JPH04506081A - 新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法 - Google Patents

新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法

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JPH04506081A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体及びその製法 本発明は、新規なアリールエテニレン及びヘテロアリールエテニレン誘導体、そ の製法、それを含有する医薬用組成物、及び治療薬としてのその使用に関する。
本発明は次の一般式（１） ［式中、Ｙは（Ａ）、　（Ｂ）、　ｆｃ）、　（Ｄ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）°及 び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、 Ｒは式（１）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｔ）、　（１）、　（ｇ） 、　（ｈ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、 （ここでＲは−ＯＨ又は−Ｎｌ２であり、Ｐｈはフェニル基を表す）Ｒは水素、 Ｃ−Ｃのアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイ＋　１６ ル基であり、 Ｒは水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基であり、 ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（＾）である場合ｎは０ 又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）又は（ Ｇ）である場合ｎは０．１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又は（Ｄ）である場 合ｎは０又は１である）］で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩で あって、置換基Ｒ，ＯＲ及びＲ２はそれぞれ独立して二環式構造（＾）。
（Ｅｌ、　ＣＦ）及び（Ｇ）のアリール又はヘテロアリール部分上のいずれにあ ってもよく、二環式構造（Ｂ）ではベンゼン部分のみが置換されてもよい該化合 物及びその塩を提供する。
本発明は、その範囲に、弐（１）で表される化合物のすべての存在し得る異性体 、立体異性体、特に２及びＥ異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝 前駆体又は生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）を含む。
置換基Ｒは好ましくは環構造（Ａ）及びＣＢ）の１位又は２位、環構造（Ｃ）及 び（Ｄ）の４位、環構造（Ｅ）及びＣＦ）の５又は８位、及び環構造（Ｇ）の３ 又は７位に結合する。置換基Ｒ２は独立し。
て二環式構造（＾）、　ＣＢ）、　（Ｅｌ、　ＣＦ）及び（Ｇ）上のいずれにあ ってもよい。
Ｙが（Ａ）、（Ｅ）又は（Ｆ）で定義した二環式構造である場合−０Ｒ１基は好 ましくはＲ基と同じベンゼン部分上に存在する。
環構造（＾）から（Ｇ）までのいずれに於ても、置換基Ｒ２は好ましくは置換基 −０Ｒ１と同じ６員環上の、−ＯＲ＋に対しオルト、メタ又はパラの位１こ存在 する。好ましくはＲ２は−ＯＲ，に対しオルト又はパラの位置に存在する。
置換基−０Ｒ１は、好ましくは環構造（＾）及び（Ｂ）の１．２．３，４゜５又 は８位に、特に好ましくは１．２．３又は４位に結合する。置換基−０Ｒ１は、 好ましくは環構造ＦＣ）及び（Ｄ）の２．３．４又は５位に、特に好ましくは３ ．４又は５位に結合する。置換基−ＯＲ。
は、好ましくは環構造（Ｅ）及び（Ｆ）の３．４．５．６．７又は８位に、特に 好ましくは５．６．７又は８位に結合する。置換基−０Ｒ１は、好ましくは環構 造（Ｇ）の３．４．５．６．又は７位に、特に好ましくは４．５．６又は７位に 結合する。当然のことではあるが置換基Ｒ１−０Ｒ及びＲ２のうち１基のみが環 構造（Ａ）ないしくＧ）中の同じ位置に結合することができる。
ｎが２又は３である場合−０Ｒ１基は同じでもよいし異なっていてもよい。
アルキル基及びアルカノイル基中のアルキル部分は、分枝鎖でもよいし直鎖でも よい。Ｃｔ−Ｃａのアルキル基は、好ましくはＣｔ−Ｃ４のアルキル基、例えば メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、＠ｅｃ−ブチル又はＩｔｒ ＋−ブチルであり、特に好ましくはメチル又はエチルである。Ｃ２−Ｃａのアル カノイル基は、好ましくはＣ２’−Ｃ４のアルカノイル基であり、特に好ましく はアセチル、プロピオニル又はブチリルである。
ハロゲンは、好ましくは塩素、臭素又はフッ素であり、特に好ましくは臭素であ る。
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩、例えば硝酸、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、過塩素酸又は燐酸との無機酸付加塩、及び例えば酢酸、プロ ピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、林檎酸、マレイン酸、酒石酸 、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸又はサリチル酸との有機酸付加塩、 並びに無機塩基との塩、例えばアルカリ金属、特にナトリウム又はカリウム、又 はアルカリ土類金属、特にカルシウム又はマグネシウムとの塩、又は有機塩基と の塩、例えばアルカリアミン類好ましくはトリエチルアミンとの塩が含まれる。
また本発明は、前述のように、その範囲に式（１）で表される化合物の医薬的に 許容され得る生体前駆体（いわゆるプロドラッグ）、即ち前記の式（１）とは異 なる式を有するがヒトへの投与によりインビボで直接又は間接に式（１）で表さ れる化合物に変換される化合物を含む。本発明の好ましい化合物は、Ｙが先に定 義した　（Ａ）ないしくＧ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、 Ｒが先に定義した式（１）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｅ）、　（ｉ ）又は（ｉ）で表される基であり、 Ｒが水素、Ｃ１−０４のアルキル基又はＣ２−Ｃ４のアルカノイル基であり、 Ｒ２が水素であり、 ０が先に定義したとおりである弐（１１で表される化合物、及び医薬的に許容さ れ得るその塩である。
本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｙが先に定義した式（Ａ）、　（Ｂ）又は（Ｅ）で表される二環式構造であり、 Ｒは先に定義した式（ｇ）、　（ｄ）、　（ｓ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表され る基であり、 Ｒ及びＲ２が水素であり、 ｎが０又は１である弐（１）で表される化合物及びその医薬的に許容され得る塩 である。
本発明の特定の化合物の例としては、必要に応じて２−ジアステレオマー又はＥ −ジアステレオマーのいずれでもよく、又は該ジアステレオマーの２．Ｅ−混合 物でもよい以下の化合物が挙げられる： ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シ アノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（ １〜ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒ ドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキ シナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフ チ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イ ル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリ ル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２− シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３ −（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒ ドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（ｌ−ヒドロキシナフチ−２−イル）千オアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミ　ド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミ　ド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）−３−１ナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シア ノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル） アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−！ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ〜３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，ｌｌ−テトラヒドロナフチ− １−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）千オアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフ チ−１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフ チ−２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフ チ−１−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル’）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナ フチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シア ノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒ ドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ キノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン −３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ ル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アク リル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）千オアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）千オアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）千オアクリルアミ　ド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリルアミド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル’ｌ−３−（キノリン−４−イル）アクリルアミ ド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）　’　−３−（キノリン−２−イル）アクリル 酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸、 ３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３ −［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３− ［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［ （４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（ ３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］ −２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン１−２−オキシンドール 、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン１−２−オキシンドール 、 ３−［（７−ビトロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、及び必要に応じて医薬的に許容され得るそれらの塩。
本発明の化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、式ＣＩ＋）［式中、ｙ、　 Ｊ　、Ｒ２及びｎは先に定義したとおりである］で表されるアルデヒドと、式（ ａ’　）、　（ｂ’　）、　（ｃ’　）、　（ｄ’　）、　（ｅ’　）。
（１’　）、　（ｇ’　）、　（ｈ’　）、　（ｉ’　）又は（ｊ′）ＮＣ−Ｃ Ｈ−ＣＯＲＮＣ−ＣＨ−ＣＮ　ＮＣ−ＣＨ−Ｃ５ＮＨ（ａ’）　、　（ｂ’）　 （ｃ’） ｃ式中、Ｒ３及びＰｈは先に定義したとおりであるコでそれぞれ表される化合物 の縮合、及び必要に応じて式（１）で表される化合物を式（１）で表される別の 化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（１）で表される化合物を医 薬的に許容され得るその塩へ変換すること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の 化合物へ変換すること、及び／又は必要に応じて式（１）で表される化合物の異 性体混合物を単一の異性体へ分離することから成る方法により得ることができる 。
式（１１）で表される化合物と式（１’　）、　（ｂ’　）、　（ｃ’　）、　 （ｄ’　）。
（ｅ’　）、　（ｔ’　）、　（ｇ’　）、　（ｈ’　）、　（ｉ’　）又は（ ｊ′）で表される化合物との反応は、以下に述べるような既知の方法により行い 得る類似のプロセスであり、好ましくは塩基性触媒、例えばピリジン、ピペリジ ン、ジメチルアミン又は適当なアルカリ金属水酸化物又はアルコキシドの存在下 に行う。
例えば、式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｇ’　）、　（ｂ’　）、　（ｅ’ 　）。
（ｅ’　）、　（１’　）、　（ｇ’　）又は（ｈ′）で表される化合物との反 応は、それぞれ、例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ１ｅｊｉｏｎ　１５．２０４　（ １９６７）にＧ。
）ｏｎｅｓにより記載されたようなりネベナゲル反応の条件下で行うことができ る。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジン又はジエチルアミンのような有機塩基 類である。縮合は、不活性な有機溶媒、例えばピリジン、エタノール、メタノー ル、ベンゼン又はジオキサン中で約θ℃から約１００℃の範囲の温度で行うこと ができる。この反応は、好ましくはピペリジン触媒の存在下で温エタノール溶液 中で行う。
式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｄ′）で表される化合物との反応は、特定の 条件を用いる以外は前述のようなりネベナゲル法により行うことができる。縮合 中に脱カルボキシル反応も起こることを考慮して、縮合には、特に高い反応温度 が用いられる。例えば、縮合は、ピリジン（溶媒であると同時に触媒でもある） のような有機塩基中で約５０℃から約１４０℃の範囲の温度で行うことができる 。
式（Ｉ＋）で表される化合物と式（ｊ′）で表される化合物との反応は、１．　 Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７３．４９７２　（１９５１１にＲｏＥ、Ｂｕ ｃｋｌｅｓ等により記載されたように行うことができる。この方法によれば、約 １モル当量のトリエチルアミンの存在下、３−５モル当量の無水酢酸中で約１０ ０℃から約１４０℃の範囲の温度で、等モル量の芳香族アルデヒド及びフェニル 酢酸誘導体を反応させる。
