JP3152434B2 - 新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法 - Google Patents

新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアリールエテニレン及びヘテロアリ
ールエテニレン誘導体、その製法、それを含有する医薬
用組成物、及び治療薬としてのその使用に関する。
本発明は次の一般式（Ｉ） ［式中、Ｙは（Ａ），（Ｂ），（Ｃ），（Ｄ），
（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環
式構造であり、 Ｒは式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），
（ｆ），（ｇ），（ｈ），（ｉ）又は（ｊ）で表される
基であり、 （ここでR3は−OH又は−NH2であり、Phはフェニル基を
表す） R1は水素、C1−C6のアルキル基又はC2−C6のアルカノイ
ル基であり、 R2は水素、ハロゲン、シアノ基又はC1−C6のアルキル基
であり、 ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造
（Ａ）である場合ｎは０又は１から３までの整数であ
り、Ｙが環構造（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）又は（Ｇ）であ
る場合ｎは0,1又は２であり、Ｙが関構造（Ｃ）又は
（Ｄ）である場合ｎは０又は１である）］ で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩であ
って、置換基R,OR1及びR2はそれぞれ独立して二環式構
造（Ａ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）のアリール又はヘ
テロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構
造（Ｂ）ではベンゼン部分のみ置換されてもよい該化合
物及びその塩を提供する。
本発明は、その範囲に、式（Ｉ）で表される化合物の
すべての存在し得る異性体、立体異性体、特に、Ｚ及び
Ｅ異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前
駆体又は生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）を含む。
置換基Ｒは好ましくは環構造（Ａ）及び（Ｂ）の１位
又は２位、環構造（Ｃ）及び（Ｄ）の４位、環構造
（Ｅ）及び（Ｆ）の５又は８位、及び環構造（Ｇ）の３
又は７位に結合する。置換基R2は独立して二環式構造
（Ａ），（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）上のいずれ
にあってもよい。
Ｙが（Ａ），（Ｅ）又は（Ｆ）で定義した二環式構造
である場合−OR1基は好ましくはＲ基と同じベンゼン部
分上に存在する。環構造（Ａ）から（Ｇ）までのいずれ
に於ても、置換基R2は好ましくは置換基−OR1と同じ６
員環上の、−OR1に対しオルト、メタ又はパラの位置に
存在する。好ましくはR2は−OR1に対しオルト又はパラ
の位置に存在する。
置換基−OR1は、好ましくは環構造（Ａ）及び（Ｂ）
の1,2,3,4,5又は８位に、特に好ましくは1,2,3又は４位
に結合する。置換基−OR1は、好ましくは環構造（Ｃ）
及び（Ｄ）の2,3,4又は５位に、特に好ましくは3,4又は
５位に結合する。置換基−OR1は、好ましくは環構造
（Ｅ）及び（Ｆ）の3,4,5,6,7又は８位に、特に好まし
くは5,6,7又は８位に結合する。置換基−OR1は、好まし
くは環構造（Ｇ）の3,4,5,6,又は７位に、特に好ましく
は、4,5,6又は７位に結合する。当然のことではあるが
置換基R,−OR1及びR2のうち１基のみが環構造（Ａ）な
いし（Ｇ）中の同じ位置に結合することができる。
ｎが２又は３である場合−OR1基は同じでもよいし異
なっていてもよい。
アルキル基及びアルカノイル基中のアルキル部分は、
分枝鎖でもよいし直鎖でもよい。C1−C6のアルキル基
は、好ましくはC1−C4のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル
又はtert−ブチルであり、特に好ましくはメチル又はエ
チルである。C2−C6のアルカノイル基は、好ましくはC2
−C4のアルカノイル基であり、特に好ましくはアセチ
ル、プロピオニル又はブチリルである。
ハロゲンは、好ましくは塩素、臭素又はフッ素であ
り、特に好ましくは臭素である。
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、酸付
加塩、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸
又は燐酸との無機酸付加塩、及び例えば酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、林檎酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マ
ンデル酸又はサリチル酸との有機酸付加塩、並びに無機
塩基との塩、例えばアルカリ金属、特にナトリウム又は
カリウム、又はアルカリ土類金属、特にカルシウム又は
マグネシウムとの塩、又は有機塩基との塩、例えばアル
カリアミン類好ましくはトリエチルアミンとの塩が含ま
れる。
また本発明は、前述のように、その範囲に式（Ｉ）で
表される化合物の医薬的に許容され得る生体前駆体（い
わゆるプロドラッグ）、即ち前記の式（Ｉ）とは異なる
式を有するがヒトへの投与によりインビボで直接又は間
