TW202444B - - Google Patents

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TW202444B TW081105346A TW81105346A TW202444B TW 202444 B TW202444 B TW 202444B TW 081105346 A TW081105346 A TW 081105346A TW 81105346 A TW81105346 A TW 81105346A TW 202444 B TW202444 B TW 202444B
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*^02444 Λ 6 Π 6 五、發明説明（1 ) 本發明偽關於新穎3 -亞甲基-2 -氣吲哚衍生物，其製法 ,含有彼等之藥學組成物或其做為治療劑之用途。 本發明提供如下列式（I )之化合物或其藥學上可接受之 鹽：
(ORJ $ (I) (請先閲請背而之注意事項再填窩本頁) 裝. 其中 R為
R 4 經濟部中央橾準局员工消奸合作社印驭 其中 h為氫、羥基、烷氣基或（：2-(：6烷醯氣基； R6為氩或4 -c6烷基； η為0或1 ; b紙51尺度边用中a國家楳準(CNS) ΤΊ規格（210x297公A) 81. 7. 20.000¾ (II) 3 202444 Λ 6 Π 6 經济部屮央榀準局ΚΧ工消"合作社印虹 五、發明説明（2) Ri為氫或C2 -C6醛基； R2為氫、烷基、羧基、硝基或-NH2; R3為氫或4 -c6烷基；以及 其中當R2為氫或（^-(：6烷基，R3為氫且1^及〇為如前文定義 時，1?4及1?6中至少有一非為氫。 在本發明之化合物中，各取代基R, -〇1^及1^互不相關 ,可在縮合吲跺環糸统之苯或吡略部份上。 本發明在其範圍内包括式（I)化合物之所有異構物、立 體異構物，尤其是Z及E異構物以及其混合物，以及代謝物 及代謝先質或生物-先質（亦稱為原藥）。 取代基R以鍵聯於吲跺環之2或3位上為較佳，以鍵聯於3 位為尤佳。 當η為2時，各-Ο"基可相同或相異。 取代基-ORl以鍵聯於4,5,6或7位為較佳，以鍵聯於5或7 位為尤佳。 取代基1?2以在苯琛部份上為較佳，尤其是鍵聯於5位。 當然，取代基R , -0!^及1?2中只有一個可鍵聯於吲哚環 条統之同一位置上。 當1?4為羧基、硝基或-nhr7(r7如前文定義）時，R2取代 基較好與％具不同定義。反之亦然，當R2為羧基、硝基或 -HHR7 (其中R7如前文定義）時，％取代基較好非為羧基、 硝基或-NHR7。 烷基以及烷醯基部份中之烷基可為分支或直鏈烷基。h -C6烷基以4-(：4烷基為較佳，例如甲基、乙基、丙基、異 (請先閲讀背而之注意事項洱塡窍本頁} 本紙5fc尺度边用中a國家標準（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. 7. 20,000¾ (II) 4 Λ Γ 4 Δ Λ ο 6 6 Λιι 經濟部中央標準局β工消f合作社印製 五、發明説明（3) 丙基、丁基、第二-丁基或第三-丁基，尤其是甲基或乙基 。（:2-(：6烷韹基以C2-C4烷醯基為較佳，尤其是乙醛基、丙 鏗基或丁趦基。鹵素以氛、溴或氣為較佳，尤其是溴。 本發明化合物之藥學上可接受鹽包括與無機酸（例如硝 酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氣酸及磷酸），或與有機酸 (例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、羥丁 二酸、順-丁烯二酸、酒石酸、擰檬酸、苄酸、桂皮酸、 苯乙醇酸及水楊酸）所形成之酸加成鹽；以及與無機鹼所 形成之鹽，例如翁金屬鹽（尤其是筘或鉀鹽）或鹼土金屬鹽 (尤其是鈣或镁鹽），或者與有機鹼（例如烷胺，尤其是三 乙胺）所形成之發。 如前述，本發明在其範圍内亦包括式（I)化合物之藥學 上可接受之生物先質（亦稱為原藥），亦即具有與式（I)不 同之结構式但投與k人證後能直接或間接轉變成式（I )化 合物之化合物。本發明之較佳化合物為式（I )化合物中 R為如前文所定義； R 4為羥基、胺基、硝基或羧基以及R 5與S6為氫； Ri為S或q -C 6烷基； η為0或1 ; R 2為氫、羧基、胺基或硝基；以及 R3為氫者，以及其藥學上可接受之鹽。 本發明之更佳化合物為式（I )化合物中 R為如前文所定義； R 4為羥基、胺基或羧基； (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度逍用中SH家«準(CNS)f 4規格（210x297公;it) 81. 7 . 20,000¾ (1!) 5 20ΜΜ Λ 6η 6___ 五、發明説明（4 ) R 5及R 6為氫； n為0或1 ; Rl為氫； R2為氫、胺基或羧基；以及 - R3為氫者，以及其藥學上可接受之鹽。 