JPH04506081A

JPH04506081A - 新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH04506081A
Application number: JP3504222A
Authority: JP
Inventors: ブゼツテイ，フランコ; ロンゴ，アントニオ; コロンボ，マリステラ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1990-02-28
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1992-10-22
Anticipated expiration: 2016-04-03
Also published as: CA2053253C; US5488057A; KR920701136A; DE69115379D1; AU652740B2; EP0470221B1; IL97049A; HU210791B; US5374652A; HUT59081A; GB9004483D0; IE73666B1; US5627207A; AU7241291A; ES2083569T3; ZA911441B; EP0662473B1; IL97049A0; HU913626D0; DE69131581T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法本発明は、新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体、その製法、それを含有する医薬用組成物、及び治療薬としてのその使用に関する。

本発明は次の一般式（１）［式中、Ｙは（Ａ）、　（Ｂ）、　ｆｃ）、　（Ｄ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）°及び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、Ｒは式（１）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｔ）、　（１）、　（ｇ）、　（ｈ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、（ここでＲは−ＯＨ又は−Ｎｌ２であり、Ｐｈはフェニル基を表す）Ｒは水素、Ｃ−Ｃのアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイ＋　１６ル基であり、Ｒは水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基であり、ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（＾）である場合ｎは０又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）又は（Ｇ）である場合ｎは０．１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又は（Ｄ）である場合ｎは０又は１である）］で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩であって、置換基Ｒ，ＯＲ及びＲ２はそれぞれ独立して二環式構造（＾）。

（Ｅｌ、　ＣＦ）及び（Ｇ）のアリール又はヘテロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構造（Ｂ）ではベンゼン部分のみが置換されてもよい該化合物及びその塩を提供する。

本発明は、その範囲に、弐（１）で表される化合物のすべての存在し得る異性体、立体異性体、特に２及びＥ異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前駆体又は生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）を含む。

置換基Ｒは好ましくは環構造（Ａ）及びＣＢ）の１位又は２位、環構造（Ｃ）及び（Ｄ）の４位、環構造（Ｅ）及びＣＦ）の５又は８位、及び環構造（Ｇ）の３又は７位に結合する。置換基Ｒ２は独立し。

て二環式構造（＾）、　ＣＢ）、　（Ｅｌ、　ＣＦ）及び（Ｇ）上のいずれにあってもよい。

Ｙが（Ａ）、（Ｅ）又は（Ｆ）で定義した二環式構造である場合−０Ｒ１基は好ましくはＲ基と同じベンゼン部分上に存在する。

環構造（＾）から（Ｇ）までのいずれに於ても、置換基Ｒ２は好ましくは置換基 −０Ｒ１と同じ６員環上の、−ＯＲ＋に対しオルト、メタ又はパラの位１こ存在する。好ましくはＲ２は−ＯＲ，に対しオルト又はパラの位置に存在する。

置換基−０Ｒ１は、好ましくは環構造（＾）及び（Ｂ）の１．２．３，４゜５又は８位に、特に好ましくは１．２．３又は４位に結合する。置換基−０Ｒ１は、好ましくは環構造ＦＣ）及び（Ｄ）の２．３．４又は５位に、特に好ましくは３．４又は５位に結合する。置換基−ＯＲ。

は、好ましくは環構造（Ｅ）及び（Ｆ）の３．４．５．６．７又は８位に、特に好ましくは５．６．７又は８位に結合する。置換基−０Ｒ１は、好ましくは環構造（Ｇ）の３．４．５．６．又は７位に、特に好ましくは４．５．６又は７位に結合する。当然のことではあるが置換基Ｒ１−０Ｒ及びＲ２のうち１基のみが環構造（Ａ）ないしくＧ）中の同じ位置に結合することができる。

ｎが２又は３である場合−０Ｒ１基は同じでもよいし異なっていてもよい。

アルキル基及びアルカノイル基中のアルキル部分は、分枝鎖でもよいし直鎖でもよい。Ｃｔ−Ｃａのアルキル基は、好ましくはＣｔ−Ｃ４のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、＠ｅｃ−ブチル又はＩｔｒ＋−ブチルであり、特に好ましくはメチル又はエチルである。Ｃ２−Ｃａのアルカノイル基は、好ましくはＣ２’−Ｃ４のアルカノイル基であり、特に好ましくはアセチル、プロピオニル又はブチリルである。

ハロゲンは、好ましくは塩素、臭素又はフッ素であり、特に好ましくは臭素である。

本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸又は燐酸との無機酸付加塩、及び例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、林檎酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸又はサリチル酸との有機酸付加塩、並びに無機塩基との塩、例えばアルカリ金属、特にナトリウム又はカリウム、又はアルカリ土類金属、特にカルシウム又はマグネシウムとの塩、又は有機塩基との塩、例えばアルカリアミン類好ましくはトリエチルアミンとの塩が含まれる。

