JPH07267941A - ３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法

Info

Publication number
JPH07267941A
JPH07267941A JP5045197A JP4519793A JPH07267941A JP H07267941 A JPH07267941 A JP H07267941A JP 5045197 A JP5045197 A JP 5045197A JP 4519793 A JP4519793 A JP 4519793A JP H07267941 A JPH07267941 A JP H07267941A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxirane
cyano
methoxy
carbamoyl
carbetoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5045197A
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Buzzetti
フランコ・バゼツテイ
Maria G Brasca
マリア・ガブリエラ・ブラスカ
Silvia Fustinoni
シルビア・フステイノーニ
Sergio Penco
セルジオ・ペンコ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of JPH07267941A publication Critical patent/JPH07267941A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒはナフタレン、５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフタレン、キノリンおよびインドールか
ら選択される単環式または二環式系であり；ＲおよびＲ
1 は、各々独立して、水素または、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ2
〜Ｃ6 アシルオキシ、シアノおよびニトロから選択され
る置換基であり；ＸおよびＹの一方は水素、シアノ、−
ＣＯＯＲ2または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6
アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独立して水
素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、Ｘおよ
びＹの他方は、独立してシアノ、−ＣＯＯＲ2 または−
ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4 は上記で定義し
た通りである。）である。］の３−アリール−オキシラ
ン誘導体およびその塩。 【効果】 これらの化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤
であり、特に抗増殖剤としての治療および冠動脈疾患の
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−アリール−オキシ
ラン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物およ
び治療剤（特にチロシンキナーゼ阻害剤）としてのその
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−アリール−オキシラン誘導体は、例
えば、J. Org. Chem., 41(23), 3747(1976)、Indian J.
Chem., 10(10), 973-6(1972)およびＧＢ−Ａ−１２２
６４６３により公知である。特に、最初の公知文献は、
いくつかのα−シアノ β−アリールグリシデートの製
造およびそれらのトランス−シス光異性化関連の研究に
関する。上記の第二の文献は、スレオ−およびエリスロ
−（β−ナフチル）セリンならびにエリスロ−（β−ナ
フチル）イソセリンの立体選択的合成に関する。ＧＢ−
Ａ−１２２６４６３は、抗炎症剤および解熱剤としての
活性を有する１，３，５−トリ置換−および１，２，
３，５−テトラ置換−インドール誘導体を開示してい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、第一の目的
として、治療上活性な物質、特にチロシンキナーゼ阻害
剤として使用するための、一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化８】
【０００５】［式中、Ａｒは、ナフタレン、５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフタレン、キノリン
およびインドールから選択される単環式または二環式系
であり；ＲおよびＲ1 は、各々独立して、水素または、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルコキシ、Ｃ2 〜Ｃ6 アシルオキシ、シアノおよび
ニトロから選択される置換基であり；ＸおよびＹの一方
は水素、シアノ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4
（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4の
各々は独立して水素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであ
る。）であり、ＸおよびＹの他方は独立してシアノ、−
ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 および
Ｒ4 は上記で定義した通りである。）である。］の化合
物を提供する。
【０００６】本発明の別の目的は、薬剤的に許容されう
る担体および／または希釈剤ならびに活性物質としての
上記で定義された式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を
提供することである。
【０００７】また、本発明の目的は、チロシンキナーゼ
阻害剤、特に制癌剤および抗増殖剤として使用するため
の薬剤の製造における上記で定義された式（Ｉ）の化合
物の使用である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記式（Ｉ）の化合物
は、上記公知文献に開示されたいくつかの３−ナフチル
−および３−インドリル−オキシラン誘導体を除いて新
規である。しかし、該公知文献には、該公知化合物の治
療上の有用性は開示されてない。一般式（Ｉ）の新規お
よび公知の両化合物を、以後、「活性化合物」および
「本発明化合物」と称する。
【０００９】上記一般式（Ｉ）の化合物には、可能な異
性体、立体異性体（特にシス−およびトランス−異性体
ならびにそれらの混合物）ならびに式（Ｉ）の化合物の
代謝産物および代謝前駆体または生体前駆体（あるいは
プロドラッグとして知られる）の全てが含まれる。
【００１０】アルキル基ならびにアルコキシ基およびア
シルオキシ基のアルキル部分は、分枝鎖でも直鎖でもよ
い。Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基は、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル、特
にメチルまたはエチル）である。Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ
基は、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ、特にメト
キシ）である。Ｃ2 〜Ｃ6 アシルオキシ基は、好ましく
はＣ2 〜Ｃ3 アシルオキシ基、特にアセトキシまたはプ
ロピオニルオキシである。
【００１１】ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素また
は臭素、特に塩素である。
【００１２】置換基Ｒ、Ｒ1 およびエポキシ基の各々は
独立して、Ａｒ基（Ａｒは、ナフタレン、キノリンまた
はインドールを示す。）のアリールまたはヘテロアリー
ル部分上のどちらかに存在する。Ａｒが５’，６’，
７’，８’−テトラヒドロナフタレン基である場合は、
ベンゼン部分のみが置換基を有するのが好ましい。好ま
しい置換様式は以下の通りである。
【００１３】（ｉ）Ａｒがナフタレンである場合、Ｒお
よびＲ1 基およびエポキシ基は、同一のベンゼン部分上
にあるのが好ましい。好ましくは、ナフチル基が１’−
ナフチルまたは２’−ナフチル基である。１’−ナフチ
ル基が置換基を有する場合、ＲまたはＲ1 は４’位にあ
るのが好ましい。２’−ナフチル基が置換基を有する場
合、ＲまたはＲ1 は１’−位にあるのが好ましい。
【００１４】（ii）Ａｒが５’，６’，７’，８’−テ
トラヒドロナフタレン基である場合、１’−または２’
−位がエポキシ基と結合するのが好ましい。１’−結合
基が置換基を有する場合、ＲまたはＲ1 は４’−位にあ
るのが好ましい。２’−結合基が置換基を有する場合、
ＲまたはＲ1 は１’−位にあるのが好ましい。
【００１５】（iii ）Ａｒがキノリンである場合、キノ
リル基の４’−または５’−位にエポキシ基が結合する
のが好ましく、ＲおよびＲ1 は該縮合環のベンゼン部分
上にあるのが好ましい。４’−キノリルまたは５’−キ
ノリル基が置換される場合、ＲまたはＲ1 は８’−位に
あるのが好ましい。
【００１６】（iv）Ａｒがインドールである場合、エポ
キシ基がヘテロアリール部分に結合するのが好ましく、
ＲおよびＲ1 は該縮合環のベンゼン部分上にあるのが好
ましい。好ましくは、Ａｒが３’−インドリル基であ
る。３’−インドリル基が置換される場合、ＲまたはＲ
1 は５’−位にあるのが好ましい。
【００１７】もちろん、置換基、すなわちＲ、Ｒ1 およ
びエポキシ基の１個のみがＡｒの単環式または二環式系
の同じ炭素原子に結合することもできる。
【００１８】ＸおよびＹの一方が上記で定義したＣＮ、
ＣＯＯＲ2 またはＣＯＮＲ3 Ｒ4 基である場合、他方は
異なる基であるのが好ましい。
【００１９】上述したように、本発明は、その範囲内
に、式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容されうる生体前駆
体（あるいはプロドラッグとして知られる）、すなわ
ち、式は上記の式（Ｉ）とは異なるが、ヒトに投与され
ると生体内で直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変
換される化合物も含む。
【００２０】本発明に係る医薬組成物の製造において治
療上活性な物質または活性成分として使用される好まし
い化合物は、式（Ｉ）において、Ａｒが上記で定義した
通りであり；Ｒが水素、ヒドロキシまたはＣ1 〜Ｃ6 ア
ルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹの一方
が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は
独立して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。）であ
り、他方が水素またはＣＮである化合物である。
【００２１】本発明に係る医薬組成物の製造において治
療上活性な物質または活性成分として使用されるより好
ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ａｒが上記で定義
した通りであり；Ｒが水素またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ
であり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹの一方が−ＣＯ
ＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 アル
キルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は独立して水素また
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。）であり、他方が水素ま
たはシアノである化合物である。
【００２２】本発明に係る医薬組成物の製造において治
療上活性な物質または活性成分として使用される特に好
ましい化合物の例は、次のとおりである。
【００２３】２−カルベトキシ−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（１’−ナフ
チル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
バモイル−３−（１’−ナフチル）オキシラン；２−カ
ルベトキシ−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）
オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ
−１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−３−
（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−
１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバ
モイル−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキ
シラン；２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）オ
キシラン；２−カルバモイル−３−（２’−ナフチル）
オキシラン；２−シアノ−３−（２’−ナフチル）オキ
シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（２’−
ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル
−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキ
シ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
ン；２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−２’−
ナフチル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メト
キシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−
カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−
（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−
カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルバモ
イル−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
フト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−
（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−
３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
１’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイ
ル−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフ
ト−１’−イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒ
ドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルベト
キシ−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）オキシラン；２−カルバモイル−３
−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’
−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−
３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒ
ドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−カルベト
キシ−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−カルバ
モイル−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−シア
ノ−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−
２−カルベトキシ−３−（４’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−キノ
リル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（８’−メ
トキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−３−（８’−メトキシ−４’−キノリ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−
４’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（５’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３
−（５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−
（５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
ベトキシ−３−（５’−キノリル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルバモイル−３−（５’−キノリル）オキ
シラン；２−カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−
５’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−
（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−
シアノ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキ
シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−
メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−
２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−５’−キノ
リル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（３’−イ
ンドリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（３’
−インドリル）オキシラン；２−シアノ−３−（３’−
インドリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキ
シ−３−（３’−インドリル）オキシラン；２−シアノ
−２−カルバモイル−３−（３’−インドリル）オキシ
ラン；２−カルベトキシ−３−（５’−メトキシ−３’
−インドリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−
（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシラン；２
−シアノ−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）
オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシラン；お
よび２−シアノ−２−カルバモイル−３−（５’−メト
キシ−３’−インドリル）オキシラン。
【００２４】これらの化合物は、適切であればシス−も
しくはトランス−ジアステレオマーまたは該ジアステレ
オマーのシス、トランス混合物であってもよい。
【００２５】本発明の目的は、また、上記式（Ｉ）に包
含される新規な３−アリール−オキシラン誘導体を提供
することであり、該誘導体は下記式（ＩＡ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】［式中、Ａｒは、ナフタレン、５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフタレン、キノリン
およびインドールから選択される単環式または二環式系
であり；ＲおよびＲ1 は、各々独立して、水素または、
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
6 アルコキシ、Ｃ2 〜Ｃ6 アシルオキシ、シアノおよび
ニトロから選択される置換基であり；ＸおよびＹの一方
は水素、シアノ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4
基（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4
の各々は独立して水素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルであ
る。）であり、他方は独立してシアノ、−ＣＯＯＲ2 ま
たは−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 基（Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4は上記
で定義した通りである。）である。ただし、（ａ）−
（Ａｒ）ＲＲ1 基が未置換２’−ナフチルであり、かつ
ＸおよびＹの一方が−ＣＯＯＣＨ3 である場合、他方は
水素またはシアノ以外であり、（ｂ）−（Ａｒ）ＲＲ1
基が
【００２８】
【化１０】
【００２９】［式中、ＲはＣ1 〜Ｃ6 アルキルまたはＣ
1 〜Ｃ6 アルコキシであり、Ｒ1 は水素またはＣ1 〜Ｃ
6 アルキルである。］であり、かつＸおよびＹの一方が
−ＣＯＯＲ2 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。）の
場合、他方は水素以外であり、（ｃ）−（Ａｒ）ＲＲ1
基が未置換２−ナフチルであり、かつＸおよびＹの一方
がシアノである場合、他方はシアノ以外である。］を有
する。
【００３０】式（ＩＡ）の好ましい化合物は、上記ただ
し書きを条件として、式（Ｉ）の好ましい化合物であ
る。従って、本発明に係る好ましい新規化合物は、式
（ＩＡ）において、上記ただし書きを条件とし、Ａｒが
上記で定義した通りであり；Ｒが水素、ヒドロキシまた
はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；Ｘ
およびＹの一方が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮ
Ｒ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 およ
びＲ4 の各々は独立して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル
である。）であり、他方が水素またはＣＮである化合物
である。
【００３１】本発明に係るより好ましい新規化合物は、
式（ＩＡ）において、上記ただし書きを条件とし、Ａｒ
が上記で定義した通りであり；Ｒが水素またはＣ1 〜Ｃ
6 アルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹの
一方が−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ
1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は独立
して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。）であり、
他方が水素またはシアノである化合物である。
【００３２】本発明による式（ＩＡ）の新規化合物の好
ましい例は、以下の通りである。
【００３３】２−カルベトキシ−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（１’−ナフ
チル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
バモイル−３−（１’−ナフチル）オキシラン；２−カ
ルベトキシ−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）
オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ
−１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−３−
（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−
１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバ
モイル−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキ
シラン；２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）オ
キシラン；２−カルバモイル−３−（２’−ナフチル）
オキシラン；２−シアノ−３−（２’−ナフチル）オキ
シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（２’−
ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル
−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキ
シ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
ン；２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−２’−
ナフチル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メト
キシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−
カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−
（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−
カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルバモ
イル−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
フト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−
（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−
３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
１’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイ
ル−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフ
ト−１’−イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒ
ドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−カルベト
キシ−３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）オキシラン；２−カルバモイル−３
−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’
−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−
３−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒ
ドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラ
ヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−カルベト
キシ−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−カルバ
モイル−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−シア
ノ−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−
２−カルベトキシ−３−（４’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−キノ
