DK157849B

DK157849B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(hydroxyphenyl)-indoler

Info

Publication number: DK157849B
Application number: DK404282A
Authority: DK
Inventors: Erwin Von Angerer; Helmut Schoenenberger
Original assignee: Degussa
Priority date: 1981-09-10
Filing date: 1982-09-09
Publication date: 1990-02-26
Also published as: BE894332A; JPS62252766A; FI76071B; YU202382A; ES8306722A1; GB2111478B; ES515589A0; ES8307747A1; JPH0317833B2; SE453292B; FR2512446A1; FI823125A0; ZA826637B; FI76071C; AT379149B; SE8205105D0; JPS62252765A; NO157173B; ATA337982A; DK404282A

Description

DK 157849 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde· til fremstilling af hidtil ukendte 2-fhydroxyphenyl )indoler.

I J. Med. Chem. bind 9, (1966), side 527-536 be-5 skrives antiphlogistisk virksomme 2,3-bis-(p-methoxy- phenyl)indoler. Endvidere nævnes i dette skrift også de to forbindelser 2-(4-methoxyphenyl)indol og 2— (4— methoxyphenyl)-3-methylindol, hvorved der for den sidstnævnte forbindelse ligeledes angives en antiphlo-10 gistisk virkning. Endvidere kendes også de følgende indolforbindelser som udgangsmateriale til fremstilling af andre indolforbindelser: 2-(4-hydroxyphenyl)indol, 2-(4-methoxyphenyl)-5-methoxyindol, l-methyl-2-(4-methoxyphenyl )indol, l-methyl-2-(3,4-dipropyloxyphenyl)in-15 dol, l-ethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)indol, l-ethyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl)indol, l-propyl-2-(4-propyloxyphe-nyl)-6-methoxyindol og 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-methoxy indol .

Se i denne forbindelse: J. Chem. Soc. bind 59, 20 (1963), side 4593-4595; Aust. J. Chem., bind 28, (1975), side 65-80; BE-patentskrift nr. 621 047 samt US-patentskrift nr. 3 023 221.

US patentskrift nr. 4 113 736 angiver en række substituerede 2-phenylindoler som nye. Disse forbin-25 delser anbefales som stabilisatorer til vinylchlorid-holdige polymere, men der meddeles intet om medicinsk anvendelse.

Endvidere kendes også 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-indol, 2-(3,4-diethoxyphenyl)indol, 2-(4-hydroxyphe- 30 nyl)-5-methoxyindol og l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-7-methoxyindol.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne .

35 De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser har kun ringe østrogene, men stærkt antiøstrogene egen- 2

DK 157849 B

skaber (f.eks. i museuterus). De omhandlede forbindelser har en udpræget affinitet som østradiolreceptor, eftersom de fortrænger 3H-17p-østradiol fra receptoren og virker hæmmende på væksten af tumorceller, især hæm-5 mer de væksten af hormonafhængige brysttumorceller. For eksempel hæmmer de omhandlede forbindelser tumorvæksten af 7-12-dimethylbenzanthracen (DMBA)-inducerede hormonafhængige mammacarcinomer hos Sprague-Dawley-rotter og er f.eks. egnede til behandling af hormonafhængige tu-10 morer (f.eks. mammacarcinom, endometriumcarcinom, pro-statacarcinom, melanom). Derudover har de også en cy-tostatisk virkning på hormonuafhængige carcinomceller (f.eks. på hormonuafhængige mammacarcinomceller).

For de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 15 fremstillede forbindelser med formlen I kan de tilstedeværende C2-Cg-alkanoyloxygrupper være ligekædede eller forgrenede. For alkylgrupperne drejer det sig' især om methyl-, ethyl-, propyl- eller butylgrupper, og for alkanoyloxygrupperne om acetyl-, propionyl- eller buty-20 rylgrupper. Såfremt forbindelserne med formel I indeholder halogenatomer, drejer det sig især om chlor-, brom- eller fluoratomer.

Især har sådanne forbindelser med formel I, hvor R-L er en hydroxygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloxygruppe 25 i indolringens 5- eller 6-stilling, og R5 er en hydroxygruppe eller en C2-C6-alkanoyloxygruppe i phenyl-ringens 4-stilling, Rg er en C^-C^-alkylgruppe (navnlig en C-L-Cg-alkylgruppe), og R4 er hydrogen eller en C^Cg-alkylgruppe (især en C^Cg-alkylgruppe), og R2 er 30 hydrogen eller et halogenatom, Rg er hydrogen eller et halogenatom i phenylringens 2-stilling, og R7 er hydrogen eller et halogenatom i phenylringens 6-stilling, en god antitumorvirkning.

Især er sådanne forbindelser med formel I, hvori 35 grupperne R^ og R5 er ens eller forskellige og er en hydroxygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloxygruppe, hvorun-

DK 157849B

3 der R-l er i indolringens 5- eller 6-stilling, og R5 er i phenylringens 4-stilling, R3 er en ^-Cg-alkylgruppe, R4 er hydrogen eller en C^Cj-alkylgruppe, og grupperne R2, Rg og R7 er hydrogen, af betydning.

5 Endvidere er forbindelser med formel I, hvori grupperne Rj og R5 er ens eller forskellige, og en hy-droxygruppe eller en C2-Cg-alkanoyloxygruppe, hvorunder R-L befinder sig i indolringens 5- eller 6-stilling, og Rg er i phenylringens 4-stilling, R3 er en C1-C3-alkyl-10 gruppe, R4 er hydrogen eller en C1-C3-alkylgruppe, R2 er et halogenatom (især Cl) i indolringens 4-stilling, og Rg og R7 er ens eller forskellige og er hydrogen eller halogen (især Cl) i henholdsvis phenylringens 2-eller 2- og 6-stilling, af betydning.

15 Formel I omfatter også de mulige enantiomere og diastereomere. Såfremt forbindelserne er racemater, kan disse opspaltes i de optisk aktive isomere på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af en optisk aktiv syre. Det er dog også muligt at anvende på forhånd 20 enantiomere eller eventuelt også diastereomere udgangsmaterialer, hvorved der som slutprodukt opnås en tilsvarende ren optisk aktiv form eller diastereomer konfiguration.

Hvis man ved den omhandlede fremgangsmåde frem-25 stiller produkter med formel I, hvori gruppen R3 er hydrogen, skal der indføres en C-j^-Cg-alkylgruppe. Denne alkylering sker på i og for sig kendt måde. Som alky-leringsmiddel kan f.eks. anvendes estere med formel AlkylHal, ArS02OAlkyl og S02(Alkyl)2, hvor Hal er et 30 halogenatom (især chlor, brom eller iod) og Ar en aromatisk gruppe, såsom f.eks. en eventuelt med én eller flere lavere alkylgrupper eller chlor eller brom substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, og alkyl er en C1-C6-alkylgruppe. Eksempler er p-toluensulfonsyre-35 Cj^-Cg-alkylestre, lavere C1-Cg-dialkylsulfater og lignende. Alkyleringen foretages eventuelt under tilsæt-

DK 157849B

4 ning af kendte syrebindende midler, såsom alkalicarbo- nater (K2C03), alkalihydroxider (NaOH, KOH), pyridin eller andre kendte tertiære aminer ved temperaturer 0 0 mellem 0 og 200 C, fortrinsvis 20 til 150 C, i inerte 5 opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol), lavere ketoner (acetone, methyl-ethylketon), lavere halogenalkaner (chloroform, methy-lenchlorid, dichlorethan), dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aromatiske carbonhydrider (benzen, 10 toluen, xylen) eller pyridin. Ved denne alkylering kan der dog også gås frem således, at der først fremstilles en alkaliforbindelse ud fra den forbindelse med formlen I, hvori R3 er hydrogen, og som skal alkyleres, ved at denne omsættes i et inert opløsningsmiddel, såsom di-15 oxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, benzen, toluen eller xylen eller i flydende ammoniak med et alkalimetal, alkalihydrid eller alkaliamid (især natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellem -70 og 0 120 C, hvorefter alkyleringsmidlet, (f.eks. C^-Cg-al-20 kylio.did eller C^Cg-alkylbromid) tilsættes, ved en ΰ temperatur mellem -70 og +50 C.