また本発明は、前述のように、その範囲に式（１）で表される化合物の医薬的に許容され得る生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）、即ち前記の式（１）とは異なる式を有するがヒトへの投与によりインビボで直接又は間接に式（１）で表される化合物に変換される化合物を含む。本発明の好ましい化合物は、Ｙが先に定義した　（Ａ）ないしくＧ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、Ｒが先に定義した式（１）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｅ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、Ｒが水素、Ｃ１−０４のアルキル基又はＣ２−Ｃ４のアルカノイル基であり、Ｒ２が水素であり、０が先に定義したとおりである弐（１１で表される化合物、及び医薬的に許容され得るその塩である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｙが先に定義した式（Ａ）、　（Ｂ）又は（Ｅ）で表される二環式構造であり、Ｒは先に定義した式（ｇ）、　（ｄ）、　（ｓ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、Ｒ及びＲ２が水素であり、ｎが０又は１である弐（１）で表される化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。

本発明の特定の化合物の例としては、必要に応じて２−ジアステレオマー又はＥ −ジアステレオマーのいずれでもよく、又は該ジアステレオマーの２．Ｅ−混合物でもよい以下の化合物が挙げられる：２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１〜ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２− シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３ −（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（ｌ−ヒドロキシナフチ−２−イル）千オアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミ　ド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミ　ド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）−３−１ナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−！ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ〜３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，ｌｌ−テトラヒドロナフチ− １−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）千オアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル’）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン −３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）千オアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）千オアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）千オアクリルアミ　ド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル’ｌ−３−（キノリン−４−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）　’　−３−（キノリン−２−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸、３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３ −［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３− ［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］ −２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（７−ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（７−ビトロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、及び必要に応じて医薬的に許容され得るそれらの塩。

本発明の化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、式ＣＩ＋）［式中、ｙ、　Ｊ　、Ｒ２及びｎは先に定義したとおりである］で表されるアルデヒドと、式（ａ’　）、　（ｂ’　）、　（ｃ’　）、　（ｄ’　）、　（ｅ’　）。

（１’　）、　（ｇ’　）、　（ｈ’　）、　（ｉ’　）又は（ｊ′）ＮＣ−ＣＨ−ＣＯＲＮＣ−ＣＨ−ＣＮ　ＮＣ−ＣＨ−Ｃ５ＮＨ（ａ’）　、　（ｂ’）　（ｃ’）ｃ式中、Ｒ３及びＰｈは先に定義したとおりであるコでそれぞれ表される化合物の縮合、及び必要に応じて式（１）で表される化合物を式（１）で表される別の化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（１）で表される化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換すること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（１）で表される化合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離することから成る方法により得ることができる。

式（１１）で表される化合物と式（１’　）、　（ｂ’　）、　（ｃ’　）、　（ｄ’　）。

（ｅ’　）、　（ｔ’　）、　（ｇ’　）、　（ｈ’　）、　（ｉ’　）又は（ｊ′）で表される化合物との反応は、以下に述べるような既知の方法により行い得る類似のプロセスであり、好ましくは塩基性触媒、例えばピリジン、ピペリジン、ジメチルアミン又は適当なアルカリ金属水酸化物又はアルコキシドの存在下に行う。

例えば、式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｇ’　）、　（ｂ’　）、　（ｅ’ 　）。

（ｅ’　）、　（１’　）、　（ｇ’　）又は（ｈ′）で表される化合物との反応は、それぞれ、例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ１ｅｊｉｏｎ　１５．２０４　（１９６７）にＧ。

）ｏｎｅｓにより記載されたようなりネベナゲル反応の条件下で行うことができる。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジン又はジエチルアミンのような有機塩基類である。縮合は、不活性な有機溶媒、例えばピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼン又はジオキサン中で約θ℃から約１００℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、好ましくはピペリジン触媒の存在下で温エタノール溶液中で行う。

式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｄ′）で表される化合物との反応は、特定の条件を用いる以外は前述のようなりネベナゲル法により行うことができる。縮合中に脱カルボキシル反応も起こることを考慮して、縮合には、特に高い反応温度が用いられる。例えば、縮合は、ピリジン（溶媒であると同時に触媒でもある）のような有機塩基中で約５０℃から約１４０℃の範囲の温度で行うことができる。

式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｊ′）で表される化合物との反応は、１．　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７３．４９７２　（１９５１１にＲｏＥ、Ｂｕｃｋｌｅｓ等により記載されたように行うことができる。この方法によれば、約１モル当量のトリエチルアミンの存在下、３−５モル当量の無水酢酸中で約１００℃から約１４０℃の範囲の温度で、等モル量の芳香族アルデヒド及びフェニル酢酸誘導体を反応させる。

式（１１）で表される化合物と式（ｊ′）で表される化合物との縮合は、アルコール溶液中で、触媒として金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、又は金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを用い、約０℃から約１００℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、室温にてエタノール溶液中でナトリウムエトキシドの存在下、後者の各酸性水素に対して約１モル当量を用いて、等モル量の反応成分を縮合させる。