リル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（８’−メ
トキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−３−（８’−メトキシ−４’−キノリ
ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−
シアノ−２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−
４’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
（５’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３
−（５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−
（５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
ベトキシ−３−（５’−キノリル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルバモイル−３−（５’−キノリル）オキ
シラン；２−カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−
５’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−
（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−
シアノ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキ
シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−
メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−
２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−５’−キノ
リル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（３’−イ
ンドリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（３’
−インドリル）オキシラン；２−シアノ−３−（３’−
インドリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキ
シ−３−（３’−インドリル）オキシラン；２−シアノ
−２−カルバモイル−３−（３’−インドリル）オキシ
ラン；２−カルバモイル−３−（５’−メトキシ−３’
−インドリル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’−
メトキシ−３’−インドリル）オキシラン；２−シアノ
−２−カルベトキシ−３−（５’−メトキシ−３’−イ
ンドリル）オキシラン；および２−シアノ−２−カルバ
モイル−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オ
キシラン。
【００３４】これらの化合物は、適切であればシス−も
しくはトランス−ジアステレオマーまたは該ジアステレ
オマーのシス、トランス混合物であってもよい。
【００３５】本発明の目的は、また、上記式（Ｉ）に包
含される下記式（ＩＢ）：
【００３６】
【化１１】
【００３７】［式中、−（Ａｒ）ＲＲ1 基は
【００３８】
【化１２】
【００３９】（式中、Ｒはメトキシであり、Ｒ1 は水素
である。）であり；ＸおよびＹの一方は水素であり、他
方は−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 である。］を有し、シス−もしく
はトランス−ジアステレオマーまたは該異性体のシス、
トランス混合物のいずれかである新規化合物を提供する
ことである。
【００４０】式（ＩＢ）の新規化合物、すなわち、２−
カルベトキシ−３−（５’−メトキシ−３’−インドリ
ル）オキシランは、ＧＢ−Ａ−１２２２４６３に一般的
な用語で開示されているが、その化学的な本質について
は特に開示されていない。
【００４１】式（ＩＡ）および（ＩＢ）［式中、Ａｒ、
Ｒ、Ｒ1 、ＸおよびＹは、上記ただし書きを条件とし
て、上記で定義したとおりである。］の化合物は、下記
工程を含む方法により得ることができる。
【００４２】ａ）式（II）：
【００４３】
【化１３】
【００４４】［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ1 は上記で定義
した通りである。］の化合物を、式（III ）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2 （III ） ［式中、Ｗはハロゲンであり、Ｒ2 は上記で定義した通
りである。］の化合物と縮合させることにより、Ｘおよ
びＹの一方が水素であり、他方が−ＣＯＯＲ2 （Ｒ2 は
上記で定義した通りである。）であり、Ａｒ、Ｒおよび
Ｒ1 が上記で定義した通りである本発明化合物を得る；
または ｂ）上記で定義した式（II）の化合物を、式（IV）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＮ （IV） ［式中、Ｗはハロゲンである。］の化合物と縮合させる
ことにより、ＸおよびＹの一方が水素であり、他方が−
ＣＮであり、Ａｒ、ＲおよびＲ1 が上記で定義した通り
である本発明化合物を得る；または ｃ）上記で定義した式（II）の化合物を、式（Ｖ）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｖ） ［式中、Ｗ、Ｒ3 およびＲ4 は上記で定義した通りであ
る。］の化合物と縮合させることにより、ＸおよびＹの
一方が水素であり、他方が−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 およ
びＲ4 は上記で定義した通りである。）であり、Ａｒ、
ＲおよびＲ1 が上記で定義した通りである本発明化合物
を得る；または ｄ）式（VI）：
【００４５】
【化１４】
【００４６】［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ1 は上記で定義
した通りであり、ＶおよびＺは各々独立してシアノ、−
ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 および
Ｒ4 は上記で定義した通りである。）である。］の化合
物をエポキシ化することにより、ＸおよびＹの各々が独
立してシアノ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ
4 （Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記で定義した通りであ
る。）である本発明化合物を得；所望により、本発明化
合物を別の本発明化合物に変換し、および／または、所
望により、本発明化合物の異性体混合物を単一の異性体
に分離する。
【００４７】式（III ）、（IV）および（Ｖ）の化合物
において、ハロゲンＷは例えば塩素または臭素であって
もよく、特に塩素である。式（II）のアルデヒドと式
（III）、（IV）または（Ｖ）の化合物との縮合反応
は、Ｄａｒｚｅｎｓ縮合の一般条件下で行うことができ
る。
【００４８】例えば、式（II）のアルデヒドと式（III
）のハロエステルとの縮合は、M.S.Newman、Organic R
eactions 5, 413(1949)の記載に従って行うことができ
る。すなわち、その反応は、不活性有機溶媒中、無水条
件下、不活性雰囲気中、縮合剤の存在下で、好ましくは
過剰のハロエステルを使用して行うことができる。１モ
ルのアルデヒドに対して１．６モルのクロロエステルお
よび１．６モルのアルコキシドを使用するのが有利であ
ることがわかった。その反応の最初の段階では約−７６
℃の低温を使用するのが好ましく、その後、室温まで上
げる。最もよく使用される縮合剤は、ナトリウムエトキ
シドおよびナトリウムアミドである。不活性溶媒は、例
えば、エーテル、テトラヒドロフランまたはベンゼンを
使用することができる。
【００４９】式（II）のアルデヒドと式（IV）のクロロ
アセトニトリルとの縮合は、例えば、G. Storke らの方
法（J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4315）によって行う
ことができる。従って、最も一般的に適用できる条件
は、約０℃〜ほぼ室温の温度で、塩基としてのアルカリ
金属アルコキシド、特にカリウムｔ−ブトキシド、およ
び溶媒としての低級アルコール、例えばｔ−ブタノール
を使用することを必要とする。反応物と縮合剤は、ほぼ
モル比で使用する。この縮合も、テトラヒドロフラン溶
液中、カリウムｔ−ブトキシド塩基とともに、約−７８
℃〜室温の温度で、等モル量の反応物を使用して行うと
有利であることがわかった。
【００５０】式（II）のアルデヒドと式（Ｖ）のα−ク
ロロアセトアミドとの縮合は、例えば、C. C. Tungら、
J. Org. Chem. 1963, 28, 1514の記載に従って行うこと
ができる。すなわち、約０℃〜ほぼ室温の温度で、低級
アルカノール、特にｔ−ブタノールの溶媒中、塩基とし
てアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔ−ブト
キシドを使用すると、Ｄａｒｚｅｎｓ縮合が生じる。
【００５１】式（VI）のアクリル化合物のエポキシ化
は、周知の方法、例えばFoucaud らの方法（Bull. Soc.
Chim. Fr. 1969, 2531 ）によって行うことができる。
すなわち、エポキシ化は、約０℃〜約５０℃の温度で、
次亜塩素酸ナトリウムのヒドロアルコール溶液を使用し
て行うことができる。希硫酸を滴下して中性ｐＨを保持
してもよい。この条件下では、最終的に存在するニトリ
ル基は影響を受けないままである。あるいは、エポキシ
化を、制御条件下、とりわけ強アルカリ性媒体を避け、
過酸化水素を用いて通常の方法で行ってもよい。好まし
くは、その反応を、ｐＨ７〜８の緩衝剤の存在下、約０
〜約４０℃の温度で、メタノールまたはエタノールなど
のアルコール溶液中で行う。制御条件下では、シアノ基
がアミドに酸化されることはない。
【００５２】本発明化合物は、公知方法により、本発明
の別の化合物に変換することができる。例えば、Ｒおよ
びＲ1 の一方または両方がＣ1 〜Ｃ6 アルコキシである
化合物を脱エーテル化してＲおよびＲ1 の一方または両
方がヒドロキシである本発明化合物を得る反応は、有機
化学で周知の方法により行うことができる。例えば、フ
ェノール性メチルエーテルの場合、J. F. N. McOmie ，
Tetrahedron 24, 2289(1968)に記載されたように、例え
ば三臭化ホウ素を用いて切断を行うことができる。一般
に、各エーテル基に対して約１モルの三臭化ホウ素を使
用するとともに、潜在的に塩基性の基を含む各官能基に
対して過剰モルの試薬を使用するのが好ましい。その反
応は、約−７８℃〜約２５℃の温度で、不活性雰囲気
（例えば、窒素雰囲気）下、ジクロロメタン、ペンタン
またはベンゼンなどの不活性有機溶媒中で行うことがで
きる。ＲまたはＲ1 またはその両方がヒドロキシである
本発明化合物をアシル化してＲまたはＲ1 またはその両
方がアシルオキシである本発明化合物を得る反応は、例
えば、約０℃〜約５０℃の温度で、塩基性試薬の存在
下、適当なカルボン酸の反応性誘導体（無水物またはハ
ライドなど）との反応により行うことができる。好まし
くは、アシル化を、ピリジンなどの有機塩基の存在下、
各々の無水物との反応により行う。
【００５３】所望により本発明化合物の異性体混合物を
単一の異性体に分離するには、常法によって行うことが
できる。例えば、幾何異性体（例えば、シス−およびト
ランス−異性体）混合物の分離は、適当な溶媒からの分
別結晶またはクロマトグラフィー（カラムクロマトグラ
フィーまたは高速液体クロマトグラフィー）により行う
ことができる。
【００５４】式（II）、（III ）、（IV）および（Ｖ）
の化合物は公知であり、文献から周知の方法により得る
ことができる。式（VI）の化合物は、上記で定義した式
（II）のアルデヒドと式（ＶII）： Ｚ−ＣＨ2 −Ｖ （ＶII） ［式中、ＶおよびＺは各々独立してシアノ、−ＣＯＯＲ
2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上
記で定義したとおりである。）である。］の化合物と
を、例えば、G. Jones，Organic Reactions 15, 204 (1
967)に記載のKnoevenagell反応条件下で縮合させること
により得ることができる。その縮合は、約０℃〜約１０
０℃の温度で、ピリジン、ピペリジンまたはジメチルア
ミンなどの適当な塩基性触媒の存在下、不活性有機溶媒
（例えば、ピリジン、メタノール、エタノール、ベンゼ
ンまたはジオキサン）中で行ってもよい。好ましくは、
その反応を、ピペリジン触媒の存在下、熱エタノール溶
液中で行う。
【００５５】本発明の新規化合物およびその中間体物質
中に、上述した反応を行う前に保護が必要な官能基が存
在する場合は、有機化学で周知の方法に従って、反応を
行う前に保護基を導入し、反応後に保護基を脱離するこ
とができる。
【００５６】薬理 本発明化合物は、特定のチロシンキナーゼ阻害活性を有
する。チロシンキナーゼ阻害剤は、調節不能な細胞再生
の制御、すなわち細胞再生障害においてかなり重要であ
ると考えられる。従って、本発明に係る化合物は、ヒト
を含む哺乳動物の病的増殖障害の治療に有用であると考
えられる。そのような障害の代表例としては、白血病な
どの腫瘍および乾癬が挙げられる。また、本発明化合物
は、アテローム斑の発生抑制に有用であると考えられ
る。後者の用途に係る代表的な治療適応症としては、冠
血管形成後の再閉塞および一般には冠動脈疾患の減少が
挙げられる。分子レベルでの腫瘍性トランスフォメーシ
ョンに関する研究により、その異常発現が腫瘍形成を引
き起こす遺伝子群（すなわち、腫瘍遺伝子）が確認され
た。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウィルスはそのような腫瘍遺伝
子配列を有し、その発現が、感染細胞の腫瘍性転換を決
定する。それらの腫瘍遺伝子によってコードされるｐｐ
６０v-src 、ｐ７０gag-yes 、ｐ１３０gag-fps および
ｐ７０gag-fgrなどのいくつかの蛋白質は、蛋白質チロ
シンキナーゼ活性を示す。すなわち、それらは、アデノ
シン三リン酸（ＡＴＰ）のγ−リン酸が蛋白基質のチロ
シン残基に転移するのを触媒する。正常細胞では、いく
つかの成長因子受容体、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−
ＴＧＦおよびインシュリンの受容体がチロシンキナーゼ
