JP3188701B2 - メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法 - Google Patents

メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な３−メチレン−２−オキシインドール
誘導体、その製造法、それを含む医薬組成物、及びその
治療薬としての使用に関する。
本発明は、以下の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは基 ｛R4は水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6ア
ルカノイルオキシ、カルボキシ、ニトロ又はNHR7（R7は
水素又はC1〜C6アルキル）； R5は水素、C1〜C6アルキル又はハロゲン；及び R6は水素又はC1〜C6アルキル｝； ｎは０、１又は2; R1は水素、C1〜C6アルキル又はC2〜C6アルカノイル;R2
は水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキ
シル、ニトロ又は−NHR7（R7は前記定義の通りであ
る）； R3は水素、C1〜C6アルキル又はC2〜C6アルカノイルであ
って、R2が水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン又はシア
ノ、かつR3が水素、かつR1及びｎが前記定義の通りであ
る場合、R4、R5及びR6のうちの１つ以上が水素以外であ
る］を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩を提
供する。
本発明の化合物中、置換基Ｒ、−OR1及びR2の各々は
独立して縮合インドール環系のベンゼン又はピロール部
分のどちらの上にあっても良い。
本発明の範囲には、式（Ｉ）を有する化合物の考えら
れるあらゆる異性体、立体異性体、特にＺ及びＥ異性体
とそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前駆体又は生
体前駆体（別名プロドラッグとして知られているもの）
が含まれる。
置換基Ｒはインドール環の２又は３位、特に３位に結
合しているのが好ましい。
ｎが２の場合、各−OR1基は同じでも異なっていても
良い。
置換基−OR1は４、５、６又は７位、特に５又は７位
に結合しているのが好ましい。
置換基R2はベンゼン環部分の上にあるのが好ましく、
特に５位に結合しているのが好ましい。
もちろん、インドール環系の同じ位置には、置換基
Ｒ、−OR1及びR2のうちの１つしか結合できない。
置換基R4は４又は５位、特に５位に結合しているのが
好ましい。
R4がカルボキシル、ニトロ又は−NHR7（R7は前記定義
の通りである）の場合、R2置換基は同じ意味でない方が
好ましい。逆にR2がカルボキシル、ニトロ又は−NHR
7（R7は前記定義の通りである）の場合、R4置換基はカ
ルボキシル、ニトロ又は−NHR7でない方が好ましい。
アルキル基、及びアルカノイル基のアルキル部分は、
分枝鎖でも又は直鎖のアルキル鎖でも良い。C1〜C6アル
キル基は、C1〜C4アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル又はter
t−ブチル、特にメチル又はエチルであるのが好まし
い。C2〜C6アルカノイル基は、C2〜C4アルカノイル基、
特にアセチル、プロピオニル又はブチリルであるのが好
ましい。ハロゲンは塩素、臭素又はフッ素、特に臭素で
あるのが好ましい。
本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩としては、無
機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸
及びリン酸）、又は有機酸（例えば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮
酸、マンデル酸及びサリチル酸）との酸付加塩、及びア
ルカリ金属（特にナトリウム又はカリウム）塩基もしく
はアルカリ土類金属（特にカルシウム又はマグネシウ
ム）塩基のような無機塩基、又は有機塩基（例えばアル
キルアミン、好適にはトリエチルアミン）との塩があげ
られる。
前述のように、本発明の範囲には、式（Ｉ）を有する
化合物の医薬的に許容し得る生体前駆体（別名プロドラ
ッグとして知られているもの）、すなわち前記式（Ｉ）
とは異なる式を有するが、それにもかかわらずヒトに投
与すると生体内で式（Ｉ）を有する化合物に直接的に又
は間接的に変換される化合物も含まれる。好適な本発明
の化合物は、 Ｒが前記定義の通りであり、R4がヒドロキシ、アミノ、
ニトロ又はカルボキシ、R5及びR6が水素； R1が水素又はC1〜C6アルキル； ｎが０又は1; R2が水素、カルボキシ、アミノ又はニトロ； R3が水素である式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的
に許容し得る塩である。
更に好適な本発明の化合物は、 Ｒが前記定義の通りであり、R4がヒドロキシ、アミノ又