式（１）で表される化合物は、既知の方法により式（１）で表される別の化合物に変換することができる。例えば、１個又はそれ以上のＲ１置換基が水素である式（１）で表される化合物を得るための、１個又はそれ以上のＲ置換基がＣ１− Ｃ６のアルキル基である式（１）で表される化合物の脱エーテル化は、有機化学に於て既知の方法により行うことができる。フェノール性メチルエーテルの場合、例えば三臭化硼素を用いて、Ｔｅ１ｒｘｈｅｄｒａｎ　２４．２２８９　（１９６Ｂ）にＩ、　Ｆ、　Ｎ、　ＭｃＯｍｉｅにより記載されたように開裂させることができる。各エーテル基に対して約１モルの三臭化硼素を、潜在的に塩基性の窒素又は酸素を含む各基に対し割増したモルの試薬と共に用いることが好ましい。反応は、約−７８℃からほぼ室温までの範囲の温度で、不活性雰囲気例えば窒素の雰囲気下、塩化メチレン、ペンタン又はベンゼンのような不活性な有機溶媒中で行うことができる。

１個又はそれ以上のＲ置換基はＣ２−０６のアルカノイル基である弐（１）で表される化合物を得るための、　１個又はそれ以上のＲ１置換基が水素である式（１１で表される化合物のアシル化は、適当なカルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物又はハロゲン化物を用い、塩基性試薬の存在下、約０℃から約５０℃の範囲の温度での反応により行うことができる。アシル化は、好ましくはピリジンのような有機塩基の存在下それぞれの無水物を用いた反応により行うことができる。

同様に、Ｒが式 −Ｃ）ｌ＝　Ｃ−Ｃ０ＯＨ又は　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＨである式（１）で表される化合物の、Ｒが式 −Ｃ）ｌ＝　Ｃ−Ｃ０ＮＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２である式（１）で表される別の化合物への変換は、それぞれ既知の方法により行うことができる。例えば、カルボン酸の反応性誘導体例えば適当なハロゲン化物、好ましくは塩化物を、約５℃から約４０℃の範囲の温度で水酸化アンモニウム水溶液と反応させることができる。

式（１）で表される化合物の任意の塩化、塩から遊離の化合物への変換、及び異性体混合物から単一の異性体への分離は、常法により行うことができる。

例えば、幾何異性体例えばシス異性体及びトランス異性体混合物の分離は、適当な溶媒からの分別晶出により、又はカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーにより行うことができる。

式（＋１）で表される化合物は、式（ＩＩ＋）で表される化合物から既知の方法により得ることができる。

（ここでＹ、Ｒ，、Ｒ２及びｎは、先に定義したとおりである）。

例えば、式（ＩＩ＋）で表されるフェノール性化合物は、ライマー−ティーマンの既知の方法により水又はアルコール性水溶液中でクロロホルム及びアルカリ性水酸化物で処理することができる。出発物質が芳香族メチルエーテルである場合、Ｎ、　Ｓ、　Ｎ１ｒｚ法を適用することができる。従って、式（ｌ　ｌ　＋）で表されるメチルエーテルは、還流エーテル中でブチルリチウムでリチウム化される。Ｎ−メチルホルムアニリドで有機金属化合物を処理することによりホルミル誘導体が供給される。式（ＩＩ＋）で表される化合物は、既知であるか、既知の化合物から既知の方法により得ることができる。

薬理学本発明の化合物は、特異的なチロシンキナーゼ阻害活性を有する。従って、癌及び他の病的増殖状態の治療に利用することができる。

新生物形質転換の分子レベルに於る近年の研究により、異常な発現が腫瘍形成を引き起こす腫瘍遺伝子と命名された遺伝子のファミリーが同定されてきた。

例えば、ＲＮＡ腫瘍ウィルスは、発現により感染細胞の新生物形質転換を決定する、かかる腫瘍遺伝子配列を有する。

ｙ−＋ｒｃ　ｇＢ−Ｈａ　ｇＢ−＋ｐｓｐｐ６０　、　ｐ７０　、　ｐ１３０　及ヒｐ７０川−”’　０）ような、腫瘍遺伝子によってコードされる蛋白質のいくつかは、蛋白質チロシンキナーゼ活性を示す、即ち、アデノシン三燐酸（＾ＴＰ）から蛋白質基質中のチロシン残基へのγ−燐酸の転移を触媒する。成長因子受容体のいくつか、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインシュリンの受容体は、正常細胞に於てチロシンキナーゼ活性を示す。成長因子（ＧＦ）の結合により、受容体チロシンキナーゼが活性化し自己燐酸化を行いチロシン上の隣接する分子を燐酸化する。

従って、これらのチロシンキナーゼ受容体の燐酸化がシグナル変換に於て重要な役割を演じていること、又正常細胞に於るチロシンキナーゼ活性の主な機能が細胞増殖の調節にあることが考えられる。過剰生産される及び／又は変化した基質特異性を示す腫瘍遺伝子チロシンキナーゼによるこの活性の混乱により、増殖調節の喪失及び／又は新生物転換が起こり得る。よって、チロシンキナーゼの特異的なインヒビターは、発癌のメカニズム、細胞増殖及び分化の研究に有用であり、癌及び他の病的増殖状態の予防及び化学療法に有効である。

