KR20170052830A - 러그찰콘 a, b 및 그 유도체의 합성방법 및 그 항염증 용도 - Google Patents

Abstract

과제: 부작용 없는 효과적인 항염증제를 제공하려는 것.
해결수단: 본 발명자들은 2-아로일벤조퓨란, 러그찰콘 A, B 및 그들의 유도체를 치환된 살리실알데하이드와 페나실 브로마이드 간의 Rap-Stoermer 반응으로 높은 수율로 합성하는 효과적인 방법을 발명하였다. 또한, 이 화합물들의 항염증 효과를 지다당-유도 RAW 264.7 대식세포에서 평가하였다. 이 화합물들은 10 μM 농도에서 세포독성 없이 염증을 매개하는 산화질소 생성을 현저히 저해하였고, IC₅₀ 값은 0.57 ~ 13.27 μM 범위 내에 있었다. 본 발명에서 합성한 2-아로일벤조퓨란 중, 화합물 4 (99.6%; IC₅₀ = 0.57), 러그찰콘 B (화합물 2)(99.3%; IC₅₀ = 4.13), 화합물 7 (96.8%; IC₅₀ = 1.90) 및 화합물 8 (74.3%; IC₅₀ = 0.99)은 최대의 억제활성을 나타내었다. 이 결과는 벤조퓨란 모티프의 5- 및/또는 6- 위치에 4-하이드록시페닐기 및/또는 수산화기를 갖는 화합물 2, 4, 7 및 8이 항염증 분야로의 응용에 있어서 iNOS 억제제 개발에 필요한 구조체로서 기능할 수 있음을 제시한다.

Description

러그찰콘 A, B 및 그 유도체의 합성방법 및 그 항염증 용도 {Synthetic method for rugchalcone A, B and their derivatives and their anti-inflammatory use}

본 발명은 러그찰콘 A, B 및 그 유도체의 화학적 합성방법 및 그 항염증 용도에 관한 것이다.

다세포 생물체에서, 염증은 조직 손상, 부상, 감염 물질 또는 자기면역반응에 대한 주요한 자기방어반응 중 하나이며, 면역반응의 필수적인 부분이다.¹ 염증반응은 부종, 부분적인 붉어짐, 통증 및 때때로 기능의 손실을 포함한다.² 시간과 병리학적 특성에 근거하여 염증은 급성 또는 만성으로 나눌 수 있다. 동맥경화, 당뇨 및 암과 같은 몇몇 장애 및 질병에서 염증이 나타난다. 손상 부위에서는 혈류가 증가하고, 혈관 투과율이 증가하며, 면역세포 이동이 일어난다. 이런 과정에서 활성화된 염증세포들 (호중구, 호산구, 단핵 식세포 및 대식세포)이 대량의 산화질소 (NO), 프로스타글란딘 (PGs) 및 인터류킨 (IL)-1β, IL-6 및 종양괴사인자 (TNF)와 같은 사이토카인을 분비한다. 이들 중 가장 두드러진 것 두 개는 프로스타글란딘과 산화질소이다. 프로스타글란딘은 아라키돈산 경로를 통해 사이클로옥시제네이즈 (COX, 주로 COX-1과 COX-2의 두 가지 형태)에 의해 생성된다. 산화질소는 L-아르기닌으로부터 세 가지 타입의 산화질소 합성효소 (NOS)에 의해 생성되는 작고, 친유성이며, 확산이 잘 되는 전이 프리라디칼이다. 이것은 양날의 검과 같이 작용한다. 생리학적으로 중요한 양의 산화질소는 상피세포의 효소 (eNOS) 및 신경세포의 효소 (nNOS)에 의해 생성되며, 이 효소들은 혈관확장, 체온조절 및 신경조절을 포함하는 신호전달에 매우 중요하다. 암세포, 바이러스 및 세균 사멸을 돕기 위하여 유도 가능한 효소 (iNOS)에 의하여 "필요에 따라" 높은 수준의 산화질소가 생성된다. 산화질소의 저생산 및 과생산은 다양한 인간 병인과 관련되어 있다. eNOS 및 nNOS로부터 충분하지 않은 NO 생산은 고혈압, 동맥경화 및 심혈관질환을 일으킬 수 있고, 반면 iNOS에 의한 과다한 NO 생산은 염증, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease: IBD), 류마티스성 관절염, 천식, 당뇨, 뇌졸중, 암 및 신경퇴행성 질환을 일으킬 수 있다.³ 따라서, iNOS를 억제하여 과량의 NO 생성을 조절하는 것은 항염증 효과를 나타낼 수 있다. 전통적인 비스테로이드성 항염증제 (tNSAIDs)와 아스피린은 급성 및 만성 염증성 질환에 관련된 증세를 완화하기 위한 치료적 접근에서 일반적인 처방이다. 이들의 활성은 대부분 COX 효소를 저해하는 능력을 통해 매개되는 것으로 보인다. 그러나, 장기간 구강투여는 제한되는데, 그것은 COX-1과 COX-2 항존효소의 억제로 인하여 부작용, 특히 위장관, 신장 및 심혈관계에 관련된 부작용이 일어날 가능성이 크기 때문이다.⁴ 이후, 선택적 COX-2 저해제 (COXIBs)가 이러한 위험성을 감소시키기 위하여 도입되었다. 이들 선택적 COX-2 저해제가 위장관 손상의 위험을 감소시키는 반면, 전통적인 비스테로이드성 항염증제와 같이, 이들도 심장마비, 뇌졸중과 같은 심혈관계 질환의 위험성을 증가시키는 것으로 나타났다. 그리하여 부작용을 최소화하는 좀더 효과적인 항염증제를 찾기 위한 연구들이 진행 중이다.