接に式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を含
む。本発明の好ましい化合物は、 Ｙが先に定義した（Ａ）ないし（Ｇ）から選ばれる単環
式又は二環式構造であり、 Ｒが先に定義した式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），
（ｅ），（ｉ）又は（ｊ）で表される基であり、 R1が水素、C1−C4のアルキル基又はC2−C4のアルカノイ
ル基であり、 R2が水素であり、 ｎが先に定義したとおりである式（Ｉ）で表される化合
物、及び医薬的に許容され得るその塩である。
本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｙが先に定義した式（Ａ），（Ｂ）又は（Ｅ）で表され
る二環式構造であり、 Ｒは先に定義した式（ａ），（ｄ），（ｅ），（ｉ）又
は（ｊ）で表される基であり、 R1及びR2が水素であり、 ｎが０又は１である式（Ｉ）で表される化合物及びその
医薬的に許容され得る塩である。
本発明の特定の化合物の例としては、必要に応じてＺ
−ジアステレオマー又はＥ−ジアステレオマーのいずれ
でもよく、又は該ジアステレオマーのZ,E−混合物でも
よい以下の化合物が挙げられる： ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−
イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−
イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−
イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−
イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２
−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３
−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４
−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２
−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３
−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４
−イル）アクリル酸、 ３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、及び必要に応じて医薬的に
許容され得るそれらの塩。
本発明の化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、
式（II） ［式中、Y,R1,R2及びｎは先に定義したとおりである］ で表されるアルデヒドと、式（ａ′），（ｂ′），
（ｃ′），（ｄ′），（ｅ′），（ｆ′），（ｇ′），
（ｈ′），（ｉ′）又は（ｊ′） ［式中、R3及びPhは先に定義したとおりである］ でそれぞれ表される化合物の縮合、及び必要に応じて式
（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化合
物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で
表される化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換す
ること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変
換すること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表され
る化合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離すること
から成る方法により得ることができる。
式（II）で表される化合物と式（ａ′），（ｂ′），
（ｃ′），（ｄ′），（ｅ′），（ｆ′），（ｇ′），
（ｈ′），（ｉ′）又は（ｊ′）で表される化合物との
反応は、以下に述べるような既知の方法により行い得る
類似のプロセスであり、好ましくは塩基性触媒、例えば
ピリジン、ピペリジン、ジメチルアミン又は適当なアル
カリ金属水酸化物又はアルコキシドの存在下に行う。
例えば、式（II）で表される化合物と式（ａ′），
（ｂ′），（ｃ′），（ｅ′），（ｆ′），（ｇ′）又
は（ｈ′）で表される化合物との反応は、それぞれ、例
えばOrganic Reaction 15,204（1967）にG.Jonesにより
記載されたようなクネベナゲル反応の条件下で行うこと
ができる。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジン又はジ
エチルアミンのような有機塩基類である。縮合は、不活
性な有機溶媒、例えばピリジン、エタノール、メタノー
ル、ベンゼン又はジオキサン中で約０℃から約100℃の
範囲の温度で行うことができる。この反応は、好ましく
はピペリジン触媒の存在下で温エタノール溶液中で行
う。
式（II）で表される化合物と式（ｄ′）で表される化
合物との反応は、特定の条件を用いる以外は前述のよう
なクネベナゲル法により行うことができる。縮合中に脱
カルボキシル反応も起こることを考慮して、縮合には、
特に高い反応温度が用いられる。例えば、縮合は、ピリ
ジン（溶媒であると同時に触媒でもある）のような有機
塩基中で約50℃から約140℃の範囲の温度で行うことが
できる。
式（II）で表される化合物と式（ｉ′）で表される化
合物との反応は、J.Am.Chem.Soc.73,4972（1951）にR.