これらの化合物のチロシンに特異的なプロティンキナーゼ活性は、例えばＢ、　Ｆ！ｒｇｕｓｏｎ等によりＪ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、１９１１５．２６０゜３６５２に記載されたインビトロ試験に於て活性である事実により示される。

マー＞ｂｌ用いた酵素はエーベルソンチロシンキナーゼｐ６０　である。その生産及び分離は、Ｂ、　Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等（前出）方法を改変して行う。基質としてα−カゼイン又は（ｖ１１５）−アンジオテンシンを用いる。インヒビターは、酵素とともに２５℃で５分間予備保温する。反応条件は、１００１１Ｍ　ＭＯＰＳ緩衝液、１０　ｍＭ　ＭｇＣｌ２．２　ｕＭ（ｒ　−３２Ｐ）　ＡＴＰ　（６Ｃｉ／ｍａ＋ｏｌ）　、１　ｍｇ／ｍｌ　ａ−カゼイン［代用基質は（ｖ１１５）アンジオテンシンＩ＋］及び７．５μｇ／ｍｌの酵素、全量３０μｍでｐＨ１，０である。

反応は２５℃で１０分間保温する。蛋白質をトリクロル酢酸で沈殿させ、次に高速濾過し、液体シンチレーションカウンターにより燐酸化基質を定量する。別法として、反応混合物をドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアマイドゲル電気泳動に供し、切り取ったスポットのＰ３２カウント又はオートラジオグラフィーにより燐酸化基質を測定する。

本発明の化合物は、高活性及び低毒性なので医療に安全に用いることができる。

例えば、単一投与の投与量の増加により決定され、治療後７日目に測定されるマウスに於る本発明の化合物のおよその急性毒性（ＬＤｓｏ）は、問題にならないことがわかった。

本発明の化合物は、種々の投与形態、例えば経口的に錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液又は懸濁液の形で、直腸から坐薬の形で、非経口的（ｐｘｒ！ｎｆｅｒａｌ１７）に例えば静脈注射もしくは注入又は筋肉内注射により、又は局所的に投与することができる。

投与量は、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存し、例えば成人に経口的に投与する場合の投与量は、−日に１〜５回、−口当ｊ２・約１０　ｍｇから約１５０−２００　ｍ　ｇの範囲一ごある。

当然のことながら、これらの投与計画は、最適の治療反応を提供するために調整することができる。

本発明は、医薬的に許容され得る賦形剤（担体又は希釈剤）と共に本発明の化合物を含む医薬用組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する医薬用組成物は、通常、常法に従って調製され、医薬的に適当な形態で投与される。

例えば、固形の経口形態は、有効化合物とともに希釈剤（例えば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉）、滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、離散剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウムグリコール酸スターチ）、飽和剤、着色料、甘味料、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル塩）、及び通常製剤で用いられる無毒かつ医薬的に不活性な物質を含有することができる。当該医薬用調製物は、既知の方法例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化又はフィルムコーチング処理の方法により製造することができる。

経口投与用分散液は、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液の形にすることができる。

シロップは、担体として例えば蔗糖又は蔗糖とグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。

懸濁液及びエマルジョンは、担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。

筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、有効化合物とともに医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、及び必要に応じて適量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。

静脈注射もしくは注入用溶液は、担体として例えば滅菌水を含有することができるが、好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形である。

座薬は、有効化合物とともに医薬的に許容され得る担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤又はレシチンを含有することができる。

局所適用用組成物、例えばクリーム、ローション又はペーストは、有効成分と通常の油性剤又は乳剤とを混合することにより調製することができる。

以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例１２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）アクリルアミド［ｌ、Ｙ：Ｅ、Ｒ＝ｌ、Ｒ：Ｒ＝Ｈ１１１＝１．Ｒ３：ＮＨ２］無水エタノール（２０ｍｌ　）に溶解させた５−ホルミル−８−ヒドロキシキノリン（１７３ｍｇ、ｌ　ｍｍｏｌ）　、シアノアセトアミド（９２ｍＬ　１．１　ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６０ｍｇ、　０．７　ｍｍｏｌ　）溶液を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を０−５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、残渣を水冷したエタノールで洗浄した後真空乾燥させた。純粋な表記化合物が７０％の収率（１６７ｍｇ）で得られた。高純度の化合物がエタノールからの晶出により得られた（ｍ、ｐ。

２７５℃）。

Ｃ１３Ｈ９Ｎ３０２　理論値：　Ｃ６５，２７）１３．７９　Ｎ　１７．５６実測値：　Ｃ６５，１５Ｂ　３．６５　Ｎ　１７．４９Ｍ５　Ｉｎ／！　：　２３９ＩＲｃｍ−１（ＫＢｒ）　：３１００−３６００　（ＮＨ，ＯＨ）、　２２００　（ＣＮ）。