특히 벤조퓨란과 그 유도체들은 약제 개발에 있어 중요한 구조체들이다.⁵ 몇몇 천연 및 비천연 2-치환 벤조퓨란들이 항산화제,⁶ 항진균제,⁷ 항생제,⁸ 항염증제,⁹ PPAR-δ 길항제,¹⁰ 항결핵제,¹¹ 항-HIV제, 항암제 및 항혈소판응집 활성을 가지는 것으로 주목받았다.¹² 방사선 표지된 벤조퓨란 유도체들은 알츠하이머 질환에서 β-아밀로이드 플라크의 분자 이미지 탐침으로 이용되었다.¹³ 이것 외에, 몇몇 유도체들은 형광 센서 및 유기 반도체로서 응용성이 발견되었다.¹⁴ 이들의 광범위한 약학적 및 물리학적 특성은 연구자들로 하여금 이들 중요한 헤테로사이클 화합물의 디자인과 합성에 특별한 흥미를 유발하였다.

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따라서, 본 발명은 상기 문제점들을 해결하고 부작용이 적거나 없고 효과가 우수한 항염증성 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 항염증성 화합물의 효율적인 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

러그찰콘 (Rugchalcone) A와 B (도 1)는 로사 루고사 (Rosa Rugosa) 꽃에서 분리한 2-아로일벤조퓨란 유도체이며, 항 TMV (anti-tobacco mosaic virus: anti-TMV) 활성을 나타내었다.¹⁵

본 발명자들은 2-아로일벤조퓨란, 러그찰콘 A, B 및 그들의 유도체를 치환된 살리실알데하이드와 페나실 브로마이드 간의 Rap-Stoermer 반응으로 높은 수율로 합성하는 효과적인 방법을 발명하였다. 또한, 이 화합물들의 항염증 효과를 지다당-유도 RAW 264.7 대식세포에서 평가하였다. 이 화합물들은 10 μM 농도에서 세포독성 없이 염증을 매개하는 산화질소 생성을 현저히 저해하였고, IC₅₀ 값은 0.57 ~ 13.27 μM 범위 내에 있었다. 본 발명에서 합성한 2-아로일벤조퓨란 중, 화합물 4 (99.6%; IC₅₀ = 0.57), 러그찰콘 B (화합물 2)(99.3%; IC₅₀ = 4.13), 화합물 7 (96.8%; IC₅₀ = 1.90) 및 화합물 8 (74.3%; IC₅₀ = 0.99)은 최대의 억제활성을 나타내었다. 이 결과는 벤조퓨란 모티프의 5- 및/또는 6- 위치에 4-하이드록시페닐기 및/또는 수산화기를 갖는 화합물 2, 4, 7 및 8이 항염증 분야로의 응용에 있어서 iNOS 억제제 개발에 필요한 구조체로서 기능할 수 있음을 제시한다.

러그찰콘 A (화합물 1), 러그찰콘 B (화합물 2) 및 이들의 유도체 (화합물 3~8)를 합성하는 본 발명의 접근방법은 도 2에 개시되어 있다. 합성은 1,2,4-벤젠트리올 (화합물 9)로부터 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드 (화합물 10)를 제조하는 것으로부터 시작한다. 화합물 10의 페놀 4-수산화기의 위치선택적 메틸화로 DMF (Dimethylformamide) 내에서 동일 당량의 MeI (Methyl Iodide)와 KOH를 사용하여 화합물 11을 64% 수율로 얻고, TBDMSCl (tert-Butyldimethylchlorosilane)를 이용하여 치환된 살리실알데하이드 화합물 12를 86% 수율로 얻었다. 반면, 화합물 10의 페놀 4-수산화기는 EOM-Cl (chloromethyl ethyl ether), Et3N (Triethylamine) 및 촉매 TBAI (tetra-n-butylammonium iodide)를 아세톤에 녹인 용액을 이용하여 EOM (ethoxymethyl)기로 위치선택적으로 보호기화하였고, 화합물 13을 96% 수율로 분리하였으며, 5-OH 기의 메틸화로 화합물 14를 얻었다. 치환된 살리실알데하이드 화합물 15 또한 EOM-Cl, 촉매성 TBAI 및 염기로서 K₂CO₃ 아세톤 용액을 이용하여 두 개의 페놀성 OH기에 의하여 화합물 10으로부터 얻었다. 다음으로, 4,5-다이메톡시살리실알데하이드 (화합물 17)는 2,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드로부터 BCl₃를 이용하여 탈메틸화함으로써 탁월한 수율로 얻었다.

치환된 살리실알데하이드 화합물 12, 14, 15 및 17를 획득한 후, 우리의 관심은 펜아실 브로마이드 합성으로 이동하였다. 4-하이드록시아세토페논 (화합물 18)을 TBS 기로 보호기화하여 화합물 19를 98% 수율로 얻었다. 또, 화합물 19와 4-메톡시아세토페논 (화합물 20)의 α-브롬화는 브롬화 구리(Ⅱ)의 에틸 아세테이트 용액을 이용하여 수행하였고, 해당 펜아실 브로마이드 화합물 21과 22를 높은 수율로 얻었다.

