DE69131581T2 - 2-Oxindolderivate als Tyrosinekinaseinhibitoren - Google Patents

2-Oxindolderivate als Tyrosinekinaseinhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aryl- und Heteroarylethylenderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Agenzien.
  • EP-A-0 304 493 offenbart Hydroxystyrolderivate, die mit einer Anzahl von Gruppen, einschließlich Oxindolgruppen, substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine Reihe von biologischen Aktivitäten einschließlich einer Tyrosinkinase inhibitorischen Aktivität auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)
  • zur Verfügung, worin Y ein bicyclisches Ringsystem ist, ausgewählt aus (A), (B), (E) und (G)
  • R ist
  • R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist; R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist; n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist: n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 wenn Y ein Ringsystem (A) ist, während es Null ist wenn Y ein Ringsystem (B),(E) oder (G) ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und worin jeder der Substituenten R, OR&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander auf beiden der Aryleinheiten des bicyclischen Ringsystems (A) oder auf beiden der Aryl- oder Heteroaryleinheiten der bicyclischen Ringsysteme (E) und (G) sein kann, während im bicyclischen Ringsystem (B) nur die Benzoleinheit substituiert sein kann; und worin die Verbindung der Formel (I) nicht
  • 3-[(3'-Indolyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1-Naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(2'-Brom-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol oder
  • 3-[(2'-Indolyl)methylen]2-oxindol ist.
  • Die Erfindung schließt in ihrem Umfang alle möglichen Isomere, Stereoisomere, insbesondere Z- und E-Isomere und deren Mischungen, und die Metaboliten und metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer (auch als Pro-Arzneimittel bekannt) der Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Der Substituent R ist bevorzugt an die Position 1 oder 2 im Ringsystem (A) und (B) gebunden, an die Position 5 oder 8 im Ringsystem (E) und an die Position 3 oder 7 im Ringsystem (G). Der Substituent R&sub2; kann unabhängig an einem der Ringe der bicyclischen Ringsysteme (A), (B), (E) und (G) sein.
  • Wenn Y ein bicyclisches Ringsystem wie in (A) oder (E) definiert ist, sind die -OR&sub1; Gruppen bevorzugt an der gleichen Benzoleinheit wie die R-Gruppe. In irgendeinem der Ringsysteme (A), (B), (E) und (G) ist der Substituent R&sub2; bevorzugt an den gleichen 6-gliedrigen Ring wie der Substituent -OR&sub1; in der Ortho-, Meta- oder Para-Position, bezogen auf -OR&sub1;, lokalisiert. Bevorzugt befindet sich R&sub2; in der Ortho- oder Para-Position zu -OR&sub1;.
  • Ein Substituent -OR&sub1; ist bevorzugt an die Position 1, 2, 3, 4, 5 oder 8 in den Ringsystemen (A) und (B) gebunden, insbesondere an die Position 1, 2, 3 oder 4. Ein Substituent -OR&sub1; in dem Ringsystem (E) ist bevorzugt an die Position 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden, insbesondere an die Position 5, 6, 7 oder 8. Ein Substituent -OR&sub1; ist in dem Ringsystem (G) bevorzugt an die Position 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden, insbesondere bevorzugt an die Position 4, 5, 6 oder 7.
  • Natürlich kann nur einer der Substituenten R, -OR&sub1; und R&sub2; an die gleiche Position in den Ringsystemen (A), (B), (E) und (G) gebunden sein.
  • Wenn n 2 oder 3 ist, kann die -OR&sub1; Gruppe gleich oder verschieden sein.
  • Die Alkylgruppen und die Alkyleinheiten der Alkanoylgruppen können verzweigte oder gerade Alkylketten sein. Eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe ist bevorzugt eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl. Eine C&sub2;-C&sub6; Alkanoylgruppe ist bevorzugt eine C&sub2;-C&sub4; Alkanoylgruppe, insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Ein Halogen ist bevorzugt Chlor, Brom oder Fluor, besonders bevorzugt Brom.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z. B. Salpeter-, Salz-, Brom-, Schwefel-, Perchlor- und Phosphorsäuren, oder organischen, z. B. Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel- und Salicylsäuren ein, und Salze mit anorganischen Basen, z. B. Alkalimetall; insbesondere Natrium- oder Kaliumbasen, oder Erdalkalimetalle, insbesondere Calcium- oder Magnesiumbasen, oder mit organischen Basen, z. B. Alkylaminen, bevorzugt Triethylaminen.