１６９０　（ＣＯＮＩ（２）、　１６１０．１５９０．１５６０゜１５１０　ＦＣ＝Ｃ）上記の手順により以下の化合物が調製できる：２−シアノー３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，５，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、３−（（１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、：（−［（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール、３−　［（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン１−２ −オキシンドール、３−［（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−　［（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２− オキシンドール、３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，ｌｌ−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（キノリン−５−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（６− ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（７−ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（キノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（５− ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（７−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（１，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン１−２−オキシンドールＣＨＮｏ　理論値：Ｃ７４，２５）１５．５８　Ｎ　４．５６１９１？３実測値：Ｃ７４，ＯＩ　Ｎ５．７４　Ｎ４．４８Ｍ５　ｍ＃　：　３０７Ｉ　Ｒｃｍ−１（ＫＢｒ）　＋　３５００−３１００　（ＯＢ、ＮＨ）、　１６７０　（ＣＯ）。

１６０５　（Ｃ＝Ｃ）、３−［（キノリン−２−イル）メチレン］−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２ｏ　理論値：Ｃ７９，３９Ｈ４，４４Ｎ　１０．２９実測値：Ｃ７９，２９１１４，４５Ｎ　１０．２５Ｍ５ｍ＃　＋２７２ＩＲｃｍ−１（ＫＢｒ）　：３１８０（ＮＨ）、　１７１０（Ｃｏ）、　１６２０−１５９５−１５０５　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）、３−［（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチレン１−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２０２　理論値：　Ｃ７４，９８Ｈ４，２０Ｎ　９．７２実測値：Ｃ７４，６６Ｈ４，２５Ｎ　９．３８Ｍ５　ｍ＃　：　２８８１Ｒｃｍ　（ＩＢｒ）　：３４３０（Ｏ）Ｉ、ＮＨ）、１６７５（Ｃｏ）、１６３０（Ｃ＝Ｃ）　１５９５−１５８０−１５３０−１５１５　（ｈｏｗ）　、３ −１（キノリン−４−イル）メチレン１−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２ｏ　理論値：Ｃ７９，３９Ｈ４，４４Ｎ　１０．２９．３−［（キノリン−３− イル）メチレン１−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２０　理論値：　Ｃ７９Ｊ９　）１４．４４　Ｎ　１０．２９実測値：ｃ　７９．２０　Ｈ４，７１Ｎ　１０．１４Ｍ５　ｍ＃　＋　２７２ＴＲｃｍ−１（ＩＢｒ）　：　３５００−３１００　（ＮＨ）、　１６９５　（Ｃｏ）。

＋６２０−１５８０−１５００　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）、４−［（インドール−３ −イル）メチレン］−１−フェニル−ピラゾリジン−３，５−ジオンＣｌ８Ｈ１３Ｎ３０２　理論値：Ｃ７１，２フ　Ｈ４，３２Ｎ　１３．８５実測値：Ｃ７１，０５Ｈ４，３３Ｎ　１３．６４Ｍ５　ｍ＃　：　３０３Ｉ　Ｒｃｍ−’　（ＫＢｒ）　：　３６００−３１００　［ＮＲ）、　１７０５ −１６５０　（ＣＯＮＨ）。

１６０θ−１５８０−１５００（８ｒｏｍ）　、及び５−［（インドール−３− イル）メチレン］−ヒダントインＣｌ２Ｈ９Ｎ３０２　理論値：Ｃ６３，４３Ｈ３，９９Ｎ　１８．４９実測値二Ｃ６３，２０Ｈ３，７１Ｎ　１８．３１Ｍ　Ｓ　ｍ＃　：　２２７ＩＲｃｍ’　（ＩＢｒ）　：３６００−３１［１（１０１Ｈ）、　１７４０−１７００−１６５０（ＣＯＮ）Ｉ）、１６２０−１５８０−１５３０　（Ｃ＝Ｃ）。

［＋、　Ｙ＝人、Ｒ＝Ｃ１Ｒ１＝Ｒ２：Ｈ１ｎ＝１１２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（１７２ｍＬ　ｌ　ｍｍｏｌ）、２−シアノチオアセトアミド（１１０ｍＬ　１．１　ｍｍｏｌ）　、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエタノール（２３ｍｇ、　０．２　ｍｍｏｌ）及び１５ｆｆ１１のエタノールの混合物を窒素雰囲気下で還流させながら３０分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、水冷エタノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。このようにしてほぼ純粋な表記化合物を８５％の収率（１０８０ｍｇ）で得た。エタノールからの再晶出により非常に純粋な試料を得た。

Ｃ１４ＨＩＯＮ　２　ＯＳ理論値：Ｃ６６，１２Ｈ３，ＨＮ　１１．０１　Ｓ　１２．６１実測値：Ｃ６６，０５）１３．８５　Ｎ　１０．９５　Ｓ　１２．５５Ｍ５１１／！　：２５４ＩＲｅｍ’　（ＫＢｒ）　：　３３００−２５［１Ｇ　（ｌｔＨ，ＯＲ）、　２Ｇ２０　（ＣＮ）。

１６４０　（Ｃ−Ｎ、　Ｎ−ｎ）、＋６ｏｏ４ｒ＋６ｏ−１ｓｏ＋（Ｃ＝Ｃ）上記の手順により以下の化合物が調製できる：２−シアノー３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）千オアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，ｆｉ、　７．８−テトラヒドロナフチ −１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミ　ド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミ　ド、及び２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）千オアクリルアミ　ド。