はカルボキシ;R5及びR6が水素;nが０又は1;R1が水素;R2
が水素、アミノ又はカルボキシ;R3が水素である式
（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩で
ある。
特定の本発明の化合物の例は、下記の化合物であり、
これらは適宜、Ｚ−もしくはＥ−ジアステレオマー又は
かかるジアステレオマーのＺ、Ｅ−混合物であっても良
い： ５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］
−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−
２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ３−［（５′,7′−ジヒドロキシ−３′−インドリル）
メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−アミノ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−カルボキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； 及び場合によっては、その医薬的に許容し得る塩。
本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、式
（II） ［式中、R1、R2、R3及びｎは前記定義の通りである］を
有するアルデヒドを、式（III） ［式中、R4、R5及びR6は前記定義の通りである］を有す
る化合物と縮合し、所望により式（Ｉ）を有する化合物
を他の式（Ｉ）を有する化合物に変換し、及び／又は所
望により式（Ｉ）を有する化合物をその医薬的に許容し
得る塩に変換し、及び／又は所望により塩を遊離化合物
に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）を有する化合
物の異性体混合物を単一の異性体に分離することから成
る方法によって得られる。式（II）を有する化合物の各
置換基R2、−OR1及び−CHOは、独立してインドール環の
ベンゼン又はピロール部分のどちらの上にあっても良
い。
式（II）を有する化合物と式（III）を有する化合物
との反応は、好適には、例えばピリジン、ピペリジン、
ジメチルアミンのような塩基性触媒、又は適当なアルカ
リ金属水酸化物もしくはアルコキシドの存在下で、下記
の周知の方法に従って行うことができる類似方法であ
る。
例えば、式（II）を有する化合物と式（III）を有す
る化合物との反応は、例えばG.JonesによってOrganic
Reactions 15,204（1967）に記載されているクネベナ
ーゲル反応の条件下で行っても良い。適当な触媒は、ピ
リジン、ピペリジン又はジエチルアミンのような有機塩
基である。縮合は、ピリジン、エタノール、メタノー
ル、ベンゼン又はジオキサンのような不活性有機溶媒
中、約０℃〜約100℃の範囲の温度で行うことができ
る。
好適には、ピペリジン触媒の存在下、温エタノール溶
液中で反応を行う。
式（Ｉ）を有する化合物を周知の方法によって、他の
式（Ｉ）を有する化合物に変換することができる。例え
ば、１以上のR1置換基がC1〜C6アルキルである式（Ｉ）
を有する化合物を、有機化学において周知の方法で脱エ
ーテル化し、１以上のR1置換基が水素である式（Ｉ）を
有する化合物を得ても良い。フェノール性メチルエーテ
ルの場合、例えば、J.F.N.McOmieによりTetrahedron 2
4,2289（1968）に記載されているように三臭化ホウ素で
開裂できる。各エーテル基につき約１モルの三臭化ホウ
素を、各々の潜在的に塩基性の窒素又は酸素を含む基に
つき余分のモルの試薬と共に使用するのが適切である。
塩化メチレン、ペンタン又はベンゼンのような不活性有
機溶媒中、不活性（例えば窒素）雰囲気下、約−78℃〜
ほぼ室温の範囲の温度で、反応を行える。
−OR1の１以上及び／又はR4がヒドロキシである式
（Ｉ）を有する化合物を、適当なカルボン酸の反応性誘
導体、例えば無水物又はハロゲン化物と、塩基性試薬の
存在下、約０℃〜約50℃の範囲の温度で反応させること
によりアシル化し、−OR1の１以上及び／又はR4がC2〜C
6アルカノイルオキシ基である対応する式（Ｉ）を有す
る化合物を得ても良い。ピリジンのような有機塩基の存
在下、それぞれの無水物と反応させることによりアシル
化するのが好ましい。
慣用法によって、任意に式（Ｉ）を有する化合物を塩
にしたり、塩を遊離化合物に変換したり、また異性体混
合物を単一異性体に分離しても良い。
例えば、幾何異性体、例えばシス−及びトランス−異
性体の混合物を、適当な溶媒からの分別結晶、又はカラ
ムクロマトグラフィーもしくは高速液体クロマトグラフ
ィーのいずれかのクロマトグラフィーによって分離して
も良い。
式（II）を有する化合物は、式（IV） を有する化合物から周知の方法によって得られる。
例えば、式（II）を有する３−ホルミルインドール誘
導体は、式（IV）を有する化合物から、周知のフィルス
マイヤ−ハーク法（W.G.Jackson et al.のJ.Am.Chem.