本發明之待殊化合物冽如下，彼等視情況，可為Z -或E -非對映異構物或該非對映異構物之Z, E混合物： 5 -羧基-3 - [( 3 ΊΙ Π朵基）亞甲基]-2 -氧吲躲； 3 - [( 5 ’ -羧基-3 ’ -吲«基）亞甲基]-2 -氧吲哚； 3 - [ ( 5 ’ -胺基-3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧0?|哚； 5 -羧基-3 - [ ( 3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧吲0¾ ; 5 -按基-3- [(3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5 -羧基-3-[(5’-羥基- 3’-吲躲基）亞甲基]-2 -氧Ig丨跺； 5 -羧基-3- [ (7· -羥基- 3·-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲哞； 3-[(5·,7’-二羥基- 3’-吲跺基）亞甲基]-2-氣吲t]朵； 5-胺基-3-[(5’_羥基-3^-181 0$基）亞甲基]-2-氣吲跺； 5 -羥基-3-[(5’-胺基-3’-吲哞基）亞甲基]-2 -氧吲跺； (請先閲請背而之注意事項再ΛΗ·寫本頁} 經濟部中央標準局Μ工消佾合作社印^ 基 羧 基 羥 基 吲 基基羥胺 基基 羥羥 基基 吲«| 亞亞亞 基 甲 基基 甲甲 基 〇 甲鹽 基受 跺接 吲可 '上 -3學 基藥 羥其 為 (7可 -[況 ? 情 基視 羧及 5-以 tgl 氧 跺跺 吲吲 氣氣 吲 氧 到 得 法 下 藉 可 鹽 之 受 接 可 上 學 藥 其 及 物醛 合之 化 } /1 Π 明 ί 發式 本如 將 本紙Λ尺Λ遑用中8 Η家楳準（CNS)T4規格（210x297公龙） 31. 7. 20,000¾ (II) 6 9.02444 五、發明説明（5 ) A 6 η 6 H, 〇
R 3 R, (OR, (.II) (其中Rp R2, R3及η如前文所定義 與如式U)之化合物縮合：
III) (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) (其中R4、1?5及〖6如前文所定義 若需要，可將式（ιΊ化合物轉變成另一式（I)化合物； 經濟部中央標準局β工消费合作社印皱 及/或若需要，可將式（I)化合物轉變成其藥學上可接受 之鹽；及/或若需要，可將鹽轉變成游雞化合物；及/或若 需要，可將式（I)化合物之異構物混合物分離成單一異構 物。在式（I)化合物中各取代基R2, -〇Rl及-CH0互不相關 ,可在吲跺環之苯或吡咯部份上。 式（I )化合物與式（H )化合物之反應可按照與下述已知 方法類似之方法進行；較好於鹼性觸媒，例如吡啶、六氫 吡啶、二甲胺、或適當鹼金屬氫氧化物或烷氧化物存在下 進行。 舉例言之，式（S)化合物與式（I)化合物之反應可在如 81. 7. 20,000张（Η) 本紙张尺度逍用中a Η家«华（CNS) f 4規格(210X297公Λ) 7 ^02444 Λ β Η 6 經濟部中央櫺準局员工消#合作社印¾ 五、發明説明（6 ) G.Jones於有機反應]^,204( 1 9(57)中所述之 knoevenagel 反 應條件下進行。適當之觸媒為有機鹼諸如at啶、六氫吡啶 或二甲胺。縮合可於惰性有機溶劑（例如吡啶、乙醇、甲 醇、苯或二聘烷）中，於約0 至約1 0 0 °C之溫廑下進行。 該反應較好於存在六氬吡啶觸媒下且在溫熱乙醇溶液中 進行。 式（I )化合物可根據已知方法轉變成另一式（I )化合物 。舉例言之，式（I)中一個或多値！^取代基為Cl -C6烷基 之化合物去醚化，以得到式（I )中一偭或多値Ri取代基為 氫之化合物之反應可按有機化學熟知之方法進行。在酚糸 甲醚之情況，斷裂可按J.F.N ”c0m i e在四面證_^1_, 2 2 8 9 (1968 )中所述者，用三溴化硼進行。對每一醚基宜用约1 莫耳三溴化硼，以及對每一含潛在鹼性氮或氣之基，使用 頷外莫耳之該試劑。'該反應可在惰性蒙氣（例如氮氣）中， 於約-78C至约室溫之溫度下，在惰性有機溶劑諸如二氣 甲烷、戊烷或苯中進行。 式（I )中一傾或多値-ORl及/或R4為羥基之化合物趦化 ，以得到式（I )中一個或多値-〇Rl及/或為C2 - C6烷醛氧 基之對應化合物之反應可於存在鹼性試劑及约0t：至約50 t之溫度下，藉與適當羧酸之反應性衍生物（諸如酐或鹵 化物）反應而達成。醯化較好於存在有機鹼諸如1啶下與 値別酐反應而進行。 式（I )化合物之視情況鹽化以及將鹽轉變成游離化合物 及將異構物之混合物分離成單一異構物可藉習用方法進行。 (請先wllir背而之注意苹項#填窍本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度逍用中國a家搵準(CNS)肀4規格（210X297公龙) 31. 7. 20,000^(11) 8 202444 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 舉例言之，立髏異構物（例如順式-及反式-異構物）之混 合物之分離可藉自適當溶劑中分段結晶或藉層析（柱式層 析或高效液相層析）而進行。 式（H )化合物可根據已知方法自式（IV)化合物製得：