우리는 치환된 살리실알데하이드 (화합물 12, 14, 15 및 17)와 펜아실 브로마이드 (화합물 21 및 22) 간의, 2-아로일벤조퓨란 합성에 이용되는 뛰어난 합성 프로토콜인 Rap-Stoermer 반응¹⁷을 준비하였다. 1.0 당량의 펜아실 브로마이드, 1.1 당량의 치환된 살리실알데하이드 및 1.3 당량의 K₂CO₃ 를 아세토나이트릴 내에서 환류 조건으로 1~2시간 동안 처리하여 2-아로일벤조퓨란 화합물 1, 2, 5, 6 및 23~25를 보통의 수율 내지 탁월한 수율로 얻었다. 화합물 23~25는 Dowex® 수지로 EOM-기를 탈보호기화하여 러그찰콘 유도체인 화합물 3, 4 및 7을 71~81%의 수율로 얻었다. 화합물 5는 과량의 BBr₃를 CH₂Cl₂ 용액으로 탈메틸화하여 화합물 8을 높은 수율로 얻었다. 모든 2-아로일벤조퓨란의 구조는 스펙트럼 (¹H 및 ¹³C-NMR과 MS) 데이타로부터 결정하였다.

제조한 러그찰콘 A (화합물 1), 러그찰콘 B (화합물 2) 및 그 유도체 (화합물 3~8)의 항염증 효과를 평가하기 위하여, 지다당으로 자극한 RAW264.7 대식세포에서 염증의 필수적인 매개자 중 하나인 산화질소 (NO)의 양을 측정하였다.¹⁸ NO 생성에 대한 화합물 1~8의 효과를 염증 유도 대식세포에서 모니터하였다 (표 1). 지다당 처리한 RAW264.7 세포는 iNOS의 활성화를 통하여 NO 생성을 자극하는데 이용되어 왔다. 본 발명에서 제조한 2-아로일벤조퓨란 중 네 가지 화합물 즉, 러그찰콘 B, 화합물 4, 7 및 8은 10 μM 농도에서 현저한 활성을 나타내었다. 여덟 개의 화합물 중 최고의 억제활성은 화합물 4 (99.6%)에서 관찰되었고 그 다음은 러그찰콘 B (99.3%), 화합물 7 (96.8%) 및 화합물 8 (74.3%)이었다.

10 μM 농도에서 세포 생존율 평가 결과, 표 2와 같이 아무런 세포독성을 나타내지 않았다. 화합물 1~8의 IC₅₀ 값은 GraphPad Prism 4.0 소프트웨어를 이용하여 평가하였고, 각각 10.79, 4.13, 13.27, 0.57, 11.84, 10.42, 1.90 및 0.99 μM로 나타났다 (도 2). 상기 결과로부터, 우리는 벤조퓨란 구조체의 5- 및/또는 6-위치에 4-하이드록시페닐 부분 및/또는 수산화기를 가진 2-아로일벤조퓨란이 세포독성 없이 iNOS를 효과적으로 억제하여 항염증 활성을 나타내는데 효과적임을 알 수 있었다.

요약하면, 본 발명자들은 치환된 실리실알데하이드와 펜아실 브로마이드를 구조체 단위로 이용하여 Rap-Stoermer 반응을 주요 단계로 하여 러그찰콘 A (화합물 1), 러그찰콘 B (화합물 2) 및 그 유도체 (화합물 3~8)를 효과적으로 합성하였고, 지다당으로 자극한 RAW264.7 대식세포에서 이 화합물들의 항염증 효과를 평가한 결과, 본 발명에서 제조한 2-아로일벤조퓨란 중 네 개의 화합물 즉, 화합물 4 (99.6%; IC₅₀=0.57μM), 러그찰콘 B (화합물 2)(99.3%; IC₅₀=4.13μM), 화합물 7 (96.8%; IC₅₀=1.90μM) 및 화합물 8 (74.3%; IC₅₀=0.99μM)이 세포 독성 없이 10 μM 농도에서 현저한 저해효과를 나타내었다. 이 결과는 벤조퓨란 모티프의 5- 및/또는 6- 위치에 4-하이드록시페닐기 및/또는 수산화기를 갖는 화합물 2, 4, 7 및 8이 항염증 분야로의 응용에 있어서 iNOS 억제제 개발에 필요한 구조체로서 기능할 수 있음을 제시한다.

러그찰콘 A (화합물 1), 러그찰콘 B (화합물 2) 및 그 유도체 (화합물 3~8)를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 경구 또는 주사 형태로 제형화할 수 있다. 경구용 조성물로는 예를 들면 정제 및 젤라틴 캡슐이 있으며, 이들은 활성 성분 이외에도 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위함 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.

이와 같이 제조된 약제학적 제제는 목적하는 바에 따라 경구로 투여하거나, 비경구 방식 즉, 정맥 내 , 피하, 복강 내 투여 또는 국소적용할 수 있다. 용량은 일일 투여량 0.0001~100㎎/㎏을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.

나아가, 본 발명은 상기 러그찰콘 A (화합물 1), 러그찰콘 B (화합물 2) 및 그 유도체 (화합물 3~8)를 유효성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 아토피, 피부소양증과 같은 피부염증을 비롯한 염증질환의 예방과 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 정의되는 염증질환이란 아토피 피부염을 포함하는 피부염증질환, 신경교종세포 등 신경세포 염증질환, 척추염, 요도염, 방광염, 신염, 신우신염, 혈관염, 비염, 인후염, 편도염, 급성통증 또는 염증성 장질환 등이며, 바람직하게는 피부염증질환, 요도염, 방광염, 신염, 신우신염, 비염, 인후염, 편도염 또는 염증성 장질환이다.