Soc.1981,103,533参照）に従ってＮ−メチルホルムアニ
リド及びオキシ塩化リンでホルミル化することによって
得ることができる。３位が占有されていると２−ホルミ
ルインドール誘導体が得られる。
式（III）及び（IV）の化合物は周知であるか、周知
の化合物から周知の方法で得ることができる。
薬理学 本発明の化合物は、特異的チロシンキナーゼ阻害活性
を有する。よって、ヒトを含む哺乳動物において、癌及
び異常増殖状態の治療に、例えばアテローム性プラーク
の成長を阻害するのに有用である。後者の用途による典
型的な治療適応症は、通常冠動脈疾患の減少（decrease
of coronary artery disease）及び冠状血管形成
術後の再閉塞である。
最近の腫瘍性形質転換についての分子レベルでの研究
により、腫瘍遺伝子と呼ばれる、異常に発現されると腫
瘍形成が起こる遺伝子ファミリーが同定された。例え
ば、RNA腫瘍ウイルスは、その発現が感染した細胞の腫
瘍性への転換を決定する腫瘍遺伝子配列を有する。pp60
v-src、p70gay-yes、p130gag-fps及びp70gag-fgrのよう
なRNA腫瘍ウイルスの腫瘍遺伝子コード蛋白のいくつか
は、蛋白チロシンキナーゼ活性を示す、つまり、それら
はアデノシン３リン酸（ATP）から蛋白基質中のチロシ
ン残基への、γ−リン酸基の転移を触媒する。正常細胞
では、いくつかの成長因子レセプター、例えばPDGF、EG
F、α−TGF及びインシュリンレセプターがチロシンキナ
ーゼ活性を示す。
成長因子（GF）が結合すると、レセプターチロシンキ
ナーゼが活性化され、自己リン酸化が起こり、チロシン
上の非常に近接した分子をリン酸化する。従って、これ
らのチロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナル
導入において重要な役目をしており、正常細胞における
チロシンキナーゼ活性の主な機能は細胞の成長を調節す
ることであると考えられる。腫瘍遺伝子チロシンキナー
ゼが過剰産生される及び／又は変化した基質特異性を示
すことにより、この活性が変化すると、成長制御の損失
及び／又は腫瘍性形質転換が起こる。従って、チロシン
キナーゼの特異的阻害剤は、発癌、細胞の増殖及び分化
の機構の研究に有用であり得、癌の予防及び化学療法並
びに他の異常増殖状態に効果的であり得る。
本化合物のチロシン特異的蛋白キナーゼ活性を、下記
の生体外での試験により示す。
ｖ−ablキナーゼ精製 酵素は、以下のように産生、単離したAbelsonチロシ
ンキナーゼp95v-ablを使用した。アンピシリンを補足し
たLB培地中のHB−130細胞の培養物１を、Wang et a
l.がJ.Biol.Chem.260,64（1985）に記載したように、30
℃で成長させた。温度を42℃に３〜４時間変化させ、ｖ
−abl蛋白の発現を誘導した。細菌細胞を氷上で集め、
遠心分離し、液体窒素中で凍結した。Ferguson et a
l.がJ.Biol.Chem.260,3652（1985）及びBiochem.J.257,
321（1989）に記載したように、細胞ペレットを溶解し
た。簡潔に、細菌蛋白を別個のステップでデオキシコー
ル酸ナトリウム、NaCl及びβ−オクチルグルコピラノシ
ドを用いて分別可溶化して除去した。不溶性のｖ−abl
蛋白を2MKSCNで可溶化し、1mM EDTA及び0.1mMジチオト
レイトール含有50mM Tris−HCl,pH7.5（緩衝液Ａ）100
容量で透析した。可溶性蛋白を、f.p.l.c.システムの充
填済みMono−Ｑアニオン交換カラムによるクロマトグラ
フィーで分離した。ｖ−abl活性を、直線KClグラジエン
ト（緩衝液Ａ中０〜1M）で溶出した。活性フラクション
を集め、グリセロールで50％にし、少量のアリコートに
して−20℃で貯蔵した。
ミエリン塩基性蛋白リン酸化アッセイ 基質としてミエリン塩基性蛋白を用いた生体外試験を
下記のように行った。精製ｖ−ablキナーゼ40ng、［γ
−32P］ATP1.5μCi、冷ATP10μＭ、ミエリン塩基性蛋白
質56μＭを、MgCl210mM、ジチオトレイトール0.1mM含有
25mM Tris−HCl,pH8.0（キナーゼ緩衝液）50μｌ中で2
2℃でインキュベートして蛋白リン酸化を行った。２倍
に濃縮したLaemmli電気泳動緩衝液［U.K.Laemmli,Natur
e（London）230,680（1970）］を等容量を加え、反応を
停止した。試料を３分間再沸騰させ、SDS−PAGE（アク
リルアミド15％）で分離した。ゲルを乾燥し、オートラ
ジオグラフィーフィルムに対し−70℃で15〜30分間露光
した。バンドをオートラジオグラフィーによって検出
し、ゲルから切り取り、液体シンチレーションカウンタ
ーでカウントした。
自己リン酸化アッセイ 自己リン酸化アッセイのために、ｖ−ablキナーゼを
抗チロシンリン酸抗体で免疫沈降させ、得られた免疫複
合体を10μＭ ATP及び10μCi［γ−32P］ATPの存在
下、キナーゼ緩衝液50μｌ中で分析した。室温に15分置
いた後、沸騰Laemmli緩衝液で反応を停止した。試料を
３分間再沸騰させ、SDS−PAGE（アクリルアミド８％）
で分離した。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーフ
ィルムに対して−70℃で最高３時間露光した。前記のよ
うに、バンドをオートラジオグラフィーによって検出
し、ゲルから切り取り、カウントした。
表Ｉ及びIIにおいて、本発明の代表的化合物を、特許
出願WO91/13055の一般式により包含される対応する非ヒ