經濟部中央標準局只工消"合作社印製 (OR) (IV) 1 η 舉例言之，如式（Μ)之3 -甲鏜基吲跺衍生物可根據習知 之Vilsueyef-Haack法，用Ν-甲基甲Μ胺苯及氣氯化遴甲 韹化化合物（IV)而製得（見W. G. Jackson等人，J.Ani.Cheni· Soc . 1 9 8 1, 1 8 3 ,533)。當3 -位被占據時，得到2 -甲醯基吲 跺衍生物。 ' 式u )及式（iv)化合物為已'知或可藉已知方法自己知化 合物製得。 藥理學 本發明化合物具專一之酪胺酸激誨抑制活性。所以彼等 在治療癌症及其他病理性增生狀況上有用，諸如在抑制哺 乳動物（包括人類）之動脈粥腫塊上有用。後一用途之典型 適應症包括冠狀動脈血管造形手術後之再閉塞以及冠狀動 脈疾病之全面性減輕。 新近針對惡性腫瘤轉移之分子基礎之研究發現一族名為 致腫瘤基因之基因，其之表現錯亂時會導致腫瘤生成。舉 本紙張尺度遑用中SS家《準（CNS)T4規格（210X297公；») 81. 7. 20,000ifc(!i) 9 η 20經濟部！ 五、發明説明（8) 例言之，R N A腫廇病毒具有致腫廇基因序列，其之表現決 定受感染細胞之惡性轉換，致腫廇基因编碼之蛋白質中有 浙描 -i Λπ c Qv-src 7 Qgag-yes gag-fps w 數種，st 如 pp60 , P 7 0 , p 13 0 及 P 7 0 8a8-fSr 顯示蛋白質酪胺酸激_活性，亦即其會催 化7 -磷酸鹽自腺苷三磷酸（ATP)·中轉移至蛋白質受質之酪 胺酸殘基中。在正常細胞中，數種生長因子感受器，例如 PDGF、EGF、 ct-TGF及胰島素感受器，顯示酪胺酸激誨活 性。彼等與生長因子之结合能活化感受器酪胺酸激誨，而 行自體磷Μ基化及礤醛基化酪按酸上之緊鄰分子。因此， 咸認為此等酪胺酸激鸾感受器之磷醛基化在遣傳訊號轉移 上扮演重要角色，以及在正常細胞中骼胺酸激誨活性之主 要功能為調節細胞生長。該活性被過度生産及/或被受質 專一性己改變之致腫廇酪胺酸激S擾亂時，可能會喪失生 長控制及/或引起惡社轉移。所以，酪胺酸激誨之專一性 抑制劑在研究致癌機制以及細跑之增生及分化上有用，且 可有效預防及化學治療癌症及其他病理性增生疾病。 此等化合物之酪胺酸-專一性蛋白質激誨活性藉下述試 管試驗證明。 V - a b 1激誨纯化 所用之誨為Abelson酪胺酸激_ P95 v_abl ，其如下述製 造及單離：將HB-130細胞在補以苄基青徽素之LB培養基中 之1升培養物按Wans等人在J.Biol.Chen. 26 8 , 6 4 ( 1 9 8 5 )中 所述於30t：下培育。逛而將溫度升至42=歷3-4小時以誘 使V-abl表現。將细菌細胞收集於冰上，然後在液態氮中 請 先 1UI 背 而 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 本紙51尺度遑用中a Β家楳準(CNS) Τ4規格（210x297公 10 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 4 * 03 6 6 ΛΠ 經濟部中央梂準局貝工消"合作社印製 五、發明説明（9) 離心及冷凍。按 Ferguson 等人在 J.Bioi.Cheni . 2 6 3 , 3 6 5 2 ( ' 1952 )及在Biochem.J·2 57 , 321(1989)中所述，將細胞小九 溶解。簡言之，細菌蛋白質於不同步驟中，藉去氧膽酸鈉 、NaCil、及辛基吡喃《萄糖苷之差別溶解而移除。不 溶之V-ab[蛋白質用2M KSCN溶解並對100體積之50raM T「is -HC义，pH7.5, lull EDTA及0.1πϊ4二硫蘇糖醇（缓衝液A)透 析。可溶性蛋白質在f.P.l.c.条统中於預堆Mono.-Q陰雞子 交換柱上藉層析分離。V-abl活性以線性KCil梯度液（0-ΙΜ 缓衝液A)溶雞。匯集活性部份，製成50¾甘油溶液並分成 小份貯存於-2 0 Ό下。 髓鞘鹾性蛋白質磷趦化之測定 以讁鞘鹼性蛋白質做為受質之試管試驗按下法進行：蛋 白質磷醛基化藉於22t：下，在含10nM MgC儿2，0.1πΜ二碕 蘇糖醇（激誨缓衝液Ί之50“义 T「is-HCjl 25aM(pH8.0)中 培宽 40ns 純化▽-3^)1激_，1.5aCil>-32p]ATP, 10wM 冷 ATP與56u Μ髓鞘鹼性蛋白質而進行。該反應藉加入等體積 之 2倍濃 Laemmii電泳缓衝液[U.K.Laeninili,Natur*e(London) m 630 ( 1 9 7 0 )]而终止。將樣品再沸騰3分鐘並在SDS-PAGE(15S!丙烯g胺）中分離。將凝膠乾燥並於-70 =下暴露 於自動放射照像軟片下1 5 - 3 0分鐘。活性帶藉自動放射照 像術定位，然後自凝膠切下並在液相閃爍計數器中計數。 自體踌醯化之測定 於自髏磷醇化測定時，將V-abl激誨用抗磷醛基酪胺酸 抗體免疫沈澱並將生成之免疫複合物於存在10 w Μ ATP及 (請先閲請背而之注意事項#填窍本頁) 裝· _ 線- 本紙5fc尺度边用中Β困家《毕（CNS) ΤΜ規格（210X297公*) 11 81. 