E.Buckles等により記載されたように行うことができ
る。この方法によれば、約１モル当量のトリエチルアミ
ンの存在下、３−５モル当量の無水酢酸中で約100℃か
ら約140℃の範囲の温度で、等モル量の芳香族アルデヒ
ド及びフェニル酢酸誘導体を反応させる。
式（II）で表される化合物と式（ｊ′）で表される化
合物との縮合は、アルコール溶液中で、触媒として金属
アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、又は金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムを用い、約０℃から約100℃の範囲の温度で行う
ことができる。好ましくは、室温にてエタノール溶液中
でナトリウムエトキシドの存在下、後者の各酸性水素に
対して約１モル当量を用いて、等モル量の反応成分を縮
合させる。
式（Ｉ）で表される化合物は、既知の方法により式
（Ｉ）で表される別の化合物に変換することができる。
例えば、１個又はそれ以上のR1置換基が水素である式
（Ｉ）で表される化合物を得るための、１個又はそれ以
上のR1置換基がC1−C6のアルキル基である式（Ｉ）で表
される化合物の脱エーテル化は、有機化学に於て既知の
方法により行うことができる。フェノール性メチルエー
テルの場合、例えば三臭化硼素を用いて、Tetrahedron
24,2289（1968）にJ.F.N.McOmieにより記載されたよう
に開裂させることができる。各エーテル基に対して約１
モルの三臭化硼素を、潜在的に塩基性の窒素又は酸素を
含む各基に対し割増したモルの試薬と共に用いることが
好ましい。反応は、約−78℃からほぼ室温までの範囲の
温度で、不活性雰囲気例えば窒素の雰囲気下、塩化メチ
レン、ペンタン又はベンゼンのような不活性な有機溶媒
中で行うことができる。
１個又はそれ以上のR1置換基はC2−C6のアルカノイル
基である式（Ｉ）で表される化合物を得るための、１個
又はそれ以上のR1置換基が水素である式（Ｉ）で表され
る化合物のアシル化は、適当なカルボン酸の反応性誘導
体、例えば無水物又はハロゲン化物を用い、塩基性試薬
の存在下、約０℃から約50℃の範囲の温度での反応によ
り行うことができる。アシル化は、好ましくはピリジン
のような有機塩基の存在下それぞれの無水物を用いた反
応により行うことができる。
同様に、Ｒが式 又は−CH＝CH−COOHである式（Ｉ）で表される化合物
の、Ｒが式 又は−CH＝CH−CONH2である式（Ｉ）で表される別の化
合物への変換は、それぞれ既知の方法により行うことが
できる。例えば、カルボン酸の反応性誘導体例えば適当
なハロゲン化物、好ましくは塩化物を、約５℃から約40
℃の範囲の温度で水酸化アンモニウム水溶液と反応させ
ることができる。
式（Ｉ）で表される化合物の任意の塩化、塩から遊離
の化合物への変換、及び異性体混合物から単一の異性体
への分離は、常法により行うことができる。
例えば、幾何異性体例えばシス異性体及びトランス異
性体混合物の分離は、適当な溶媒からの分別晶出によ
り、又はカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体ク
ロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーによ
り行うことができる。
式（II）で表される化合物は、式（III）で表される
化合物から既知の方法により得ることができる。
（ここで、Y,R1,R2及びｎは、先に定義したとおりであ
る）。
例えば、式（III）で表されるフェノール性化合物
は、ライマー−ティーマンの既知の方法により水又はア
ルコール性水溶液中でクロロホルム及びアルカリ性水酸
化物で処理することができる。出発物質が芳香族メチル
エーテルである場合、N.S.Narasimhan等によりTetrahed
ron 31,1005（1975）に記載された方法を適用すること
ができる。従って、式（III）で表されるメチルエーテ
ルは、還流エーテル中でブチルリチウムでリチウム化さ
れる。Ｎ−メチルホルムアニリドで有機金属化合物を処
理することによりホルミル誘導体が供給される。式（II
I）で表される化合物は、既知であるか、既知の化合物
から既知の方法により得ることができる。
薬理学 本発明の化合物は、特異的なチロシンキナーゼ阻害活
性を有する。従って、癌及び他の病的増殖状態の治療に
利用することができる。
新生物形質転換の分子レベルに於る近年の研究によ
り、異常な発現が腫瘍形成を引き起こす腫瘍遺伝子と命
名された遺伝子のファミリーが同定されてきた。
例えば、RNA腫瘍ウィルスは、発現により感染細胞の
新生物形質転換を決定する、かかる腫瘍遺伝子配列を有
する。pp60v-src,p70gag-yes,p130gag-fps及びp70
gag-fgrのような、腫瘍遺伝子によってコードされる蛋
白質のいくつかは、蛋白質チロシンキナーゼ活性を示
す、即ち、アデノシン三燐酸（ATP）から蛋白質基質中
のチロシン残基へのγ−燐酸の転移を触媒する。成長因
子受容体のいくつか、例えばPDGF,EGF,α−TGF及びイン
シュリンの受容体は、正常細胞に於てチロシンキナーゼ
活性を示す。成長因子（GF）の結合により、受容体チロ
シンキナーゼが活性化し自己燐酸化を行いチロシン上の
隣接する分子を燐酸化する。
従って、これらのチロシンキナーゼ受容体の燐酸化が
シグナル変換に於て重要な役割を演じていること、又正
常細胞に於るチロシンキナーゼ活性の主な機能が細胞増
殖の調節にあることが考えられる。過剰生産される及び
／又は変化した基質特異性を示す腫瘍遺伝子チロシンキ
ナーゼによるこの活性の混乱により、増殖調節の喪失及
び／又は新生物転換が起こり得る。よって、チロシンキ
ナーゼの特異的なインヒビターは、発癌のメカニズム、
細胞増殖及び分化の研究に有用であり、癌及び他の病的
増殖状態の予防及び化学療法に有効である。
これらの化合物のチロシンに特異的なプロティンキナ
ーゼ活性は、例えばB.Ferguson等によりJ.Biol.Chem.19
85,260,3652に記載されたインビトロ試験に於て活性で
ある事実により示される。
用いた酵素はエーベルソンチロシンキナーゼp 60
v-ablである。その生産及び分離は、B.Ferguson等（前
出）方法を改変して行う。基質としてα−カゼイン又は
（Val5）−アンジオテンシンを用いる。インヒビター
は、酵素とともに25℃で５分間予備保温する。反応条件
は、100mM MOPS緩衝液、10mM MgCl2、２μＭ（γ−
32P）ATP（6Ci/mmol）、1mg/mlα−カゼイン［代用気質
は（Val5）アンジオテンシンII］及び7.5μg/mlの酵
素、全量30μｌでpH7.0である。
反応は25℃で10分間保温する。蛋白質をトリクロル酢