活性を示す。
【００５７】成長因子（ＧＦ）が結合すると受容体チロ
シンキナーゼが活性化されて自己リン酸化を受け、ま
た、チロシン上のごく隣接した分子をリン酸化する。従
って、これらのチロシンキナーゼ受容体のリン酸化がシ
グナル形質導入において重要な役割をし、また、正常細
胞におけるチロシンキナーゼ活性の主な機能は細胞の成
長を調節することであると考えられる。この活性が、過
剰産生された、および／または変化した基質特異性を示
す腫瘍遺伝子チロシンキナーゼによって乱されると、成
長コントロールの低下および／または腫瘍性トランスフ
ォメーションを引き起こす可能性がある。従って、チロ
シンキナーゼの特定の阻害剤は、発癌メカニズム、細胞
増殖および細胞分化の研究に有用であり、癌および他の
病的増殖症状の予防・化学療法に有効であると考えられ
る。
【００５８】これらの化合物のチロシン特異性プロティ
ンキナーゼ活性は、例えば、B. Ferguson ら、J. Biol.
Chem. 1985, 260, 3652に記載されているin vitro試験
において活性であることにより示される。使用する酵素
は、Abelson チロシンキナーゼｐ６０v-abl である。そ
の生成および単離は、B. Ferguson らの方法（同上）の
改良法によって行う。基質としては、α−カゼインまた
は（Ｖａｌ5 ）−アンジオテンシンIIを使用する。阻害
剤の予備的インキュベーションを、その酵素を用いて、
２５℃で５分間行う。反応条件は、全容積３０μｌ中に
１００ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液、１０ｍＭのＭｇＣｌ2 、
２μＭの（γ−32Ｐ）ＡＴＰ（６Ｃｉ／ミリモル）、１
ｍｇ／ｍｌのα−カゼイン〔別の基質は（Ｖａｌ5 ）−
アンジオテンシンIIである。〕および７．５μｇ／ｍｌ
の酵素を含み、ｐＨ＝７．０である。反応は、２５℃で
１０分間インキュベートする。蛋白質のトリクロロ酢酸
沈殿を行った後、急速濾過し、液体シンチレーション計
数器によりリン酸化基質の定量化を行う。あるいは、反
応混合物をドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミ
ド電気泳動にかけ、オートラジオグラフィまたは切り出
したスポットのＰ32計数によりリン酸化基質を測定す
る。
【００５９】本発明化合物は、活性が高く、毒性が低い
点から、薬物において安全に使用することができる。例
えば、本発明化合物のマウスにおける大体の急性毒性
（ＬＤ50）を、単回投与で用量を増加させ、投与後７日
めに測定すると、無視できるほどであることがわかっ
た。
【００６０】本発明化合物は、種々の投与形態、例え
ば、経口投与（錠剤、カプセル、糖衣錠、皮膜被覆錠
剤、溶液、懸濁液）、直腸投与（座薬）、非経口投与
（例えば、筋肉内投与、静脈内注射、静脈内注入）また
は局所投与により投与できる。用量は、患者の年齢、体
重、症状および投与方法に依存し、例えば、成人に経口
投与する場合の用量は約１０ｍｇから約１５０〜２００
ｍｇ／回で、１日に１〜５回投与する。もちろん、これ
らの用量処方は、最適な治療反応が得られるよう調節す
ることができる。本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）
の化合物を薬剤的に許容されうる賦形剤（担体または希
釈剤）と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
【００６１】また、本発明の目的は、チロシンキナーゼ
阻害剤、特に制癌剤および抗増殖剤として使用するため
の薬剤を製造するための上記で定義した式（ＩＡ）また
は（ＩＢ）の化合物の使用である。本発明化合物を含む
医薬組成物は、通常、常法に従って作られ、薬剤的に適
切な形態で投与される。
【００６２】例えば、固体の経口投与用としては、活性
化合物とともに、希釈剤（例えば、ラクトース、デキス
トロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチまたは
馬鈴薯澱粉）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウムおよび／またはポリエチレングリコール）、結
合剤（例えば、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドン）、離散剤（澱粉、アルギン酸、アルギ
ン酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉、泡起性混合
物）、着色料、、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソル
ベート、ラウリル硫酸塩など）および一般に医薬組成物
に使用される、毒性がなく、薬理的に不活性な物質とと
もに含むことができる。該医薬製剤は、公知の方法、例
えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたは皮
膜コーティングにより製造できる。
【００６３】経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロ
ップ、エマルジョンまたは懸濁物である。シロップは、
担体として、例えばショ糖、あるいはショ糖をグリセリ
ンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビト
ールとともに含むことができる。懸濁物およびエマルジ
ョンは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン
酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含む
ことができる。
【００６４】筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性
化合物とともに薬剤的に許容されうる担体、例えば滅菌
水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例え
ば、プロピレングリコール）および所望により適量の塩
酸リドカインを含むことができる。
【００６５】静脈内注射または注入用の溶液は、担体と
して例えば滅菌水を含んでもよく、あるいは、好ましく
はその溶液の形状が滅菌された等張性食塩水であっても
よい。
【００６６】座薬は、活性化合物とともに、薬剤的に許
容されうる担体、例えばココア−バター、ポリエチレン
グリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【００６７】局所塗布用組成物、例えばクリーム、ロー
ションまたはペーストは、活性成分を通常の油性賦形剤
または乳化賦形剤と混合することにより作ることができ
る。
【００６８】本発明のさらに別の目的は、そのような治
療を必要とするヒトを含む哺乳動物の癌の併用治療方法
であり、該方法は、 １）上記で定義した式（Ｉ）の化合物、および ２）別の制癌剤 を、治療上有用な効果を生じるのに充分な量および時
間、投与することを含む。また、本発明の目的は、式
（Ｉ）の化合物および、制癌治療において同時、別個ま
たは逐次使用するための併用製剤としての別の制癌剤を
含む物品を提供することである。
【００６９】「制癌剤」とは、臨床現場に従って、単一
の制癌剤および「カクテル」、すなわちそのような制癌
剤の混合物の両方を含むものとする。
【００７０】本発明化合物とともに製剤化できる、ある
いは、併用による治療法において投与できる制癌剤とし
ては、例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピ
ルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシ
ル、メファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシ
ン、ビンブラスチンおよびマイトマイシンまたはそれら
の２種以上の混合物が挙げられる。
【００７１】従って、本発明化合物は、癌の緩和治療に
使用でき、制癌剤（例えば、上記で挙げたドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、エピルビシンまたはイダルビシン
などのアントラサイクリングリコシド）により治療可能
な癌患者にその制癌剤とともに投与できる。
【００７２】本発明化合物およびアントラサイクリング
リコシドなどの制癌剤を投与すると、骨髄芽球性白血病
などの白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、ウィル
ムス腫、または膀胱、乳房、肺もしくは甲状腺の悪性新
生物を患っている患者の症状を改善することがとでき
る。
【００７３】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、本
発明は以下の実施例により限定されるものではない。
【００７４】実施例１ クロロ酢酸エチル（１．２２６ｇ、１０ミリモル）およ
び２−ナフトアルデヒド（１．５６２ｇ、１０ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した溶液に、激しく攪拌
しながら、カリウムｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１０
ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液を
１０分かけて滴下する。３０分後、黄色反応混合物を室
温に戻し、水中に注いで、ジクロロメタンにより３回抽
出する。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９７／３）に
かけると、２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）
オキシラン（１．８４ｇ、収率７６％）の３：１トラン
ス−シス混合物が得られた。
【００７５】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２。
【００７６】ＮＭＲδｐｐｍ（トランス異性体）：１．
３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ 3 ），
３．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−２），４．２５
（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−３），４．２９（ｍ，ＣＯ
ＯＣＨ 2 ），７．３〜７．９（ｍ，７Ｈ芳香環）。
【００７７】ＮＭＲδｐｐｍ（シス異性体）：０．９５
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3 ），３．８
８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−２），３．９４（ｍ，Ｃ
ＯＯＣＨ 2 ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ−
３），７．３〜７．９（ｍ，７Ｈ芳香環）。
【００７８】上記方法（方法ａ）に従って、下記化合物
を製造することができた。
【００７９】２−カルベトキシ−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−メト
キシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキシ
−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
ン；２−カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−
カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−５’，６’，
７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシ
ラン；２−カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，
８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；
２−カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−キノリ
ル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（８’−メト
キシ−４’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキシ
−３−（５’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキ
シ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラ
ン；２−カルベトキシ−３−（３’−インドリル）オキ
シラン；および２−カルベトキシ−３−（５’−メトキ
シ−３’−インドリル）オキシラン。
【００８０】実施例２ クロロアセトニトリル（０．８３１ｇ、１１ミリモル）
および２−ナフトアルデヒド（１．５６２ｇ、１０ミリ
モル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却する。これに、カリウム
ｔ−ブトキシド（１．２３４ｇ、１．１ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液を１０分かけて滴
下する。３０分後、反応混合物を室温に戻し、氷水に注
いで、ジクロロメタンにより数回抽出する。有機層を合
わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
真空蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）にか
けると、純粋なシス−２−シアノ−３−（２’−ナフチ
ル）オキシランが収率７０％で得られた。
【００８１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５。
【００８２】ＮＭＲδｐｐｍ：３．８４（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，Ｈ−２），４．４０（ｄ，Ｈ−３），７．４〜
７．９（ｍ，７Ｈ芳香環）。
【００８３】上記方法（方法ｂ）に従って、下記化合物
を製造することができた。
【００８４】２−シアノ−３−（１’−ナフチル）オキ
シラン；２−シアノ−３−（４’−メトキシ−１’−ナ
フチル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メトキ
シ−２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−３−
（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−メトキ