7. 20,000¾ (II) Λ Λ A 2 66 ΛΗ 經濟部屮央棵準局貞工消#合作社印製 五、發明説明（10) 1 0 « C i [ 7 - 32P ] - A T P下在5 0 W文激誨缓衝液中分析。該反 應於室溫下進行15分鐘後，用沸騰之Laemmli缓衝液终止 。將樣品再沸騰3分鐘並在SDS-PAGEU%丙烯S胺）中分離 。將凝膠乾燥並於-7 0 "C下暴露於自動放射照像軟片達3小 時。活性帶，如上述，藉自動放射照像定位、切割及計數 在表I及I中，本發明之代表性化合物與專利申請案第 W091/13055號之通式所涵蓋之對應非羥基化類似物比較。 該比較顙示，引進羥基，雖然對外源受質只略微增加效價 ,但明顯增加對自證磷酵基化之抑制活性。 表I 讁鞘鹼性蛋白質遴醛基化測定 IC5〇 ( u Μ) 5 -羥基-3-[(3’-吲0$基）亞甲基]-2-氧吲〇$ 0.4 3 - [( 3 ’ -吲Q朵基）亞甲基]-2 -氣吲跺 0.6 表I 自體雔醯基化測定 ' I C sn i a Μ ) 5 -羥基-3[(3’-吲[«基）亞甲基]-2-氧吲DS 0.4 3 - [( 3 ’ -吲哚基）亞甲基]-2 -氧吲跺 10 本發明化合物由於具有高活性及低毒性，所以可安全地 用於醫療。舉例言之，本發明化合物在鼠髏内之約略急性 毒性（L D 50 )(每日單次投與漸增之劑量並於治療後第7曰測 量）可以忽略。 本發明化合物可以各種劑型投與，例如以錠劑、膠囊、 糖衣或膜衣錠，以及液態溶液或愍浮液形式口服；以栓劑 形式经直腸投與；經腸道外投與，例如肌内或靜脈内注射 (請先閲請背而之注意事項再墦窍本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙51尺度遑用中a a家標毕（CNS) T4規格（210X297公没）12 81. 7. 20,000¾ (II) 五、發明説明（u) Λ 6 Π 6 或輸注；或者局部投與。劑量視年龄、髏重、病人情況及 投與途徑而定；舉例言之，成人口服劑量可為每劑約10至 约150-200ΠΚ,每日1至5次。當然此等劑量可加以調整以 提供最佳治療反應。本發明包括藥學組成物其包含式 (I )化合物或其藥學上可接受之鹽，連帶藥學上可接受之 賦形劑（其可為載剤或稀釋劑）。 本發明之目的亦關於前文定義之式（I )化合物或其藥學 上可接受之鹽在製造治療劑以做為酪胺酸激_抑制劑，尤 其是抗癌劑及抗增生劑上之用途。含有本發明化合物之藥 學組合物通常以習用方法製備且以適當的藥劑形式給舆。 舉例言之，固態口服劑型除含有活性化合物外，尚含有 稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、Μ糖、纖維素、玉米澱粉或 馬鈐薯澱粉；潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、硬脂 酸镁或鈣，及/或堯乙二醇；粘合劑，例如穀粉、阿拉伯 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂 線. 經濟部中央櫺準局A工消费合作社印31 烷酸、中式 液甘 0 咯乙脂方方。浮¾藻 吡羥磷配知造懸/5、 基粉卵劑已製及及 脂 烯澱如藥以衣液油 瓊 乙或諸於可膜乳甘 凍 聚鹽 -用劑或 、帶 、 或酸劑般製衣漿連 膠 素藻潤一用糖糖糖 樹 維海II及藥加 -Μ 然 纖、.，以等 、如者 天 基酸劑 ·，此錠例或silo, .、甲藻甜鹽 。製 ,，載如 羧海增酯質、為糖¾例 、 、.，桂物粒可 Ml , 素粉料月之製體 ，^有 維激染酸性、散如、 含 遂如硫活合分例醇可 基例物、理混態 ，=4液 甲 ，合酯藥藉液有LU*乳 、劑混酸無如之含12及 膠散泡糖 、例服可/5液 明崩發梨毒 ，口 漿及浮 、; 、山無造供糖醇懸 膠酮鈉聚之製 露 本紙尺度逍用中S國家«準(CNS) Τ4規格（210x297公龙） 13 31. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（12) 經濟部中央標準局Μ工消伢合作社印製 以 尚酸多 以 載肪劑合 症 用 可或 瘤療 , ，油利 - 之脂霜混 癌 有 上開 腫合 醇 外、之 水 受酐如劑 ^ 上 學分 抗組 烯 物油量 菌。接糖例形 療 藥、 的在 乙 合欖適 無式可梨，賦 及 治 其時 獨。 聚 化撤.有 -形上山物化a以 生 或同 單物 或 性、含 如液學烷成乳 ί , 産 物為 含合 素 活水可 例溶藥乙組或 物 鹽 以 合做 包混 維 有菌， ，水有氣之性 動 之 ， 化以 ，之 纖 含無要 有鹽含環用油 乳 受 與I)， 務物 基 除如需 含食可聚部用 哺 接 投(I物 實藥 甲 ，例若 可張尚 、局習 療、 可 間 式産 。床等 錢液，及 液等-醇供與 治 上 時 有之劑臨此 、 溶劑以 溶菌外二 。份 供 學 之 含劑製照即 素或載， 之無物乙脂成 提 藥 近 供瘤合按亦 維 液之醇 注為合聚磷性 為 其 靠 提腫組 ，， 纖 浮受二 輸好化、卵活 的將或劑夠 為抗之 基 懸接丙 或較性脂或Μ目含物瘤足 亦外療劑酒 甲 之可如 射等活油劑可 一包合腫及 的另治瘤尾 、 射上醇。