式（１１）で表される化合物と式（ｊ′）で表される化合物との縮合は、アルコ ール溶液中で、触媒として金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド、カ リウムｔ−ブトキシド、又は金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを用い、約 ０℃から約１００℃の範囲の温度で行うことができる。好ましくは、室温にてエ タノール溶液中でナトリウムエトキシドの存在下、後者の各酸性水素に対して約 １モル当量を用いて、等モル量の反応成分を縮合させる。
式（１）で表される化合物は、既知の方法により式（１）で表される別の化合物 に変換することができる。例えば、１個又はそれ以上のＲ１置換基が水素である 式（１）で表される化合物を得るための、１個又はそれ以上のＲ置換基がＣ１− Ｃ６のアルキル基である式（１）で表される化合物の脱エーテル化は、有機化学 に於て既知の方法により行うことができる。フェノール性メチルエーテルの場合 、例えば三臭化硼素を用いて、Ｔｅ１ｒｘｈｅｄｒａｎ　２４．２２８９　（１ ９６Ｂ）にＩ、　Ｆ、　Ｎ、　ＭｃＯｍｉｅにより記載されたように開裂させる ことができる。各エーテル基に対して約１モルの三臭化硼素を、潜在的に塩基性 の窒素又は酸素を含む各基に対し割増したモルの試薬と共に用いることが好まし い。反応は、約−７８℃からほぼ室温までの範囲の温度で、不活性雰囲気例えば 窒素の雰囲気下、塩化メチレン、ペンタン又はベンゼンのような不活性な有機溶 媒中で行うことができる。
１個又はそれ以上のＲ置換基はＣ２−０６のアルカノイル基である弐（１）で表 される化合物を得るための、　１個又はそれ以上のＲ１置換基が水素である式（ １１で表される化合物のアシル化は、適当なカルボン酸の反応性誘導体、例えば 無水物又はハロゲン化物を用い、塩基性試薬の存在下、約０℃から約５０℃の範 囲の温度での反応により行うことができる。アシル化は、好ましくはピリジンの ような有機塩基の存在下それぞれの無水物を用いた反応により行うことができる 。
同様に、Ｒが式 −Ｃ）ｌ＝　Ｃ−Ｃ０ＯＨ又は　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＨである式（１）で表さ れる化合物の、Ｒが式 −Ｃ）ｌ＝　Ｃ−Ｃ０ＮＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２である式（１）で表さ れる別の化合物への変換は、それぞれ既知の方法により行うことができる。例え ば、カルボン酸の反応性誘導体例えば適当なハロゲン化物、好ましくは塩化物を 、約５℃から約４０℃の範囲の温度で水酸化アンモニウム水溶液と反応させるこ とができる。
式（１）で表される化合物の任意の塩化、塩から遊離の化合物への変換、及び異 性体混合物から単一の異性体への分離は、常法により行うことができる。
例えば、幾何異性体例えばシス異性体及びトランス異性体混合物の分離は、適当 な溶媒からの分別晶出により、又はカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体 クロマトグラフィーのいずれかのクロマトグラフィーにより行うことができる。
式（＋１）で表される化合物は、式（ＩＩ＋）で表される化合物から既知の方法 により得ることができる。
（ここでＹ、Ｒ，、Ｒ２及びｎは、先に定義したとおりである）。
例えば、式（ＩＩ＋）で表されるフェノール性化合物は、ライマー−ティーマン の既知の方法により水又はアルコール性水溶液中でクロロホルム及びアルカリ性 水酸化物で処理することができる。出発物質が芳香族メチルエーテルである場合 、Ｎ、　Ｓ、　Ｎ１ｒｚ法を適用することができる。従って、式（ｌ　ｌ　＋） で表されるメチルエーテルは、還流エーテル中でブチルリチウムでリチウム化さ れる。Ｎ−メチルホルムアニリドで有機金属化合物を処理することによりホルミ ル誘導体が供給される。式（ＩＩ＋）で表される化合物は、既知であるか、既知 の化合物から既知の方法により得ることができる。
薬理学 本発明の化合物は、特異的なチロシンキナーゼ阻害活性を有する。従って、癌及 び他の病的増殖状態の治療に利用することができる。
新生物形質転換の分子レベルに於る近年の研究により、異常な発現が腫瘍形成を 引き起こす腫瘍遺伝子と命名された遺伝子のファミリーが同定されてきた。
例えば、ＲＮＡ腫瘍ウィルスは、発現により感染細胞の新生物形質転換を決定す る、かかる腫瘍遺伝子配列を有する。
ｙ−＋ｒｃ　ｇＢ−Ｈａ　ｇＢ−＋ｐｓｐｐ６０　、　ｐ７０　、　ｐ１３０　 及ヒｐ７０川−”’　０）ような、腫瘍遺伝子によってコードされる蛋白質のい くつかは、蛋白質チロシンキナーゼ活性を示す、即ち、アデノシン三燐酸（＾Ｔ Ｐ）から蛋白質基質中のチロシン残基へのγ−燐酸の転移を触媒する。成長因子 受容体のいくつか、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインシュリンの受 容体は、正常細胞に於てチロシンキナーゼ活性を示す。成長因子（ＧＦ）の結合 により、受容体チロシンキナーゼが活性化し自己燐酸化を行いチロシン上の隣接 する分子を燐酸化する。
従って、これらのチロシンキナーゼ受容体の燐酸化がシグナル変換に於て重要な 役割を演じていること、又正常細胞に於るチロシンキナーゼ活性の主な機能が細 胞増殖の調節にあることが考えられる。過剰生産される及び／又は変化した基質 特異性を示す腫瘍遺伝子チロシンキナーゼによるこの活性の混乱により、増殖調 節の喪失及び／又は新生物転換が起こり得る。よって、チロシンキナーゼの特異 的なインヒビターは、発癌のメカニズム、細胞増殖及び分化の研究に有用であり 、癌及び他の病的増殖状態の予防及び化学療法に有効である。
これらの化合物のチロシンに特異的なプロティンキナーゼ活性は、例えばＢ、　 Ｆ！ｒｇｕｓｏｎ等によりＪ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、１９１１５．２６０゜３ ６５２に記載されたインビトロ試験に於て活性である事実により示される。
マー＞ｂｌ 用いた酵素はエーベルソンチロシンキナーゼｐ６０　である。その生産及び分離 は、Ｂ、　Ｆｅｒｇｕｓｏｎ等（前出）方法を改変して行う。基質としてα−カ ゼイン又は（ｖ１１５）−アンジオテンシンを用いる。インヒビターは、酵素と ともに２５℃で５分間予備保温する。反応条件は、１００１１Ｍ　ＭＯＰＳ緩衝 液、１０　ｍＭ　ＭｇＣｌ２．２　ｕＭ（ｒ　−３２Ｐ）　ＡＴＰ　（６Ｃｉ／ ｍａ＋ｏｌ）　、１　ｍｇ／ｍｌ　ａ−カゼイン［代用基質は（ｖ１１５）アン ジオテンシンＩ＋］及び７．５μｇ／ｍｌの酵素、全量３０μｍでｐＨ１，０で ある。
反応は２５℃で１０分間保温する。蛋白質をトリクロル酢酸で沈殿させ、次に高 速濾過し、液体シンチレーションカウンターにより燐酸化基質を定量する。別法 として、反応混合物をドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアマイドゲル電気 泳動に供し、切り取ったスポットのＰ３２カウント又はオートラジオグラフィー により燐酸化基質を測定する。
本発明の化合物は、高活性及び低毒性なので医療に安全に用いることができる。
例えば、単一投与の投与量の増加により決定され、治療後７日目に測定されるマ ウスに於る本発明の化合物のおよその急性毒性（ＬＤｓｏ）は、問題にならない ことがわかった。
本発明の化合物は、種々の投与形態、例えば経口的に錠剤、カプセル、糖衣錠、 溶液又は懸濁液の形で、直腸から坐薬の形で、非経口的（ｐｘｒ！ｎｆｅｒａｌ １７）に例えば静脈注射もしくは注入又は筋肉内注射により、又は局所的に投与 することができる。
投与量は、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存し、例えば成人に経口的 に投与する場合の投与量は、−日に１〜５回、−口当ｊ２・約１０　ｍｇから約 １５０−２００　ｍ　ｇの範囲一ごある。
当然のことながら、これらの投与計画は、最適の治療反応を提供するために調整 することができる。
本発明は、医薬的に許容され得る賦形剤（担体又は希釈剤）と共に本発明の化合 物を含む医薬用組成物を包含する。
本発明の化合物を含有する医薬用組成物は、通常、常法に従って調製され、医薬 的に適当な形態で投与される。
例えば、固形の経口形態は、有効化合物とともに希釈剤（例えば乳糖、デキスト ロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチ又は馬鈴薯澱粉）、滑沢剤（例えば シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カ ルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えば澱粉類、アラ ビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリ ビニルピロリドン）、離散剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナト リウムグリコール酸スターチ）、飽和剤、着色料、甘味料、湿潤剤（例えばレシ チン、ポリソルベート、硫酸ラウリル塩）、及び通常製剤で用いられる無毒かつ 医薬的に不活性な物質を含有することができる。当該医薬用調製物は、既知の方 法例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化又はフィルムコーチング処理の方法によ り製造することができる。