Endvidere kan der indføres en Cj^-Cg-alkylgruppe i forbindelserne med formel I, hvori R4 er hydrogen.

Denne alkylering kan f.eks. ske med mættede alifatiske

O

25 C^-Cg-aldehyder ved temperaturer omkring o C i lavere alkoholer (methanol, ethanol) i nærværelse af syrer (hydrogenhalogenider, svovlsyre, eddikesyre) analogt med J. Org. Chem. 22 (1957) 1134. Ud fra de ved denne reaktion primært dannede alkoholer opstår ved vandfra-30 spaltning de tilsvarende umættede forbindelser, der f.eks. hydrogeneres i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer i et hertil almindeligt opløsningsmiddel (methanol). En indføring af R4 er dog også mulig ved omsætning af forbindelser med formel I, hvori R4 er hy-35 drogen, med α,β-umættede C4-Cg-ketoner eller Cj^-Cg-al-kylestre af α,β-umættede C3-Cg-carboxylsyrer ved tempe-

DK 157849B

5 O o raturer mellem 50 C og 200 C i et opløsningsmiddel', såsom acetanhydrid/iseddikesyre (se J. Amer. Chem. Soc. bind 79 (1957), side 2819-2128) og efterfølgende reduktion af keto- eller carbalkoxygruppen med f.eks.

5 LiAlH/AlClj i absolut ether ved stuetemperatur (se Kraak et al., Tetrahedron 24 (1968), side 3381-3398).

Forbindelser med formel I, hvori en eller flere af grupperne R·^, R2 og R^ er en hydroxy gruppe, kan acyleres ved hydroxygruppen med en C2-Cg-alkanoylgrup-10 pe.

Denne acylering kan ske i inerte opløsnings- eller suspensionsmidler, såsom dioxan, dimethylformamid, 0 benzen, toluen, ved temperaturer mellem 0 til 200 C, fortrinsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmidler kan 15 f.eks. anvendes ketener samt syrehalogenider (chlori-der, bromider, iodider), syreanhydrider eller syreestere af alifatiske carboxylsyrer med 2-6 C-atomer, eventuelt under tilsætning af et syrebindende middel, såsom alkalicarbonater, alkalihydroxider, alkalialkoholater 20 eller en tertiær amin, f. eks. triethylamin eller pyri-din. Pyridin kan samtidig også anvendes som opløsningsmiddel. For estrene drejer det sig især om sådanne af de ovennævnte carboxylsyrer med lavere alifatiske alkoholer. Ved acyleringen kan der også gås frem på 25 den måde, at der først fremstilles en alkaliforbindelse af den forbindelse, der skal omsættes, ved at den, i et inert opløsningsmiddel, såsom dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen, omsættes med et alkalimetal, alka- lihydrider eller alkaliamider (især natrium eller na- 0 30 triumforbindelser) ved temperaturer mellem 0 og 150 C, hvorefter acyleringsmidlet tilsættes.

C2-Cg-alkanoylgrupperne i forbindelserne med formel I kan igen fraspaltes solvolytisk, hvorved der opnås de tilsvarende frie hydroxyindolforbindelser 35 med formlen I. Denne solvolytiske fraspaltning sker f.eks. ved forsæbning med fortyndede syrer eller ved

DK 157849 B

6 hjælp af basiske stoffer (kaliumcarbonat, natriumcarbo- nat, vandige alkaliopløsninger, alkoholiske alkaliop- 0 løsninger, NH3) ved temperaturer mellem 10 og 150 C, især 20-100°C.

5 Som opløsnings- eller suspensionsmiddel· kan der hertil f.eks. anvendes vand, lavere alifatiske alkoholer, 'cykliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydro-furan, alifatiske ethere, dimethylformamid osv. samt blandinger af disse midler.

10 Sådanne forbindelser med formel I, hvori en el ler flere af grupperne R-j_, R2 og Rg er en C-^-Cg-alkoxy-gruppe, er udgangsmaterialer ved fremstilling ifølge opfindelsen af forbindelser med formel I og kan f.eks. fremstilles som angivet i krav 1, afsnit a)-d).

15 Sådanne forbindelser med formel I, hvori én eller flere af grupperne R^, R2 og R5 er alkoxygrupper, kan ved etherspaltning overføres i de tilsvarende hydroxyforbindelser. Denne etherspaltning sker f.eks. uden opløsningsmiddel eller i et inert opløsningsmiddel, såsom 20 bortribromid, bortrifluorid, aluminiumchlorid, silici-umtetrachlorid, aluminiumtribromid, natriummethylthio-lat-, (CH3)3SiCl + NaJ ved temperaturer mellem -70 og

O

200 C. Som opløsningsmiddel til denne etherspaltning kan der f.eks. anvendes alifatiske halogencarbonhydri-25 der, såsom f.eks. methylenchlorid, aromatiske carabon-hydridef som benzen, toluen, xylen, halogenerede aromatiske carbonhydrider, som chlorbenzen, dichlorbenzener, dimethylformamid, acetonitril.

Endvidere kan denne etherspaltning også udføres 30 ved hjælp af koncentreret hydrogeniodidsyre, pyridin-hydrochlorid, hydrogenbromidsyre, methylmagnesiumiodid med eller uden opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 20-250 C. Som opløsningsmiddel til den sidstnævnte •spaltning kan f.eks. anvendes alifatiske ethere med al-35 kylgrupper med 1-6 carbonatomer.

Isoleringen af de således opnåede hydroxyindoler

DK 157849 B

7 sker hensigtsmæssigt over tilsvarende acylforbindelser, f.eks. acetylforbindelser. Hertil ekstraheres den ved etherspaltningen opnåede reaktionsblanding med et organisk middel, der opløser indolforbindelsen (f.eks. ed-5 dikesyreethylester, chloroform) og den efter fjernelse af dette ekstraktionsmiddel opnåede rest behandles med et lavere alifatisk syreanhydrid (f.eks. acetanhydrid) i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af et basisk 0 stof ved temperaturer mellem 20-200 C. I almindelighed 10 sker denne acylering på den allerede ovenfor angivne måde.

Ved den omhandlede fremgangsmåde kan det også være hensigtsmæssigt at beskytte hydroxygrupper, der er til stede i udgangsmaterialerne, med i og for sig kend-15 te beskyttelsesgrupper. Ofte er sådanne beskyttelsesgrupper allerede nødvendige til fremstillingen af selve udgangsmaterialerne. Disse beskyttelsesgrupper er let fraspaltelige fra slutprodukterne. Det drejer sig enten om let solvolytisk fraspaltelige acylgrupper eller 20 grupper, der kan fraspaltes ved hydrogenering, såsom f. eks. benzyl. De solvolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper fraspaltes f.eks. ved forsæbning med fortyndede mineralsyrer i et opløsnings- eller suspensionsmiddel (lavere alkoholer) ved temperaturer mellem 10 og 0 25 150 C. Alt efter beskyttelsesgruppens art sker der dog også ofte fraspaltning under den omhandlede fremgangsmåde. Det sidste er f.eks. tilfældet, såfremt hydroxy-gruppen er beskyttet med en benzylgruppe eller en car-bobenzoxygruppe og fremgangsmåden indeholder et hydro-30 generingstrin. Fraspaltes beskyttelsesgruppen ikke under reaktionen, er det nødvendigt med en enkel efterbehandling af reaktionsproduktet, hvorunder fraspaltnin-gen af beskyttelsesgruppen kan ske, f.eks. under betingelser som angivet ovenfor.

35 Som beskyttelsesgruppe kan f.eks. anvendes en benzylgruppe, en a-phenylethylgruppe, en i benzenkernen

DK 157849 B

8 substitueret benzylgruppe, såsom f.eks. en p-brom- eller p-nitrobenzylgruppe, en carbobenzoxygruppe, en car-bobenzthiogruppe, en trifluoracetylgruppe, en phthalyl-gruppe, en tritylgruppe, en p-toluensulfonylgruppe og 5 lignende, men derudover er også enkle acylgrupper, såsom en tertiær butylcarboxygruppe, her egnet.