注彼有可性劑 再法化抗量 目及癌腫雞 膠。注學元鹽内，含可活湖 之該I)的的 之以抗抗卩 果劑内藥二酸脈劑除如面或。明 ，(1外夠。明，於 r 及 ，載肌有及鹽靜載劑例界劑備發法式另足用發鹽用語以 鈉為供含酯因供為栓，酯洗製本方1)2)以作本受缠術物 酸做 可乙卡 做 劑馥、而 之 之 接接 藥 ' 丨--· (請先閲讀背而之注意亊項外塡寫本頁) 本紙尺度边用中a S家樣準(CNS) Τ4規格（210x297公;it) 14 81. 7. 20,000¾ (1!) Λ 6 Π 6 經濟部中央榀準而只工消痄合作社印製 五、發明説明α3) 法中，可與本發明化合物配伍之抗腫廇劑有，例如阿徽素 、正定徽素、表紅徽素（epirubicin)、伊達紅徽素 (idarubicin)、 etoposide、氟脲睡淀、mephalan、環礎 醛胺、博來徽素、長春驗及絲裂徽素、或者彼等中之二種 或多種之混合物。 所以本發明之化合物可甩於治療或減輕癌症。彼等可舆 抗增殖劑一起投給能以抗腫瘤劑（例如Μ環素糖苷諸如前 述之阿嫌素、正定徽素、表红徽素或伊達紅徽素）治療之 癌症患者。本發明化合物以及抗腫瘤劑諸如Μ環素糖甘可 被投與，以改善白血症諸如骨«母細胞白血症、淋巴瘤、 肉瘤、神經母細胞瘤、威廉氏腫瘤或膀胱、乳房、肺或甲 狀腺之惡性腫瘤之患者之病況。 下列實施例偽說明本發明，但非限定本發明。 實施例1 5 -羥基-3- [(3’_吲哚基）亞甲基]-2-氣吲跺 [I, R如前文定義，π=0,R4 = 5-0Η] 將 3 -吲哚甲醛（145ng, ΙββοΙ), 5 -羥基-2 -氣 D3I 跺（149 lag, lnaole)及六氫ftfc淀（60ng, 0.7βπο1)溶於無水乙醇 (10m儿）之溶液於60它及氪氣下加熱3小時。然後將反應混 合物急冷並於真空下蒸發至乾。將殘餘物於矽膠上行柱式 層析，並用二氛甲烷/乙醇（96/4)做為溶離劑。純標題化合 物之産率為60!1!(166明）。另一法為將反應混合物真空濃縮 ，然後急冷至0 - 5 t ,濾出沈澱物並以冰冷卻之乙醇洗滌， 本紙尺度边用中a Η家標準（CNS) ΤΊ規IM2K1X297公犮） 81. 7. 20.000张⑻ (請先閲讀背而之注意事項典填窩本頁) 15 4 4 4 C? o 經濟部中央榀準局EX工消伢合作社印31 五、發明説明（14) 最後真空乾燥。自乙醇進一步结晶可得到較高純度之化合 物。 · ei7H12N2Q2 理論值：- 實測值： MS m/z: IR cm i (KBr): m · p · 2 9 3 (分解）按照上述方法，可以製備下列化合物： 5 -羧基-3- [(3’_吲IS基）亞甲基]-2 -氧IS丨跺； 5 -,按基-3 - [ ( 3 ’ -蚓跺基）亞甲基]-2 -氣β丨哞； 5-羥基-3-[(5’_羥基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； MS n/z ： 28 2 ' IR αη.< (K3r) ： 36Θ0-2600(ΗΗ,' OH), 1655(C0), 1 6 0 5 , 1 5 8 5, 1 5 3 5 (C= C) 5-羥基- 3-[(7·-羥基基）亞甲基]-2-氧吲跺； 3-[(5’，7’-二羥基-3’-吲1«基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5-胺基-3-[(5’_羥基-3’-®丨跺基）亞甲基]-2-氯吲哞； 5-羥基-3-[(5’-胺基-3·-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5-羧基-3-[(5’-羥基-3’-D§丨跺基）亞甲基]-2-氧吲哞；5-羥基-3-[ (5 ’-羥基-3 ’-吲[«基）亞甲基]-2-氣Ig丨哞； 5-胺基-3_-[(7’-羥基-3ΊΙ哚基）亞甲基]-2-氣〇3丨哚； 5-羧基-3-[(7’-羥基-3’-吲晬基）亞甲基]-2-氧吲跺； 5 -甲氣基-3. - [(5，-甲氣基-3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氧β丨跺； C 73.89 Η 4.38 Ν 10.14C 73.51 Η 4.21 Ν. —9.922763600-2500 (ΝΗ， 〇Η), 1650 (CO), 1600， 1580， 1530， 1480 (C=C) (請先閲請背而之注意事項再填寫本^、 裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中a Η家诺毕（CNS)甲4規岱（210x297公龙） 31. 7. 20,000¾ (Π) Λ fi η ο ^02444 五、發明説明（15) 5-乙豳氧基-3-[(5'-乙醛氧基- 3“®丨跺基）亞甲基]-2-氣 吲跺； 3-[ (5 ·-羧基’-吲晬基）亞甲基]-2-氣吲跺r C 18 Η 12 Η 2 〇3理論值：C 71 . 