シ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
１’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−
イル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−キノリ
ル）オキシラン；２−シアノ−３−（８’−メトキシ−
４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’
−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（８’−メ
トキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３
−（３’−インドリル）オキシラン；および２−シアノ
−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシラ
ン。
【００８５】実施例３ カリウムｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１０ミリモル）
のｔ−ブタノール（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、
５〜１０℃で１時間かけて、２−ナフトアルデヒド
（１．５６２ｇ、１０ミリモル）および２−クロロアセ
トアミド（０．９３５ｇ、１０ミリモル）のｔ−ブタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に添加する。混合物を１０℃で１
時間攪拌し、減圧下、５０℃でアルコールを除去する。
残渣をエーテルおよび水で処理し、分離したエーテル層
を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）にかけると、
純粋な２−カルバモイル−３−（２’−ナフチル）オキ
シランが収率７５％で得られた。
【００８６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３。
【００８７】ＩＲ ｃｍ-1：３３８０（ＮＨ），１７０
０（アミド），１６７５（アミド），１２６０（エポキ
シ）。
【００８８】上記方法（方法ｃ）に従って、下記化合物
を製造することができた。
【００８９】２−カルバモイル−３−（１’−ナフチ
ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−メト
キシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−カルバモイル
−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
ン；２−カルバモイル−３−（５’，６’，７’，８’
−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−
カルバモイル−３−（４’−メトキシ−５’，６’，
７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシ
ラン；２−カルバモイル−３−（５’，６’，７’，
８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；
２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−５’，
６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−キノリ
ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（８’−メト
キシ−４’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイル
−３−（５’−キノリル）オキシラン；２−カルバモイ
ル−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラ
ン；２−カルバモイル−３−（３’−インドリル）オキ
シラン；および２−カルバモイル−３−（５’−メトキ
シ−３’−インドリル）オキシラン。
【００９０】実施例４ ２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）アセトニト
リル（２．５１３ｇ、１０ミリモル）のエタノール（２
０ｍｌ）溶液（数滴の希硫酸を含む）に、１．５Ｎの次
亜塩素酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を、攪拌しながら
滴下する。反応物のｐＨを、希硫酸の添加により７に保
持する。１．５時間後、さらに１．５Ｎの次亜塩素酸ナ
トリウム溶液（５ｍｌ）を添加し、さらに０．５時間反
応を続ける。次いで、混合物を水で希釈し、エーテルで
数回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテル−ヘキサンから再
結晶すると、純粋な２−シアノ−２−カルベトキシ−３
−（２’−ナフチル）オキシランが収率７５％で得られ
た。
【００９１】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９。
【００９２】ＩＲ ｃｍ-1：２２５０（ニトリル），１
７６０（エステル），１２６０（エポキシ）。
【００９３】上記方法に従い、出発物質として式（VI）
の適当な化合物を使用すると、下記化合物を製造するこ
とができた。
【００９４】２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
（１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
ベトキシ−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オ
キシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（１’
−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ
−２−カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３
−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキ
シ−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルベトキシ−３−（４’−キノリル）オキ
シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−
メトキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−
２−カルベトキシ−３−（５’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−メト
キシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−
カルベトキシ−３−（３’−インドリル）オキシラン；
および２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（５’−メ
トキシ−３’−インドリル）オキシラン。
【００９５】実施例５ ２−シアノ−３−（２’−ナフチル）アクリルアミド
（２．２２３ｇ、１０ミリモル）のメタノール（２００
ｍｌ）溶液を約０℃に冷却し、ｐＨ７．５のリン酸緩衝
液の存在下、３０％の過酸化水素水（１４ｍｌ）を２０
分かけて滴下する。混合物をさらに１時間攪拌した後、
減圧濃縮して約半分の量にし、塩水（２００ｍｌ）を添
加して、その溶液をジクロロメタンで抽出する。有機層
を乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発乾固する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／
酢酸エチル＝７：３）にかけると、純粋なトランス−２
−シアノ−２−カルバモイル−３−（２’−ナフチル）
オキシランが収率７１％で得られた。
【００９６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８。
【００９７】ＮＭＲδｐｐｍ：４．９６（ｓ，Ｈ−
３），７．５〜８．１（ｍ，７Ｈ芳香環），８．００
（ｂｓ，ＣＯＮＨ2 ）。
【００９８】同様の方法で、出発物質として式（ＶII）
の適当な化合物を使用すると、下記化合物を製造するこ
とができた（方法ｄ）。
【００９９】２−シアノ−２−カルバモイル−３−
（１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
バモイル−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オ
キシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（１’
−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ
−２−カルバモイル−３−（５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ−
５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−
イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイ
ル−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
アノ−２−カルバモイル−３−（４’−キノリル）オキ
シラン。
【０１００】［ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５；ＮＭＲδｐｐ
ｍ：５．７７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．４７（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−６），７．６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３），７．６９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
５），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−８），９．０７
（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８），９．３６，９．７６（２ｂｓ，
ＺＨ，ＣＯＮＨ2 ）］；２−シアノ−２−カルバモイル
−３−（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラ
ン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（５’−キノ
リル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２
−シアノ−２−カルバモイル−３−（３’−インドリ
ル）オキシラン；および２−シアノ−２−カルバモイル
−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシラ
ン。
【０１０１】実施例６ ５−ホルミル−８−メトキシキノリン（１８７ｍｇ、１
ミリモル）、シアノアセトアミド（９２ｍｇ，１．１ミ
リモル）およびピペリジン（６０ｍｇ，０．７ミリモ
ル）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液を５０℃で４時
間加熱する。反応混合物を０〜５℃に冷やし、析出物を
濾過し、残渣を氷冷エタノールで洗浄した後、真空乾燥
する。こうして、純粋な２−シアノ−３−（８’−メト
キシ−５’−キノリル）アクリルアミドが収率７０％で
得られた。
【０１０２】より純粋な化合物は、エタノールから結晶
化することにより得られた。
【０１０３】Ｃ14Ｈ11Ｎ3 Ｏ2 計算値：Ｃ，６６．４
０；Ｈ，４．３８；Ｎ，１６．５９； 実験値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，４．２９；Ｎ，１６．３
５。
【０１０４】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３。
【０１０５】ＩＲ ｃｍ-1：３６００〜３１００（Ｎ
Ｈ），２２００（ＣＮ），１６９０（ＣＯＮＨ2 ），１
６１０，１５９０，１５６０，１５１０（Ｃ＝Ｃ）。
【０１０６】上記方法に従い、式（II）のアルデヒドを
式（ＶII）の活性メチレン化合物と縮合させると、式
（VI）の他のアクリル化合物を製造することができる。
【０１０７】実施例７ 活性物質を２５ｍｇ含む錠剤（各０．１５０ｇ）は、以
下のように製造できる。
【０１０８】
【表１】 組成物（１０，０００錠に対して）： ２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−キノリル）オキシラン２５０ｇ ラクトース ８００ｇ コーンスターチ ４１５ｇ 粉末タルク ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ ２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−キノリ
ル）オキシラン、ラクトースおよび半分のコーンスター
チを混合した後、その混合物を、メッシュサイズ０．５
ｍｍのふるいにかける。コーンスターチ（１０ｇ）を温
水（９０ｍｌ）に懸濁し、得られたペーストを使用して
粉末を顆粒状にする。その顆粒を乾燥し、メッシュサイ
ズ１．４ｍｍのふるいにかけて細粉化した後、残りの量
のコーンスターチ、タルクおよびステアリン酸マグネシ
ウムを添加し、注意して混合し、錠剤に加工する。
【０１０９】実施例８ 活性物質を２０ｍｇ含むカプセル（各０．２００ｇ用
量）を製造することができる。
【０１１０】
【表２】 組成物（５００カプセルに対して）： ２−シアノ−２−カルバモイル−３−（２’−ナフチル）オキシラン １０ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この組成物は、２ピース型硬質ゼラチンカプセルにカプ
セル封入され、各カプセルの用量は０．２００ｇであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１５ (72)発明者 マリア・ガブリエラ・ブラスカ イタリー国、20090・カサゴ（ミラン）、 ビア・ダンテ・アリゲエリ・15 (72)発明者 シルビア・フステイノーニ イタリー国、20158・ミラン、ビア・キヤ ンデアーニ・10 (72)発明者 セルジオ・ペンコ イタリー国、20153・ミラン、ビア・ポン ペオ・マルチエシ・24／９