본 발명의 방법에 의하면, 러그찰콘 A, B 및 그 유도체들을 간단한 공정으로 높은 수율로 제조할 수 있었다.

또한, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 러그찰콘 A, B 및 그 유도체들은 세포 독성 없이 염증 억제효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 제조방법으로 제조된 러그찰콘 A, B 및 그 유도체들은 항염증제로 이용 가능하다.

도 1은 러그찰콘 A (화학식 1), B (화학식 2) 및 이들의 유도체 (화학식 3~8)의 화학구조식이다.
도 2는 본 발명의 러그찰콘 A (화학식 1), B (화학식 2) 및 이들의 유도체 (화학식 3~8)의 합성방법을 도시한 것이다.
시약과 반응 조건은 다음과 같다: a) CH(OEt)₃, AlCl₃, 벤젠, 상온, 1h; b) MeI, KOH, 무수 DMF, 0℃~40℃, 8h; c) TBDMSCl, 이미다졸, DMF, 40℃, 2.5h; d) 클로로메틸에틸에테르, Et₃N, TBAI, 아세톤, 0℃~상온, 4h; e) Me₂SO₄, K₂CO₃, 아세톤, 0℃~상온,12 h; f) 클로로메틸에틸에테르, K₂CO₃, TBAI, 아세톤, 0℃~상온, 2.5h; g) BCl₃, CH₂Cl₂, -78℃~상온, 12h; h) TBDMSCl, 이미다졸, DMF, 40℃, 12h; i) CuBr₂, EtOAc, 환류, 2h; j) K₂CO₃, 아세토나이트릴, 환류, 1~2h; k) Dowex 수지, MeOH, THF, 상온, 2~4일; l) BBr₃, CH₂Cl₂, 0℃~상온, 28h.
도 3은 산화질소 생성에 대하여 본 발명에서 합성한 화합물 1~8의 IC₅₀ 값을 나타낸 그래프이다.

아래에서는 구체적인 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재범위 내로 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.

본 실험에 사용된 모든 화학시료들은 상업적인 판매처에서 구입하였고, 다른 언급이 없는 경우 더 이상 정제 없이 그대로 사용하였다. 반응에 사용한 모든 용매들은 질소가스 분위기 하에서 적절한 탈수제로에서 바로 증류한 것을 이용하였다. 크로마토그래피에 사용한 모든 용매들은 구입한 후 증제하지 않고 곧바로 이용하였다.

¹H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-300 MHz FT-NMR에서, ¹³C에 대해서는 75 MHz로 기록하였고, 화학적 이동 (δ)은 TMS에 대하여 ppm (parts per million)로 나타내었고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 인용하였다. 피크가 쪼개진 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet) 및 m (multiplet)과 같이 약자로 나타내었고, CDCl_{3 ,} CD₃OD는 용매 및 내부 스탠다드로 이용하였다. 질량 스펙트럼은 JMS-700 (JEOL) spectrometer를 이용하여 기록하였다. 녹는점은 MEL-TEMP Ⅱ 장치에서 측정하고, 보정하지 않았다. TLC (Thin-layer chromatography)는 DC-Plastikfolien 60, F₂₅₄ (Merck, 층 두께 0.2 mm) 플라스틱을 댄 실리카 젤 플레이트 상에서 수행하였고, UV (254 ㎚)를 조사하거나 또는 p-아니스알데하이드 (p-anisaldehyde) 및 인산몰리브딘산 (phosphomolybdic acid: PMA)으로 염색하였다. 크로마토그래피 정제는 Kieselgel 60 (60~120 mesh, Merck)를 이용하여 수행하였다.

2,4,5- 트리하이드록시벤즈알데하이드 (2,4,5- Trihydroxybenzaldehyde ) (화합물 10):

벤젠-1,2,4-트리올 (화합물 9) (0.9 g, 7.137 mmol)과 트리에틸오르쏘포메이트 (5.64 mL, 33.9 mmol)를 벤젠 (25.00 mL)에 넣고 교반한 용액에 0℃에서 무수 AlCl₃ (1.428 g, 10.707 mmol)를 일정비율 방식으로 가하였다. 반응 온도를 상온으로 올리고 한 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 AlCl₃는 3NHCl을 한 방울씩 가하여 냉각하고, Et₂O (2 x 45 mL)로 추출한 다음 EtOAc (2 x 45 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 70 mL)로 세척한 후 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 황색 고체상의 순수한 화합물 10 (0.57 g, 52 %)을 얻었다.

R_f = 0.40 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); 녹는점 227-229 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.62 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.29 (1H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 193.5, 158.0, 155.4, 139.2, 116.8, 113.7, 102.5.

2,5- 다이하이드록시 -4- 메톡시벤즈알데하이드 (2,5- Dihydroxy -4-methoxybenzaldehyde) (화합물 11):

화합물 10 (0.266 g, 1.726 mmol)과 KOH (0.097 g, 1.726 mmol)의 혼합물에 무수 DMF (6.00 mL)를 0 ℃에서 가하고 현탁액을 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 MeI (0.107 mL, 1.726 mmol)를 한 방울씩 가한 다음 40 ℃에서 여덟 시간 동안 교반하였다. 상온으로 식히고 DMF 용매를 감압하여 제거하고, 물 (8mL)을 혼합물에 가한 후 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 25 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조한 다음 진공농축하였다. 조화합물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 19/1)로 정제하여 백색 고체상의 화합물 11 (0.186 g, 64 %)을 얻었다.