ドロキシル化類似物と比較した。比較より、ヒドロキシ
ル基を導入すると、外因性基質に対する有効性は僅かし
か増加しないが、自己リン酸化阻害活性は著しく増加す
ることが示される。
高活性でかつ低毒性である点から見て、本発明の化合
物は医薬品に安全に使用し得る。例えば、投与量を増加
しながら１回だけ投与し、処置の７日後に測定した、本
発明の化合物のマウスにおける近似急性毒性（LD50）は
無視できる程度であることがわかった。
本発明の化合物は、種々の剤形で、例えば、錠剤、カ
プセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、液
体の水剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態
で直腸を介して、例えば筋肉内に、又は静脈注射もしく
は注入によって非経口的に、又は局所的に投与すること
ができる。
用量は患者の年齢、体重、状態、投与経路によって決
まる；例えば、成人に経口投与する時の用量は、１回当
たり約10から約150〜200mgの範囲で、１日に１〜５回で
良い。もちろん、これらの投与計画は最適な治療応答が
得られるように調整しても良い。本発明には、式（Ｉ）
を有する化合物又はその医薬的に許容し得る塩を医薬的
に許容し得る添加剤（担体又は賦形剤であり得る）と配
合して成る医薬組成物を含む。
本発明の目的は、前記定義通りの式（Ｉ）を有する化
合物又はその医薬的に許容し得る塩の、チロシンキナー
ゼ阻害剤、特に抗癌剤及び抗増殖剤として使用するため
の薬剤の製造のための使用でもある。本発明の化合物を
含む医薬組成物は、通常、以下の慣用法で調製され、医
薬的に適当な形態で投与される。
例えば、固形経口形態には、活性化合物と共に、ラク
トース、ブドウ糖、ショ糖、セルロース、トウモロコシ
澱粉又はジョガイモ澱粉のような賦形剤；シリカ、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは
カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールのよう
な滑沢剤；澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピ
ロリドンのような結合剤；澱粉、アルギン酸、ルギネー
ト又はグリコール酸ナトリウム澱粉のような離解剤、飽
和剤；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウ
リルサルフェートのような湿潤剤；及び通常、医薬製剤
に使用される無毒で薬理学的に不活性な物質が含まれ得
る。かかる医薬製剤を、周知の方法で、例えば混合、造
粒、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング工程によっ
て製造しても良い。
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤
及び懸濁剤であり得る。
シロップ剤は、担体として例えばショ糖を含んでいて
も良く、又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／
又はソルビトールと共にショ糖を含んでいても良い。
懸濁剤及び乳剤は、担体として例えば天然ガム、寒
天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコ
ールを含んでいても良い。
筋肉内注射用の懸濁剤又は水剤は、活性化合物と共
に、医薬的に許容し得る担体、例えば滅菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグ
リコール類、及び所望による適当量の塩酸リドカインを
含んでいても良い。
静脈注射又は注入用の水剤は担体として、例えば滅菌
水を含んでいても良く、又は好適には滅菌等張生理塩水
溶液の形態であり得る。
坐剤は活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、
例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又は
レシチンを含んでいても良い。
局所使用用の組成物、例えばクリーム剤、ローション
剤又はパスタ剤は、活性成分を慣用の油性又は乳化添加
剤と混和することによって調製し得る。
本発明の他の目的は、癌治療の必要なヒトを含めた哺
乳動物における癌治療の複合法であり、該方法は、 １）式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬的に許容し得
る塩と、 ２）他の抗腫瘍剤とを、治療的に有効な効果を与えるの
に十分な時間、十分な量密接に投与することから成る。
本発明の目的は、式（Ｉ）を有する化合物又はその医
薬的に許容し得る塩と他の抗腫瘍剤とを含む製品を、抗
癌治療に同時に、別々に、又は連続して使用するための
配合製剤として提供することでもある。
“抗腫瘍剤”という用語は、臨床実地に従って、単一
の抗腫瘍剤薬物及び“カクテル”すなわち前記薬物の混
合物の両方を含むことを意味する。
本発明の化合物と共に処方され得る又は複合治療法で
投与され得る抗腫瘍剤は、例えばドキソルビシン、ダウ
ノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシ
ド、フルオロウラシル、メファラン（mephalan）、シク
ロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン及び
マイトマイシン又はそれらのうちの２以上のものの混合
物である。