経口投与用分散液は、例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液の形にすること ができる。
シロップは、担体として例えば蔗糖又は蔗糖とグリセリン及び／又はマンニトー ル及び／又はソルビトールを含有することができる。
懸濁液及びエマルジョンは、担体として例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビ ニルアルコールを含有することができる。
筋肉内注射用懸濁液又は溶液は、有効化合物とともに医薬的に許容され得る担体 、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピ レングリコール、及び必要に応じて適量のリドカイン塩酸塩を含有することがで きる。
静脈注射もしくは注入用溶液は、担体として例えば滅菌水を含有することができ るが、好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形である。
座薬は、有効化合物とともに医薬的に許容され得る担体、例えばココアバター、 ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活 性剤又はレシチンを含有することができる。
局所適用用組成物、例えばクリーム、ローション又はペーストは、有効成分と通 常の油性剤又は乳剤とを混合することにより調製することができる。
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定さ れるものではない。
実施例１ ２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）アクリルアミド［ｌ、 Ｙ：Ｅ、Ｒ＝ｌ、Ｒ：Ｒ＝Ｈ１１１＝１．Ｒ３：ＮＨ２］無水エタノール（２０ ｍｌ　）に溶解させた５−ホルミル−８−ヒドロキシキノリン（１７３ｍｇ、ｌ 　ｍｍｏｌ）　、シアノアセトアミド（９２ｍＬ　１．１　ｍｍｏｌ）及びピペ リジン（６０ｍｇ、　０．７　ｍｍｏｌ　）溶液を５０℃で４時間加熱した。反 応混合物を０−５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、残渣を水冷したエタノールで洗 浄した後真空乾燥させた。純粋な表記化合物が７０％の収率（１６７ｍｇ）で得 られた。高純度の化合物がエタノールからの晶出により得られた（ｍ、ｐ。
２７５℃）。
Ｃ１３Ｈ９Ｎ３０２　理論値：　Ｃ６５，２７）１３．７９　Ｎ　１７．５６実 測値：　Ｃ６５，１５Ｂ　３．６５　Ｎ　１７．４９Ｍ５　Ｉｎ／！　：　２３ ９ ＩＲｃｍ−１（ＫＢｒ）　：３１００−３６００　（ＮＨ，ＯＨ）、　２２００ 　（ＣＮ）。
１６９０　（ＣＯＮＩ（２）、　１６１０．１５９０．１５６０゜１５１０　Ｆ Ｃ＝Ｃ） 上記の手順により以下の化合物が調製できる：２−シアノー３−（２−ヒドロキ シナフチ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフ チ−１−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１ −イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル ）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アク リルアミド、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルア ミド、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ チ−１−イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，５，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シア ノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、３−（（１−ナフチル）メ チレン］−２−オキシンドール、３−［（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチ レン１−２−オキシンドール、３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレ ン１−２−オキシンドール、３−［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン ］−２−オキシンドール、３−［（２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンド ール、３−［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドー ル、：（−［（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドー ル、３−［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン１−２−オキシンドール 、３−　［（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン１−２ −オキシンドール、 ３−［（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ チレン１−２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ チレン１−２−オキシンドール、 ３−　［（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メチレン］−２− オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，ｌｌ−テトラヒドロナフチ−２−イル） メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン１−２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン１−２−オキシンドール、 ３−［（キノリン−５−イル）メチレン１−２−オキシンドール、３−［（６− ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒトロキシキノリンー５−イル）メチレン１−２−オキシンドール 、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、 ３−［（キノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（５− ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン１−２−オキシンドール、 ３−［（７−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン１−２−オキシンドール 、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、 ３−［（１，４−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イ ル）メチレン１−２−オキシンドール ＣＨＮｏ　理論値：Ｃ７４，２５）１５．５８　Ｎ　４．５６１９１？３ 実測値：Ｃ７４，ＯＩ　Ｎ５．７４　Ｎ４．４８Ｍ５　ｍ＃　：　３０７ Ｉ　Ｒｃｍ−１（ＫＢｒ）　＋　３５００−３１００　（ＯＢ、ＮＨ）、　１６ ７０　（ＣＯ）。