R_f = 0.60 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); 녹는점 194-196 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.70 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.48 (1H, s), 3.90 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 193.9, 157.8, 156.2, 139.2, 116.0, 114.0, 99.3, 55.6.

5-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2- 하이드록시 -4- 메톡시벤즈알데하이드 {5-(( tert -Butyldimethylsilyl)oxy)-2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde} (화합물 12)

이미다졸 (0.061 g, 0.892 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 넣고 교반한 용액에 TBDMSCl (0.108 g, 0.714 mmol)을 상온에서 가하고 30분간 교반하였다. 화합물 11 (0.10g, 0.60 mmol)의 무수 DMF (2 mL) 용액을 한 방울씩 혼합물에 가하였다. 반응을 40℃로 올리고 두 시간 반 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 상온으로 식히고 용매는 감압하여 제거하였다. 물 (5mL)을 조혼합물에 가하고 EtOAc (2x20mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층을 식염수 (2x25mL)로 세척한 후 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 98/2)로 정제하여 무색 액상의 화합물 12 (0.144 g, 86 %)를 얻었다.

R_f = 0.89 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5)

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9.67 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.44 (1H, s), 3.82 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.11 (6H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 193.8, 159.2, 159.1, 138.4, 121.7, 114.0, 100.0, 55.2, 25.2, 18.2, -5.5.

4-( 에톡시메톡시 )-2,5- 다이하이드록시벤즈알데하이드 {4-(Ethoxymethoxy)-2,5-dihydroxybenzaldehyde} (화합물 13):

2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드 (화합물 10) (0.588 g, 3.815 mmol)을 무수 아세톤 (10.0 mL)에 넣고 교반한 용액에 트리에틸아민 (0.64 mL, 4.578 mmol)을 0 ℃에서 가하고 30분간 교반하였다. 클로로메틸에틸에테르 (EOM-Cl)(0.39mL,4.196mmol)를 용액에 한 방울씩 가한 후 테트라부틸암모늄아이오다이드 (tetrabutylammoniumiodide)(0.141g,0.382mmol)의 아세톤 (3.0mL) 용액을 가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 올린 다음 네 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압하여 아세톤을 제거하였다. 물 (8mL)을 가하고 EtOAc (2x40mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매 층은 식염수 (2x40mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1/5)로 정제하여 황색 고체상 화합물 13 (0.779 g, 96 %)을 얻었다.

R_f = 0.32 (EtOAc/Hexane = 1/2); 녹는점 120-122 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.10 (1H, s), 9.66 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.72 (1H, s), 5.62 (1H, s), 5.33 (2H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 194.8, 157.8, 152.3, 139.5, 117.0, 114.7, 102.9, 94.2, 65.7, 15.4.

4-( 에톡시메톡시 )-2- 하이드록시 -5- 메톡시벤즈알데하이드 {4-(Ethoxymethoxy)-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde} (화합물 14):

화합물 13 (0.10 g, 0.471 mmol)과 K₂CO₃ (0.065 g, 0.471 mmol)의 혼합물에 무수 아세톤 (3.0 mL)을 0 ℃에서 가하고 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 다이메틸설페이트 (45μL,0.471 mmol)를 한 방울씩 가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트 패드로 여과하고 아세톤 (10 mL)으로 세척한 후 여과물은 감압 농축하였다. 물 (5 mL)을 조혼합물에 가하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매 층을 식염수 (2 x 25 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1/4)로 정제하여 황색 액상의 화합물 14 (0.057 g, 54%)를 얻었다.

R_f = 0.43 (EtOAc/Hexane = 1/2)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.22 (1H, s), 9.69 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.79 (1H, s), 5.34 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.75 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 194.2, 159.0, 155.2, 143.5, 114.2, 114.0, 104.0, 94.0, 65.3, 56.9, 15.4.

4,5-비스( 에톡시메톡시 )-2- 하이드록시벤즈알데하이드 {4,5- bis (Ethoxymethoxy)-2-hydroxybenzaldehyde} (화합물 15):

To a mixture of 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드 (화합물 10) (0.292 g, 1.895 mmol)와 K₂CO₃ (0.786g, 5.685mmol)의 혼합물에 무수 아세톤 (7.0mL)을 0 ℃에서 가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 클로로메틸에틸에테르 (EOM-Cl)(0.42mL,4.548mmol)를 한 방울씩 위의 용액에 가하고 테트라부틸암모늄아이오다이드 (0.140g,0.379mmol)의 아세톤 (3.0mL) 용액을 가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 올려 두 시간 반 동안 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트 패드로 여과한 후 여과물은 진공농축하였다. 물 (8 mL)을 가하여 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매층은 식염수 (2 x 30 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하였다. 조잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane = 1/4)로 정제하여 오렌지색 액상의 화합물 15 (0.328 g, 64%)를 얻었다.

R_f = 0.69 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.22 (1H, s), 9.68 (1H, s), 7.28 (1H, s), 6.77 (1H, s), 5.33 (2H, s), 5.22 (2H, s), 3.82-3.71 (4H, m), 1.24 (6H, q, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 194.5, 159.5, 155.8, 140.7, 120.3, 114.3, 103.8, 95.1, 93.8, 65.3, 64.8, 15.4, 15.3.

