningsmiddel (metanol). En innføring av R^ er imidlertid også mulig ved omsetning av forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen med a,6-umettede C^-Cg-ketoner eller C-^Cg-alkylestere, av a,3-umettede C^-Cg-karboksylsyrer ved temperaturer mellom 50 og 200°C i et oppløsningsmiddel som acetanhydrid/iseddik (se J. Amer. Chem- Soc. 79 (1957) side 2819-2821) og etter-følgende reduksjon av keto- eller karbalkoksygruppen med eksempelvis LiAlH^/AlCl^ i absolutt eter ved værelsestemperatur (se Kraak et al, tetrahedron 24 (1968) side 3381-3398).
Fremgangsmåteprodukter med formel I hvori en eller flere av restene R^, R^ og R^ betyr en hydroksygruppe kan acyleres ved hydroksygruppen med en C^-Cg-alkanoylgruppe. Denne acylering kan foregå i inerte oppløsnings- resp. sus-pensjonsmidler som dioksan, dimetylformamid, benzen, toluen, ved temperaturer mellom 0 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmidler kommer det i betraktning: Ketener samt syrehalogenider (klorider, bromider, jodider), syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2-4 C-atomer, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel som alkalikarbonater, alkalihydroksyder, alkalialkolater eller et tertiært amin, eksempelvis tri-etylamin eller pyridin. Pyridin kan samtidig også anvendes som oppløsningsmiddel. Ved estrene dreier det seg spesielt om slike av ovennevnte karboksylsyrer med lavere alifatiske alkoholer. Ved acyleringen kan man også gå fram således at man først av forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C, og deretter tilsettes det acylerende stoff.
C^-Cg-alkanoylgruppen i forbindelsene med formel I kan igjen avspaltes solvolytisk, hvorved det fåes en tilsvarende fri hydroksyindolforbindelse med formel I. Denne solvolytiske avspaltning foregår eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer, eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandige alkalioppløsninger, alkohliske alkalioppløsninger, NH^)
ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20-100°C.
Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel
kommer det hertil eksempelvis i betraktning:
Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid osv., samt blandinger av disse midler. Slike forbindelser med formel I hvori en eller flere av restene , R2 og R,- betyr en C-^-Cg-alkoksygruppe, er utgangsstoffer for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og kan f.eks. fåes ifølge fremgangsmåte a) til d) i krav 1. Slike forbindelser med formel I hvori en eller flere av restene <R>^,<R>2 og R^ betyr alkoksygrupper kan ved eterspaltingen overføres i de tilsvarende hydroksyforbindelser. Denne eterspalting foregår eksempelvis uten oppløsnings-middel eller i et inert oppløsningsmiddel med bortri-bromid, bortrifluorid, aluminiumklorid, silisiumtetra-klorid, aluminiumtribromid, natriumetyltiolat, (CH^SiCl+NaJ ved temperaturer mellom -70 og +200°C. Som oppløsningsmidler for denne eterspalting kommer
det eksempelvis på tale:
Alifatiske halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, aromatiske hydrokarboner som benzen-toluen, xylen, halogenerte aromatiske hydrokarboner,
som klorbenzen, diklorbenzener, dimetylformamid, acetonitril.
Videre kan denne eterspalting også foregå ved hjelp av konsentrert jod-hydrogensyre, pyridin-hydroklorid, bromhydrogensyre, metylmagnesiumjodid med eller uten oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 til 250°C. Som oppløsningsmiddel for sistnevnte spalting kommer det eksempelvis på tale: Alifatiske etere med alkylrester av 1-6 C-atomer.
Isoleringen av de således dannede hydroksy-indoler foregår hensiktsmessig over tilsvarende acyl-forbindelser, eksempelvis acetylforbindelser. Hertil ekstraheres dem ved eterspaltingen dannede reaksjons-blanding med et organisk middel, som inneholder indolforbind-elsen oppløst (eksempelvis eddikester, kloroform) og det etter fjerning av dette ekstraheringsmiddel dannede residium behandles med et laverealifatisk syreanhydrid (eksempelvis acetanhydrid) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et basisk stoff ved temperaturer mellom 20 til 200°C.
Vanligvis foregår denne acylering på den allerede ovenfor angitte måte.
Ved de angitte fremstillingsfremgangsmåter kan det også være hensiktsmessig i utgangsstoffene å beskytte tilstedeværende hydroksylgrupper med i og for seg kjente beskyttelsesgrupper. Ofte er slike beskyttelsesgrupper allerede nødvendig for fremstillingen av selve utgangs-forbindelsene. Disse beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare fra sluttproduktene. Det dreier seg enten om lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydro-generende avspaltbare grupper som f.eks. acylresten.
De solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes eksempelvis ved forsåpning med fortynnede mineralsyrer,
i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel (lavere alkoholer) ved temperaturer mellom 10 og 150°C. Alt etter beskyttelsesgruppens type foregår imidlertid allerede også avspaltning under fremgangsmåtereaksjonen. Sistnevnte er eksempelvis tilfelle når hydroksygruppen
eller -gruppene beskyttes med en benzylgruppe eller en karbobenzoksyrest og fremgangsmåten inneholder et hydro-generingstrinn. Avspaltes'ikke beskyttelsesgruppene under reaksjonen så er det nødvendig med enkel etter-behandling av reaksjonsproduktet, idet da avspaltningen av beskyttelesgruppene foregår eksempelvis under betingelser som er angitt ovenfor.
Som beskyttelsesgrupper kommer det eksempel-
vis på tale: Benzylgrupper, a-fenyletylgruppe, i benzen-kjernen substituerte benzylgrupper som eksempelvis p-brom- eller p-nitrobenzylgrupper, karbobenzoksygruppen, karbobenzotiogruppen, trifluoracetylgruppen, ptalylresten, tritylresten, p-toluensulfonylresten o.l., men i tillegg
er det også he.r egnet enkle acylgrupper, som eksempelvis den tert.-butyl-karboksygruppen.
Avspaltningen av benzy1-beskyttelsesgruppen foregår eksempelvis ved katalytisk hydrogenering. Som katalysatorer kommer det eksempelvis på tale de vanlige finfordelte metallkatalysatorer, som edelmetallkatalysatorer, eksempelvis Raney-nikkel, platina eller spesielt palladium. Hydrogeneringen kan gjennomføres ved normale eller forhøyede temperaturer. Hensiktsmessig arbeider man i -it temperatur-område fra ca. 20 til 200°Ceventuelt under forhøyet trykk (1-100, spesielt 1-50 bar). Avspaltningen av benzylbeskyttelsesgrupper resp. a-fenyletylgrupper kan også foregå under de allerede angitte betingelser for eterspalting.
Ad fremgangsmåte a)
Fremgangsmåten gjennomføres med eller uten oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 250°C, spesielt 50 og 200°C. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Halogenert aromatiske hydrokarboner (klorbenzen, diklorbenzener) cykloparafiner med 7 til 11 karbonatomer (eksempelvis cykloalkanrike jordoljer resp. bestemte fraksjoner fra jordoljedestillasjonen med kokepunktet fra 100°C som eksempelvis nafta), eventuelt alkyl-substituerte aromatiske hydrokarboner som benzen,
toluen, xylener, metylnaftalin, alifatiske alkoholer som etanol, propanol, tert.-butyanol, laverealkansyrer, (eddiksyre, propionsyre), acetonitril, etylenglykol, nitrobenzen, cykliske etere (dioksan), dimetyloksyetan, vann, resp. vandig medium.
Ofte er det hensiktsmessig å gjennomføre fremgangsmåten i surt pH (3 til 4) resp. i nærvær av sure kondensasjonsmidler (spesielt når X = NH2 og Y = H).
Slike kondensasjonsmidler er eksempelvis sterke organiske eller uorganiske syrer eller deres blandinger, som halogen-hydrogensyre, (HC1, alkoholisk HC1, HBr), svovelsyre (som alkoholisk svovelsyre), fosforsyre, organiske sulfonsyrer (spesielt aromatiske sulfonsyrer, som benzensulfonsyrer eller p-toluensulfonsyrer), polyfosforsyre, trikloreddik-syre, iseddik eller blandinger av eddiksyre og en mineral-syre (eksempelvis iseddik/svovelsyre, iseddik/halogenhydro-gensyre, spesielt iseddik/HCl). Videre kommer det som kondensasjonsmiddel på tale: Sinkklorid, kobber(I)-klorid, tinn(II)-klorid, nikkel(II)-klorid, koboltklorid, platinaklorid, kobber(I)-bromid,
eller også hydroklorider av det anvendte aromatiske amin.
Hensiktsmessig gjennomføres fremgangsmåten i inert atmosfære, eksempelvis under nitrogen. Hvis X i formel II betyr aminogruppen, og. Y i formel III betyr hydrogen, kommer.det som kondensasjonsmidler eventuelt også i betraktning Grignard-reagenser, bortrifluorider eller kobolt-, kobber- eller nikkelpulver eller kation-utvekslere, sulfosalicylsyre eller polyfosfat-C-^-Cg-alkylester.
Hvis X er NH2 og Y = H er det selvsagt også mulig å isolere det primært dannede hydrazon og først da å gjennomføre indolringslutningen.
Hvis Y betyr en pyridiniumrest, dreier det
seg fortrinnsvis om halogenidene (eksempelvis kloridene, bromidene).