１６０５　（Ｃ＝Ｃ）、 ３−［（キノリン−２−イル）メチレン］−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ ２ｏ　理論値：Ｃ７９，３９Ｈ４，４４Ｎ　１０．２９実測値：Ｃ７９，２９１ １４，４５Ｎ　１０．２５Ｍ５ｍ＃　＋２７２ ＩＲｃｍ−１（ＫＢｒ）　：３１８０（ＮＨ）、　１７１０（Ｃｏ）、　１６２ ０−１５９５−１５０５　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）、 ３−［（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）メチレン１−２−オキシンドール Ｃｌ８Ｈ１２Ｎ２０２　理論値：　Ｃ７４，９８Ｈ４，２０Ｎ　９．７２実測値 ：Ｃ７４，６６Ｈ４，２５Ｎ　９．３８Ｍ５　ｍ＃　：　２８８ １Ｒｃｍ　（ＩＢｒ）　：３４３０（Ｏ）Ｉ、ＮＨ）、１６７５（Ｃｏ）、１６ ３０（Ｃ＝Ｃ）　１５９５−１５８０−１５３０−１５１５　（ｈｏｗ）　、３ −１（キノリン−４−イル）メチレン１−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２ ｏ　理論値：Ｃ７９，３９Ｈ４，４４Ｎ　１０．２９．３−［（キノリン−３− イル）メチレン１−２−オキシンドールＣｌ８Ｈ１２Ｎ２０　理論値：　Ｃ７９ Ｊ９　）１４．４４　Ｎ　１０．２９実測値：ｃ　７９．２０　Ｈ４，７１Ｎ　 １０．１４Ｍ５　ｍ＃　＋　２７２ ＴＲｃｍ−１（ＩＢｒ）　：　３５００−３１００　（ＮＨ）、　１６９５　（ Ｃｏ）。
＋６２０−１５８０−１５００　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）、４−［（インドール−３ −イル）メチレン］−１−フェニル−ピラゾリジン−３，５−ジオン Ｃｌ８Ｈ１３Ｎ３０２　理論値：Ｃ７１，２フ　Ｈ４，３２Ｎ　１３．８５実測 値：Ｃ７１，０５Ｈ４，３３Ｎ　１３．６４Ｍ５　ｍ＃　：　３０３ Ｉ　Ｒｃｍ−’　（ＫＢｒ）　：　３６００−３１００　［ＮＲ）、　１７０５ −１６５０　（ＣＯＮＨ）。
１６０θ−１５８０−１５００（８ｒｏｍ）　、及び５−［（インドール−３− イル）メチレン］−ヒダントインＣｌ２Ｈ９Ｎ３０２　理論値：Ｃ６３，４３Ｈ ３，９９Ｎ　１８．４９実測値二Ｃ６３，２０Ｈ３，７１Ｎ　１８．３１Ｍ　Ｓ 　ｍ＃　：　２２７ ＩＲｃｍ’　（ＩＢｒ）　：３６００−３１［１（１０１Ｈ）、　１７４０−１ ７００−１６５０（ＣＯＮ）Ｉ）、１６２０−１５８０−１５３０　（Ｃ＝Ｃ） 。
［＋、　Ｙ＝人、Ｒ＝Ｃ１Ｒ１＝Ｒ２：Ｈ１ｎ＝１１２−ヒドロキシ−１−ナフ トアルデヒド（１７２ｍＬ　ｌ　ｍｍｏｌ）、２−シアノチオアセトアミド（１ １０ｍＬ　１．１　ｍｍｏｌ）　、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエタノール（２３ｍ ｇ、　０．２　ｍｍｏｌ）及び１５ｆｆ１１のエタノールの混合物を窒素雰囲気 下で還流させながら３０分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、沈殿物を濾過し 、水冷エタノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。このようにしてほぼ純粋 な表記化合物を８５％の収率（１０８０ｍｇ）で得た。エタノールからの再晶出 により非常に純粋な試料を得た。
Ｃ１４ＨＩＯＮ　２　ＯＳ 理論値：Ｃ６６，１２Ｈ３，ＨＮ　１１．０１　Ｓ　１２．６１実測値：Ｃ６６ ，０５）１３．８５　Ｎ　１０．９５　Ｓ　１２．５５Ｍ５１１／！　：２５４ ＩＲｅｍ’　（ＫＢｒ）　：　３３００−２５［１Ｇ　（ｌｔＨ，ＯＲ）、　２ Ｇ２０　（ＣＮ）。
１６４０　（Ｃ−Ｎ、　Ｎ−ｎ）、＋６ｏｏ４ｒ＋６ｏ−１ｓｏ＋（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順により以下の化合物が調製できる：２−シアノー３−（３−ヒドロキ シナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）千オアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，ｆｉ、　７．８−テトラヒドロナフチ −１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミ　ド 、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミ　ド 、及び ２−シアノ−３−（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）千オアクリルアミ　ド 。
Ｃ１３Ｈ９Ｎ３０Ｓ　理論値：Ｃ６１，１６１（３，５５Ｎ　１６．４６実測値 ：　Ｃ６０，９９Ｈ３，５９Ｎ　１６．２６Ｍ　Ｓ　ｍ／！　：　２５５ Ｔ　Ｒｃｍ−’　（Ｈｒ）　＋　３４４０　（ＯＨ）、　３３３０−３１８０　 （ＮＨ）。
２２２０（ＣＮ）、１６５０ＣＩＩＨ）、１６１０−１５７０−１５１０　（Ｃ ＝Ｃ，Ｃ＝ｌＯ０ ［１，Ｙ＝Ａ、　Ｒ＝ａ、　Ｒ＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＨ，ｎ＝１］乾燥ジオキサン （２ｍｌ）に溶解させたｌ−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（１７２ｍｇ、 　１　ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸（８５Ｂ、１　＋ＤＩＩＩＯ＋１の混合物に、 ピペリジン［４２ｍｇ、　０．５　ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下した。この混合 液を一晩室温に保った。生じた結晶を濾過し、クロロホルムから再晶出させた。
このようにして２００　ｍｇの純粋な表記化合物を９０％の収率で得た。
Ｃ１４８ｇ　Ｎ　Ｏ２理論値：Ｃ７５，３３Ｈ４，０６Ｎ　６．２８実測値：Ｃ ７５，２０ＩＩ　３．９５　Ｎ　６．１５Ｍ５Ｉ／！　：２２３ １６９０　（ＣＯＯＨ）　、１６００−１５６０−１５１０（Ｃ＝Ｃ） 上記の手順に従って適当なアルデヒド誘導体から出発して以下の化合物を調製す ることができる： ２−シアノー３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ −３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４ −ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキ シナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ− ２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８− テトラヒドロナフチ−１−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シア ノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒ ドロキシキノリン−３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ キノリン−４−イル）アクリル酸、及び２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノ リン−４−イル）アクリル酸。
実施例４ ３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アク リル酸 ［１，Ｙ＝Ｂ、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ１＝’Ｒ２＝）Ｉ、Ｒ３＝ＯＩＴ、　ｎ：１１１ −ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒド（１７６ ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）、マロン酸（２０８ｍｇ、　２　ｍｉｏり、ピペリジン（ ８５ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１）の混合物を１０［１℃で３時間 熱し３０分間還流させた。次にこの混合物を冷却し氷及び塩酸上に注いだ。沈殿 物を濾過により分離した後エタノールから再晶出させた。このようにして得た純 粋な表記化合物の収率は８０％（１７４１０りであった。
ＣＨＯ理論値：ｃ　７１．５４　）１６．４６＋３　１４　３ 実測値Ｉ　Ｃ７１，３５Ｆｌ　６．３０Ｍ　Ｓ　ｍ＃　：　２１Ｂ ＩＲｃ＋ａ−’　（ＫＢｒ）　：３３００−２５００（Ｃ００Ｈ，ＯＲ）、１６ ９Ｇ（ＣＯＯＨ）。
１６４０　（Ｃ＝Ｃ） 実施例５ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリル酸［＋、 　Ｙ＝＾、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＲ，ｎ＝０１２−ナフトアルデヒド （１５６Ｂ、１　ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１５２ｍｇ、１ｍ ｍｏｌ）　、トリエチルアミン（ｆｉｌｌ　ｒｌｇ、１　ｍａ＋ｏｌ）及び無水 酢酸（５１０ｍｇ、　５　ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。