Ｃ１３Ｈ９Ｎ３０Ｓ　理論値：Ｃ６１，１６１（３，５５Ｎ　１６．４６実測値：　Ｃ６０，９９Ｈ３，５９Ｎ　１６．２６Ｍ　Ｓ　ｍ／！　：　２５５Ｔ　Ｒｃｍ−’　（Ｈｒ）　＋　３４４０　（ＯＨ）、　３３３０−３１８０　（ＮＨ）。

２２２０（ＣＮ）、１６５０ＣＩＩＨ）、１６１０−１５７０−１５１０　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝ｌＯ０［１，Ｙ＝Ａ、　Ｒ＝ａ、　Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＨ，ｎ＝１］乾燥ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させたｌ−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（１７２ｍｇ、　１　ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸（８５Ｂ、１　＋ＤＩＩＩＯ＋１の混合物に、ピペリジン［４２ｍｇ、　０．５　ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下した。この混合液を一晩室温に保った。生じた結晶を濾過し、クロロホルムから再晶出させた。

このようにして２００　ｍｇの純粋な表記化合物を９０％の収率で得た。

Ｃ１４８ｇ　Ｎ　Ｏ２理論値：Ｃ７５，３３Ｈ４，０６Ｎ　６．２８実測値：Ｃ７５，２０ＩＩ　３．９５　Ｎ　６．１５Ｍ５Ｉ／！　：２２３１６９０　（ＣＯＯＨ）　、１６００−１５６０−１５１０（Ｃ＝Ｃ）上記の手順に従って適当なアルデヒド誘導体から出発して以下の化合物を調製することができる：２−シアノー３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ −３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４ −ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ− ２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８− テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、及び２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸。

実施例４３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリル酸［１，Ｙ＝Ｂ、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ１＝’Ｒ２＝）Ｉ、Ｒ３＝ＯＩＴ、　ｎ：１１１ −ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド（１７６ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）、マロン酸（２０８ｍｇ、　２　ｍｉｏり、ピペリジン（８５ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１）の混合物を１０［１℃で３時間熱し３０分間還流させた。次にこの混合物を冷却し氷及び塩酸上に注いだ。沈殿物を濾過により分離した後エタノールから再晶出させた。このようにして得た純粋な表記化合物の収率は８０％（１７４１０りであった。

ＣＨＯ理論値：ｃ　７１．５４　）１６．４６＋３　１４　３実測値Ｉ　Ｃ７１，３５Ｆｌ　６．３０Ｍ　Ｓ　ｍ＃　：　２１ＢＩＲｃ＋ａ−’　（ＫＢｒ）　：３３００−２５００（Ｃ００Ｈ，ＯＲ）、１６９Ｇ（ＣＯＯＨ）。

１６４０　（Ｃ＝Ｃ）実施例５２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリル酸［＋、　Ｙ＝＾、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＲ，ｎ＝０１２−ナフトアルデヒド（１５６Ｂ、１　ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン（ｆｉｌｌ　ｒｌｇ、１　ｍａ＋ｏｌ）及び無水酢酸（５１０ｍｇ、　５　ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。

この混合液を冷却後、希塩酸で処理し次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、希釈した水酸化ナトリウム溶液で再抽出した。水の相を分離し塩酸で沈殿させることにより粗生成物を分離した。イソプロパツールからの晶出により純粋な表記化合物を６０％の収率（１７４ｎａｇ）で得た。

ＣＨＯ理論値：　Ｃ７８，６０）１４．８５実測値：　Ｃ７８，６９Ｂ　４．８９Ｍ　Ｓ　ｍａｔ　：　２９Ｇ同様の手順により以下の化合物を調製することができる：２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸ＣＨＮｏ　理論値：　Ｃ７４，２１Ｈ４，５０Ｎ　４．８１＋８１３３実測値：Ｃ７３，１１５Ｈ４，３７Ｎ　１．５３Ｍ５　ｍ／！：　２９１（Ｃ＝Ｃ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ− １−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリル酸及び２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸。

実施例６２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミド［＋、　Ｙ＝＾、Ｒ＝１．Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３−ＮＨ２，ｎ：０］２−ナフトアルデヒド（１５６ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１５２ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５１Ｇ　ｍｇ、　５　ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。この混合物を冷却後、希塩酸で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水の層の分離後、塩酸で沈殿させることにより粗カルボン酸を分離した。

ベンゼン（５ｍｌ）に溶解させた塩化チオニル（１１９０ｍｇ、１０ｍ＋＊ｏｌ）で２時間煮沸処理することにより、粗カルボン酸をその酸塩化物に変換させた。粗酸塩化物を、真空で蒸発乾固後、希釈した水酸化アンモニウムと室温で１時間反応させることによりアミドに変換させた。濾過、洗浄及び真空乾燥により粗生成物を得た。イソプロパツールから晶出より純粋な表記化合物を５０％の収率（１４５ｍＯで得た。

Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ２理論値ニアＢ、８？　）１５．２３　Ｎ　４．８４実測値：　Ｃ７８，７１Ｂ　５．０９　Ｎ　４．６５Ｍ５　ｍａｔ　：　２８９Ｉ　Ｒｃｖａ−’　（ＫＢｒ）　：　３６００−３１００　（ＯＬ　ＮＨ）、　１６５０（ＣＵＢ）。

１６１０、１５６０．１５１０　（Ｃ＝Ｃ）上記の手順により以下の化合物を調製することができる：２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３− イル）アクリルアミドＣｌ８Ｈ１４Ｎ２０２　理論値：　Ｃ７４，４７Ｈ４，８６Ｎ　９．６５実測値：Ｃ７４，３２Ｈ４，７１Ｎ９．５１Ｍ　Ｓ　１１／！　：　２９０ＩＲｃｍ−’　（ＫＢ＋）　：３４５０，３３２０　（ＮＨ）、　３５０Ｇ−２３００（ＯＨ）。

１６６５　（ＣＯＮＨ）、　１６１５．１５６５．１５１０゜１４９０　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミ　ド、２−（４−ヒドロキシフェニルｌ　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミド、及び２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル［＋、　Ｙ＝＾、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝０　］乾燥エタノール（２１）に溶解させた２−ナフトアルデヒド（１５６ｍ（、ｌ　ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンジルシアニド（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、冷却しながらナトリウムエトキシド（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を分けて加え、その結果できた溶液を室温で９６時間保った。次いで、この溶液を氷及び希塩酸の混合物上に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、水冷した水性エタノールで洗浄し、真空乾燥器で乾燥させた。このようにして純粋な表記化合物を８０％の収率（２１７Ｂ）で得た。

ＣＩ９Ｈ１３Ｎ　Ｏ理論値：Ｃ８４，１１）１４．８３　Ｎ　５．１６実測値：（８３，９１Ｈ４，８７Ｎ　４．８６Ｍ５ａ＋／ｘ　：２７１１Ｒｃｍ’　（ＫＢｒ）　：　３３４０　（ＯＨ）、　２２２０　（ＣＮ）、　１６０５゜１５Ｂ５．　１５１０　（Ｃ＝Ｃ）［Ｉパ＝Ｂ、　Ｒ＝ａ、　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＨ２，ｎ＝１　］この脱エーテル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１で述べた手順により得ることができる２−シアノ−３−（１−メトキシ−５、６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミドである。

無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた２−シアノ−３−（１−メトキシ −５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド（２５６ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で１０分間にわたって、ジクロロメタン（３ｍｌ、　３　ｍｍｏｌ）に溶解させた三臭化硼素（１，Ｇ　Ｍ）溶液を撹拌しながら加えた。その結果できた混合液を一７８℃で更に１時間撹拌した後、室温にまで温めた。２０−２５℃で１．５時間撹拌した後、混合液を一１０℃まで冷却し、次いで１０分間にわたって水を滴下して反応を止めた。酢酸エチル（１０１）の添加後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎ！２Ｓ０４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をエタノールから晶出した。このようにして１６９　ｍｇの表記化合物（収率７０％）を得た。

Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０２　理論値：Ｃ６９，４０）１５．８２　Ｎ　１１．５６実測値＋Ｃ６９，３０Ｈ５，８５Ｎ　１１．４１Ｍ５　ｖａ／ｌ　：　２４２ＩＲｃｍ’　（Ｗａｒ）　：３５００−３１００　（Ｈ，ＯＨ）、　２２１０　（ＣＮ）。

１６８５　（ＣＯＮＨ２）、　１６１０，１５９０．１５６０該当するフェノール性メチルエーテルから出発して上記の手順により、実施例１．２及び３に記載の化合物を得ることができる。

［１４：Ｂ、　Ｒ：ｉ、　Ｒ＝Ｃ０ＣＨＲ＝Ｌ　Ｒ３＝ＮＨ２，ｎ：Ｉ］１　３ °　２このアシル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１で述べた手順により得ることができる２−シアノ−３−（ｌ−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミドである。

乾燥ピリジン（０，５ｍ１）に溶解させた２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ− ５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド（２４２ｍｇ、１　ｏｍｏｌ）の冷却溶液に、無水酢酸（２０４ｍｇ、　２　ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩０−５℃に保った。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄後、減圧乾燥させた。粗生成物をクロロホルム／メタノールから晶出させ純粋な表記化合物を９０％の収率（２５６ｍｇ）で回収した。

Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２０３　理論値：　Ｃ６７，５９）１５．６７　Ｎ　９．８５実測値：　Ｃ６７，４１Ｈ５，４５Ｎ　９．７１Ｍ５ｍ／ｘ　：２８４ＩＲｃｍ’　（ＫＢｒ）　：３３００−３２００（ＮＨ）、　２２００（ＣＮ）、　１７５０（ＣＨ３ＣＯＯ）、　１６９０　（並Ｎｌ’１２）、　１６１０゜１５９０、１５６０上記手順により、実施例１−９に於て得たフェノール類を該当するＣ２−Ｃ６アルカノイル誘導体に変換することができる。