Utgangsstoffer med formel II, hvori X betyr aminogruppen, kan hvis de ikke er kjente eksempelvis fåes på følgende måte:
Ved nitrosering av forbindelse med formel II hvori
X betyr hydrogen, og reduksjon av de således dannede nitroso-forbindelser ved hjelp av sink/iseddik, natrium/alkohol,
LiAlH^ eller hydrogen i nærvær av edelmetallkatalysator
(se E. Miller i HoubenrWeyl Methoden der Organischen Chemie bind 10/2, sidene 1-71, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).
Utgangsstoffer med formel III hvori Y betyr et halgoenatom kan eksempelvis fremstilles analogt W. Bradley,
G. Schwarzenbach J. Chem. Soc. (London) 1928 sidene 2904-
2912 av tilsvarende restene R^-R7-holdige oj-diazoacetofenon og halogenhydrogen. ui-diazoacetofenoner kan fåes av de tilsvarende benzylklorider og diazometan på vanlig måte. Av de således dannede fenacylhalogenider kan slike utgangs stoffer med formel III, hvori Y betyr hydroksygruppen eksempelvis fåes ved behandling med vandig bariumkarbonat-oppløsning ved 100°C( se. 0. Fischer, M. Busch, Berichte Deutschen Chemischen Gesellschaft 24 (1891) side 2679-2683).
Utgangsstof f er med formel III, hvori Y betyr en pyridiniumrest, kan eksempelvis fåes ved omsetning av de tilsvarende (med restene R^, R^, og Ry substituerte) w-diazoacetofenoner med pyridiniumsalter, eksempelvis pyridinium-halogenider. (Se King, Miller, J. Amer. Chem. Soc. 70 (1 94.8) sidene 415-4-4-160).
Ad fremgangsmåte b)
Fremgangsmåten gjennomføres med eller uten opp-løsningsmiddel ved temperaturer mellom 150 til 250°C. Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning: Triklorbenzen, trietylenglykol dietylenglykoldietyleter.
Utgangsstoffene kan eksempelvis fåes på følgende måte: En forbindelse med den generelle formel
innføres ved behandling med formaldehyd i surt medium i orto-stilling til halogenatom i en hydroksymetylgruppe (forbindelse med formel Denne hydroksymetylgruppe oksyderes til tilsvarende aldehydgruppe og det således dannede aldehyd over-føres i et tilsvarende amin, resp. alkylimin med formel
Denne forbindelse IX overføres deretter ved oppvarming i nærvær av eksempelvis benzpinåkol i et inert oppløsningsmiddel til' forbindelse med formel IV. En annen mulighet for over-føring til forbindelse med formel IV er den reduktive dimeri-sering med aluminium i nærvær av HgC^ og etanol i et inert oppløsningsmiddel. Disse omsetninger foregår analogt den måte som angis ved .eksempel v26 til fremstilling av det her anvendte utgangsstoff.
Ad fremgangsmåte c)
Fremgangsmåten gjennomføres med eller uten opp-løsningsmiddel ved temperaturer på eksempelvis 200 til 380°C. Reaksjonsvarigheten ligger vanligvis mellom 10 minutter og 3 timer.. Hvis det anvendes et oppløsningsmiddel kommer det eksempel.vis på tale høyerekokende N, N-dialkylaminer som N, N-dietylanilin. Som amider kommer det spesielt i betraktning alkaliamidene av ammoniakk (NaNH2» KNH2) eller også alkaliamider av aromatiske" aminer (eksempelvis o-toluidin) idet alkalimetallene spesielt er natrium eller kalium.
Utgangsforbind el sene med formel V kan eksempelvis fremstilles analogt syntesen av N-benzoyl-o-toluidin fra de tilsvarende (med restene R-j , R2> R3 og R. substituerte) o-alkylaniliner og de tilsvarende (med restene R^ til Ry substituerte) benzoylklorider (se P. Jacobsen,-L. Huber, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 4-1 (1 908) sidene 660-671).
Ad fremgangsmåte d)
Som réduksjonsmiddel for denne fremgangsmåte kommer det eksempelvis i betraktning jern- eller sinkpulver i iseddik, jern(II)-sulfat eller jern(II)-hydroksyd i vandige ammoniakalsk oppløsning, SnC^ i såltsur oppløsning eller hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer (edelmetallkatalysatorer som platina- eller palladiumkatalysator, Raney-nikkel). Reduksjonen gjennomføres vanligvis mellom 20 og 130°C. Hvis det reduseres med hydrogen arbeider man eksempelvis mellom 20 og 50°C i oppløsningsmidler som mettede alifatiske eller alicykliske etere (eksempelvis dietyleter) eller estere av laverealkanoler og lavere alifatiske karboksylsyrer (etylacetat). Ved anvendelse av de andre oppførte reduk-sjonsmidler arbeider man fortrinnsvis ved høyere temperaturer eksempelvis mellom 50 og 130°C i oppløsningsmidler som iseddik, saltsyre og vandig ammoniakk.