この混合液を冷却後、希塩酸で処理し次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分 離し、希釈した水酸化ナトリウム溶液で再抽出した。水の相を分離し塩酸で沈殿 させることにより粗生成物を分離した。イソプロパツールからの晶出により純粋 な表記化合物を６０％の収率（１７４ｎａｇ）で得た。
ＣＨＯ理論値：　Ｃ７８，６０）１４．８５実測値：　Ｃ７８，６９Ｂ　４．８ ９ Ｍ　Ｓ　ｍａｔ　：　２９Ｇ 同様の手順により以下の化合物を調製することができる：２−（４−ヒドロキシ フェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸 ＣＨＮｏ　理論値：　Ｃ７４，２１Ｈ４，５０Ｎ　４．８１＋８１３３ 実測値：Ｃ７３，１１５Ｈ４，３７Ｎ　１．５３Ｍ５　ｍ／！：　２９１ （Ｃ＝Ｃ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ− １−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリル酸及び ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸。
実施例６ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミド ［＋、　Ｙ＝＾、Ｒ＝１．Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３−ＮＨ２，ｎ：０］２−ナフトアルデ ヒド（１５６ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（１５２ｍｇ 、１　ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）及び無水酢 酸（５１Ｇ　ｍｇ、　５　ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。こ の混合物を冷却後、希塩酸で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水 酸化ナトリウム溶液で抽出した。水の層の分離後、塩酸で沈殿させることにより 粗カルボン酸を分離した。
ベンゼン（５ｍｌ）に溶解させた塩化チオニル（１１９０ｍｇ、１０ｍ＋＊ｏｌ ）で２時間煮沸処理することにより、粗カルボン酸をその酸塩化物に変換させた 。粗酸塩化物を、真空で蒸発乾固後、希釈した水酸化アンモニウムと室温で１時 間反応させることによりアミドに変換させた。濾過、洗浄及び真空乾燥により粗 生成物を得た。イソプロパツールから晶出より純粋な表記化合物を５０％の収率 （１４５ｍＯで得た。
Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ２理論値ニアＢ、８？　）１５．２３　Ｎ　４．８４実測値： 　Ｃ７８，７１Ｂ　５．０９　Ｎ　４．６５Ｍ５　ｍａｔ　：　２８９ Ｉ　Ｒｃｖａ−’　（ＫＢｒ）　：　３６００−３１００　（ＯＬ　ＮＨ）、　 １６５０（ＣＵＢ）。
１６１０、１５６０．１５１０　（Ｃ＝Ｃ）上記の手順により以下の化合物を調 製することができる：２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３− イル）アクリルアミド Ｃｌ８Ｈ１４Ｎ２０２　理論値：　Ｃ７４，４７Ｈ４，８６Ｎ　９．６５実測値 ：Ｃ７４，３２Ｈ４，７１Ｎ９．５１Ｍ　Ｓ　１１／！　：　２９０ ＩＲｃｍ−’　（ＫＢ＋）　：３４５０，３３２０　（ＮＨ）、　３５０Ｇ−２ ３００（ＯＨ）。
１６６５　（ＣＯＮＨ）、　１６１５．１５６５．１５１０゜１４９０　（Ｃ＝ Ｃ，Ｃ＝Ｎ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミ　ド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニルｌ　−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフ チ−１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）　−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミ ド、及び ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル［＋、 　Ｙ＝＾、　Ｒ＝ｉ、　Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝０　］乾燥エタノール（２１）に溶解さ せた２−ナフトアルデヒド（１５６ｍ（、ｌ　ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベ ンジルシアニド（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、冷却しながらナトリウムエトキ シド（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を分けて加え、その結果できた溶液を室温で９ ６時間保った。次いで、この溶液を氷及び希塩酸の混合物上に注いだ。生じた沈 殿物を濾過し、水冷した水性エタノールで洗浄し、真空乾燥器で乾燥させた。こ のようにして純粋な表記化合物を８０％の収率（２１７Ｂ）で得た。
ＣＩ９Ｈ１３Ｎ　Ｏ理論値：Ｃ８４，１１）１４．８３　Ｎ　５．１６実測値： （８３，９１Ｈ４，８７Ｎ　４．８６Ｍ５ａ＋／ｘ　：２７１ １Ｒｃｍ’　（ＫＢｒ）　：　３３４０　（ＯＨ）、　２２２０　（ＣＮ）、　 １６０５゜１５Ｂ５．　１５１０　（Ｃ＝Ｃ） ［Ｉパ＝Ｂ、　Ｒ＝ａ、　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＮＨ２，ｎ＝１　］この脱エ ーテル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１で述べた手順により得ることが できる２−シアノ−３−（１−メトキシ−５、６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミドである。
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた２−シアノ−３−（１−メトキシ −５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド（２５６ｍ ｇ、１　ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で１０分間にわたって、ジク ロロメタン（３ｍｌ、　３　ｍｍｏｌ）に溶解させた三臭化硼素（１，Ｇ　Ｍ） 溶液を撹拌しながら加えた。その結果できた混合液を一７８℃で更に１時間撹拌 した後、室温にまで温めた。２０−２５℃で１．５時間撹拌した後、混合液を一 １０℃まで冷却し、次いで１０分間にわたって水を滴下して反応を止めた。酢酸 エチル（１０１）の添加後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎ！２Ｓ０４で乾燥 させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣をエタノールから晶出した。このようにし て１６９　ｍｇの表記化合物（収率７０％）を得た。
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０２　理論値：Ｃ６９，４０）１５．８２　Ｎ　１１．５６実 測値＋Ｃ６９，３０Ｈ５，８５Ｎ　１１．４１Ｍ５　ｖａ／ｌ　：　２４２ ＩＲｃｍ’　（Ｗａｒ）　：３５００−３１００　（Ｈ，ＯＨ）、　２２１０　 （ＣＮ）。
１６８５　（ＣＯＮＨ２）、　１６１０，１５９０．１５６０該当するフェノー ル性メチルエーテルから出発して上記の手順により、実施例１．２及び３に記載 の化合物を得ることができる。
［１４：Ｂ、　Ｒ：ｉ、　Ｒ＝Ｃ０ＣＨＲ＝Ｌ　Ｒ３＝ＮＨ２，ｎ：Ｉ］１　３ °　２ このアシル化の実施例に用いる出発材料は、実施例１で述べた手順により得るこ とができる２−シアノ−３−（ｌ−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロ ナフチ−２−イル）アクリルアミドである。