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療上活性な物質として使用するため
    の、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒは、ナフタレン、５’，６’，７’，８’
    −テトラヒドロナフタレン、キノリンおよびインドール
    から選択される単環式または二環式系であり；Ｒおよび
    Ｒ1 は、各々独立して、水素または、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
    2 〜Ｃ6 アシルオキシ、シアノおよびニトロから選択さ
    れる置換基であり；ＸおよびＹの一方は水素、シアノ、
    −ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ
    6 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4の各々は独立して水
    素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、Ｘおよ
    びＹの他方は独立してシアノ、−ＣＯＯＲ2 または−Ｃ
    ＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記で定義した
    通りである。）である。］の化合物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ａｒが請求項１で定
    義した通りであり；Ｒが水素、ヒドロキシまたはＣ1 〜
    Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹ
    の一方が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4
    （Ｒ2 はＣ1〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の
    各々は独立して水素またはＣ1 〜Ｃ4アルキルであ
    る。）であり、ＸおよびＹの他方が水素またはＣＮであ
    ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ａｒが請求項１で定
    義した通りであり；Ｒが水素またはＣ1 〜Ｃ6 アルコキ
    シであり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹの一方が−Ｃ
    ＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 ア
    ルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は独立して水素ま
    たはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。）であり、ＸおよびＹ
    の他方が水素またはシアノであることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 治療上活性な物質として使用するため
    の、下記化合物： ２−カルベトキシ−３−（１’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−カルバモイル−３−（１’−ナフチル）オキシ
    ラン；２−シアノ−３−（１’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（１’−ナフ
    チル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
    −（１’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキシ−
    ３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；
    ２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ−１’−ナフ
    チル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−メトキシ
    −１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
    ベトキシ−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オ
    キシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’
    −メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−カルベ
    トキシ−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−カル
    バモイル−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−シ
    アノ−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ
    −２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（２’−ナフ
    チル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（１’−メ
    トキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−カルバモイ
    ル−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチ
    ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
    （１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−
    ２’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
    （５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）
    オキシラン；２−シアノ−３−（５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；
    ２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（５’，６’，
    ７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシ
    ラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）
    オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−
    メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフ
    ト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’
    −メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
    フト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
    ベトキシ−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；
    ２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
    オキシラン；２−カルバモイル−３−（５’，６’，
    ７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシ
    ラン；２−シアノ−３−（５’，６’，７’，８’−テ
    トラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シア
    ノ−２−カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’
    −テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルバモイル−３−（５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；
    ２−カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
    オキシラン；２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’
    −イル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メトキ
    シ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
    ２’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキ
    シ−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
    テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
    アノ−２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−
    ５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−
    イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−キ
    ノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−キノ
    リル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３
    −（４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カ
    ルバモイル−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−
    カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−４’−キノリ
    ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（８’−メト
    キシ−４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−
    （８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−
    ４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバ
    モイル−３−（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキ
    シラン；２−カルベトキシ−３−（５’−キノリル）オ
    キシラン；２−カルバモイル−３−（５’−キノリル）
    オキシラン；２−シアノ−３−（５’−キノリル）オキ
    シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（５’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル
    −３−（５’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキ
    シ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラ
    ン；２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−５’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（８’−メト
    キシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−
    カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリ
    ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−
    （８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−
    カルベトキシ−３−（３’−インドリル）オキシラン；
    ２−カルバモイル−３−（３’−インドリル）オキシラ
    ン；２−シアノ−３−（３’−インドリル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（３’−イン
    ドリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−
    ３−（３’−インドリル）オキシラン；２−カルベトキ
    シ−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシ
    ラン；２−カルバモイル−３−（５’−メトキシ−３’
    −インドリル）オキシラン；２−シアノ−３−（５’−
    メトキシ−３’−インドリル）オキシラン；２−シアノ
    −２−カルベトキシ−３−（５’−メトキシ−３’−イ
    ンドリル）オキシラン；および２−シアノ−２−カルバ
    モイル−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オ
    キシランから成る群から選択され、適切であればシス−
    もしくはトランス−ジアステレオマーまたは該ジアステ
    レオマーのシス、トランス混合物であってもよい化合
    物。
  5. 【請求項５】 薬剤的に許容されうる担体および／また
    は希釈剤ならびに活性物質としての請求項１で定義され
    た式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 チロシンキナーゼ阻害剤として使用する
    ための請求項１、２、３または４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 抗増殖剤として使用するための請求項６
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 制癌剤として、または冠動脈疾患の治療
    に使用するための請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 チロシンキナーゼ阻害剤として使用する
    ための薬剤の製造における請求項１で定義された式
    （Ｉ）の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１で定義された式（Ｉ）の化合
    物および、制癌治療または冠動脈疾患の治療において同
    時、別個または逐次使用するための併用製剤としての別
    の抗増殖剤を含む物品。
  11. 【請求項１１】 下記式（ＩＡ）： 【化２】 ［式中、Ａｒは、ナフタレン、５’，６’，７’，８’
    −テトラヒドロナフタレン、キノリンおよびインドール
    から選択される単環式または二環式系であり；Ｒおよび
    Ｒ1 は、各々独立して、水素または、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、Ｃ1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
    2 〜Ｃ6 アシルオキシ、シアノおよびニトロから選択さ
    れる置換基であり；ＸおよびＹの一方は水素、シアノ、
    −ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ
    6 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4の各々は独立して水
    素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、Ｘおよ
    びＹの他方は独立してシアノ、−ＣＯＯＲ2 または−Ｃ
    ＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記で定義した
    通りである。）であり、ただし、（ａ）−（Ａｒ）ＲＲ
    1 基が未置換２’−ナフチルであり、かつＸおよびＹの
    一方が−ＣＯＯＣＨ3である場合、他方は水素でもシア
    ノでもなく、（ｂ）−（Ａｒ）ＲＲ1 基が 【化３】 ［式中、ＲはＣ1 〜Ｃ6 アルキルまたはＣ1 〜Ｃ6 アル