Fraspaltningen af benzylbeskyttelsesgrupper sker f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Som katalysatorer kan der f.eks. anvendes de kendte finfordelte metalka-10 talysatorer, såsom ædelmetalkatalysatorer f.eks. Raney-nikkel, platin eller især palladium. Hydrogeneringen kan gennemføres ved normale eller forhøjede temperaturer. Der arbejdes hensigtsmæssigt i et temperaturområ- 0 de fra ca. 20-200 C, eventuelt under forhøjet tryk 15 (1-100, især 1-50 bar). Fraspaltningen af benzylgrup- per eller a-phenylgrupper kan også ske under de allerede angivne betingelser for etherspaltningen.

Vedrørende fremgangsmåde a): 20

Fremgangsmåden gennemføres med eller uden opløs- 0 ningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 250 C, især 0 50 og 200 C. Som opløsningsmiddel kan der f.eks. anvendes halogenerede aromatiske carbonhydrider (chlor-25 benzen, dichlorbenzener), cycloparaffiner med 7 til 11 carbonatomer (f.eks. cycloalkanrig jordolie eller bestemte fraktioner fra jordoliedestillation med koge-0 punkt fra 100 C, som f.eks. naphtha), eventuelt alkyl-substituerede aromatiske carbonhydrider såsom benzen, 30 toluen, xylener, methylnaphthalen, alifatiske alkoholer såsom ethanol, propanol, tert.-butanol, lavere alkansy-rer (eddikesyre, propionsyre), acetonitril, ethylengly-col, nitrobenzen, cykliske ethere (dioxan), dimethylo-xyethan, vand eller vandigt medium.

35 Det er ofte hensigtsmæssigt at gennemføre frem gangsmåden ved surt pH (3 til 4) eller i nærværelse af

DK 157849B

9 et surt kondensationsmiddel (især såfremt X = NH2’og Y = H). Sådanne kondensationsmidler er f.eks. stærke organiske eller uorganiske syrer eller blandinger deraf, såsom hydrogenhalogenidsyrer (HCl, alkoholisk HC1, 5 HBr), svovlsyre (såsom alkoholisk svovlsyre), phosphor- syre, organiske sulfonsyrer (især aromatiske sulfonsy-rer såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), polyphosphorsyre, trichloreddikesyre, iseddikesyre eller blandinger af eddikesyre og mineralsyre (f.eks.

10 iseddike-/svovlsyre, iseddikesyre-/hydrogenhalogenidsy-re, især iseddike-/saltsyre).

Endvidere kan der som kondensationsmiddel anvendes zinkchlorid, kobber (I)-chlorid, tin(II)-chlorid, nikkel(II)-chlorid, kobaltchlorid, platinchlorid, kob-15 ber(II)-bromid eller også hydrochlorider af en anvendt aromatisk amin.

Fremgangsmåden gennemføres hensigtsmæssigt i en inert atmosfære f.eks. under nitrogen. Såfremt X i formel II er en aminogruppe og Y i formel III er hydro-20 gen, kan eventuelt også Grignard-reagenser, bortrifluo-rid eller kobalt-, kobber- eller nikkelpulver eller ka-tionbyttere, sulfosalicylsyre eller polyphosphat-c^^-Cg-alkylestere komme i betragtning som kondensationsmiddel.

25 Såfremt X = NH2 og Y = H, er det naturligvis og så muligt at isolere den primært dannede hydrazon og først derefter gennemføre indolringslutningen.

Såfremt Y er en pyridiniumgruppe, drejer det sig fortrinsvis om halogeniderne (f.eks. chlorider, bromi-30 der). Såfremt Y og nabohydrogenatomet er en N2-gruppe, drejer det sig om de tilsvarende phenyldiazo-alkylketo-ner. Sådanne diazoketoner kan f.eks. opnås analogt med, hvad der er angivet af Blades og Wilds, J. Org. Chem.

21 (1956), side 1013-1021.

35 Udgangsmaterialer med formel II, hvori X er en aminogruppe, kan i den udstrækning de ikke er kendte,

DK 157849B

10 f.eks. opnås som følger: Ved nitrosering af forbindel serne med formel II, hvori X er hydrogen og reduktion af de således opnåede nitrosoforbindelser ved hjælp af zink/iseddikesyre, natrium/alkohol, LiAlH4 eller hydro-5 gen i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer (jvf. E.

Muller i Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" bind 10/2, side 1-71, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1967).

Udgangsmaterialer med formel III, hvori Y er et 10 halogenatom, kan f.eks. fremstilles analogt med w.

Bradley, G. Schwarzenbach, J. Chem. Soc. (London) 1928, side 2404-2911, ud fra de tilsvarende (der indeholder grupperne R4-R7) ω-diazoacetophenoner og hydrogenhalo-genid. ω-Diazoacetophenonerne kan opnås ud fra de til-15 svarende benzoylchlorider og diazomethan på sædvanlig måde. Ud fra de således opnåede phenacylhalogenider kan sådanne udgangsmaterialer med formel III, hvori Y er en hydroxygruppe, f.eks. opnås ved behandling med vandig bariumcarbonatopløsning ved 100°C. (Se O.

20 Fischer, M. Busch "Bericte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 24 (1891), side 2679-2683).

Udgangsmaterialer med formel III, hvori Y er en pyridiniumgruppe, kan f.eks. opnås ved omsætning af de tilsvarende (substitueret med grupperne R4, R5, Rg og 25 Ry) ω-diazoacetophenoner med pyridiniumsalte, eks. pyrid iniumhalogenider (jvf. King, Miller, J. Amer. Chem.

Soc. 70 [1948), side 4254-4160).

Vedrørende fremgangsmåde b): 30

Fremgangsmåden gennemføres med eller uden opløs- 0 ningsmiddel ved temperaturer mellem 150-250 C. Som opløsningsmiddel kan f.eks. anvendes trichlorbenzen, tri-ethylenglycol, diethylenglycoldiethylether.

35 Udgangsmaterialerne kan f.eks. opnås på følgende måde: I en forbindelse med den almene formel

DK 157849B

11 R1

^ VI1 S *2~ L

— Hal indføres ved behandling med formaldehyd i surt medium en hydroxygruppe i ortho-stilling til halogenatomet 10 (forbindelse med formel VIII).

R\^vch2oh 15 R,--Η (VIII) 20 Denne hydroxymethylgruppe oxideres til den til svarende aldehydgruppe, og det' således opnåede aldehyd overføres ved omsætning med en amin (R3NH2) til den tilsvarende imin eller alkylimin med formel IX: 25 RTch=nr3 * -%x 30 · Hal

Denne forbindelse IX overføres derefter ved opvarmning i nærværelse af f.eks. benzpinacol i et inert 35 opløsningsmiddel til forbindelser med formel IV. En anden mulighed for overføringen til forbindelser med 12

DK 157849 B

formel IV er en reduktiv dimerisering med aluminium i nærværelse af HgCl2 og ethanol i et inert opløsningsmiddel. Denne omsætning sker analogt med, hvad der er angivet i eksempel 23 til fremstilling af det dér an-5 vendte udgangsmateriale.

Vedrørende fremgangsmåde c):

Fremgangsmåden gennemføres med eller uden opløs- 0 10 ningsmiddel ved temperaturer fra f.eks. 200 til 380 C. Reaktionstiden ligger i almindelighed mellem ti minutter og tre timer. Såfremt der anvendes et opløsningsmiddel, kan der f.eks. anvendes højtkogende N,N-dial-kylaminer såsom N,N-diethylanilin. Som amider kommer 15 især alkaliamiderne af ammoniak (NaNH2, KNH2) eller også alkaliamider af aromatiske aminer (f.eks. o-tolui-din) . i.betragtning, hvorunder alkalimetallerne især er natrium eller kalium.

Udgangsforbindelserne med formlen V kan f.eks.

20 fremstilles analogt med syntesen af et N-benzoyl-o-toluidid ud fra de tilsvarende (med grupperne Rl7 R2, R3 og R4 substituerede) o-alkylaniliner og de tilsvarende (med grupperne R5 til R7 substituerede) benzoyl-chlorider (jvf. P. Jacobsen, L. Huber, "Berichte der 25 Deutschen Chemischen Gesellschaft" 41 (1908), side 660-671).