乾燥ピリジン（０，５ｍ１）に溶解させた２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ− ５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）アクリルアミド（２４２ｍｇ 、１　ｏｍｏｌ）の冷却溶液に、無水酢酸（２０４ｍｇ、　２　ｍｍｏｌ）を加 え、この混合物を一晩０−５℃に保った。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣 をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄後、減圧乾燥させた。粗生成物 をクロロホルム／メタノールから晶出させ純粋な表記化合物を９０％の収率（２ ５６ｍｇ）で回収した。
Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２０３　理論値：　Ｃ６７，５９）１５．６７　Ｎ　９．８５実 測値：　Ｃ６７，４１Ｈ５，４５Ｎ　９．７１Ｍ５ｍ／ｘ　：２８４ ＩＲｃｍ’　（ＫＢｒ）　：３３００−３２００（ＮＨ）、　２２００（ＣＮ） 、　１７５０（ＣＨ３ＣＯＯ）、　１６９０　（並Ｎｌ’１２）、　１６１０゜ １５９０、１５６０ 上記手順により、実施例１−９に於て得たフェノール類を該当するＣ２−Ｃ６ア ルカノイル誘導体に変換することができる。
実施例１０ 各錠が０．１５０ｇの重量で有効成分２５１ｇを含有する錠剤は、以下の如く製 造することができる： 組成（錠剤−万個分）： ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド　２５０ ｇ 乳糖　８００ｇ コーンスターチ　４１５ｇ タルク粉末　３０　ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、乳糖及 び半量のコーンスターチを混合した後、混合物を０．５ｍｍメツシュの篩にかけ た。コーンスターチ（１０ｇ）を温水　（９０ｍｌ）に懸濁させ、その結果でき たペーストを用いて粉末を顆粒化させた。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍメツシュ の篩上で粉砕し、次いでコーンスターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネ シウムを加え、十分混合して錠剤に加工した。
実施例１１ 各カプセルに有効成分２０　ｍｇを含有する０、２００ｇ重量の組成分を封入し たカプセルを調製した。
カプセル５００個分の組成： ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド　１０　 ｇ 乳糖　８０　ｇ コーンスターチ　５ｇ ステアリン酸マグネシウム　５８ この組成物を各カプセル当り　０．２００ｇ重量で、２個の分割部分からなる硬 ゼラチンカプセルにカプセル化した。
要　約　書 式 ［式中、Ｙは（＾Ｌ　（Ｂ）、　（Ｃ）、　（Ｄ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）及び（ Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり、 Ｒは式（ａ）、　（ｂ）、　（ｃ）、　（ｄ）、　（ｅ）、　（１）、　（ｇ） 、　（ｈ）、　（ｉ）又は（ｉ）で表される基であり、 （ここでＲは−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｐｈはフェニルを表す）Ｒは水素、Ｃ −Ｃのアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイル基であり、 Ｒは水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ，−Ｃ６のアルキル基であり、 ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（＾）である場合ｎは０ 又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ）、　（Ｅ）、　（Ｆ）又は（ Ｇ）である場合ｎは０．１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又はＣＤ）である場 合ｎはＯ又は１である）］で表されるアリール及びヘテロアリールエテニリレン 誘導体及び医薬的に許容され得るその塩であって、置換基Ｒ，ＯＲ１及びＲ２は それぞれ独立して二環式構造（Ａ）、　（Ｅｌ、　（Ｆ）及び（Ｇ）のアリール 又はヘテロアリール部分上のいずれにあってもよく、二環式構造ＣＢ）ではベン ゼン部分のみ置換されてもよい該化合物及びその塩は、チロシンキナーゼ活性イ ンヒビターとして有用である。
国際調査報告 １ｍ＆Ｐｈａｌｋｗｍ　Ａ紳１４ａｍ　ｌｉｏ　ｐＣτ／ＥＰ　９１１００３５ ０１ｍｅ１Ｍ管４Ｍｌ＾＠””−ＩＩ−ｒ）ＣＴ／ＥＰ９１１００３５０国際調 査報告

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｙは（Ａ），（Ｂ），（Ｃ） ，（Ｄ），（Ｅ），（Ｆ）及び（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造であり 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）Ｒは式（ａ），（ｂ）， （ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｆ），（ｇ），（ｈ），（ｉ）又は（ｊ）で表され る基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼（ｊ）（ここでＲ３は−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、Ｐｈはフェニ ルを表す）Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基又はＣ２−Ｃ６のアルカノイル 基であり、 Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基であり、 ｎは０又は１から３までの整数である（但しＹが環構造（Ａ）である場合ｎは０ 又は１から３までの整数であり、Ｙが環構造（Ｂ），（Ｅ），（Ｆ）又は（Ｇ） である場合ｎは０，１又は２であり、Ｙが環構造（Ｃ）又は（Ｄ）である場合ｎ は０又は１である）］で表される化合物及び医薬的に許容され得るその塩であっ て、置換基Ｒ，ＯＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して二環式構造（Ａ），（Ｅ）， （Ｆ）及び（Ｇ）のアリール又はヘテロアリール部分上のいずれにあってもよく 、二環式構造（Ｂ）ではベンゼン部分のみ置換されてもよい該化合物及びその塩 。
  2. ２．Ｙが先に定義した（Ａ）ないし（Ｇ）から選ばれる単環式又は二環式構造で あり、Ｒが先に定義した式（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ），（ｅ），（ｉ）又 は（ｊ）で示される基であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基又はＣ２− Ｃ４のアルカノイル基であり、 Ｒ２が水素であり、 ｎが先に定義したとおりである請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及び 医薬的に許容され得るその塩。
  3. ３．Ｙが先に定義した式（Ａ），（Ｂ）又は（Ｅ）で示される二環式構造であり 、 Ｒが先に定義した式（ａ），（ｄ），（ｅ），（ｉ）又は（ｊ）で示される基で あり、 Ｒ１及びＲ２は水素であり、 ｎは０又は１である請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物及び医薬的に許 容され得るその塩。