従って、本発明の化合物は癌を改善するための治療に
使用し得る。本発明の化合物は、抗腫瘍剤、例えば前記
のドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン又は
イダルビシンのようなアントラサイクリングリコシドで
治療可能な癌患者に、抗増殖剤と共に投与しても良い。
本発明の化合物とアントラサイクリングリコシドのよう
な抗腫瘍剤は、骨髄芽球性白血病のような白血病、リン
パ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍又は膀胱、乳
房、肺もしくは甲状腺の悪性新生物を有する患者の状態
を改善するのに投与し得る。
以下の実施例によって本発明を例示するが本発明はこ
の実施例に限定されない。
実施例１ ５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール ［I:Rは定義通り,n＝0,R2＝R3＝R5＝R6＝H,R4＝５−O
H］ ３−インドールカルボキシアルデヒド（145mg,1mmo
l）、５−ヒドロキシ−２−オキシインドール（149mg,1
mmol）及びピペリジン（60mg,0.7mmol）の無水エタノー
ル（10ml）中溶液を窒素下、60℃で３時間加熱した。そ
れから反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発乾固した。残
渣を、溶離液に塩化メチレン／エタノール４％を使用し
たシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。こ
のようにして純粋な表題化合物が60％の収率（166mg）
で得られた。又は、反応混合物を減圧下で濃縮し、それ
から０〜５℃に冷却し、沈殿を濾過して残渣を氷冷エタ
ノールで洗浄し、最後に減圧乾燥した。更にエタノール
から再結晶化させることによって、より高純度の化合物
が得られた。
C17H12N2O2 計算値:C 73.89;H 4.38;N 10.14 測定値:C 73.51;H 4.21;N 9.92 MS m/z:276 IR cm-1（KBr）:3600−2500（NH,OH）,1650（CO）,160
0,1580,1530,1480（Ｃ＝Ｃ） m.p.293℃（dec.）。
上記の手順に従って、下記の化合物を調製した： ５−カルボキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−
２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール、 MS m/z:282 IR cm-1（KBr）:3600−2600（NH,OH）,1655（CO）,160
5,1585,1535（Ｃ＝Ｃ）； ５−ヒドロキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ３−［（５′,7′−ジヒドロキシ−３′−インドリル）
メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−アミノ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−カルボキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−メトキシ−３−［（５′−メトキシ−３′−インド
リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−アセトキシ−３−［（５′−アセトキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール、 C18H12N2O3 計算値:C 71.04;H 3.98;N 9.21 測定値:C 70.83;H 4.6 ;N 8.85 MS m/z:304; m.p.＞330゜dec. IR cm-1（KBr）:3600−3000（NH）,3000−2100（OH）,
1710（CO）,1640,1620,1600,1550（arom）； ３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］
−２−オキシインドール、 C17H13N3O 計算値:C 74.14;H 4.71;N 15.26 測定値:C 73.88;H 4.51;N 14.91 MS m/z:275; m.p.＞250゜dec. IR cm-1（KBr）:3300−2380（NH）,1670（CO）,1600,1
510（Ｃ＝Ｃ）； ３−［（５′−ニトロ−３′−インドリル）メチレン］
−２−オキシインドール、 C17H11N3O3 計算値:C 66.88;H 3.63;N 13.76 測定値:C 66.58;H 3.74;N 13.64 MS m/z:305; m.p.＞350℃ IR cm-1（KBr）:3350,3230（NH）,1680（CO）,1620,16
05,1580（Ｃ＝Ｃ）,1530,1340（NO2）； ３−［（１′−メチル−３′−インドリル）メチレン］
−２−オキシインドール、 C18H14N2O 計算値:C 78.81;H 5.14;N 10.21 測定値:C 78.42;H 5.17;N 10.00 MS m/z:274 m.p.230℃（dec.） IR cm-1（KBr）:3300,2000（NH）,1680（CO）,1610,16
00,1570,1500（Ｃ＝Ｃ）； ３−［（３′−インドリル）メチレン］−１−メチル−