Utgangsstoffer med formel VI kan eksempelvis
fåes analogt syntesen av 2'-nitro-desoksybenzoin ved nitrering av de tilsvarende (med restene R-j til Ry substituerte) desoksy-benzoiner (se hertil A. Pietet, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 19 (1886) side 1063-1066, 0. List, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 26 (1893) sidene 24-51-2457).
Videre kan de fåes på kjent måte ved omsetning
av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel
hvori restene R^ til R7 har de angitte betydninger og R betyr en C-^-Cg-alkylgruppe. Denne omsetning foregår eksempelvis i en C-^-C^-dialkyleter i nærvær av et alkali-alkoholat (kaliummetoksyd, natriummetoksyd) ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen . viser på 7,12-dimetylbenz/ct7-antracen-indusert hormonavhengige mammacarcinom på rotter en god hemmevirkning på veksten av etablerte tumorer, samt en nedsettelse av antall nye tumorer.
Eksempelvis underskrides tydelig med ovennevnte forsøksmetoder ved en dose på 4 mg/kg legemsvekt (rotte) utgangstumorflaten. Remisjonsgrader inntil 50% iakttas. Denne virkning er bedre enn for det kjente legemiddel Tamoxifen. Den laveste virksomme dose ligger mellom 0,5 og 2 mg/kg subkutan.
Som generelt dosisområde for virkningen kommer det ved ovennevnte forsøksmetode eksempelvis på tale 0,5 til 20 mg/kg subkutan, spesielt 2 til 6 mg/kg. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kommer eksempelvis i betraktning for terapi av hormonavhengige mammacarcinom.. Ytterligere anvendelsesmuligheter er eksempelvis på endometriumcarcinom, prostatacarcinom og melanom.
De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 10 og 150, fortrinnsvis 10 til 30 mg av den eller de aktive komponenter.
Den akutte toksisitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper.
Biol. a. Med 57 (1944) 26l) ligger eksempelvis ved
oral applikasjon over 1000 mg/kg (eksempelvis mellom 2000 til 3000 mg/kg og høyere).
Eksempel 1
2- (4--metoksy-f enyl) -6-me tok sy-indol.
Til en blanding av 54i 5 g (0,4-5 mol) m-anisidin
og 70 ml N,N-dimetyl-anilin, som er oppvarmet til 170°C bad-temperatur, .dryppes en oppløsning av 33 g (0,16 mol) 4--metoksy-a-brom-acetofenon i 230 ml xylen. Etter avkjøling blandes med eddikester og utryst es med 2N HC1. Den vandige fase utrystes igjen med eddikester og de forenede organiske faser flere ganger med 2 N HC1. Etter vasking med vann og tørk-
ing f.Jernes oppløsningsmiddelet i vakuum. Det krystallinske residium vaskes farveløst med litt eddikester. Utbytte 18,8 g Sm.p. 228-230°C.
Eksempel 2
1-metyl-2-(4--me to ksy-fenyl)-6-metoksy-indol.
Til 200 ml flytende ammoniakk settes porsjonsvis 0,06 g atomnatrium. Ved -70° tildryppes en oppløsning av 8,85 g (35 mMol) 2-(4-metoksy-fenyl)-6-metoksy-indol i 100 ml abs. tetrahydrofuran til natriumamidoppløsning, omrøres en halv time og deretter tildryppes 6 g (4.2 mMol) metyljodid i 30 ml abs. tetrahydrofuran. Etter ytterligere 30 minutter fjernes kuldebadet og ammoniakken fordampes natten over.
Man blander residuet forsiktig med vann og ekstraherer deretter med eter. Den organiske fase vaskes, tørkes og opp-løsningsmiddelet fjernes på rotasjonsfordamper. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 8,63 g- sm.p. 163-
166 C.
Eksempel 3
1 -metyl-2- (4--acetoksy-f enyl) -6-a ceto ksy-indol.
Til en oppløsning av 2,14- g (8 mMol) 1-metyl-2-(4--metoksy-f enyl)-6-metoksy-indol i 50 ml vannfri metylenklorid settes ved ^70°C 1,4. ml (35 mMol) BBr3 med sprøyte. Etter 30 minutter fjernes kuldebadet■og omrøres natten over.
Under isavkjøling helles reaks.ionsblandingen forsiktig
i en mettet; natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Man ekstraherer tre ganger med eddikester, vasker de forenede organiske faser med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørker og fjerner oppløsningsmiddelet i rotasjonsfordamper.
Til det således dannede residium settes 6 g acetanhydrid og 6 g pyridin og oppvarmes 2 timer til koking. Etter avkjøling heller man på is, ekstraheres med metylenklorid og vann, vasker den organiske fase to ganger med 2N HC1. Etter tørkning og fjerning av oppløsningsmiddelet på rotasjonsfordamper,kromatograferer residuet med metylenklorid over kiselgel, og deretter omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 1,77 g Sm.p. 118-120°C.