酸で沈殿させ、次に高速濾過し、液体シンチレーション
カウンターにより燐酸化基質を定量する。別法として、
反応混合物をドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルア
マイドゲル電気泳動に供し、切り取ったスポットのP32
カウント又はオートラジオグラフィーにより燐酸化基質
を測定する。
本発明の化合物は、高活性及び低毒性なので医療に安
全に用いることができる。
例えば、単一投与の投与量の増加により決定され、治
療後７日目に測定されるマウスに於る本発明の化合物の
およその急性毒性（LD50）は、問題にならないことがわ
かった。
本発明の化合物は、種々の投与形態、例えば経口的に
錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液又は懸濁液の形で、直腸
から坐薬の形で、非経口的（parenterally）に例えば静
脈注射もしくは注入又は筋肉内注射により、又は局所的
に投与することができる。
投与量は、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依
存し、例えば成人に経口的に投与する場合の投与量は、
一日に１〜５回、一回当り約10mgから約150−200mgの範
囲である。
当然のことながら、これらの投与計画は、最適の治療
反応を提供するために調整することができる。
本発明は、医薬的に許容され得る賦形剤（担体又は希
釈剤）と共に本発明の化合物を含む医薬用組成物を包含
する。
本発明の化合物を含有する医薬用組成物は、通常、常
法に従って調製され、医薬的に適当な形態で投与され
る。
例えば、固形の経口形態は、有効化合物とともに希釈
剤（例えば乳糖、デキストロース、庶糖、セルロース、
コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉）、滑沢剤（例えばシリ
カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレン
グリコール）、結合剤（例えば澱粉類、アラビアゴム、
ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース又はポリビニルピロリドン）、離散剤（例えば澱
粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウムグリコー
ル酸スターチ）、飽和剤、着色料、甘味料、湿潤剤（例
えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル塩）、及
び通常製剤で用いられる無毒かつ医薬的に不活性な物質
を含有することができる。当該医薬用調製物は、既知の
方法例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化又はフィルム
コーチング処理の方法により製造することができる。
経口投与用分散液は、例えばシロップ、エマルジョン
及び懸濁液の形にすることができる。
シロップは、担体として例えば庶糖又は庶糖とグリセ
リン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを
含有することができる。
懸濁液及びエマルジョンは、担体として例えば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニル
アルコールを含有することができる。
筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、有効化合物とともに
医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレ
ングリコール、及び必要に応じて適量のリドカイン塩酸
塩を含有することができる。静脈注射もしくは注入用溶
液は、担体として例えば滅菌水を含有することができる
が、好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形である。
座薬は、有効化合物とともに医薬的に許容され得る担
体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤
又はレシチンを含有することができる。
局所適用用組成物、例えばクリーム、ローション又は
ペーストは、有効成分と通常の油性剤又は乳剤とを混合
することにより調製することができる。
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１ ２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イ
ル）アクリルアミド ［I,Y＝E,R＝a,R1＝R2＝H,n＝1,R3＝NH2］ 無水エタノール（20ml）に溶解させた５−ホルミル−
８−ヒドロキシキノリン（173mg,1mmol）、シアノアセ
トアミド（92mg,1.1mmol）及びピペリジン（60mg,0.7mm
ol）溶液を50℃で４時間加熱した。反応混合物を０−５
℃に冷却し、沈殿物を濾過し、残渣を氷冷したエタノー
ルで洗浄した後真空乾燥させた。純粋な表記化合物が70
％の収率（167mg）で得られた。高純度の化合物がエタ
ノールからの晶出により得られた（m.p.275℃）。
C13H9N3O2 理論値:C 65.27 H 3.79 N 17.56 実測値:C 65.15 H 3.65 N 17.49 MS m/z :239 IR cm-1（KBr） :3100−3600（NH,OH）,2200（CN）,1
690（CONH2）,1610,1590,1560,1510（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順により以下の化合物が調製できる： ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリルアミド、 ３−［（１−ナフチル）メチレン］２−オキシンドー
ル、 ３−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドー
ル、 ３−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
２−オキシンドール、 ３−［（5,6,7,8−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ
チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（5,6,7,8−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ
チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