２−オキシインドール、 C18H14N2O 計算値:C 78.81;H 5.14;N 10.21 測定値:C 78.61;H 5.16;N 10.23 MS m/z:274 m.p.274℃ IR cm-1（KBr）:3220（NH）,1675（CO）,1605,1500,14
90（Ｃ＝Ｃ）。
実施例２ ５−ヒドロキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール ［I:Rは定義通り,n＝1,R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝H,R4＝５
−OH］ この脱エーテル化実施例の出発物質は、５−メトキシ
−３−［（５′−メトキシ−３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドールであり、これは実施例１に
記載の手順により得られる。
５−メトキシ−３−［（５′−メトキシ−３′−イン
ドリル）メチレン］−２−オキシインドール（310mg,1m
mol）の無水ジクロロメタン（10ml）中溶液に、1.0M三
臭化ホウ素のジクロロメタン（3ml,3mmol）中溶液を窒
素下、−78℃で攪拌しながら10分間かけて加えた。得ら
れた混合物を−78℃で更に１時間攪拌し、室温まで温め
た。20〜25℃で1.5時間攪拌後、混合物を−10℃に冷却
し、10分間かけて水（10ml）を滴下して加え、反応を停
止した。酢酸エチルを添加後、有機層を分離し、水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を
エタノールから再結晶化させ、純粋な表題化合物198mg
を得た（収率70％）。
C17H12N2O3 計算値:C 72.33;H 4.29;N 6.38 測定値:C 72.11;H 4.07;N 6.29 MS m/z:282 IR cm-1（KBr）:3600−2600（NH,OH）,1655（CO）,160
5,1585,1535（Ｃ＝Ｃ）。
対応するメチルエーテルから出発して上記の手順に従
って、実施例１に記載の各種ヒドロキシル化合物を得
た。
実施例３ ５−アセトキシ−３−［（５′−アセトキシ−３′−イ
ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール ［I:Rは定義通り,n＝1,R1＝Ac,R4＝５−OAc,R2＝R3＝R5
＝R6＝Ｈ］ このアシル化実施例の出発物質は、５−ヒドロキシ−
３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドールであり、これは実施例１及
び２に記載の手順に従って得られる。
冷却した５−ヒドロキシ−２−［（５′−ヒドロキシ
−３′−インドリル）メチレン］−２−オキシインドー
ル（282mg,1mmol）の乾燥ピリジン（0.5ml）中溶液に無
水酢酸（306mg,3mmol）を加え、混合物を一晩０〜５℃
に維持した。そこで混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジ
クロロメタンに溶解し、有機層を水で洗浄し、それから
減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロロホルム／メタノ
ールから結晶化させ、純粋な表題化合物を80％の収率
（301mg）で得た。
C21H16N2O5 計算値:C 67.02;H 4.29;N 7.44 測定値:C 66.91;H 4.05;N 7.29 MS m/z:376 IR cm-1（KBr）:3600−3200（NH）,1750（CH3COO）,16
50（CONH）,1600,1580,1530（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順に従って、実施例１及び２で得られた各種
ヒドロキシル化合物を各種の対応するC2〜C6アルカノイ
ルオキシ誘導体に変換し得る。
実施例４ ５−ニトロ−３−インドールアルデヒド ［II:n＝0,R2＝５−NO2,R3＝Ｈ］ Ｎ−メチルホルムアニリド（176mg,1.3mmol）とオキ
シ塩化リン（199mg,1.3mmol）との混合物を窒素下20〜2
5℃で15分間攪拌し、５−ニトロインドール（162mg,1mm
ol）の1,2−ジクロロエタン（5ml）中溶液を加え、混合
物を３時間還流加熱した。冷却後、混合物を氷冷水に注
ぎ、沈殿を濾別し水で洗浄した。そこで、残渣を溶離液
にベンゼン／酢酸エチルを使用したシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけた。このようにして、純粋な表題化
合物を80％の収率（152mg）で得た。
C9H6N2O3 計算値:C 56.85;H 3.18;N 14.73 測定値:C 56.79;H 3.01;N 14.51 MS m/z:190 IR cm-1（KBr）:3140,3090（NH）,1650（CO）,1511,13
45（NO2） ニトロ中間体からR2＝NO2である式（Ｉ）を有する最
終生成物が得られるだけでなく、還元によってニトロ中
間体からR2＝NH2である最終生成物も得られる。同様の
手順に従って、下記の保護された中間体： ３−カルボメトキシ−３−インドールアルデヒド； ３−メトキシ−３−インドールアルデヒド； を調製することができ、これらから合成の適当な段階で
脱保護した後、遊離カルボキシル（R2＝COOH）及び遊離
ヒドロキシル（R2＝OH）をそれぞれ有する式（Ｉ）を有
する最終生成物が得られる。
実施例５ 各々活性物質25mgを含有し重量0.150gの錠剤を以下の