  4. ４．必要に応じてＺ−ジアステレオマ−又はＥ−ジアステレオマ−のいずれか、 又は該ジアステレオマ−のＺ，Ｅ−混合物である以下の化合物から成る群から選 ばれる化合物：２−シアノ−３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル アミド、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド 、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ −３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（２− ヒドロキシナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ ナフチ−１−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１ −イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）ア クリル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シアノ −３−（２−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−１−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシナフチ−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−１−イル）アクリル酸、２− （４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフチ−２−イル）アクリル酸、２−シア ノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル） アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２ −イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −１−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −１−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチ −２−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２− シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）アクリルアミド、２−シア ノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ− ３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３− （２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３ −ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリルアミド、２−シアノ−３−（３−ヒ ドロキシキノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ キノリン−２−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン −３−イル）アクリル酸、２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イ ル）アクリル酸、２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）アク リル酸、２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）アクリル酸、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−２−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（２−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミド、 ２−シアノ−３−（３−ヒドロキシキノリン−４−イル）チオアクリルアミド、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリルアミド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリルアミド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリルアミド 、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸、 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（キノリン−４−イル）アクリル酸、 ３−［（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３ −［（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３− ［（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［ （４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチレン］−２−オキシンドール、３−［（ ３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メチレン］ −２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７．８−テトラヒドロナフチ−１−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン］２−オキシンドール、 ３−［（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）メ チレン］−２−オキシンドール、 ３−［（７−トヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドー ル、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、 ３−［（７−トヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドー ル、 ３−［（８−ヒドロキシキノリン−６−イル）メチレン］−２−オキシンドール 、及び必要に応じて医薬的に許容され得るそれらの塩。
  5. ５．請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る 塩の製法であって、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式 中、Ｙ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは請求項１で定義したとおりである］で表されるアル デヒドと、式（ａ′），（ｂ′），（ｃ′），（ｄ′），（ｅ′），（ｆ′）， （ｇ′〕，（ｈ′〕，（ｉ′）又は（ｊ′〕ＮＣ−ＣＨ２−ＣＯＲ３（ａ′）　 ＮＣ−ＣＨ２−ＣＮ（ｂ′）　ＮＣ−ＣＨ２−ＣＳＮＨ２（ｃ′）ＨＯＯＣ−Ｃ Ｈ２−ＣＯＲ３（ｄ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）′▲数式、化 学式、表等があります▼（ｆ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ′）▲ 数式、化学式、表等があります▼（ｈ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｉ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ′）［式中、Ｒ３及びＰｈは請求 項１で定義したとおりである］でそれぞれ表わされる化合物の縮合、及び必要に 応じて式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される別の化合物へ変換するこ と、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表される化合物を医薬的に許容され得る その塩へ変換すること、及び／又は必要に応じて塩を遊離の化合物へ変換するこ と、及び／又は必要に応じて式（Ｉ）で表される化合物の異性体混合物を単一の 異性体へ分離することから成ることを特徴とする該製法。
  6. ６．適当な担体及び／又は希釈剤、及び有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬用組成物。
  7. ７．チロシンキナーゼインヒビターとしての用途に用いる請求項１に記載の式（ Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
  8. ８．チロシンキナーゼインヒビターとしての用途に用いる医薬の調製に於る、請 求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の 使用。
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