チ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（キノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシ
ンドール、 ３−［（６−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（キノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシ
ンドール、 ３−［（５−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール、 ３−［（1,4−ジドロキシキノリン−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフチ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドー
ル C19H17NO3 理論値:C 74.25 H 5.58 N 4.56 実測値:C 74.01 H 5.74 N 4.48 MS m/z :307 IR cm-1（KBr） :3500−3100（OH,NH）,1670（CO）,1
605（Ｃ＝Ｃ）、 ３−［（キノリン−２−イル）メチレン］−２−オキシ
ンドール C18H12N2O 理論値:C 79.39 H 4.44 N 10.29 実測値:C 79.29 H 4.45 N 10.25 MS m/z :272 IR cm-1（KBr） :3180（NH）,1710（CO）,1620−1595
−1505（Ｃ＝C,C＝Ｎ）、 ３−［（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチレ
ン］−２−オキシンドール C18H12N2O2 理論値:C 74.98 H 4.29 N 9.72 実測値:C 74.66 H 4.25 N 9.38 MS m/z :288 IR cm-1（KBr） :3430（OH,NH）,1675（CO）,1630
（Ｃ＝Ｃ）1595−1580−1530−1515（arom）、 ３−［（キノリン−４−イル）メチレン］−２−オキシ
ンドール C18H12N2O 理論値:C 79.39 H 4.44 N 10.29、 ３−［（キノリン−３−イル）メチレン］−２−オキシ
ンドール C18H12N2O 理論値:C 79.39 H 4.44 N 10.29 実測値:C 79.20 H 4.71 N 10.14 MS m/z :272 IR cm-1（KBr） :3500−3100（NH）,1695（CO）,1620
−1580−1500（Ｃ＝C,C＝Ｎ）、 ４−［（インドール−３−イル）メチレン］−１−フェ
ニル−ピラゾリジン−3,5−ジオン C18H13N3O2 理論値:C 71.27 H 4.32 N 13.85 実測値:C 71.05 H 4.33 N 13.64 MS m/z :303 IR cm-1（KBr） :3600−3100（NH）,1705−1650（CON
H）,1600−1580−1500（arom）、及び ５−［（インドール−３−イル）メチレン］−ヒダント
イン C12H9N3O2 理論値:C 63.43 H 3.99 N 18.49 実測値:C 63.20 H 3.71 N 18.31 MS m/z :227 IR cm-1（KBr） :3600−3100（NH）,1740−1700−165
0（CONH）,1620−1580−1530（Ｃ＝Ｃ）。
実施例２ ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド ［I,Y＝AN,R＝c,R1＝R2＝H,n＝１］ ２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（172mg,1mmo
l）、２−シアノチオアセトアミド（110mg,1.1mmol）、
N,N−ジエチルアミノエタノール（23mg,0.2mmol）及び1
5mlのエタノールの混合物を窒素雰囲気下で還流させな
がら30分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、沈殿物を
濾過し、氷冷エタノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥さ
せた。このようにしてほぼ純粋な表記化合物を85％の収
率（1080mg）で得た。エタノールからの再晶出により非
常に純粋な試料を得た。
C14H10N2OS 理論値:C 66.12 H 3.96 N 11.01 S 12.61 実測値:C 66.05 H 3.85 N 10.95 S 12.55 MS m/z :254 IR cm-1（KBr）:3300−2500（NH,OH）,2020（CN）,164
0（Ｃ−N,N−Ｈ）,1600−1560−1510（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順により以下の化合物が調製できる： ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イ
ル）チオアクリルアミド。
C13H9N3OS 理論値:C 61.16 H 3.55 N 16.46 実測値:C 60.99 H 3.59 N 16.26 MS m/z :255 IR cm-1（KBr） :3440（OH）,3330−3180（NH）,2220
（CN）,1650（NH）,1610−1570−1510（Ｃ＝C,C＝
Ｎ）。
実施例３ ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸 ［I,Y＝A,R＝a,R1＝R2＝H,R3＝OH,n＝１］ 乾燥ジオキサン（2ml）に溶解させた１−ヒドロキシ
−２−ナフトアルデヒド（172mg,1mmol）及びシアノ酢
酸（85mg,1mmol）の混合物に、ピペリジン（42mg,0.5mm
ol）を０−５℃で滴下した。この混合物を一晩室温に保
った。生じた結晶を濾過し、クロロホルムから再晶出し
た。このようにして200mgの純粋な表記化合物を90％の
収率で得た。
C14H8NO2 理論値:C 75.33 H 4.06 N 6.28 実測値:C 75.20 H 3.95 N 6.15 MS m/z :223 IR cm-1（KBr） :3300−2500（COOH,OH）,2200（C
N）,1690（COOH）,1600−1560−1510（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順に従って適当なアルデヒド誘導体から出発
して以下の化合物を調製することができる： ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ
ル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イ
ル）アクリル酸、及び２−シアノ−３−（３−ヒドロキ
シキノリン−４−イル）アクリル酸。
実施例４ ３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチ
−２−イル）アクリル酸 ［I,Y＝B,R＝i,R1＝R2＝H,R3＝OH,n＝１］ １−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
トアルデヒド（176mg,1mmol）、マロン酸（208mg,2mmo
l）、ピペリジン（85mg,1mmol）及びピリジン（1ml）の
混合物を100℃で３時間熱し30分間還流させた。次にこ
の混合物を冷却し氷及び塩酸上に注いだ。沈殿物を濾過
により分離した後エタノールから再晶出させた。このよ
うにして得た純粋な表記化合物の収率は80％（174mg）
であった。
C13H14O3 理論値:C 71.54 H 6.46 実測値:C 71.35 H 6.30 MS m/z :218 IR cm-1（KBr） :3300−2500（COOH,OH）,1690（COO
H）,1640（Ｃ＝Ｃ） 実施例５ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−
イル）アクリル酸 ［I,Y＝A,R＝i,R2＝H,R3＝OH,n＝０］ ２−ナフトアルデヒド（156mg,1mmol）、４−ヒドロ
キシフェニル酢酸（152mg,1mmol）、トリエチルアミン
（101mg,1mmol）及び無水酢酸（510mg,5mmol）の混合物
を100℃で５時間加熱した。
この混合物を冷却後、希塩酸で処理し次いで酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、希釈した水酸化ナトリ
ウム溶液で再抽出した。水の相を分離し塩酸で沈殿させ
ることにより粗生成物を分離した。イソプロパノールか
らの晶出により純粋な表記化合物を60％の収率（174m
g）で得た。
C19H14O3 理論値:C 78.60 H 4.86 実測値:C 78.69 H 4.89 MS m/z :290 IR cm-1（KBr） :3600−2500（OH,COOH）,1680（COO
H）,1600,1585,1510（Ｃ＝Ｃ） 同様の手順により以下の化合物を調製することができ
る： ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３
−イル）アクリル酸 C18H13NO3 理論値:C 74.21 H 4.50 N 4.81 実測値:C 73.85 H 4.37 N 1.53 MS m/z :291 IR cm-1（KBr） :3380（OH）,3100−1800（COOH）,16
70（COOH）,1605,1580,1510（Ｃ＝Ｃ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−
イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２
−イル）アクリル酸及び ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４
−イル）アクリル酸。
実施例６ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−
イル）アクリルアミド ［I,Y＝A,R＝i,R2＝H1R3＝NH2,n＝０］ ２−ナフトアルデヒド（156mg,1mmol）、４−ヒドロ
キシフェニル酢酸（152mg,1mmol）、トリエチルアミン
（101mg,1mmol）及び無水酢酸（510mg,5mmol）の混合物
を100℃で５時間加熱した。この混合物を冷却後、希塩
酸で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水
酸化ナトリウム溶液で抽出した。水の層の分離後、塩酸
で沈殿させることにより粗カルボン酸を分離した。
ベンゼン（5ml）に溶解させた塩化チオニル（1190mg,
10mmol）で２時間煮沸処理することにより、粗カルボン
酸をその酸塩化物に変換させた。粗酸塩化物を、真空で
蒸発乾固後、希釈した水酸化アンモニウムと室温で１時
間反応させることによりアミドに変換させた。濾過、洗
浄及び真空乾燥により粗生成物を得た。イソプロパノー
ルから晶出より純粋な表記化合物を50％の収率（145m
g）で得た。
C19H15NO2 理論値:C 78.87 H 5.23 N 4.84 実測値:C 78.71 H 5.09 N 4.65 MS m/z :289 IR cm-1（KBr） :3600−3100（OH,NH）,1650（CON
H）,1610,1560,1510（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順により以下の化合物を調製することができ
る： ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３
−イル）アクリルアミド C18H14N2O2 理論値:C 74.47 H 4.86 N 9.65 実測値:C 74.32 H 4.71 N 9.51 MS m/z :290 IR cm-1（KBr） :3450,3320（NH）,3500−2300（O
H）,1665（CONH）,1615,1565,1510,1490（Ｃ＝C,C＝
Ｎ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−
イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（5,6,7,8−テ
トラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２
−イル）アクリルアミド、及び ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４
−イル）アクリルアミド。
実施例７ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−
イル）アクリロニトリル ［I,Y＝A,R＝j,R2＝H,n＝０］ 乾燥エタノール（2ml）に溶解させた２−ナフトアル
デヒド（156mg,1mmol）及び４−ヒドロキシベンジルシ
アニド（133mg,1mmol）に、冷却しながらナトリウムエ
トキシド（204mg,3mmol）を分けて加え、その結果でき
た溶液を室温で96時間保った。次いで、この溶液を氷及
び希塩酸の混合物上に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、