  • Wie oben bereits erwähnt, schließt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Biovorläufer (auch als Pro- Arzneimittel bekannt) in den Umfang der Verbindungen der Formel (I) ein, d. h. Verbindungen, die eine andere Formel als die obige Formel (I) haben, die aber nichtsdestotrotz nach der Gabe an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin Y ein bicyclisches Ringsystem der Formel (B), (E) oder (G), wie oben definiert, ist; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin Y ein bicyclisches Ringsystem der Formel (B) oder (E), wie oben definiert, ist; R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind und n Null, 1 oder 2 ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Beispiele für spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden Verbindungen, welche, wenn angemessen, entweder Z- oder E-Diastereomere oder Z,E-Mischungen dieser Diastereomere sind:
  • 3-[(2-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(1,4-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(Chinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxychinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(Chinolin-3-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(Chinolin-4-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(Chinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(6-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(7-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(Chinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(5-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(7-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(8-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können durch ein Verfahren, umfassend die Kondensation eines Aldehyds der Formel (II)
  • erhalten werden, worin Y, R&sub1;, R&sub2; und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (e')
  • und, falls gewünscht, umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder, falls gewünscht, umwandeln eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, falls gewünscht, trennen einer Mischung von Isomeren der Verbindung der Formel (I) in ein einzelnes Isomer. Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (e') ist ein entsprechendes Verfahren, welches gemäß bekannter Verfahren, wie im weiteren beschrieben, durchgeführt werden kann; bevorzugt in Anwesenheit eines basischen Katalysators, z. B. Pyridin, Piperidin, Dimethylamin oder geeigneter Alkalimetallhydroxide oder -alkoxide.
  • Zum Beispiel kann die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (e') unter Bedingungen der Knoevenagel-Reaktionen, wie z. B. durch G. Jones in Organic Reactions 15, 204 (1967) beschrieben, durchgeführt werden. Geeignete Katalysatoren sind organische Basen wie Pyridin, Piperidin oder Diethylamin. Die Kondensation kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Pyridin, Ethanol, Methanol, Benzol oder Dioxan in einem Temperaturbereich von rund 0ºC bis rund 100ºC durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Reaktion in einer warmen Ethanollösung in Anwesenheit eines Piperidin-Katalysators durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann in eine andere Verbindung der Formel (I) nach bekannten Methoden umgewandelt werden. Zum Beispiel eine Entetherung einer Verbindung der Formel (I), worin ein oder mehrere R&sub1; Substituenten C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind, so daß eine Verbindung der Formel (I) erhalten werden kann, worin ein oder mehrere R&sub1; Substituenten Wasserstoff sind, kann durch allgemein bekannte Methoden der organischen Chemie durchgeführt werden. Im Falle eines phenolischen Methylethers kann die Spaltung z. B. mit einem Bortribromid, wie von J. F. N. McOmie in Tetrahedron 24, 2289 (1968) beschrieben, durchgeführt werden. Es ist ratsam, ungefähr 1 mol Bortribromid für jede Ethergruppe zusammen mit einem zusätzlichen Mol Reagens für jede Gruppe, die möglicherweise basischen Stickstoff oder Sauerstoff enthält, zu verwenden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Pentan oder Benzol unter einer inerten, z. B. Stickstoff-Atmosphäre in einem Temperaturbereich von rund -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Acylierung der Verbindung der Formel (I), worin ein oder mehrere R&sub1; Substituenten Wasserstoff sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin ein oder mehrere R&sub1; Substituenten eine C&sub2;-C&sub6; Alkanoylgruppe sind, kann durch eine Reaktion mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carboxylsäure, wie einem Anhydrid oder Halogenid, bei Anwesenheit eines basischen Agenzes in einem Temperaturbereich von rund 0ºC bis rund 50ºC erhalten werden. Bevorzugt wird die Acylierung durch eine Reaktion mit dem entsprechenden Anhydrid bei Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt. Entsprechend kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel
  • oder -CH=CH-COOH ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel
  • oder -CH=CH-CONH&sub2; ist, gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein reaktives Derivat der Carboxylsäure, z. B. ein geeignetes Halogenid, bevorzugt das Chlorid, mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung bei einem Temperaturbereich von rund 5ºC bis rund 40ºC reagiert werden.