Eksempel U
T-metyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-6-hydroksy-indol.
0,3 g 1-metyl-2-(4--acetoksy-f enyl)-6-acetoksy-indol oppløses i 20 cm 3 metanol, blandes under nitrogen med 3 ml 2N natronlut og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Etter surgjøring med 2N saltsyre utrystes med metylenklorid, tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet bringes til krystallisering med litt metylenklorid. Utbytte 0,21 g, Sm.p. 200-204°C.
På analog måte som omtalt i eksempel 1-4-, fåes de i tabell 1 angitte forbindelse med formel
samt de tilsvarende diacetater.
Hvis i tabell 1 under spaltene 2 og 3 bare er angitt en stilling for fenyl-OH resp. indol-OH betyr dette at indol- resp. fenylringen hver gang bare inneholder en hydroksygruppe .
Ved eksempel 5-10 omsettes analogt eksempel 1 hver gang 0,2 mol m- resp. p-anisidin med 0,06 mol 4-metoksy-, resp. 3-metoksy-ot-brom-acetofenon og de dannede reakjsons-produkter alkyleres analogt eksempel 2 med tilsvarende meng-der e.tyljodid, propyljodid eller butyljodid i 1-stilling,
og deretter avspaltes ifølge eksempel 3 metoksygruppen og acetyleres og ifølge eksempel 4 avhydrolyseres de to acetyl-grupper.
Ved eksempel 11-1 9 omsettes analogt eksempel 1 med hver gang 0,2 mol m- resp. p-anisidin med 0,06 mol U-metoksy- resp. 3-metoksy-a-brom-propiofenon, alkyleres analogt eksempel 2, ifølge eksempel 3 og i avspaltes metoksygruppen og acetyl eres. og deretter fjernes acetylgruppen.
Ved eksempel 20-22 omsettes analogt eksempel
1 hver gang med 0,2 mol m- resp.p-anisidin med 0,06 mol 4-metoksy-a-brom-butyrofenon, alkyleres analogt eksempel 2, ifølge eksempel 3 og k avspaltes metoksygruppen og acetyleres og deretter fjernes acetylgruppen.
Eksempel 23
1 - metyl-2- (2, 6-diklor-4--metoksy-f enyl) - 4-klor-6-metoksy-indol.
2:,1'gmeso-N,N-dimetyl-1, 2-bis-(2, 6-diklor-4-metoksy-fenyl)-etylendiamin oppvarmes i rundkolbe 15 minutter ved 215°C. Etter avkjøling kromatograferes ved pétrol-eter/metylenklorid (1:1) over kiselgel. Utbytte: 1,25 g sm.p. U6-U8°C.
Utgangssstoffer fåes eksempelvis som følger:
En blanding av 100 g 3,5-dikloranisol, 30 g paraformaldehyd og 1500 ml kons. saltsyre oppvarmes etter tilsetning av 15,2 ml kons. svovelsyre 7 timer ved 60°G.
Etter avkjøling ekstraheres 2 ganger med metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over MgSO^ og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Den gjenblivende olje blandes med en liter 1N natronlut og 0,5 liter dioksan og kokes under omrøring i U timer under tilbakeløp. Etter avkjøling opparbeides som angitt ovenfor. Residuet blandes med litt kloroform, idet di-substituert produkt utkrystalliserer ogadskilles. Filt-ratet kromatograf er es etter inndampning., på kiselgel med petroleter (4-0-60°C)/dieter (1M). Det parasubsti tu erte produkt har en R^-verdi på ca. 0,6, utbytte 17-25 g, sm.p. 64-66°C (petroleter). 28 g av det således dannede substituerte benzyl-alkohol oppvarmes deretter i 750 ml benzen etter tilsetning av-6 0 g aktiv brunst ein 10 timer under vannutskillel se. Etter avkjøling frasuges, og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Det dannede 2, 6-diklor-4--metoksy-benzaidehyd omkrystalliseres fra metanol. Utbytte: 18-20 g, sm.p. 107-109°C 10 g 2, 6-diklor-4.-metoksybenzaldehyd oppløses i litt kloroform og tildryppes 10 %- ig overskudd av metylamin i litt vann. Man etteromrører 1 time ved værelsestemperatur, ekstraherer med kloroform, tørker over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i rotasjonsfordamper. Den gjenblivende oljé destilleres i høyvakuum. Utbytte: 8,0 g stivnet olje. 8 g av det således dannede 2, 6-diklor-4--metoksy-benzaldehyd-metylimin kokes nå med 13,5 g benzpinakol i 180 ml isopropanol i 24- timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet i rotasjonsfordamper oppløses residuet i eter~p;g ekstraheresflere ganger med 2N saltsyre. Den vandige fase gjøres alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres med kloroform. Etter tørkning og fjerning av oppløsningsmiddelet i rotasjonsfordamper omkrystalliseres fra etanol, idet det fåes meso-di-aryletylendiamin. Utbytte: 2,5 g Sm.p. 183-T85°C.