氷冷した水性エタノールで洗浄し、真空乾燥器で乾燥さ
せた。このようにして純粋な表記化合物を80％の収率
（217mg）で得た。
C19H13NO 理論値:C 84.11 H 4.83 N 5.16 実測値:C 83.91 H 4.87 N 4.86 MS m/z :271 IR cm-1（KBr） :3340（OH）,2220（CN）,1605,158
5,1510（Ｃ＝Ｃ） 実施例８ ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド ［I,Y＝B,R＝a,R1＝R2＝H,R3＝NH2,n＝１］ この脱エーテル化の実施例に用いる出発材料は、実施
例１で述べた手順により得ることができる２−シアノ−
３−（１−メトイシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチ−
２−イル）アクリルアミドである。
無水ジクロロメタン（10ml）に溶解させた２−シアノ
−３−（１−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチ
−２−イル）アクリルアミド（256mg,1mmol）溶液に、
窒素雰囲気下−78℃で10分間にわたって、ジクロロメタ
ン（3ml,3mmol）に溶解させた三臭化硼素（1.0M）溶液
を撹拌しながら加えた。その結果できた混合液を−78℃
で更に１時間撹拌した後、室温にまで温めた。20−25℃
で1.5時間撹拌した後、混合液を−10℃まで冷却し、次
いで10分間にわたって水を滴下して反応を止めた。酢酸
エチル（10ml）の添加後、有機層を分離し、水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣
をエタノールから晶出した。このようにして169mgの表
記化合物（収率70％）を得た。
C14H14N2O2 理論値:C 69.40 H 5.82 N 11.56 実測値:C 69.30 H 5.85 N 11.41 MS m/z :242 IR cm-1（KBr） :3500−3100（H,OH）,2210（C
N）,1685（CONH2）,1610,1590,1560 該当するフェノール性メチルエーテルから出発して上
記の手順により、実施例1,2及び３に記載の化合物の得
ることができる。
実施例９ ２−シアノ−３−（１−アセトキシ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド ［Ｉ−Ｙ＝B,R＝a,R1＝COCH3,R2＝H,R3＝NH2,n＝１］ このアシル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１
で述べた手順により得ることができる２−シアノ−３−
（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチ−２
−イル）アクリルアミドである。
乾燥ピリジン（0.5ml）に溶解させた２−シアノ−３
−（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフチ−
２−イル）アクリルアミド（242mg,1mmol）の冷却溶液
に、無水酢酸（204mg,2mmol）を加え、この混合物を一
晩０−５℃に保った。次いで混合物を真空下で濃縮し、
残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄
後、減圧乾燥させた。粗生成物をクロロホルム／メタノ
ールから晶出させ純粋な表記化合物を90％の収率（256m
g）で回収した。
C16H16N2O3 理論値:C 67.59 H 5.67 N 9.85 実測値:C 67.41 H 5.45 N 9.71 MS m/z :284 IR cm-1（KBr） :3300−3200（NH）,2200（CN）,1
750（CH3COO）,1690（CONH2）,1610,1590,1560 上記手順により、実施例１−９に於て得たフェノール
類を該当するC2−C6アルカノイル誘導体に変換すること
ができる。
実施例10 各錠が0.150gの重量で有効成分25mgを含有する錠剤
は、以下の如く製造することができる： 組成（錠剤一万個分）： ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド 250g 乳 糖 800g コーンスターチ 415g タルク粉末 30g ステアリン酸マグネシウム 5g ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イ
ル）アクリルアミド、乳糖及び半量のコーンスターチを
混合した後、混合物を0.5mmメッシュの篩にかけた。コ
ーンスターチ（10g）を温水（90ml）に懸濁させ、その
結果できたペーストを用いて粉末を顆粒化させた。顆粒
を乾燥させ、1.4mmメッシュの篩上で粉砕し、次いでコ
ーンスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシ
ウムを加え、十分混合して錠剤に加工した。
実施例11 各カプセルに有効成分20mgを含有する0.200g重量の組
成分を封入したカプセルを調製した。
カプセル500個分の組成： ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）
アクリルアミド 10g 乳 糖 80g コーンスターチ 5g ステアリン酸マグネシウム 5g この組成物を各カプセル当り0.200g重量で、２個の分
割部分からなる硬ゼラチンカプセルにカプセル化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/404 31/404 31/415 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 57/42 Ｃ０７Ｃ 57/42 57/60 57/60 59/52 59/52 59/64 59/64 69/017 69/017 Ｂ 233/11 233/11 235/34 235/34 255/34 255/34 255/36 255/36 255/37 255/37 255/41 255/41 255/52 255/52 255/53 255/53 255/54 255/54 327/48 327/48 Ｃ０７Ｄ 215/12 Ｃ０７Ｄ 215/12 215/20 215/20 403/06 403/06 417/06 417/06 (72)発明者 コロンボ，マリステラ イタリー国、20090・セサノ・ボスコー ネ（ミラン）、ビア・ロツシーニ・12 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1989，Ｖｏ ｌ．32，Ｎｏ．10，ｐ2344−2352 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/34 C07D 401/06 C07C 57/42 C07C 57/60 C07C 59/52 C07C 59/64 C07C 69/017 C07C 233/11 C07C 235/34 C07C 255/34 C07C 255/36 C07C 255/37 C07C 255/41 C07C 255/52 C07C 255/53 C07C 288/54 C07C 327/48 C07D 215/12 C07D 215/20 C07D 403/06 C07D 417/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｙは（Ａ），（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）及び