ように製造できる： 組成（10,000錠当たり）： ５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドール 250g ラクトース 800g トウモロコシ澱粉 415g タルク粉末 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
ン］−２−オキシインドールとラクトースとトウモロコ
シ澱粉の半量を混合した。それから混合物を0.5mmメッ
シュサイズのふるいに通した。
トウモロコシ澱粉（10g）を温水（90ml）に懸濁し、
得られたペーストを粉末を造粒するのに使用した。造粒
物を乾燥し、1.4mmメッシュサイズのふるい上で細かく
砕き、それから残りの量の澱粉、タルク及びステアリン
酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工し
た。
実施例６ 各々活性物質を20mg含み用量0.200gのカプセル剤を調
製し得る。
組成（500カプセル当たり）： ３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］
−２−オキシインドール 10g ラクトース 80g トウモロコシ澱粉 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この処方物を、２ピース硬質ゼラチンカプセルにカプ
セル封入し、各カプセル当たり0.200gの用量で投与す
る。
フロントページの続き (72)発明者 コロンボ，マリステーラ イタリー国、20090・チエサノ・ボスコ ネ（ミラン）、ビア・ロツシーニ、12 (56)参考文献 特開 平３−213847（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−220551（ＪＰ，Ａ) Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（1968）, 46（13），ｐ．2189−94 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、Ｒは基 ｛R4は水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C2〜C6ア
    ルカノイルオキシ、カルボキシ、ニトロ又はNHR7（R7は
    水素又はC1〜C6アルキル）； R5は水素、C1〜C6アルキル又はハロゲン；及び R6は水素又はC1〜C6アルキル｝； ｎは０、１又は2; R1は水素、C1〜C6アルキル又はC2〜C6アルカノイル;R2
    は水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキ
    シル、ニトロ又は−NHR7（R7は前記定義の通りであ
    る）； R3は水素、C1〜C6アルキル又はC2〜C6アルカノイルであ
    って、 （ｉ）R2が水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン又はシア
    ノ、かつR3が水素、かつR1及びｎが前記定義の通りであ
    る場合、R4、R5及びR6のうちの１つ以上が水素以外であ
    り、 （ii）Ｒがインドール環の３位に結合し、ｎが０であ
    り、R3およびR6が各々水素あるいはCH3である場合、
    R2、R4およびR5の少なくとも１つが水素以外であり、 （iii）Ｒがインドール環の２位に結合し、ｎが０であ
    り、R2、R3、R4およびR5が各々水素である場合、R6はメ
    チル以外であり、 （iv）Ｒがインドール環の２位に結合し、ｎが０であ
    り、R2がCH3であり、R4およびR5が水素である場合、R6
    は水素又はCH3以外であり、かつ （ｖ）Ｒがインドール環の３位に結合し、R1が水素であ
    り、ｎが１であり、−（OR1）ｎとしてのOH基がインド
    ール環の２位に結合し、R2がカルボキシであってかつイ
    ンドール環の６位に結合し、R3がメチルであり、R4がカ
    ルボキシであってかつオキシインドール環の６位に結合
    し、かつR5が水素である場合、R6はメチル以外である］
    を有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】Ｒが請求の範囲１の定義通りであって、R4
    がヒドロキシ、アミノ、ニトロ又はカルボキシ、R5及び
    R6が水素； R1が水素又はC1〜C6アルキル； ｎが０又は1; R2が水素、カルボキシ、アミノ又はニトロ； R3が水素； である請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物及
    びその医薬的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】Ｒが請求の範囲１の定義通りであって、R4
    がヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ;R5及びR6が水素;
    nが０又は1;R1が水素;R2が水素、アミノ又はカルボキ
    シ;R3が水素；である請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を
    有する化合物及びその医薬的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】下記のものから成る群より選択され、適
    宜、Ｚ−もしくはＥ−ジアステレオマー、又は該ジアス
    テレオマーのZ,E−混合物であっても良い化合物： ５−ヒドロキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］