Eksempel 24
1 -metyl-2- (2, 6-diklo r-4--hydroksy-f enyl) -4--klor-6-hydroksy-indol.
Til en oppløsning av 3,0 g 1-metyl-2-(2,6-di-klor-4-~metoksy-f enyl)-4--klor-6-metoksy-indol i 50 ml vann-
fri metylenklorid settes v ed -70°C 3,4 ml (35 mMol) BBr-j med en sprøyte. Etter 30 minutter fjernes kuldebadet og omføres natten over. Under isavkjøling heller man reaksjonsbla.ndingen
forsiktig i en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Utfellingen suges fra, vaskes med vann og gjenutfelles fra metanol/vann. Utbytte 2,4- g Sm.p. 215-216°C.
Analogt eksempel 26 og 27 fåes de 1 tabell 2 angitte forbindelser med følgende formel:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeu
    tisk aktive forbindelser med den generelle formel I
    hvori betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloksygruppe, R2 betyr hydrogen, en hydroksygruppe, en C^-Cg-alkanoyloksygruppe eller et halogenatom, R^ betyr en C-^-Cg-alkylgruppe, R^ betyr hydrogen eller en C-L~Cg-alkylgruppe, R^ betyr en hydroksygruppe eller en Cg-Cg-alkanoyloksygruppe, Rg betyr hydrogen eller et halogenatom og Ry betyr hydrogen eller et halogenatom, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel
    hvori R-p R2'og R^ har den angitte betydning, R^ dessuten også kan være hydrogen, og X betyr hydrogen eller en aminogruppe, kondenseres under indolringslutning med en forbindelse med den generelle formel
    hvori R^, R^, Rg og Ry har de angitte betydninger og Y betyr et halogenatom, en hydroksygruppe eller en pyridiniumrest, eller hvori Y betyr hydrogen, hvis X betyr aminogruppen, og idet i formlene II og III tilstedeværende fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C-^-Cg-alkyl-grupper, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper,
    en C-^-Cg-alkylgruppe innføres i indolringens 1-stilling, hvis i utgangsstoffene R^ er hydrogen,
    eller b) en forbindelse med den generelle formel
    hvori R^, R2 > R^, Rjj* R^ og Rg har den angitte betydning, tilstedeværende fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C-^-Cg-alkylgrupper, og R^ dessuten også kan være hydrogen og Hal betyr klor, brom eller jod, oppvarmes, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper, en C^-Cg-alkylgruppe innføres i indolringens 1-stilling, hvis i utgangsstoffene R^ er hydrogen,
    eller c) en forbindelse med den generelle formel
    hvori restene Rj-Ry har de angitte betydninger, fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C^-Cg-alkyl-grupper og R-j dessuten kan være hydrogen, oppvarmes i nærvær av alkalialkoholater eller amider, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper og en C-^-Cg-alkylgruppe innføres i 1-stilling av indolringen hvis utgangsstoffene R^ er hydrogen,
    eller d) en forbindelse med den generelle formel
    hvori restene R-^-Ry har de angitte betydninger og fenoliske hydroksygrupper også kan være foretret med C-^-Cg-alkyl-grupper, reduseres, deretter avspaltes tilstedeværende etergrupper og en C-^-Cg-alkylgruppe innføres i den dannede indolringens 1-stilling,
    og eventuelt alkyleres en ifølge fremgangsmåtealternativ a) til d) dannet forbindelse og/eller tilstedeværende hydroksygrupper acyleres og/eller tilstedeværende acylgrupper avspaltes,
    eller e) i en forbindelse med formel I, hvori restene R-j^-Ry har den angitte betydning og minst en av restene R-p R2 og R^ betyr en C-^-Cg-alkoksygruppe, avspaltes de tilstedeværende alkoksygrupper,
    og eventuelt alkyleres fremgangsmåteproduktene fra fremgangsmåte a) til e) og/eller tilstedeværende hydroksygrupper acyleres og/eller tilstedeværende acylgrupper avspaltes.