    コキシであり、Ｒ1 は水素またはＣ1 〜Ｃ6 アルキルで
    ある。］であり、かつＸおよびＹの一方が−ＣＯＯＲ2
    （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。）の場合、他方は
    水素ではなく、（ｃ）−（Ａｒ）ＲＲ1 基が未置換２−
    ナフチルであり、かつＸおよびＹの一方がシアノである
    場合、他方はシアノ以外てある。］の化合物。
  12. 【請求項１２】 式（ＩＡ）において、Ａｒが請求項１
    １で定義した通りであり；Ｒが水素、ヒドロキシまたは
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；Ｘお
    よびＹの一方が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ
    3 Ｒ4 （Ｒ2はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 および
    Ｒ4 の各々は独立して水素またはＣ1〜Ｃ4 アルキルで
    ある。）であり、ＸおよびＹの他方が水素またはＣＮで
    あることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式（ＩＡ）において、Ａｒが請求
    項１１で定義した通りであり；Ｒが水素またはＣ1 〜Ｃ
    6 アルコキシであり；Ｒ1 が水素であり；ＸおよびＹの
    一方が−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 はＣ
    1 〜Ｃ4 アルキルであり、Ｒ3 およびＲ4 の各々は独立
    して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである。）であり、
    ＸおよびＹの他方が水素またはシアノであることを特徴
    とする請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 下記化合物： ２−カルベトキシ−３−（１’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−カルバモイル−３−（１’−ナフチル）オキシ
    ラン；２−シアノ−３−（１’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（１’−ナフ
    チル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３
    −（１’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキシ−
    ３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；
    ２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ−１’−ナフ
    チル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−メトキシ
    −１’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
    ベトキシ−３−（４’−メトキシ−１’−ナフチル）オ
    キシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’
    −メトキシ−１’−ナフチル）オキシラン；２−カルベ
    トキシ−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−カル
    バモイル−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−シ
    アノ−３−（２’−ナフチル）オキシラン；２−シアノ
    −２−カルベトキシ−３−（２’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（２’−ナフ
    チル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（１’−メ
    トキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−カルバモイ
    ル−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラ
    ン；２−シアノ−３−（１’−メトキシ−２’−ナフチ
    ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−
    （１’−メトキシ−２’−ナフチル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−
    ２’−ナフチル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−
    （５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）
    オキシラン；２−シアノ−３−（５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；
    ２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（５’，６’，
    ７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシ
    ラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）
    オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−
    メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフ
    ト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’
    −メトキシ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナ
    フト−１’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カル
    ベトキシ−３−（４’−メトキシ−５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−１’−イル）オキシラン；
    ２−シアノ−２−カルバモイル−３−（４’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−１’
    −イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
    オキシラン；２−カルバモイル−３−（５’，６’，
    ７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシ
    ラン；２−シアノ−３−（５’，６’，７’，８’−テ
    トラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シア
    ノ−２−カルベトキシ−３−（５’，６’，７’，８’
    −テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルバモイル−３−（５’，６’，７’，
    ８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；
    ２−カルベトキシ−３−（１’−メトキシ−５’，
    ６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
    オキシラン；２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ
    −５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’
    −イル）オキシラン；２−シアノ−３−（１’−メトキ
    シ−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−
    ２’−イル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキ
    シ−３−（１’−メトキシ−５’，６’，７’，８’−
    テトラヒドロナフト−２’−イル）オキシラン；２−シ
    アノ−２−カルバモイル−３−（１’−メトキシ−
    ５’，６’，７’，８’−テトラヒドロナフト−２’−
    イル）オキシラン；２−カルベトキシ−３−（４’−キ
    ノリル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（４’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（４’−キノ
    リル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３
    −（４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カ
    ルバモイル−３−（４’−キノリル）オキシラン；２−
    カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−４’−キノリ
    ル）オキシラン；２−カルバモイル−３−（８’−メト
    キシ−４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−
    （８’−メトキシ−４’−キノリル）オキシラン；２−
    シアノ−２−カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−
    ４’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバ
    モイル−３−（８’−メトキシ−４’−キノリル）オキ
    シラン；２−カルベトキシ−３−（５’−キノリル）オ
    キシラン；２−カルバモイル−３−（５’−キノリル）
    オキシラン；２−シアノ−３−（５’−キノリル）オキ
    シラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（５’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル
    −３−（５’−キノリル）オキシラン；２−カルベトキ
    シ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラ
    ン；２−カルバモイル−３−（８’−メトキシ−５’−
    キノリル）オキシラン；２−シアノ−３−（８’−メト
    キシ−５’−キノリル）オキシラン；２−シアノ−２−
    カルベトキシ−３−（８’−メトキシ−５’−キノリ
    ル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−３−
    （８’−メトキシ−５’−キノリル）オキシラン；２−
    カルベトキシ−３−（３’−インドリル）オキシラン；
    ２−カルバモイル−３−（３’−インドリル）オキシラ
    ン；２−シアノ−３−（３’−インドリル）オキシラ
    ン；２−シアノ−２−カルベトキシ−３−（３’−イン
    ドリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルバモイル−
    ３−（３’−インドリル）オキシラン；２−カルバモイ
    ル−３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシ
    ラン；２−シアノ−３−（５’−メトキシ−３’−イン
    ドリル）オキシラン；２−シアノ−２−カルベトキシ−
    ３−（５’−メトキシ−３’−インドリル）オキシラ
    ン；および２−シアノ−２−カルバモイル−３−（５’
    −メトキシ−３’−インドリル）オキシランから選択さ
    れ、適切であればシス−もしくはトランス−ジアステレ
    オマーまたは該ジアステレオマーのシス、トランス混合
    物であってもよい化合物。
  15. 【請求項１５】 下記式（ＩＢ）： 【化４】 ［式中、−（Ａｒ）ＲＲ1 基は 【化５】 （式中、Ｒはメトキシであり、Ｒ1 は水素である。）で
    あり；ＸおよびＹの一方は水素であり、他方は−ＣＯＯ
    Ｒ2 （Ｒ2 はエチルである。）である。］を有し、シス
    −もしくはトランス−ジアステレオマーまたは該異性体
    のシス、トランス混合物のいずれかである化合物。
  16. 【請求項１６】 下記工程： ａ）式（II）： 【化６】 ［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ1 は請求項１１および１５で
    定義した通りである。］の化合物を、式（III ）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ2 （III ） ［式中、Ｗはハロゲンであり、Ｒ2 は請求項１１または
    １５で定義した通りである。］の化合物と縮合させるこ
    とにより、ＸおよびＹの一方が水素であり、他方が−Ｃ
    ＯＯＲ2 （Ｒ2 は請求項１１または１５で定義した通り
    である。）であり、Ａｒ、ＲおよびＲ1 が請求項１１ま
    たは１５で定義した通りである本発明化合物を得る；ま
    たは ｂ）上記で定義した式（II）の化合物を、式（IV）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＮ （IV） ［式中、Ｗはハロゲンである。］の化合物と縮合させる
    ことにより、ＸおよびＹの一方が水素であり、他方が−
    ＣＮであり、Ａｒ、ＲおよびＲ1 が請求項１１で定義し
    た通りである本発明化合物を得る；または ｃ）上記で定義した式（II）の化合物を、式（Ｖ）： Ｗ−ＣＨ2 −ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｖ） ［式中、Ｗは上記で定義した通りであり、Ｒ3 およびＲ
    4 は請求項１１で定義した通りである。］の化合物と縮
    合させることにより、ＸおよびＹの一方が水素であり、
    他方が−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 およびＲ4 は請求項１１
    で定義した通りである。）であり、Ａｒ、ＲおよびＲ1
    が請求項１１で定義した通りである本発明化合物を得
    る；または ｄ）式（VI）： 【化７】 ［式中、Ａｒ、ＲおよびＲ1 は請求項１１または１５で
    定義した通りであり、ＶおよびＺは各々独立してシア
    ノ、−ＣＯＯＲ2 または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3
    およびＲ4 は請求項１１または１５で定義した通りであ
    る。）である。］の化合物をエポキシ化することによ
    り、ＸおよびＹの各々が独立してシアノ、−ＣＯＯＲ2
    または−ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は請求
    項１１または１５で定義した通りである。）である本発
    明化合物を得；所望により、本発明化合物を別の本発明
    化合物に変換し、および／または、所望により、本発明
    化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する、こと
    を含む、各々請求項１１または１５に記載の式（ＩＡ）
    または（ＩＢ）の化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 薬剤的に許容されうる担体および／ま
    たは希釈剤ならびに活性物質としての、各々請求項１１
    または１５に記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物
    を含む医薬組成物。
JP5045197A 1992-03-06 1993-03-05 ３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法 Pending JPH07267941A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204945A GB9204945D0 (en) 1992-03-06 1992-03-06 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
GB9204945.1 1992-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07267941A true JPH07267941A (ja) 1995-10-17