Vedrørende fremgangsmåde d): 30 Som reduktionsmiddel til denne fremgangsmåde kommer f.eks. jern- eller zinkpulver i iseddikesyre, jern(II)sulfat eller jern(II)hydroxid i vandig ammonia-kalsk opløsning , SnCl2 i saltsur opløsning eller hydrogen i nærværelse af hydrogeneringskatalysatorer 35 (ædelmetalkatalysatorer, såsom platin- eller palladiumkatalysatorer, Ra-nikkel), i betragtning. Reduktionen f

DK 157849B

13 o 0 gennemføres i almindelighed mellem 20 og 130 C. Såfremt der reduceres med hydrogen, arbejdes der f.eks. mellem 20-50°C i opløsningsmidler såsom mættede alifatiske eller alicykliske ethere (f.eks. diethylether) 5 eller estere af lavere alkoholer og lavere alifatiske carboxylsyrer (ethylacetat). Ved anvendelse af andre af de anførte reduktionsmidler arbejdes der fortrinsvis 0 ved højere temperaturer, f.eks. mellem 50-130 C i opløsningsmidler, såsom iseddikesyre, saltsyre og vandig 10 ammoniak.

Udgangsmaterialerne med formel VI kan f.eks. opnås analogt med syntesen af 21-nitrodesoxybenzoin ved nitrering af de tilsvarende (med grupperne Rj til R7 substituerede) desoxybenzoiner (jvf. A. Pietet, 15 "Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft" 19 (1886), side 1063-1066; O. List, "Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft"26 (1893), side 2451-2457).

Endvidere kan de opnås på kendt måde ved omsæt-20 ning af en forbindelse med formlen: R1 i#VCH2E4 (X) 25 R2 \ v NO 2 med en forbindelse med formlen 30 35

DK 157849 B

14

RS

* KO-co nfV "6 \=b/ (XI) R7 10 hvori grupperne Rj til R7 har de angivne betydninger, og R er en C^-Cg-alkylgruppe. Denne omsætning udføres f.eks. i en ^-C^-dialkylether i nærværelse af et alka- lialkoholat (kaliummethoxyd, natriumethoxid) ved tempe- 0 15 raturer mellem 0 og 100 C.

Vedrørende fremgangsmåde e):

Se oven for, side 5, linie 32 til side 6, linie 20 9.

De omhandlede forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske blandinger. De farmaceutiske blandinger eller lægemidler indeholder som aktivt stof en eller flere af de omhandlede forbindelser, eventuelt 25 i blanding med andre farmakologisk eller farmaceutisk aktive stoffer. Fremstillingen af lægemidler sker på kendt vis, hvorunder kendte og sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer eller sådanne almindelige bære- og fortyndingsmidler kan anvendes.

30 Som sådanne bære- og hjælpestoffer kan der f.

eks. være tale om de i de følgende litteratursteder som hjælpestoffer til farmaci, kosmetik og tilgrænsende områder anbefalede eller angivne: Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4 (1953), side 1 til 39; 35 Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og følgende, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfs-

DK 157849 B

15 stof fe fCir Pharmazie und angrenzende Gebiete; P'harm.

Ind., hæfte 2, 1961, side 72 og følgende; Dr. H.P.

Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG., Aulendorf 5 in Wiirttenbeg 1971.

Eksempler herpå er gelatine, naturligt sukker såsom rørsukker eller mælkesukker, lecithin, pectin, stivelse (f.eks. majsstivelse), alginsyre, tylose, talkum, lycopodium, kiselsyrer (f.eks. kolloide), cellulo-10 se, cellulosederivater (f.eks. celluloseether, hvori cellulosehydroxygrupperne delvis er foretheret med alifatiske alkoholer og/eller lavere mættede alifatiske oxyalkoholer, f.eks. methyloxypropylcellulose), steara-ter, magnesium- og calciumsalte af fedtsyrer med 12 til 15 22 carbonatomer, især de mættede (f.eks. steara- ter), emulgatorer, olier og fedtstoffer, især vegetabilske (f.eks. jordnøddeolie, ricinusolie, olivenolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie, hvedekimolie, solsikkefrøolie, torskeleverolie, mono-, di- og triglyce-20 rider af mættede fedtsyrer Ci2H24°2 ^il ci8H36°2 °9 blandinger deraf), farmaceutisk acceptable mono- eller polyvalente alkoholer og polyglycoler, såsom polyethy-lenglycoler samt derivater deraf, estere af alifatiske, mættede eller ikke-mættede fedtsyrer (2 til 22 carbon-25 atomer, især 10 til 18 carbonatomer) med monovalente alifatiske alkoholer (1 til 20 carbonatomer) eller polyvalente alkoholer, såsom glycoler, glycerol, di-ethy-lenglycol, pentaerythritol, sorbitol, manitol osv., der eventuelt også kan være forethret, benzylbenzoat, di-30 oxolaner, glycerolformaler, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglycolethere med Cl-C12 -alkoholer, dimethylacet-amid, lactamider, lactater, ethylcarbonater, siliconer (især mellemviskose dimethylpolysiloxaner), magnesium-carbonat og lignende.

35 Til fremstilling af opløsninger kan der f.eks.

anvendes vand eller fysiologisk anvendelige organiske

DK 157849 B

16 opløsningsmidler, såsom f.eks. ethanol, 1,2-propylen-glycol, polyglycoler og derivater deraf, dimethylsulfo-xid, fedtalkoholer, triglycerider, partialestere af glyceroler, paraffiner og lignende.

5 Ved fremstillingen af blandingerne kan der an vendes kendte og almindelige opløsningshjælpemidler eller emulgatorer. Som opløsningshjælpemidler og emulgatorer kan f.eks. anvendes polyvinylpyrrolidon, sorbi-tanfedtsyreestere, såsom sorbitantrioleat, lecithin, 10 acacia, tragant, polyoxyethyleret sorbitanmonooleat, polyoxyethylerede fedtstoffer, polyoxyethylerede oleo-triglycerider, linoliserede oleotriglycerider, poly-ethylenoxid-kondensationsprodukter af fedtalkoholer, alkylphenoler eller- fedtsyrer, eller også l-methyl-3-15 (2-hydroxyethyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyethyleret betyder her, at de pågældende stoffer indeholder polyoxy-ethylenkæder, hvis polymerisationsgrad i almindelighed ligger mellem 2 til 40 og især mellem 10 til 20.

Sådanne polyoxyethylerede stoffer kan f.eks. op-20 nås ved omsætning af hydroxygruppeholdige forbindelser (f.eks. mono- eller diglycerider eller umættede forbindelser såsom f.eks. sådanne, der indeholder oliesyrerester) med ethylenoxid (f.eks. 40 mol ethylenoxid pr. mol glycerid.

25 Eksempler på oleotriglycerider er olivenolie, jordnøddeolie, ricinusolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie (se også Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfs-stoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, side 191 til 195).

30 Derudover er det også muligt at tilsætte konser veringsmidler, stabilisatorer, pufferstoffer (f.eks. calciumhydrogenphosphat, kolloid aluminiumhydroxid), smagskorrigenter, antioxidanter og kompleksdannere (f. aks. ethylendiaminotetraeddikesyre) og lignende. Even-35 tuelt kan der til stabilisering af det aktive stofs molekyler indstilles til et pH-område fra 3 til 7 med fy-

DK 157849 B

17 siologisk acceptable syrer eller puffere. I almindelighed foretrækkes en neutral til svagt sur (til pH 5) pH-værdi.

Som antioxidanter kan f.eks. anvendes natrium-5 metabisulfit, ascorbinsyre, gallussyre, gallussyreal-kylestere, butylhydroxyanisol, nordihydroguajaretsyre, tocopheroler samt tocopheroler + synergister (stoffer der binder tungmetaller ved kompleksdannelse, f.eks. lecithin, ascorbinsyre, phosphorsyre). Tilsætningen af 10 synergister hæver tocopherolernes antioxygene virkning betydeligt.

Som konserveringsmidler kan f.eks. anvendes sor-binsyre, p-hydroxybenzoesyreestere (f.eks. lavere al-kylestere), benzoesyre, natriumbenzoat, trichlorisobu-15 tylalkohol, phenol, cresol, benzethoniumchlorid og formalinderivater .