NO823061A 1981-09-10 1982-09-09 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(hydroksy-fenyl)-indoler. NO157173C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3135841 1981-09-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823061L NO823061L (no) 1983-03-11
NO157173B true NO157173B (no) 1987-10-26
NO157173C NO157173C (no) 1988-02-03

Family

ID=6141292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823061A NO157173C (no) 1981-09-10 1982-09-09 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(hydroksy-fenyl)-indoler.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4543360A (no)
JP (3) JPS5857361A (no)
AT (1) AT379149B (no)
BE (1) BE894332A (no)
CA (1) CA1185609A (no)
CH (1) CH657123A5 (no)
DD (1) DD211339A5 (no)
DK (1) DK157849C (no)
EG (1) EG15840A (no)
ES (2) ES515589A0 (no)
FI (1) FI76071C (no)
FR (1) FR2512446B1 (no)
GB (1) GB2111478B (no)
IT (1) IT1198440B (no)
NL (1) NL8203512A (no)
NO (1) NO157173C (no)
PT (1) PT75526B (no)
SE (1) SE453292B (no)
YU (2) YU202382A (no)
ZA (1) ZA826637B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5962566A (ja) * 1982-10-01 1984-04-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシインド−ルの製法
US4847283A (en) * 1983-01-10 1989-07-11 Harendza Harinxma Alfred J Ointment and method for treating skin lesions due to herpes virus
US4668755A (en) * 1984-08-10 1987-05-26 General Electric Company High molecular weight siloxane polyimides, intermediates therefor, and methods for their preparation and use
JPS6160648A (ja) * 1984-08-31 1986-03-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ２−（３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシフエニル）インド−ル誘導体
EP0262498B1 (de) * 1986-10-03 1990-05-30 ASTA Pharma Aktiengesellschaft Diamin-platin (II)-Komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-Phenyl-Indolring
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5061700A (en) * 1989-11-16 1991-10-29 Gordon Jay Dow Glyceryl acetate ointment vehicles
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
FR2779723B1 (fr) * 1998-06-12 2000-07-13 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6117904A (en) * 1999-09-03 2000-09-12 Murphy; Donald M. Treatment of pruritus
US6541517B1 (en) 1999-09-03 2003-04-01 Donald M. Murphy Treatment of skin disorders
GB201217285D0 (en) * 2012-09-27 2012-11-14 Univ Central Lancashire Indole derivatives

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2825734A (en) * 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US3159646A (en) * 1960-01-13 1964-12-01 American Cyanamid Co Alkenoylamido and oxy phenylbenzotriazoles
US3023321A (en) * 1960-02-15 1962-02-27 Zenith Radio Corp Transistor switching apparatus with leakage resistance stabilizing means
US3214436A (en) * 1960-12-19 1965-10-26 American Cyanamid Co Benzotriazole compounds
GB1007584A (en) * 1961-08-04 1965-10-13 Upjohn Co Improvements in or relating to benz[c,d]indole derivatives and the manufacture thereof
FR3460M (fr) * 1964-06-10 1965-07-26 Robert Jean Médicament présentant notamment des propriétés bradycardisantes a base de o-diéthylamino-éthoxy-2-phényl-2-indole.
US3352856A (en) * 1965-12-20 1967-11-14 Upjohn Co 2-(p-alkoxyphenyl)-3-substituted indoles
NL6913261A (no) * 1968-09-09 1970-03-11
US3799943A (en) * 1971-06-23 1974-03-26 Sterling Drug Inc 1,2-diphenylindoles
US3870519A (en) * 1971-06-23 1975-03-11 Ciba Geigy Ag S-triazine derivatives as ultraviolet protecting agents
JPS5020808A (no) * 1973-06-26 1975-03-05
US3978074A (en) * 1973-11-21 1976-08-31 Uniroyal Inc. Method of making hydroxyarylbenzotriazoles and their N-oxides
FR2273841A1 (fr) * 1974-06-05 1976-01-02 Labaz Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle
AT352111B (de) * 1974-06-05 1979-09-10 Labaz Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten
FR2275461A1 (fr) * 1974-06-18 1976-01-16 Labaz Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle
AT352113B (de) * 1974-06-18 1979-09-10 Labaz Verfahren zur herstellung neuer 2- phenyl-indolderivate
US4017508A (en) * 1974-07-01 1977-04-12 Eastman Kodak Company Benzoxazole ultraviolet stabilizers and their use in organic compositions
FR2304606A1 (fr) * 1975-03-21 1976-10-15 Labaz Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle
FR2321875A1 (fr) * 1975-08-29 1977-03-25 Oreal Compositions anti-solaires contenant des derives du phenyl-2 indole
JPS52133977A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Labaz 22*3**methoxyy4**hydoxyyphenyl**indole