04 ; Η 3.98； Ν 9.21 實測值：C 70.83; H4.6 : Η.8.85 MS m/z : 304; n.p.〉330a ，分解； IR cm-1 (KBr) *· 360Θ-330Θ(ΗΗ) , 3000 -2 100 (OH), 1710 (CO) , 1640 , 1 620 , 1600. 1550(aroo)； 3-[(5·-孩基-3·-吲晚基）亞甲基]-2-氣吲跺， C17H13N3〇 理論值：C 74.14; Η 4.71; Μ 15.26 實測值：C 7 3.δ 8 ; Η 4.51； Ν 14.91 MS π/ζ 275； π.ρ..250。分解 IR αη-1 (KBr) ： 3300, 2380(ΗΗ), 1670(CO), 1600, 1510 (C= C)； 經濟部中央櫺準局κχ工消费合作社印11 3-[(5·-硝基-3’-蚓0$基）亞甲基]-2-氯吲跺， C17H13K 303 理論值：C 66.88; Η 3.63； Ν 13.76 實測值：C 66.58; Η 3.74 ; Ν 13.64 MS m/z 305 ； m . P . > 3 5 0 Ίϋ IR cm-1 (KBr) ： 3350, 3230(NH), 1680(CO), 1620, 1605, 1530(C=C), 1530, 1340(H〇2); 各《•張尺度逡用 taa 家《準(CiiS)T4規格（210x297公Λ) 17 - 7. ?0,〇〇°^{11) ο Γ·ώ 經濟部中央標準局EX工消费合作社印Μ Λ 6 Π 6 - 五、發明説明（16) 3 - [( 1 ’ -甲基-3· ’ -吲[!朵基）亞甲基]-2 -氣蚓口朵 c 18 h14 N 2° 理論值：C 78.81; Η 5.14; Ν 10.21 實測值：C 7 8 . 4 2 ; Η 5.17； Ν 10.00 MS m/z 274 πι.Ρ. 230°c (分解） IR cm-1 (KBr): 3300-2000(NH), 1680(CO), 1610, 1 600 , 1 570 , 1 500 (C= C)； 3 - [ ( 3 ΊΙ跺基）亞甲基]-；l -甲基-2 -氣吲哚 Ci8 H14 N2〇 理論值：C 78.81; H 5.14; N 10.21 實測值：C 7 8 . 61 ; H 5.16； N 10.23 MS m/z 274 m. p. 274〇C IR crn'l (KBr)： 3220(NH), 1675(C0), 1605, 1500 ,1 4 9 0 (C = C) 實施例2 、 5-羥基-3-[(5’-羥基-3’-吲跺~基）亞甲基]-2-氧吲〇采 [I, R 如前文定義，n=l, R4= 5-OH] 該去醚化實施例之原科為5-甲氣基-3-[(5’-甲氣基-3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氧吲跺，其可根據實施例1所述之方法 製得。 於-78¾及氮氣下，將三溴化硼溶於二氣甲烷之1. 0M溶 液（3raJL，3mm.ol)經10分鐘加到5_甲氣基-3-[(5’-甲氧基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺（310¾ , lmmol)溶於無水二 氯甲烷之摄拌溶液中。將生成之混合物於-78C下 (請先閲請背而之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 線. 本紙张尺度边用中S S家樣準(CNS)甲4規格(210x297公；«：) Lg B1. 7. 20,000^(11) 五、發明説明（17) Λ 6 Ιϊ 6 再攪拌1小時，然後讓其溫熱至室溫。於2 0 - 2 5 t：下攪拌 1 . 5小時後，將混合物冷卻至-1 0它，然後逐滴加入水（1 0 m JI )歴1 0分鐘以终止反應。加入乙酸乙酯後，分離出有機 層，然後用水洗滌及用Na2S〇4乾燥，並於真李下蒸乾。將 殘餘物自乙醇中結晶，得到198mg純標題化合物（産率70¾) C17H12N203 理論值：C 72.33 Η 4.29 Ν 6.38 實測值·· C 7 2 . 11 Η 4.07 Η 6.29 MS m / ζ： IR ca-l (KBr) ： 3600-2600(NH, OH), 1655(C0), 1 6 0 5 , 1 5 8 5 , 1 5 3 5 (C= C) 按照上述方法及始自對悪甲S ,可得到實施例1提及之 羥基化合物。 實施例3 5 -乙醛氣基-3-[(5’-乙藍氣基-3’-蚓躲基）亞甲ί ]-2 -氣 (請先閲請背而之注意亊項再填筠本頁)' 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 [I，R如前文定義，n=l, R'sAc, R4=5-0Ac，R2=R3 = R5 = R 6= H ] 醯化實施例之原料為5 連基-3 - [ ( 5 ’ -羥基-3 ’ - tg丨跺基） V. 亞甲基]-2 -氧闻跺，其可根據實施例1及2所述之方法製得。 