Den farmaceutiske og galeniske håndtering af de omhandlede forbindelser sker efter de sædvanlige standardmetoder. For eksempel blandes aktivt stof og hjæl-20 pe- eller bærerstoffer godt ved omrøring eller homogenisering (f.eks. med sædvanlige blandeapparater), hvorunder der i almindelighed arbejdes ved temperaturer 0 0 mellem 20 og 80 C, fortrinsvis 20 til 50 C, især ved stuetemperatur. løvrigt henvises til det følgende 25 standardværk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische

Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978.

Applicationen af de aktive stoffer eller lægemidlet kan ske på huden eller slimhinder eller i legemets indre, f.eks. oralt, enteralt, pulmonalt, rektalt, 30 nasalt, vaginalt, lingualt, intravenøst, intraarteri-elt, intrakardialt, intramuskulært, intraperitonealt, intrakutant, subkutant.

Især er det også muligt eller gunstigt at tilsætte andre lægemiddelaktive stoffer, fremfor alt ste-35 roidhormoner og/eller andre kræftkemoterapeutika.

Til påvisning af antitumorvirkningen af forbin- ie

DK 157849 B

delserne fremstillet ifølge opfindelsen udførte man en række dyreforsøg med hæmning af 7,12-dimethylbenz[a]an-thracen induceret hormonafhængigt mammacarcinom hos rotter. Som prøveforbindelser benyttedes forbindelser 5 fremstillet ifølge Eksemplerne 6, 11, 12, 16, 20, 21, 22, 24, 27 og 28 (se nedenfor), og til sammenligning to forbindelser ifølge US patentskrift nr. 4 113 736, nemlig: 10 A 2-(4-methoxyphenyl)-6-hydroxyindol ("Stabilisator 16”, se spalte 3) B 2-(4-hydroxyphenyl)-5-hydroxyindol ("Stabilisator 18", se spalte 3).

15 Visse af forbindelserne blev anvendt på diace- tatform, da f.eks. sammenligningsforbindelse B på ren form var næsten uopløselig i den anvendte bærer, olivenolie, og en egnet suspension heri heller ikke kunne fremstilles. I nedenstående Tabel 1 er sådanne forbin-20 delser mærket med (D) . Imidlertid fraspaltes acetylgrupperne heri næsten øjeblikkeligt hydrolytisk i organismen under frigivelse af den tilsvarende hydroxy-forbindelse, hvorfor en indgivelse af diacetatformen ikke får-betydning for resultatet af forsøgene.

25 Man indgav peroralt ved hjælp af en sonde til

Sprague-Dawley rotter (hunkøn, alder 50 dage, diæt Altromin og vand ad libitum) 20 mg 7,12-dimethylbenz[a] -anthracen opløst i 1 ml olivenolie og kontrollerede derefter dyrene hver uge for optræden af tumorer. Om-30 trent 90% af dyrene udviklede 35-70 dage efter indgivelsen tumorer, der var egnede til terapiforsøg. Man målte ved hjælp af en modificeret skydelære overfladen af tumorerne percutant; denne blev udtrykt som produk-.tet af henholdsvis længden af den største diameter og 35 længden af diameteren vinkelret herpå. Diameterlængder \mder 5 mm blev anslået ved hjælp af palpation. Forsø- 19

DK 157849B

gene blev kun gennemført på dyr, hvor den totale tumoroverflade overskred 140 mm1. Gruppeinddelingen af dyrene blev foretaget, så hver forsøgsgruppe havde omtrent samme antal tumorer og omtrent samme total tumor-5 overflade (1900-2500 mm1); der var 8-10 dyr i hver gruppe. Prøveforbindelserne blev indgivet opløst eller suspenderet i olivenolie subkutant fem gange om ugen, dog med dobbelt dosis om fredagen. Dyrene i kontrolgruppen fik kun indgivet olivenolie. Man målte dyrenes 10 vægt og tumoroverflade to gange om ugen, idet behandlingstiden var 28 dage.

Til vurdering af tumorhæmning benyttede man følgende kriterier: 15 1. Vækstforhold for tumorerne i behandlings- og kontrolgrupperne: a) tumorer, der ikke kunne føles efter behandlingen (CR = fuldstændig remission), b) tumorer, hvis oveflade var mindre end 50% af 20 den oprindelige overflade (PR = partiel re mission) , c) tumorer, hvis overflade var 50-150% af den oprindelige overflade (ST = statiske tumorer), og 25 d) tumorer, hvis overflade var mere end 150% af den oprindelige overflade (PT = progressive tumorer).

Nye tumorer, der fremkom under behandlingen, 30 blev opregnet adskilt fra sådanne, der allerede eksisterede ved behandlingens begyndelse.

Middelværdien af procentisk tumuroverfladeæn-dring for alle dyr i en forsøgsgruppe ved for-35 søgets slutning i forhold til tumoroverfladen ved behandlingens begyndelse.

20

DK 157849 B

Ved den statiske vurdering af forsøgsresultaterne benyttede man Wilcoxon's U-test, ifølge Mann og Whitney (H.B. Mann og D.R. Whitney; Ann. Math. Stat.

1947, 18, 50)..

5 Resultaterne ses i nedenstående Tabel 1.

10 15 20 25 30 35 21

DK 157849B

P

(D

-p I

_μ h xi Lnor-c'ioovQaD'tfcoLn'tfvoin 0 Q) · (ni •^rHoooaooocNir^aNcn *_i fO ρ tn <· cm m Ό τί

> -H C! +I+ + + +III + III

O) 2 (B

Η S οΨ lO O i — p g u4j M,M,M,cMOint''cnt'''M,mcnco

1 -iH Dl 1-1 rH iH

<D p 83 ρ Ό > +11 + 1 + 111 + 111

Di G

(0 ^ -rH

p a m o\° Ή v

ij_i cDfnrsicncnHt^or'OocnincD

EH UDCNJCOt-'Cn-^f CO

CD

P

o % o\°

-P

ro n g Φ oocnoo>ooHinHoincsiin

g Eh (MOQrHCMrHroCMrHCsICMrH

ro tn e a> rH 'D o\°

(D

P ' p O) >d mrHCTir-tooocriOcncOr-imm

0 & W ri ri ri CN III IN rH CM rH

w ro 04

ffl G

C G

(1) o\° tri ϋ ro j_i o CTivDOOCMmcnmcoaNmo^l* χ* pj cm ro m ^cn'sF 10 F- C-·

•P O

G

ro

·— P

ro ro

- G

n O Njtor-Njir-'iHor-ONituj'noo

3 Q) g VD rH 4 Π Ί1 H rHVJD

ro >1 3

Xi £ -P

Ή

> P

xi jp ro -Ρ Η P

Φ D O cNoovoror-'LnraaNaooiONFvo P li g cococncocncsjrHrHrHcn'^cncn

-rH G P

Ό ι< -P

CM

I—I I—I

- ro

Γ-- 4J }_| OONOOOOOOCOCOOrHrHrH

cj ^>- I—I !—I I—I 1—I 1—I I I I I rH I I

0(0 <1 'G

O- ro

Di ui 00 h 000 tnoo ej -H |ss|v | N>.s|^«.'s -rH ω cm cm m 'Φ o cm cm G O Dl μ q e

P

Η “Η -Η ·Η *H

S · Li Li Li "—· -—* -—. u r—- -—-

Xi +» r-ljQ-PQPP-POQO

p G Q o^-G'-''— — G-——' —

O O — OrHOrHCMOOlOlCCM

1¾ KUlDiHKCMHCMWrlHPI

22

DK 157849B

o

P

ω P i oo -P η i in^r^OiHiHnvo 0 <D· m N in Η io n ffl M 'OP cm co CM <M ^ Ό Ό >· -Η β + + + +I+ + +

Q) S (B

Γ—1 S o\° β O^cn “

P C P

1 -ri Οι lOCMO'irHin^iH

Q) P $ p Ό > +II+ + + +) CD β

(0 6¾ -P

P

a

to éP

-P **

n_| HOOCOCOLnCOCMCO

V_l |P ^CMCMC^HininCD

(D pH

^ P

P O

m p

P P

p β *·

O g (1) OOLOOOOOrHOOCM

g_ g E-l m CM LO CM m m cm — (0 to ε

(D

.P Ό o\° a) P *>

,ρ ø rø cococncMincnr-tP

0 Pi iP CM >P Η rH

W β ft m β

•H

< α 0)

Eh U <JP

(0 ^ O cocTicoocMoocnM1 Λ Pi H vo P o β β

— P

β Φ

— P

N O

cj Øg P*CM P* rHiHr-H

(D >1 3

P S P

i—I

> P

P P <D

P Η P

(1) βΟ inoihhMCDcncM

g 4J g (Μ I—li—li—1 CM 1 1' 1' 1 *r-| d 3

TJ < P

CM

rH I—I

^ β t~- PP ocococncncocoLn

β iP

οβ c Ό Q.