FR2358396A1 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Labaz Nouveau procede de preparation de derives du phenyl-2 indole
FR2358395A2 (fr) * 1976-07-15 1978-02-10 Labaz Nouveaux derives du phenyl-2 indole utiles comme stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle
DE2909779A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4661511A (en) 1987-04-28
NL8203512A (nl) 1983-04-05
GB2111478A (en) 1983-07-06
FR2512446B1 (fr) 1985-07-12
YU202382A (en) 1985-06-30
JPS62252765A (ja) 1987-11-04
ATA337982A (de) 1985-04-15
BE894332A (fr) 1983-03-07
IT8249087A0 (it) 1982-09-08
JPS6237621B2 (no) 1987-08-13
EG15840A (en) 1986-06-30
PT75526A (de) 1982-10-01
JPS5857361A (ja) 1983-04-05
AT379149B (de) 1985-11-25
NO157173C (no) 1988-02-03
NO823061L (no) 1983-03-11
ES8306722A1 (es) 1983-06-01
IT1198440B (it) 1988-12-21
SE453292B (sv) 1988-01-25
DD211339A5 (de) 1984-07-11
DK404282A (da) 1983-03-11
PT75526B (de) 1986-03-20
ES8307747A1 (es) 1983-07-01
CH657123A5 (de) 1986-08-15
ES515590A0 (es) 1983-07-01
SE8205105D0 (sv) 1982-09-08
YU225584A (en) 1985-06-30
DK157849B (da) 1990-02-26
JPH0317833B2 (no) 1991-03-11
FI76071B (fi) 1988-05-31
FI823125A0 (fi) 1982-09-09
JPS62252766A (ja) 1987-11-04
DK157849C (da) 1990-07-23
US4543360A (en) 1985-09-24
ES515589A0 (es) 1983-06-01
SE8205105L (sv) 1983-03-11
ZA826637B (en) 1984-06-27
FR2512446A1 (fr) 1983-03-11
CA1185609A (en) 1985-04-16
GB2111478B (en) 1986-01-02
FI76071C (fi) 1988-09-09
FI823125L (fi) 1983-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO157173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(hydroksy-fenyl)-indoler.
Gassman et al. Generation of azasulfonium salts from halogen-sulfide complexes and anilines. Synthesis of indoles, oxindoles, and alkylated aromatic amines bearing cation stabilizing substituents
Wenkert et al. Synthesis of prenylated indoles
Boekelheide et al. Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1
Augustine et al. Synthesis of. alpha.-monosubstituted indoles
FI68222B (fi) Foerfarande foer o-metylering av hydroxiaporfiner
Bodwell et al. Synthesis, structure and AM1 conformational study of [3] paracyclo [3](1, 3) indolophane, a novel chiral cyclophane
Newkome et al. Pyrolysis of ketone N, N, N-trimethylhydrazonium fluoroborates. Evidence for the genesis of pyridines
Carlin et al. The Fischer Indole Synthesis. VI. A Non-aromatic Intermediate and a New Class of Hydroindoles1
Takaki et al. Synthesis and chemical properties of. alpha.-alkyl (aryl) thiovinyl isocyanates
CA1093079A (en) 4-phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing same, process for preparing such compositions and their use as antidepressive medicaments
Boekelheide et al. A SYNTHESIS OF 1-VINYLISOQUINOLINE AND RELATED DERIVATIVES
Hester Jr Azepinoindoles. III. 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-1H-azepino [4, 3, 2,-cd] indoles
HU189215B (en) Process for preparing 3,3,-dialkyl- and 3,3-alkylene-indoline derivatives
Rossi et al. N-haloamidines. VII. 4-amino-5-chloroimidazoles and 4-amino-5-unsubstituted imidazoles from N-chloro-N′-arylbenzamidines and 1, 1-diaminoethenes
Dyke et al. 7-azasteroid analogues—I
Ahmad et al. Aryne Formation from 2-Bromolaudanosine. Fate of the 5, 6, 12, 12a-Tetrahydrodibenzo [b, g] indolizinium Ion and an Alternative Synthesis of Glaucine
IL133481A (en) Transformed cycloheptanes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
Mustafa et al. Action of Grignard Reagents. XXIII. Action of Organomagnesium Compounds on Saturated and Unsaturated Azlactones. Addition Reactions of Mercaptans and Piperidine with Unsaturated Azlactones
Yamamoto et al. A convenient synthesis of 4-and 5-acetyltropolone.
FUJII et al. [4, 5-Dimethoxy-α-(3, 4-dim6thoxyphenyl)-o-tolyl] acetonitdle A By-Product from the Reaction of 3, 4-Dimethoxybenzyl Chloride with Sodium Cyanide
Abou-Elmagd Behaviour of 3 (3-indolylmethylene)-5-aryl-2 (3 H)-furanones as Alkylating Agents: Intra-Versus Inter-Molecular Alkylation
HU190992B (en) Process for producing 2 /-hydroxy-phenyl/-indol derivatives
Song et al. Synthesis of aryl-substituted indanones and indenes via a highly efficient ligand-free palladium-catalyzed Suzuki coupling process
Pal et al. Iodine-catalysed conjugate addition of indole with α-cinnamylideneketones: Formation of β-(3-indolyl)-α, β-dihydro-α-cinnamylideneketones and bis-(3-indolyl) methylbenzene