在5-羥基-3-[(5’-羥基- 3'-吲跺基）亞甲基]-2-氧吲跺 (282rag, lmmol)溶於無水啶（0.5miL)之冷卻溶液中加入 乙酐（3 0 6 mg , 3 π ιη ο 1 )並將該混合物保持在0 - 5 t整夜。之 後將該混合物於真空下濃縮，將殘餘物溶於二氛甲烷，將 有機層用水洗滌，然後於減壓下蒸發。將粗裂産物自氯仿 81. 7. 20,000張（11) Λ 6 η 6 % 五、發明説明（18) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) /甲醇（96/4)中結晶，得到純標題化合物，産率：80ϋί(30ΐΒβ)。 C2lH16N2〇5 理論值：C 67.02; Η 4.29； Ν 7.44 實測值：C 6 6 · 9 1 ; Η 4.05； Η 7.29 β/ζ 376
IR α·-1 (KBr)： 3600-3200(ΗΗ), 1750(CH3COO). A 1650 (CONH) , 1600, 1580, 1 530(C=C) $照上述方法，實施例1及2得到之羥基化合物可轉變成 對應c2-c6烷趦氣基衍生物。 實施例4 j二硝基-3-181眭薛 [H . n= 0 , R2 = 5-N〇2 . R3 = Η] 將H-甲基甲酵苯胺（176呢，1.3hbo1)與氧氰化磷（199ag ，1.3bbo1)之混合物於20-25=0及氮氣下«拌15分鐘，然 後加人5 -硝基吲跺（i62ng , IbboI)溶於1,2 -二氱乙烷（5 bJI )之溶液，並將該混合物回流加熱3小時。冷卻後，將 該混合物倒入冰水中，然後將沈澱濾出並用水洗滌。将殘 餘物在矽謬柱上層析，用苯/乙酸乙酯（60/40)做溶雜劑。 經濟部中央標準局员工消"合作社印51 如此得到純樣題化合物，産率：80%(152明）。 C9 Η 6 〇3 理論值：C 5 6.8 5 ; Η 3.18； Ν 14.73 實測值：C 56.79; Η 3.01; Ν 14.51 MS ηι / z 19 0 IR coT1 (KBr) : 3 1 40 , 3090 (NH) , 1650 (CO) , 1511， ,1 345 (N02) 此等硝基-中間體不僅生成式（I )中1?2=^|〇2之終産物， 本紙法尺度边用中a g家楳準（CNS) Ή規格（210x297公龙） 20 81. 7 . 20.000ifc(l|) 2 ο Λ A Λ 6 6 ΛΒ 五、發明説明（19) 也可藉還原前者而獲SR2=KH2之终産物。 . 按照類似方法，可製備下列經保護之中間體，彼等於合 成之適當階段去保護後分別生成攘帶游離羧基（R2=COOH) 及游離羥基（R2=〇H)之式（I)终産物： _ 3-羰甲氧基-3-吲[«醛；及 - 3 -甲氧基-3-吲跺醛。 實施例5 各重0.150s且含25mg活性物質之錠劑可按下述製造·· 組成物（就10,0001$而言）： 5 -羥基-3- [(3’-«丨跺基）亞甲基]-2-氧吲哞 2 5 0 g 乳糖 8 0 0 g 玉米澱粉 4 1 5 g 滑石粉 30g 硬脂酸鎂 5 g (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂 線· 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 將5-羥基-3-[(3’-吲跺基）亞甲基]-2 -氣吲跺、乳糖及 半量玉米澱粉混合，然後強迫該混合物通過0.5ππη號篩。 將玉米澱粉（10S)愍浮於溫水（90Bjl)中並用生成之瑚 劑將粉末製粒。將顆粒乾燥，並於1.4πππ號篩上磨細，然 後加入剩餘量之澱粉、滑石粉及硬脂酸鎂並小心混合及製 成錠。 實施例6 製備各劑為0.200g且含20mg活性物質之謬囊。 組成物（就500値膠囊而言）： 3-[(5’_胺基-3ΊΙ哚基）亞甲基]-2 -氣蚓跺 10g 本紙张尺度边用中a Η家準(CNS) Ή規格（210><297公龙） 81. 7. 20,000¾ (11) 21 ^02444
Λ 6 HG 五、發明説明（20)乳糖玉米澱粉 硬脂酸鎂 8 8g 5 g 5 g 該調12物被装入硬明膠囊中且各願囊之含量為 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 經濟部中央梂準局貝工消#合作社印製 本紙Λ尺度遏用中a S家《準(CNS) T4規格（210X297公龙) 22 81. 7. 20,000¾ (11)

Claims (1)

  1. 202444 公 A7 rΊ . C7 D7f-: 82. 2. 15 六、申請專利範園 1.一種如式（I )之化合物及其藥學上可接受之鹽 R
    (〇R1) R (I) 其中 R為