    −２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（３′−インドリル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（３′−インドリル）メチレン］−
    ２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ３−［（５′,7′−ジヒドロキシ−３′−インドリル）
    メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−インド
    リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−アミノ−３′−インド
    リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（５′−ヒドロキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（５′−カルボキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−アミノ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−インド
    リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−カルボキシ−３−［（７′−ヒドロキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−メトキシ−３−［（５′−メトキシ−３′−インド
    リル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−アセトキシ−３−［（５′−アセトキシ−３′−イ
    ンドリル）メチレン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−カルボキシ−３′−インドリル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール； ３−［（５′−アミノ−３′−インドリル）メチレン］
    −２−オキシインドール； ３−［（５′−ニトロ−３′−インドリル）メチレン］
    −２−オキシインドール； 及び場合によってはその医薬的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】式（II） ［式中、R1、R2、R3及びｎは請求の範囲１の定義通りで
    ある］を有するアルデヒドを、式（III） ［式中、R4、R5及びR6は請求の範囲１の定義通りであ
    る］を有する化合物と縮合し、所望により式（Ｉ）を有
    する化合物を他の式（Ｉ）を有する化合物に変換し、及
    び／又は所望により式（Ｉ）を有する化合物をその医薬
    的に許容し得る塩に変換し、及び／又は所望により塩を
    遊離化合物に変換し、及び／又は所望により式（Ｉ）を
    有する化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する
    ことから成る、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する
    化合物又はその医薬的に許容し得る塩の製造法。
  6. 【請求項６】適当な担体及び／又は賦形剤と、活性分と
    して請求の範囲１に記載の式（Ｉ）を有する化合物又は
    その医薬的に許容し得る塩とを含むチロシンキナーゼ阻
    害剤として使用するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】適当な担体及び／又は賦形剤、及び活性本
    体として３−［（１′−メチル−３′−インドリル）メ
    チレン］−２−オキシインドール及び３−［（３′−イ
    ンドリル）メチレン］−１−メチル−２−オキシインド
    ール並びにそれらの医薬として許容される塩から選択さ
    れる化合物を含む医薬組成物であり、該化合物が、Ｚ−
    又はＥ−ジアステレオマー又はジアステレオマーのZ/E
    混合物であることを特徴とするチロシンキナーゼ阻害剤
    として使用するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】適当な担体および／または賦形剤、および
    活性本体として請求項１において定義した式（Ｉ）の化
    合物又はその塩、又は請求項７において定義した化合物
    又は塩を含む、抗増殖剤として使用するための医薬組成
    物。
  9. 【請求項９】適当な担体および／または賦形剤、および
    活性本体として請求項１において定義した式（Ｉ）の化
    合物又はその塩、又は請求項７において定義した化合物
    又は塩を含む、抗癌剤として使用するための又は冠動脈
    疾患の治療における使用のための医薬組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１において定義する式（Ｉ）の化
    合物又はその塩、又は請求項７において定義する化合物
    又は塩、および同時、分割又は逐次使用のための組合わ
    せ製剤としての付加的抗癌剤を含む、抗癌治療における
    使用のための医薬組成物。
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