    （Ｇ）から選ばれる二環式構造であり、 【化２】 Ｒは式（ｅ）で表される基であり、 【化３】 R1は水素、C1−C6アルキル基又はC2−C6アルカノイル基
    であり、 R2は水素、ハロゲン、シアノ基又はC1−C6アルキル基で
    あり、 ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造
    （Ａ）である場合ｎは０又は１から３までの整数であ
    り、又は、Ｙが環構造（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）又は
    （Ｇ）である場合ｎは0,1又は２である）］ で表される化合物又は医薬的に許容され得るその塩であ
    って、置換基R,OR1及びR2はそれぞれ独立して二環式構
    造（Ａ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）のアリール又はヘ
    テロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構
    造（Ｂ）ではベンゼン部分のみ置換されてもよいが、但
    し、式（Ｉ）の化合物は、 ３−［（３′−インドリル）メチレン］−２−オキシイ
    ンドール、 ３−［（２′−ブロモ−３′−インドリル）メチレン］
    −２−オキシインドール、 ３−［（２′−インドリル）メチレン］−２−オキシイ
    ンドール、又は ３−［（１−ナフチル）メチレン］−２−オキシインド
    ール ではない、上記化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】Ｙが請求項１で定義した（Ａ），（Ｂ），
    （Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）から選ばれる二環式構造であ
    り、 R1が水素、C1−C4アルキル基又はC2−C4アルカノイル基
    であり、 R2が水素であり、かつ ｎが請求項１で定義したとおりである 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的
    に許容され得るその塩。
  3. 【請求項３】Ｙが請求項１で定義した式（Ａ），（Ｂ）
    又は（Ｅ）で示される二環式構造であり、 R1及びR2は水素であり、かつ ｎは０又は１である 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬的
    に許容され得るその塩。
  4. 【請求項４】必要に応じてＺ−ジアステレオマー又はＥ
    −ジアステレオマーのいずれか、又は該ジアステレオマ
    ーのZ,E−混合物である以下の化合物から成る群から選
    ばれる化合物： ３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
    ２−オキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−
    ２−オキシインドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
    ２−オキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−
    ２−オキシインドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
    チ−１−イル）メチレン］−２−オキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
    チ−１−イル）メチレン］−２−オキシインドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
    チ−２−イル）メチレン］−２−オキシインドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
    チ−２−イル）メチレン］−２−オキシインドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレ
    ン］−２−オキシインドール、及び医薬的に許容され得
    るそれらの塩。
  5. 【請求項５】単一異性体又は異性体混合物の形態の請求
    項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的
    に許容され得る塩の製法であって、式（II） 【化４】 ［式中、Y,R1,R2及びｎは請求項１で定義したとおりで
    ある］で表されるアルデヒドと、式（ｅ′） 【化５】 で表わされる化合物の縮合、及び必要に応じて式（Ｉ）
    で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物へ変
    換すること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表され
    る化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換するこ
    と、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変換す
    ること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表される化
    合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離することを含
    んで成ることを特徴とする該製法。
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