    R 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (其中 r4為氳、羥基、（^-(^烷氣基或c2-c6烷醯氧基； R6為氫或Ci -c6烷基； η為0或1 ; 為氫或c2-c6醯基； 1 r2為氫、q - c6烷基 為氫或Ci_Cg院基 羧基 以及 硝基或-NH2 ; 其中當R2為氫或Ci_C6烷基，R3為氫且Ri及η為如前文定義 時，％及1?6中至少有一非為氫。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其_學上可 木纸張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4规格（210 X 2$7公釐） 81.9.10,000 ----------------IU------裝------，玎------1 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 C7 D7 ^02444 六、申請專利範团 接受之鹽，其中： R為如申請專利範圍第1項所定義； 為羥基以及R6為氫； R 1為氫； η為0或1 ; R2為氫、羧基、胺基或硝基；以及 a R3為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物及其蕖學上可 接受之鹽，其中： R為如申請專利範圍第1項所定義； I為羥基； R 6 為 > η為0或1 ; R1為氮； R2為氫、胺基或羧基；以及 為氮。 4. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其選自下列化 合物所組成族群中之化合物，彼等視情況，可為Z-或E-非 對映異構物或該非對映異構物之Z, E -混合物： 5-羥基-3-[ (3吲《基）亞甲基]-2-氣吲哞； 3-[(5·-羧基-3’-吲哚基）亞甲基]-2-氣吲跺； 3-[(5’-胺基-3’-lg|.哚基）亞甲基]-2-氧吲睬； 5 -羥基-3- [(5'-羥基-3’-吲晬基）亞甲基]-2 -氣吲跺； 5-羥基-3-[(7’-羥基-3’-tg|晬基）亞甲基]-2-氣吲哞； k纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装· 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 81.9.10,000 A7 <^02444 CB； D7 六、申請專利範圔 5-羥基-3-[(5’-胺基- 3' -吲跺基）亞甲基]-2-氣吲跺； 5 -翔基-3-Π5’ -羥基- 3’-吲哚基）亞甲基]-2 -氣Ig丨晬； 5 -乙酵氧基-3-[(5’-乙S氣基-3’ -吲躲基）亞甲基]-2 -氧 tgi m ； 3 - [ ( 5 ’ -羧基-3 ’ -吲跺基）亞甲基]-2 -氧吲哚； 3-[(5’-胺基-3’-吲跺基）亞甲基]-2-氣吲晬； 3-[(5’-硝基-3· -吲哞基）亞甲基]-2-氣吲哚； 3-[(1’-甲基-3’-蚓睬基）亞甲基]-2-氣蚓睬； 3-[(3’-蚓哚基）亞甲基]-1-甲基-2-氣吲哚； 以及視情況，為蕖學上可接受之鹽。 5.—種裂備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其 藥學上可接受鹽之方法，該法包含將如式（Π)之醛： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —装. 訂.
    (0IVn (•II) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (其中Rp R2, R3及η如申謫專利範園第1項所定義） 舆如式（I )之化合物： R 4 (III) 0' R. 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 3 81.9.10,000 A7 A7 ^,02444 B7 C7 D7_ 六、申請專利範園 (其中1?4犮！?6如申請專利範圍第1項所定義） 於鹼觸媒諸如吡啶、六氫吡啶或二甲胺存在下，於惰性有 機溶劑（例如吡啶、乙醇、甲醇、苯或二腭烷中及0¾至100 υ之溫度下縮合；以得到式（I)化合物； 若需要，可將式（I)中0^基為羥基之化合物醯化而得到 式（I)中ORi基為C2-C6烷醛氣基之對應化合物；及/或若需 要，可將式（I)化合物轉變成其藥學上可接受之鹽；及/ 或若需要，可將鹽轉變成游離化合物；及/或若需要，可 將式（I )化合物之異構物混合物分離成單一異構物。 6. —種做為酪胺酸激誨抑制劑之藥學組成物，其含有適 當載劑及/或稀釋劑，以及做為活性成份之如申請專利範 圍第1項之式（I )化合物或其藥學上之可接受鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其藥學上可 接受之鹽，其偽做為酪胺酸激酶抑制劑。 I n ---- - -I an I- -- — -I- I --- I ^^1 I ί I- n - 1^1 I I 111 I- n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> *!濟部中央標準局R工消費合作社印« 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）4
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