β

Dl K! O O

ti -P I I I ' s

-H l/i VO Ό Ό 00 CO

β O Dl μ « ε •P -Η Ή ·Ρ > P p p p p P P —'

P β β β Q

o OP'CQOt-'O _ —

Pn ί<ίΝ(Μ^Νί4<!!3 23

DK 157849 B

cn

(O

Ό ro μ 0 -p cn ro •Ό q ro e ro

-H

ro o X>

-P

H <*

0) O I

M m q ro q >i -μ Q) ro Dl 0 q ro di ^ J) λ s H ro ~ ΐμ ø ro μ

-μ μ -P O

ro a) ø ø 44 ro q E Di

-P ø SO

μ μ Ό Kl 0 o >1 0 μ > · 44 P Ε O 0 — m q -η . øø i—i ø ro ro 'D o r-ι -η · ro ø ro q H Kl rH > h ø o ø lp <h > p q * i μ q μ -h ø s ø ø ø _ h (¾ > 4-i > ό > o -η o ro o cq rH μ μ Η 0 O 0 O 44 4-1 Ό r-H ε p ro Di

•Η Η 3 0 * S

Ε-ι g) .μ > ύΡ D) ίΒ 4-> Ο ο ro Ε

ω ro 0 tn 'D

S 0 Di 4-1 h ro ø

h ro -h ro Di · 'D

di ή i—i ro q q q o « > o # q ή ø ø

ø »ro Ό o 0 H Di P

• ro ft q tn ό q ro 4-1 Dl i—I Ή i—1 0 q -H > σι ro ø ø p i μ ro ή ro IS ώ ro μ a μ ø Λ ro η

>øqøotn E øq-H ro μ >i E xt ro -P

cu ΐμ di q »ro »ro x< _ o ø ø ø Di Di · ø q μ ro Λ X ro c^xt© Μ -Η M 0 0 rora-H44ro Ό »ro 44 Di DiO-P roro ro Di ro o

Μ XJ 0 q rH Η -P

4-1 Di ro Dl 44 44 ø 4J Dl Ό • η s q μ μ ra -h ro o

μ ø ro -hø 0 H q Ό E

DiX3PDP> > 0 “

Χ5Ο00Ο · O X5 E *0 ωοΐμμομ0μβ©<»ΰ -ηό ODoroo>tqcMø ro DE'DEHEDq μ ODiø3ø3øpøØ°ro>! p 0>E-iPSE-iXJE-iXtO0iP

ro xi O xl 0 44 Dixl-H

24

DK 157849B

Forsøget viser, at ingen af sammenligningsfor-bindelserne ifølge kendt teknik har nogen antitumorvik-ning, idet de tværtimod stimulerer væksten af tumorer (se forbindelse B); derimod har de omhandlede forbin-5 delser en god hæmmende virkning på væksten af etablerede tumorer samt en nedsættelse af antallet af nye tumorer ved 7,l2-dimethylbenz[a]antracen induceret hormonafhængigt mammacarcinom hos rotter.

For eksempel var begyndelsestumorovefladen klart 10 gået ned ved den ovennævnte forsøgsmetode ved en dosis på 4 mg/kg legemsvægt (rotter). Der observeredes remissionsværdier på op til 50%. Denne virkning var i øvrigt bedre end virkningen af det kendte lægemiddel Tamoxifen. Den lavest virksomme dosis ligger mellem 15 0,5 og 2 mg/kg subkutant.

Som alment dosisområde for virkningen kan der ved den ovennævnte forsøgsmetode f.eks. anvendes 0,5 til 20 mg/kg subkutant, især 2 til 6 mg/kg. De omhandlede forbindelser kommer f.eks. i betragning til be-20 handling af hormonafhængigt mammacarcinom. Yderligere anvendelsesmuligheder er f.eks. endometriumcarcinom, prostatacarcinom og melanom.

De farmaceutiske blandinger indeholder i almindelighed mellem 10 til 150, fortrinsvis 10 til 30 mg af 25 de/den omhandlede aktive komponent(er).

Administrationen kan f.eks. ske i form af tabletter, kapsler, piller, dragéer eller i flydende form.

Som flydende anvendelsesformer kan f.eks. anvendes olieagtige eller alkoholiske eller vandige opløsninger 30 samt suspensioner og emulsioner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, der indeholder mellem 10 og 30 mg, eller opløsninger, der indeholder mellem 5 til 20% aktivt stof.

Enkeltdosis af de omhandlede aktive komponenter 35 kan f.eks. ligge a) for orale lægemiddelformer mellem 10 og 150,

DK 157849 B

25 fortrinsvis 20 mg, b) for parenterale lægemiddelformer (f.eks. subkutant eller intramuskulært) mellem 10 og 100 mg, fortrinsvis 30 mg.

5 For eksempel kan det anbefales tre gange daglig at indgive 1 til 5 tabletter med et indhold på 10 til 30 mg virksomt stof eller f.eks. ved intramuskulær eller subkutan injektion 1 til 3 gange daglig en ampul med 5 til 10 ml indhold med 10 til 30 mg stof. Ved 10 oral indgift er den minimale daglige dosis f.eks. 10 mg; den maksimale daglige dosis bør ved oral indgift ikke ligge over 150 mg.

Den akutte toksicitet af de omhandlede forbindelser overfor mus (udtrykt ved LD50 mg/kg; metoden ef-15 ter Miller og Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med.

57, (1944) 261) ligger f.eks. ved oral anvendelse over 1000 mg/kg (f.eks. mellem 2000 til 3000 mg/kg og derover) .

20 Eksempel på en farmaceutisk blanding (Tabletter) 1,0 kg aktivt stof (f.eks. fra Eksempel 1) blandedes med 5,0 kg mælkesukker, og blandingen granuleredes med en opløsning af 0,15 kg gelatine i 1,35 kg vand 25 på kendt måde.

Efter tilblanding af 0,64 kg majsstivelse og 0,21 kg magnesiumstearat pressedes tabletter med en vægt på 140 mg, et tværsnit på 7 mm og en hvælvingsradius på 5 mm.

30 Tabletternes brudstykker udgjorde 60 til 70

Newton (Heberlein-brudstyrkeprøveapparat).

Hver tablet indeholdt 20 mg aktivt stof.

Eksemplerne 1, 2, 23, 25 og 28 angår fremstil-35 ling af udgangsforbindelser, de er mærket (u).

DK 157849 B

26

Eksempel 1 (U) 2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxylndol 5 Til en blanding af 54,5 g (0,45 mol) m-anisidin 0 og 70 ml Ν,Ν-dimethylanilin, der var opvarmet til 170 C badtemperatur dryppedes en opløsning af 33 g (0,16 mol) 4-methoxy-a-bromacetophenon i 230 ml xylen. Efter afkøling tilsattes eddikesyreethylester og udrystedes med 10 2 N HCl. Den vandige fase udrystedes endnu en gang med eddikesyreethylester, og de samlede organiske faser flere gange med 2 N HCl. Efter vask med vand og tørring fjernedes opløsningsmidlet i vakuum. Den krystallinske rest vaskedes farveløst med lidt eddikesyre-15 ethylester.

Udbytte: 18,8 g.

0

Smp.: 228-230 C.