2- 하이드록시 -4,5- 다이메틸벤즈알데하이드 {2- Hydroxy -4,5-dimethoxybenzaldehyde} (화합물 17):

2,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드 16 (0.5 g, 2.548 mmol)를 CH₂Cl₂ (20.0mL)에 넣고 교반한 용액에 보론트리클로라이드 용액 (1.0M in CH₂Cl₂; 6.37mL)을 한 방울씩 -78 ℃에서 가하였다. 혼합물은 상온으로 올리고 세 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 0 ℃로 식히고, 40% 수용성 HCl (1.3mL)을 한 방울씩 가하고 CH₂Cl₂ (3 x 30mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매 층은 식염수 (2 x 40mL), 물 (40mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조한 후 진공농축하여 연갈색 고체상의 화합물 17 (0.455 g, 98 %)을 얻었다.

R_f = 0.60 (EtOAc/Hexane = 1/1); 녹는점 99-101 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.39 (1H, s), 9.68 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.46 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 194.0, 159.5, 157.5, 143.2, 113.7, 113.1, 100.4, 56.8, 56.6.

1-(4-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 페닐 ) 에타논 {1-(4-(( tert -Butyldimethylsilyl)oxy)phenyl)ethanone} (화합물 19):

이미다졸 (0.51 g, 7.491 mmol)을 무수 DMF (5.5 mL)에 가하여 교반한 용액에 상온에서 TBDMSCl (0.864 g, 5.728 mmol)를 한 방울씩 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 4-하이드록시아세토페논 (화합물 18) (0.60 g, 4.406 mmol)의 무수 DMF (6 mL) 용액을 위 혼합물에 한 방울씩 가하였다. 반응 온도를 40 ℃로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상온으로 식히고 용매는 감압하여 제거하였다. 물 (10mL)을 조혼합물에 가하고 EtOAc (2 x 40mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매 층을 식염수 (2 x 45mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane=1/20)로 정제하여 무색 고체상 화합물 19 (0.919 g, 98 %)를 얻었다.

R_f = 0.47 (EtOAc/hexane = 1/10); 녹는점 76-78 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.54 (3H, s), 0.98 (9H, s), 0.24 (6H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 196.9, 160.4, 131.0, 130.6, 120.2, 26.8, 25.9, 18.6, -3.9.

아세토페논 브롬화의 일반적인 절차:

치환된 아세토페논 (1.0 mmol)을 EtOAc (6.0 mL)에 넣고 교반한 용액에 상온에서 CuBr₂ (2.5mmol)를 가하고, 혼합물은 두 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후, 상온으로 식히고 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc (15mL)로 세척하고 진공농축하였다. 조잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane=1/20)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다 [주: 화합물 22를 제조하기 위하여 3 당량의 CuBr₂를 이용하였다].

브로모 -1-(4-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 ) 페닐 ) 에타논 { Bromo -1-(4-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)phenyl)ethanone} (화합물 21):

수율: 86%; 황색 액체; R_f = 0.67(EtOAc/hexane = 1/10)

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s), 0.99 (9H, s), 0.25 (6H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 189.7, 160.8, 131.1, 127.2, 120.0, 30.9, 25.6, 18.3, -4.3.

2- 브로모 -1-(4- 메톡시페닐 ) 에타논 {2- Bromo -1-(4-methoxyphenyl)ethanone} (화합물 22):

수율: 88%; 백색 고체; R_f = 0.50 (EtOAc/hexane = 1/3); 녹는점 68-70 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.39 (2H, s), 3.86 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 190.0, 164.2, 131.5, 127.0, 114.3, 55.9, 31.3.

2- 벤조일 벤조퓨란 합성의 일반적 절차:

치환된 펜아실브로마이드 (0.30 mmol, 1.0 eq)와 방향족 알데하이드 (0.33 mmol, 1.1 eq.)를 CH₃CN (4.0mL)에 넣고 교반한 용액에 K₂CO₃ (0.054g,0.39mmol,1.3eq)를 가하고 혼합물을 1~2시간 동안 환류하였다. 상온으로 식히고 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc (10mL)로 세척하였다. 여과물은 진공농축하였다. 물 (12 mL)을 조잔여물에 가하고 CH₂Cl₂ (2 x 30mL)로 추출하였다. ㅎ혼합 유기용매 층은 식염수 (2 x 30mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 98/2-10/1) (화합물 1, 2 및 24) 또는 (EtOAc/Hexane = 1/5-1/1) (화합물 23과 화합물 5, 6 및 25)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.

(5- 하이드록시 -6- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(5-Hydroxy-6-methoxybenzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone}

( 러그찰콘 A) (화합물 1):

수율: 83%; 황색 고체; R_f = 0.43 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); 녹는점 160-162 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.96 (3H, s), 3.90 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.4, 163.4, 152.4, 151.2, 148.9, 143.9, 131.9, 130.3, 120.1, 116.7, 114.0, 105.8, 94.8, 56.7, 55.8.

EI-MS m/z 298 (M⁺, base), 283, 191, 135.

(5- 하이드록시 -6- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 하이드록시페닐 ) 메타논 {(5-Hydroxy-6-methoxybenzofuran-2-yl)(4-hydroxyphenyl)methanone} ( 러그찰콘 B) (화합물 2):

수율: 62%; 황색 고체; R_f = 0.50 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1); 녹는점 214-216 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.93(2H,d,J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.85 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.5, 162.5, 152.1, 152.0, 151.8, 148.0, 132.0, 128.6, 119.4, 117.0, 115.1, 103.3, 94.9, 55.6.