  • Die optionale Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) sowie die Umkehrung des Salzes in die freie Verbindung und die Abtrennung einer Mischung von Isomeren in einzelne Isomere können durch herkömmliche Verfahren erfolgen.
  • Die Abtrennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z. B. cis- und trans-Isomeren, kann z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder Säulen-Chromatographie oder Hochdruckflüssig-Chromatographie, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können gemäß bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel (III) erhalten werden,
  • worin Y, R&sub1;, R&sub2; und n wie oben definiert sind.
  • Zum Beispiel kann eine phenolische Verbindung der Formel (III) mit Chloroform und alkalischen Hydroxiden in einer wäßrigen oder wäßrigen/alkoholischen Lösung gemäß dem allgemein bekannten Reimer-Tiemann-Verfahren behandelt werden. Wenn das Ausgangsmaterial ein aromatischer Methylether ist, kann die von N. S. Narasimhan et al. in Tetrahedron 31, 1005 (1975) beschriebene Methode angewendet werden. Ein Methylether der Formel (III) wird entsprechend mit Butyllithium unter Etherrückfluß lithiiert. Eine Behandlung der organometallischen Verbindung mit N-Methylformanilid liefert das Formylderivat. Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden.
    • Pharmakologie
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine spezifische Tyrosinkinase inhibierende Aktivität. Daher können sie nützlich für die Behandlung von Krebs oder anderen krankhaft proliferativen Zuständen sein.
  • Neuere Studien auf der molekularen Ebene der neoplastischen Transformation haben eine Familie von Genen, die als Oncogene bezeichnet werden, identifiziert, deren anormale Expression eine Tumorbildung verursacht.
  • RNA-Tumorviren zum Beispiel besitzen solche Oncogen- Sequenzen, deren Expression eine neoplastische Umwandlung von infizierten Zellen bestimmt. Verschiedene dieser Oncogencodierenden Proteine, wie pp60v-src, p70gag-yes, p130gag-fps und p70gag-fgr, weisen eine Protein-Tyrosinkinase-Aktivität auf, d. h. sie katalysieren den Transfer eines γ-Phosphats eines Adenosintriphosphats (ATP) auf einen Tyrosinrest in einem Proteinsubstrat. In normalen Zellen weisen verschiedene Wachstumsfaktorrezeptoren, z. B. Rezeptoren für PDGF, EGF, α-TGF oder Insulin eine Tyrosinkinase-Aktivität auf. Das Binden eines Wachstumsfaktors (WF) aktiviert die Rezeptor- Tyrosinkinase, so daß sie einer Autophosphorylierung unterzogen wird und auch eng benachbarte Moleküle am Tyrosin phosphoryliert.
  • Daher wird angenommen, daß die Phosphorylierung dieser Tyrosinkinase-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielt und daß eine prinzipielle Funktion der Tyrosinkinase-Aktivität in normalen Zellen die Regulation des Zellwachstums ist. Eine Störung dieser Aktivität durch oncogene Tyrosinkinasen, die entweder überproduziert werden und/oder eine veränderte Substratspezifität aufweisen, können den Verlust über die Wachstumskontrolle und/oder eine neoplastische Transformation verursachen. Entsprechend können spezifische Inhibitoren für Tyrosinkinasen nützlich bei der Untersuchung des Mechanismus der Krebsbildung, Zellproliferation und Differenzierung sein und können wirksam bei der Prophylaxe und der Chemotherapie bei Krebs und anderen krankhaft proliferativen Zuständen sein. Diese tyrosinspezifische Proteinkinase-Aktivität dieser Verbindungen wird z. B. durch die Tatsache, daß sie in dem in vitro Test, wie er durch B. Ferguson et al. in J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652 beschrieben ist, aktiv sind, gezeigt.