Eksempel 2 (U) 20 l-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxyindol

Til 200 ml flydende ammoniak sattes portionsvis 0,06 g-atom natrium. Natriumamidopløsningen tildryppe-0 25 des ved -70 C en opløsning af 8,85 g (35 mmol) 2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxyindol i 100 ml absolut tetrahy-drofuran, der omrørtes endnu en halv time og derefter tildryppedes 6 g (42 mmol) methyliodid i 30 ml absolut tetrahydrofuran. Efter yderligere 30 minutter fjerne-30 des kuldebadet, og blandingen henstilledes natten over til afdampning af ammoniakken. Resten tilsattes forsigtigt vand og ekstraheredes derefter med ether. Den organiske fase vaskedes, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i en rotationsfordamper. Resten omkrystal-35 liseredes i ethanol.

Udbytte: 8,63 g.

DK 157849B

27

Smp.: 163-166 °C.

Eksempel 3 5 l-Methyl-2-(4-acetoxyphenyl)-6-acetoxyindol

Til en opløsning af 2,14 g (8 mmol) l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxyindol i 50 ml vandfrit meth-ylenchlorid sprøjtedes ved -70 C 3,4 ml (35 mmol) BBr3.

10 Efter 30 minutter fjernedes kuldebadet, og der omrørtes natten over. Under isafkøling sattes reaktionsblandingen forsigtigt til en mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning. Der ekstraheredes tre gange med eddikesyre-ethylester, de samlede organiske faser vaskedes med na-15 triumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes i en rotationsfordamper.

Til den således opnåede rest sattes 6 g acetan-hydrid og 6 g pyridin, og der opvarmedes to timer til kogning. Efter afkøling hældtes blandingen på is, eks-20 traheredes med methylenchlorid, og den organiske fase vaskedes to gange med 2 N HCl. Efter tørring og fjernelse af opløsningsmidlet i en rotationsfordamper kro-matograferedes resten med methylenchlorid på kiselgel og omkrystalliseredes derefter i ethanol.

25 Udbytte: 1,77 g.

Smp.: 118-120°C.

Eksempel 4 30 l-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxyindol 0,3 g l-Methyl-2-(4-acetoxyphenyl)-6-acetoxyindol opløstes i 20 cm3 methanol, tilsattes under nitrogen 3 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og omrørtes i to 35 timer ved stuetemperatur. Efter ansyring med 2 N saltsyre udrystedes opløsningen med methylenchlorid og tør- 28

DK 157849B

redes, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Produktet bragtes med lidt methylenchlorid til krystallisation.

Udbytte: 0,21 g.

Smp.: 200-204°C.

5 På tilsvarende måde som beskrevet i Eksemplerne 1-4 opnåedes de i Tabel 2 angivne forbindelser med den følgende formel: 10

15 HO R3 . 0H

20 samt de tilsvarende diacetater.

Såfremt der i Tabel 2 under spalterne 2 og 3 kun er angivet en stilling for phenyl-OH eller indol-OH, betyder dette, at indo-, henholdsvis phenylringen i disse tilfælde, kun indeholder en hydroxygruppe.

25 Vedrørende Eksempel 14 kan anføres, at diaceta tet efter to gange kromatografi på en kiselgelsøjle og påfølgende henstand udkrystalliserer; smp. = 73-75°C.

30 35

29 DK 157849 B

I—I O d

(0 r^vDCNr-Hcricocor-r^ o o-J

+J d O (N

Ιμι (0 -P H

Cø -p Q) ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΦΙΙ

<D com.HC^CO'U'OlOlD-rHCJXO

. O-η VOinHOiWr^M'sl'Oi—IHlf) dl (ø i—1 i—I i—I rH i—I r-l r-l O 1-1 E -H U W O» -hi mmooNmvooi-i’tfvDf'Oo C| O 03

O Q) M

o Η -Η I I I I I ! I I I I I I

>,p nncoh^'ftoæn^noj ._jC|0

Qj p rI 1-lr-li—IrHiHOJr-li—Ir—I ίΊ H

E 0) Λ m g u 0Ί •rfi ro ro ro ro co co

PI tf KKKKSKgKSKKK

H (3 <

Eh Lnint^cTitnin in r- cr> in

E tf E ffi E ffi roMKffitoHI co nmco^nnK «co^fK N

tf OOUUOOOOOOOO

tn E ti O

-H i

(_I J_I

i—i q ιηνοιοΌΐϋωιηιιιιηωΌΰ Η Ό -P d m h

K

tn O Cl I

-H i—! i—1 ,—i cl H (D -P .d m o.

03

P4P LDCDr'QOCnOiHCNCO'^LncO

pr| d i—I [—( i—i T—i I—I I—1 r i

DK 157849B

30 ιΗ

O

d to o in f* 10 <r> r- -P si h

ih <0 -P

<o +> φ i i i i i i (D æ oo vo co r- vo . o -H O 00 O H OJ 'tf

04 (0 iH rH ιΗ ιΗ H

e -η o m t> o -Hl in oo oo o oo oo d m O Φ Ό

o i—I -ri I I I I I I

>,M t—I ID OJ 00 03 Ή . J O rjl 00 IO ^ ΙΟ Γ"

Pl -U I—I r-1 rH i—I r-l r-1 ι—I

E Q) A

rn E U

4J

(0 ra -p p O in in 03

U_i 00 OO 00 ffi ffi K

C Qj K ffi ffi 03 03 OJ

U U ϋ O O O

OJ

J

H

PQ

in in in

K K K oo oo K

E-l 00 00 03 O! æ w OJ

(ύ OUUOOO

tn K

d o

-Η I rH i—I

HO vo in id in vo vo

•Η Ό -P d W H

S

tn O

d i -H i—1

H

H d <tf oo oo 'tf 'tf "tf Ή (1) -P Λ

W CU

w

»4^1 O- 00 cn O rH OJ

Hd Η Η H OJ OJ OJ

DK 157849B

31 I Eksemplerne 5-10 omsattes analogt med Eksempel l hver gang henholdsvis 0,2 mol m- og p-anisidin med 0,06 mol henholdsvis 4-methoxy- og 3-methoxy-a-bromace-tophenol, og de opnåede reaktionsprodukter alkyleredes 5 analogt med Eksempel 2 med det tilsvarende butyliodid, propyliodid eller butyliodid i 1-stillingen, og meth-oxygruppen fraspaltedes og acetyleredes derefter som i Eksempel 3, og som i Eksempel 4 frahydrolyseredes de to acetylgrupper.

10 I Eksemplerne 11-19 blev der analogt med

Eksempel 1 hver gang omsat 0,2 mol m-, henholdsvis p-anisidin med 0,06 mol 4-methoxy-, henholdsvis 3-methoxy-a-brompropiophenon, analogt med Eksempel 2 alkyleredes, som i Eksempel 3 og 4 fraspal·tedes og ace-15 tyleredes methoxygruppen, og derpå fjernedes acetyl gruppen .

I Eksemplerne 20-22 omsattes analogt med Eksempel 1 hver gang 0,2 mol m-, henholdsvis p-anisidin med 0,06 mol 4-methoxy-a-brombutyrophenon, analogt med 20 Eksempel 2 alkyleredes, som i Eksempel 3 fraspaltedes og acetyleredes methoxygrupperne, og derefter fjernedes acetylgruppérne.

Eksempel 23 (U) 25 l-Methyl-2-(2,6-dichlor~4-methoxyphenyl)-4-chlor-6-methoxyindol_ 2,1 g meso-N,N'-Dimethyl-l,2-bis-(2,6-dichlor-4-30 methoxyphenyl)ethylendiamin opvarmedes i en rundbundet

O

kolbe i 15 minutter til 215 C. Efter afkøling kromato-graferedes med petroleumether/methylenchlorid (1:1) på kiselgel.

Udbytte: 1,25 g.

35 Smp.: 146-148°C.

32

DK 157849B

t >

Udgangsmaterialerne opnås f.eks. som følger:

En blanding af 100 g 3,5-dichloranisol, 30 g pa-raformaldehyd og 1500 ml koncentreret saltsyre opvarmedes efter tilsætning af 15,2 ml koncentreret svovlsyre 0 5 i syv timer ved 60 C. Efter afkøling ekstraheredes to gange med methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes på MgS04, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Den resterende olie tilsattes 1 1 1 N natriumhydroxidopløsning og 0,5 1 dioxan og kogtes under omrøring i fire 10 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling oparbejdedes blandingen som ovenfor. Resten tilsattes en smule chloroform, hvorved disubstitueret produkt udkrystalliseredes. Filtratet kromatograferedes efter reduktion på kiselgel med petroleumether (40-60°C)/diether (1:1).