EI-MS m/z 284 (M⁺), 269, 177, 135 (base).

(6-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(6-(Ethoxymethoxy)-5-methoxybenzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone} (화합물 23):

수율: 94%; 황색 고체; R_f = 0.36 (EtOAc/Hexane = 1/2); 녹는점 123-125 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 188.2, 164.3, 156.7, 153.4, 152.6, 144.9, 130.7, 127.6, 119.3, 116.4, 114.3, 109.8, 101.9, 94.2, 65.0, 56.6, 55.8, 15.4.

(6-( 에톡시메톡시 )-5- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 하이드록시페닐 ) 메타논 {(6-(Ethoxymethoxy)-5-methoxybenzofuran-2-yl)(4-hydroxyphenyl)methanone} (화합물 24):

수율: 65%; 황색 고체; R_f = 0.43 (EtOAc/Hexane = 1/2); 녹는점 178-180 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz ) 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, s), 5.27 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 182.7, 163.9, 151.9, 151.5, 149.1, 144.3, 131.6, 130.0, 119.3, 117.3, 113.7, 106.0, 97.3, 94.2, 65.6, 55.0, 15.4.

(5,6- 다이메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(5,6-Dimethoxybenzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone} (화합물 5):

수율: 99%; 황색 고체; R_f = 0.46 (EtOAc/Hexane = 1/1); 녹는점 107-109 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.97 (3H, s),3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 181.8, 163.2, 152.4, 151.5, 147.7, 131.7, 130.2, 119.2, 116.1, 113.7, 112.3, 102.9, 95.3, 56.8, 56.4, 55.6.

EI-MS m/z 312 (M⁺, base), 297, 135, 107.

(5,6- 다이메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 하이드록시페닐 ) 메타논 {(5,6-Dimethoxybenzofuran-2-yl)(4-hydroxyphenyl)methanone} (화합물 6):

수율: 76%; 황색 고체; R_f = 0.32 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5); 녹는점 165-167 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 183.5, 163.5, 153.1, 153.0, 152.8, 148.9, 133.0, 129.6, 120.4, 118.0, 116.2, 104.3, 95.9, 56.7.

EI-MS m/z 298 (M⁺, base), 281, 177, 121.

(5,6-비스( 에톡시메톡시 ) 벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(5,6- bis (Ethoxymethoxy)benzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone} (화합물 25):

수율: 96%; 황색 고체; R_f = 0.25 (EtOAc/Hexane = 1/3); 녹는점 141-143 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, s), 7.39 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (2H, s), 5.25 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79-3.72 (4H, m), 1.20 (6H, dt, J = 6.9, 2.3 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 182.1, 163.5, 152.9, 152.0, 149.6, 145.7, 132.0, 130.1, 120.7, 116.3, 113.9, 109.1, 100.1, 94.9, 94.5, 64.8, 64.7, 55.8, 15.5, 15.4.

EOM ( ethoxymethyl )기 탈보호기화의 일반적인 절차:

무수 MeOH (3.0 mL)와 무수 THF (1.0 mL)를 EOM기로 보호되는 벤조일 벤조퓨란 (0.1 g)과 Dowex® 50wX8 수지 (0.1 g) 혼합물에 상온에서 가하였다. 혼합물은 2~4일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수지를 여과하고 여과물은 진공농축하였다. 조화합물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane=1/5 to 1/4) (화합물 3과 7) 또는 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH=95/5) (화합물 4)로 정제하여 황색 고체상의 순수한 화합물을 얻었다 [주: 화합물 24를 화합물 4로 전환할 때는 용매로 메탄올만을 사용하였다].

(6- 하이드록시 -5- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(6-Hydroxy-5-methoxybenzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone} (화합물 3):

반응시간: 96 h; 수율: 81%; R_f = 0.33 (EtOAc/Hexane = 1/2); 녹는점 159-161 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.90 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.7, 163.9, 152.3, 151.7, 149.9, 147.1, 131.6, 130.0, 119.0, 117.5, 113.8, 103.2, 97.7, 55.8, 55.0.

EI-MS m/z 298 (M⁺, base), 283, 191, 135.

(6- 하이드록시 -5- 메톡시벤조퓨란 -2-일)(4- 하이드록시페닐 ) 메타논 {(6-Hydroxy-5-methoxybenzofuran-2-yl)(4-hydroxyphenyl)methanone} (화합물 4):

반응시간: 48 h; 수율: 74%; R_f = 0.27 (EtOAc/Hexane = 1/1); 녹는점 215-217 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (2H,d,J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, s), 3.89 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.7, 163.9, 151.9, 151.5, 149.1, 144.3, 131.6, 130.0, 119.3, 117.3, 113.7, 106.0, 97.3, 55.0.

EI-MS m/z 284 (M⁺), 269, 177, 135(base).

(5,6- 다이하이드록시벤조퓨란 -2-일)(4- 메톡시페닐 ) 메타논 {(5,6-Dihydroxybenzofuran-2-yl)(4-methoxyphenyl)methanone} (화합물 7):

반응 시간: 48 h; 수율: 71%; R_f = 0.33 (EtOAc/Hexane = 1/1); 녹는점 213-215 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.01(2H,d,J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, s), 3.89 (3H, s); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.7, 163.9, 151.8, 151.5, 149.1, 147.1, 144.3, 131.6, 129.9, 119.3, 117.4, 113.7, 105.9, 97.2, 55.0.