Family

ID=10711657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5045197A Pending JPH07267941A (ja) 1992-03-06 1993-03-05 ３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5436235A (ja)
EP (1) EP0558950B1 (ja)
JP (1) JPH07267941A (ja)
DE (1) DE69306279T2 (ja)
GB (1) GB9204945D0 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004529085A (ja) * 2001-01-18 2004-09-24 ウェリケム バイオテック インコーポレーテッド 免疫性疾患を治療するための新規な１，２−ジフェニルエテン誘導体

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
AU760046B2 (en) 1998-02-27 2003-05-08 United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
KR100805907B1 (ko) * 1999-12-06 2008-02-21 웰리켐 바이오 테크 인크. 하이드록실스틸벤 및 신규의 스틸벤 유도체 및 동족체에의한 염증 및 건선 치료 및 단백질 키나제 억제
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6904771A (ja) * 1968-04-09 1969-10-13
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004529085A (ja) * 2001-01-18 2004-09-24 ウェリケム バイオテック インコーポレーテッド 免疫性疾患を治療するための新規な１，２−ジフェニルエテン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE69306279T2 (de) 1997-06-19
EP0558950A1 (en) 1993-09-08
EP0558950B1 (en) 1996-12-04
GB9204945D0 (en) 1992-04-22
US5436235A (en) 1995-07-25
DE69306279D1 (de) 1997-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3188701B2 (ja) メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法
US5397787A (en) Vinylene-azaindole derivatives
JP3152434B2 (ja) 新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法
US5656654A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
JP3045017B2 (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
GB2140416A (en) Polycyclic aromatic compounds
US5652250A (en) N-substituted β-aryl- and β-heteroaryl-α-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
JPH07267941A (ja) ３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法
US5639884A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040116

A977 Report on retrieval

Effective date: 20050412

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050426

A521 Written amendment

Effective date: 20050623

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

A131 Notification of reasons for refusal

Effective date: 20070403

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070530

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080415

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080616

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20080623

A912 Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Effective date: 20090123

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912