15 Det para-substituerede produkt har en.Rf-værdi på ca.

0,6.

Udbytte: 17-25 g,

Smp.: 64-66°C (petroleumether).

28 g af den således opnåede substituerede benzy-20 lalkohol opvarmedes derefter i 750 ml benzen efter tilsætning af 60 g aktiv brunsten i ti timer i et vandudskillelsesapparat. Efter afkøling afsugedes, og opløsningen fjernedes i vakuum. Det opnåede 2,6-dichlor-4-methoxybenzaldehyd omkrystalliseredes i methanol.

25 Udbytte: 18-20 g.

Smp.: 107-109 °C.

10 g 2,6-dichlor-4-methoxybenzaldehyd, opløst i lidt chloroform, tildryppedes et 10%'s overskud af methylamin i lidt vand. Omrøringen fortsattes i yder-30 ligere en time ved stuetemperatur, blandingen ekstraheredes med chloroform, tørredes på magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes i rotationsfordamperen. Den resterende olie destilleredes i høj vakuum.

Udbytte: 8,0 g stivnet olie.

35 8 g af den således opnåede 2,6-dichlor-4-meth- oxybenzaldehyd, methylimin kogtes derefter med 13,5 g

DK 157849B

33 benzpinacol i 180 ml isopropanol i 24 timer under tilbagesvaling. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i rotationsfordamperen opløstes resten i ether og ekstrahe-redes flere gange med 2 N saltsyre. Den vandige fase 5 gjordes alkalisk med 2 N natriumhydroxid opløsning og ekstraheredes med chloroform. Efter tørring og fjernelse af opløsningsmidlet i en rotationsfordamper omkrystalliseredes i ethanol, hvorved meso-diarylethylen-diaminen opnåedes.

10 Udbytte: 2,5 g.

Smp. 183-185°C. '

Eksempel 24 15 l-Methyl-2-(2,6-dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-chlor-6-hy- droxyindol_

Til en opløsning af 3,0 g l-methyl-2-(2,6-di- chlor-4-methoxyphenyl)-4-chlor-6-methoxyindol i 50 ml 0 20 vandfri methylenchlorid sprøjtedes ved -70 C 3,4 ml (35 mmol) BBr3 med en sprøjte. Efter 30 minutter fjernedes kuldebadet,'og opløsningen omrørtes natten over. Reaktionsblandingen hældtes forsigtigt under isafkøling til en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Bundfaldet 25 afsugedes og vaskedes med vand og omfældedes i metha- nol/vand.

Udbytte: 2,4 g.

Smp.: 215-216 C.

30 Analogt med Eksemplerne 23 og 24 opnåedes de i

Tabel 3 angivne forbindelser med den følgende formel: C1 J Cl

34 DK 157849B

LD «3 CS CN

• ·

M W

0 ø ω

I—I

(O (O (O

•H HU

H Ή 0) +> (DØ (O mm

G HH

m øø

Dl TD Ό

G G G

C0 Η H

Dl XI XI

T3 HU

D O O

4-1 4-1 O oo vo oo 03 o m oo csj r-~

i—1 Η H

• I I I I

co t- ^ m o £ m ro cn r·»

CO r-Ϊ H pH

GI

H

m <

Eh in ro ro

Pd id id U O id id

O O O O

ro in r" m t->

Pi id td td id nj ro (M ro

U O O O

co ro

X id M M

h u o id !d pi o o o o

D D

m s_| m ® h co

HG N N N N

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(hydroxyphenyl)indoler med den almene formel I:

5 R4 -t/ >—v -r5

10 R2 R3 r7' hvori R-L betegner hydrogen, en hydroxygruppe eller en 15 c2~c6 alkanoyloxygruppe, r2 betegner hydrogen, en hydroxygruppe, en C2-C6 alkanoyloxygruppe eller halogen, r3 betegner en C^-Cg alkylgruppe, R4 betegner hydrogen eller en C^-Cg alkylgruppe,

20 R5 betegner en hydroxygruppe eller en C2-Cg alka- noyloxygruppe, Rg betegner hydrogen eller halogen, og r7 betegner hydrogen eller halogen, 25 kendetegnet ved, at man a) kondenserer en forbindelse med den almene formel II: R1

30 K2-£Tj)

2 N-X <Π) R3 35 hvori Rj, R2 og R3 er som ovenfor defineret, idet R3 endvidere kan være hydrogen, og X er DK 157849B hydrogen eller en aminogruppe, med en forbindelse med den almene formel III: 5 *5 Ry- , (in) /Λ \\— CO-CHY R7 r4 10 hvori R4, R5, Rg og R7 er som ovenfor defineret, og Y er halogen, en hydroxygruppe, en pyridini-umgruppe eller sammen med hydrogenatomet på det 15 samme carbonatom en N2-gruppe, såfremt X er hy drogen, eller hvori Y er hydrogen, såfremt X er en aminogruppe, og hvor phenoliske hydroxygrup-per i udgangs forbindelserne med formlerne II og III kan være foretheret med Cj-Cg alkylgrupper, 20 under indoiringslutning, at man i tilslutning hertil fraspalter tilstedeværende ethergrupper, og -at man indfører en C^-Cg alkylgruppe i 1-stilling i indolringen, hvis R3 i udgangsforbindelsen. har været hydrogen, 25 eller at man b) opvarmer en forbindelse med den almene formel IV: 30 35 DK 157849 B R, R5 5 ^fy-C.RVC.R,,- V=l/ nh nh \zz/ (IV) ^Hal r3 R3 Hal ^ 10 hvori R2, R2, R3, R4, Rg og Rg er som ovenfor defineret, og R3 desuden kan være hydrogen, Hal er chlor, brom eller iod, idet tilstedeværende 15 phenoliske hydroxygrupper kan være foretheret med C-L-Cg-alkylgrupper, at man derefter fraspalter tilstedeværende ethergrupper, og at man indfører en Ci-Cg alkylgruppe i l-stilling i indol-ringen, hvis R3 i udgangsforbindelsen har været 20 hydrogen, eller at man c) opvarmer en forbindelse med den almene formel V: oc CH«R, R3 6 30 R7 hvori Ri~E7 er som ovenfor defineret, og R3 35 desuden kan være hydrogen, idet tilstedeværende phenoliske hydroxygrupper kan være foretheret DK 157849B med Cj^-Cg alkylgrupper, i nærværelse af alkali-alkoholater eller amider, at man i tilslutning hertil fraspalter tilstedeværelsende ethergrup-per, og man indfører en C-pCg alkylgruppe i 5 1-stilling i indolringen, hvis R3 i udgangsfor bindelsen har været hydrogen, eller at man d) reducerer en forbindelse med den almene formel VI: 10

15 R.—L- I -- (VI) ^K02 *2 20 hvori Κχ-Κγ er som ovenfor defineret, idet phe-noliske hydroxygrupper kan være foretheret med Ci-Cg alkylgrupper, at man derefter fraspalter tilstedeværende ethergrupper, og at man indfører 25 en Οχ-Cg alkylgruppe i 1-stilling i den tilveje bragte indolring, og at man eventuelt alkylerer en ifølge a)-d) tilvejebragt forbindelse og/el-ler acylerer tilstedeværende hydroxygrupper og/ eller fraspalter tilstedeværende acylgrupper, 30 eller at man e) i en forbindelse med formel I, hvori én eller flere af grupperne Ηχ, R2 og R5 er Οχ-Cg alko-xygrupper, og de øvrige grupper R^^, R2 og R5 er som ovenfor defineret uden at være alkoxygrup- 35 per, fraspalter de tilstedeværende ethergrupper, og eventuelt alkylerer fremgangsmådeprodukterne fra DK 157849 B a)-e) og/eller acylerer tilstedeværende hydroxygrupper og/eller fraspalter tilstedeværende acylgrupper.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rjl og R5 i formlen I er en hydro-5 xygruppe, eller en C2-Cg-alkanoyloxygruppe, at R3 i formlen I er en C^-Cg-alkylgruppe, og at r2, Rg og R7 i formlen er hydrogen- eller halogenatomer. 10 15 20 25 30 35