EI-MS m/z 284 (M⁺), 269, 135(base), 107.

(5,6- 다이하이드록시벤조퓨란 -2-일)(4- 하이드록시페닐 ) 메타논 {(5,6-Dihydroxybenzofuran-2-yl)(4-hydroxyphenyl)methanone} (화합물 8):

화합물 5 (0.067 g, 0.215 mmol)를 CH₂Cl₂ (1.0 mL)에 넣고 교반한 용액에 0℃에서 보론트리브로마이드 용액 (1.0M in CH₂Cl₂; 2.15 mL, 2.145 mmol)을 한 방울씩 가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 올리고 28시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 NaHCO₃ 용액을 0℃에서 가하여 미반응 보론트리브로마이드를 억제하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합 유기용매 층은 식염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공농축하였다. 조화합물은 CH₂Cl₂/MeOH (10/1)에서 재결정화하여 황색 고체상의 순수한 화합물 8 (0.041 g, 71%)을 얻었다.

R_f = 0.38 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/2); 녹는점 275-277 ℃.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz); ¹³C NMR (75MHz, CD₃OD) δ 182.8, 162.5, 151.8, 151.5, 149.1, 144.3, 131.9, 128.7, 119.2, 117.3, 115.2, 105.9, 97.2.

EI-MS m/z 270 (M⁺), 253, 207(base), 177.

Claims (9)

1. 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 21로 표시되는 화합물에 K₂CO₃를 가하고 아세토나이트릴을 용매로 가하여 1~2시간 동안 환류하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계;를 포함하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 12>
   

   

   
   <화학식 21>
   

   

   
   <화학식 1>
   

   
2. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 화합물 23~25에 대하여 Dowex 수지, 메탄올, THF (trtrahydrofuran)을 가하고, 상온에서 2~4일 동안 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 러그찰콘 유도체를 합성하는 방법.
   <화학식 3>
   

   
3. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 화합물 5에 대하여 BBr₃, CH₂Cl₂를 가하고 반응시켜 화학식 8로 표시되는 러그찰콘 유도체를 합성하는 방법.
   <화학식 8>
   

   
4. 청구항 1에 있어서,
   상기 화학식 12로 표시되는 화합물 12는
   화학식 9로 표시되는 1,2,4-벤젠트리올에 CH(OEt)₃, AlCl₃, 벤젠을 가하고 상온에서 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드를 제조하는 단계;
   상기 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드에 무수 DMF (Dimethylformamide) 내에서 동일 당량의 MeI, KOH를 사용하여 반응시켜 페놀 4-수산화기의 위치선택적 메틸화로 화학식 11로 표시되는 2,5-다이하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드를 생성하는 단계; 및
   상기 2,5-다이하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드를 TBDMSCl (tert-Butyldimethylchlorosilane)를 이용하여 치환된 살리실알데하이드 화합물 12를 생성하는 단계;를 포함하여 제조되는 것임을 특징으로 하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 9>
   

   

   
   <화학식 10>
   

   

   
   <화학식 11>
   

   
5. 청구항 1에 있어서,
   상기 화학식 12로 표시되는 4-(에톡시메톡시)-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드는
   화학식 10으로 표시되는 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드에 클로로메틸에틸에테르, Et₃N, TBAI, 아세톤을 가하여 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 4-(에톡시메톡시)-2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 제조하는 단계; 및
   상기 4-(에톡시메톡시)-2,5-다이하이드록시벤즈알데하이드에 Me₂SO₄, K₂CO₃, 아세톤을 가하여 반응시켜 화학식 12로 표시되는 4-(에톡시메톡시)-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 것임을 특징으로 하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 10>
   

   

   
   <화학식 13>
   

   
6. 청구항 1에 있어서,
   상기 화학식 12로 표시되는 4,5-비스(에톡시메톡시)-2-하이드록시벤즈알데하이드는 화학식 10으로 표시되는 2,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드에 클로로메틸에틸에테르, K₂CO₃, TBAI, 아세톤을 가하고 반응시켜 제조되는 것임을 특징으로 하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 10>
   

   
7. 청구항 1에 있어서,
   상기 화학식 12로 표시되는 2-하이드록시-4,5-다이메틸벤즈알데하이드는
   화학식 16으로 표시되는 2,4,5-트리메톡시벤즈알데하이드에 BCl₃, CH₂Cl₂를 가하여 -78℃~상온의 조건에서 반응시켜 제조되는 것임을 특징으로 하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 16>
   

   
8. 청구항 1에 있어서,
   화학식 21로 표시되는 화합물 브로모-1-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)에타논은 화학식 18로 표시되는 4-하이드록시아세토페논에 TBDMSCl, 이미다졸, DMF를 가하여 반응시켜 화학식 19로 표시되는 1-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)에타논을 얻는 단계; 및
   상기 1-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)에타논에 CuBr₂, EtOAc를 가하여 환류하여 화학식 21로 표시되는 화합물 브로모-1-(4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)페닐)에타논을 얻는 단계; 로 제조되는 것임을 특징으로 하는 러그찰콘 화합물 또는 러그찰콘 유도체 합성방법.
   <화학식 18>
   

   

   
   <화학식 19>
   

   

   
   
9. 화학식 26으로 표시되는 화합물 중 선택된 1종 이상의 러그찰콘 화합물 A, B 또는 러그찰콘 화합물 유도체를 함유하는 항염증 약학 조성물.
   <화학식 26>
   

   

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