実施例１０各錠が０．１５０ｇの重量で有効成分２５１ｇを含有する錠剤は、以下の如く製造することができる：組成（錠剤−万個分）：２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド　２５０ｇ乳糖　８００ｇコーンスターチ　４１５ｇタルク粉末　３０　ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、乳糖及び半量のコーンスターチを混合した後、混合物を０．５ｍｍメツシュの篩にかけた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水　（９０ｍｌ）に懸濁させ、その結果できたペーストを用いて粉末を顆粒化させた。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍメツシュの篩上で粉砕し、次いでコーンスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、十分混合して錠剤に加工した。

実施例１１各カプセルに有効成分２０　ｍｇを含有する０、２００ｇ重量の組成分を封入したカプセルを調製した。

カプセル５００個分の組成：２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド　１０　ｇ乳糖　８０　ｇコーンスターチ　５ｇステアリン酸マグネシウム　５８この組成物を各カプセル当り　０．２００ｇ重量で、２個の分割部分からなる硬ゼラチンカプセルにカプセル化した。

要　約　書式［式中、Ｙは（＾Ｌ　（Ｂ）、　（Ｃ）、　（Ｄ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）及び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、Ｒは式（ａ）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｅ）、　（１）、　（ｇ）、　（ｈ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、（ここでＲは−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｐｈはフェニルを表す）Ｒは水素、Ｃ −Ｃのアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイル基であり、Ｒは水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ，−Ｃ６のアルキル基であり、ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（＾）である場合ｎは０又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）又は（Ｇ）である場合ｎは０．１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又はＣＤ）である場合ｎはＯ又は１である）］で表されるアリール及びヘテロアリールエテニリレン誘導体及び医薬的に許容され得るその塩であって、置換基Ｒ，ＯＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して二環式構造（Ａ）、　（Ｅｌ、　（Ｆ）及び（Ｇ）のアリール又はヘテロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構造ＣＢ）ではベンゼン部分のみ置換されてもよい該化合物及びその塩は、チロシンキナーゼ活性インヒビターとして有用である。

国際調査報告１ｍ＆Ｐｈａｌｋｗｍ　Ａ紳１４ａｍ　ｌｉｏ　ｐＣτ／ＥＰ　９１１００３５０１ｍｅ１Ｍ管４Ｍｌ＾＠””−ＩＩ−ｒ）ＣＴ／ＥＰ９１１００３５０国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｙは（Ａ），（Ｂ），（Ｃ），（Ｄ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）Ｒは式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｆ），（ｇ），（ｈ），（ｉ）又は（ｊ）で表される基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）（ここでＲ３は−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｐｈはフェニルを表す）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイル基であり、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基であり、ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（Ａ）である場合ｎは０又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）又は（Ｇ）である場合ｎは０，１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又は（Ｄ）である場合ｎは０又は１である）］で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩であって、置換基Ｒ，ＯＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して二環式構造（Ａ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）のアリール又はヘテロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構造（Ｂ）ではベンゼン部分のみ置換されてもよい該化合物及びその塩。
２．Ｙが先に定義した（Ａ）ないし（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、Ｒが先に定義した式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｉ）又は（ｊ）で示される基であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基又はＣ２− Ｃ４のアルカノイル基であり、Ｒ２が水素であり、ｎが先に定義したとおりである請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩。
３．Ｙが先に定義した式（Ａ），（Ｂ）又は（Ｅ）で示される二環式構造であり、Ｒが先に定義した式（ａ），（ｄ），（ｅ），（ｉ）又は（ｊ）で示される基であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０又は１である請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩。
４．必要に応じてＺ−ジアステレオマ−又はＥ−ジアステレオマ−のいずれか、又は該ジアステレオマ−のＺ，Ｅ−混合物である以下の化合物から成る群から選ばれる化合物：２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ −３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２− ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ −３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −１−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −１−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン −３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリルアミド、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸、３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３ −［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３− ［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］ −２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７．８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（７−トヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（７−トヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、及び必要に応じて医薬的に許容され得るそれらの塩。
５．請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の製法であって、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｙ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは請求項１で定義したとおりである］で表されるアルデヒドと、式（ａ′），（ｂ′），（ｃ′），（ｄ′），（ｅ′），（ｆ′），（ｇ′〕，（ｈ′〕，（ｉ′）又は（ｊ′〕ＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＲ３（ａ′）　ＮＣ−ＣＨ２−ＣＮ（ｂ′）　ＮＣ−ＣＨ２−ＣＳＮＨ２（ｃ′）ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＲ３（ｄ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）′▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ′）▲ 数式、化学式、表等があります▼（ｈ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ′）［式中、Ｒ３及びＰｈは請求項１で定義したとおりである］でそれぞれ表わされる化合物の縮合、及び必要に応じて式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表される化合物を医薬的に許容され得るその塩へ変換すること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表される化合物の異性体混合物を単一の異性体へ分離することから成ることを特徴とする該製法。
６．適当な担体及び／又は希釈剤、及び有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬用組成物。
７．チロシンキナーゼインヒビターとしての用途に用いる請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
８．チロシンキナーゼインヒビターとしての用途に用いる医薬の調製に於る、請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用。