  • Das verwendete Enzym ist die Abelson Tyrosinkinase p60v-abl. Ihre Herstellung und Isolierung wurde gemäß einer Modifikation der Methode von B. Ferguson et al. (ebenda) durchgeführt. Als Substrat wird α-Kasein oder (Val&sup5;)- Angiotensin verwendet. Der Inhibitor wurde für 5 Min. bei 25ºC mit dem Enzym vorinkubiert. Die Reaktionsbedingungen sind:
  • 100 mM MOPS Puffer, 10 mM MgCl&sub2;, 2 uM (γ-³²P) ATP (6Ci/mmol), 1 mg/ml α-Kasein (ein alternatives Substrat ist (ValS)- Angiotensin II) und 7,5 ug/ml des Enzyms in einem Gesamtvolumen von 30 ul bei einem pH von 7,0.
  • Die Reaktion wurde für 10 Min. bei 25ºC inkubiert.
  • Der Trichloressigsäure-Fällung des Proteins folgte eine schnelle Filtration und Quantifizierung des phosphorylierten Substrats mit einem Flüssig-Szintillationszähler. Alternativ wird die Reaktionsmischung einer Natriumdodecylsulfat- Polyacrylamid-Elektrophorese unterworfen und das phosphorylierte Substrat durch Autoradiographie oder p³²- Zählung der ausgeschnittenen Stücke gemessen.
  • Aufgrund ihrer hohen Aktivität und ihrer niedrigen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen sicher in der Medizin verwendet werden.
  • Die ungefähre akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Maus, bestimmt durch eine einzelne Gabe von ansteigenden Dosen und gemessen 7 Tage nach der Behandlung, stellten sich als geringfügig heraus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielfalt von Dosierungsformen gegeben werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Zäpfchen; parenteral, z. B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektionen oder Infusionen, oder topisch.
  • Die Dosis hängt vom Alter, Gewicht, Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg ab; z. B. kann die Dosis, angepaßt an die orale Verabreichung bei erwachsenen Menschen, im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 150-200 mg pro Dosis, 1 bis 5 mal täglich sein.
  • Natürlich können diese Dosierungsschemata so eingestellt werden, daß eine optimale therapeutische Antwort erhalten wird.
  • Die Verbindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden normalerweise gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Die feste orale Form kann z. B. zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel wie Silica, Talg, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel wie Stärke, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Auflockerungsmittel wie Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolate, Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren durch Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z. B. Sirup, Emulsionen oder Suspensionen sein.
  • Der Sirup kann als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. Naturkautschuk, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten. Die Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptierbaren Träger, wie z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und, wenn gewünscht, geeignete Mengen an Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder, bevorzugt, sind sie in der Form von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen.
  • Die Zäpfchen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptierbaren Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester- Tensid oder Lecithin enthalten.
  • Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Salben, können durch Vermischen des aktiven Inhaltsstoffes mit herkömmlichen ölhaltigen oder emulgierenden Trägern hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar, beschränken sie aber nicht.
    • Vergleichsbeispiel 1 2-Cyano-3-(8-hydroxychinolin-5-yl)acrylamid (I,Y = E, R = a, R&sub1; = R&sub2; = H, n = 1, R&sub3; = NH&sub2;)
  • Eine Lösung von 5-Formyl-8-hydroxychinolin (173 mg, 1 mmol), Cyanacetamid (92 mg, 1,1 mmol) und Piperidin (60 mg, 0,7 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) wird für 4 Std. bei 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 0-5ºC gekühlt, das Präzipitat abfiltriert, der Filterkuchen mit eiskaltem Ethanol gewaschen und anschließend unter Vakuum getrocknet.
  • Die oben genannte, reine Verbindung wird in einer Ausbeute von 70% (167 mg) erhalten. Verbindungen mit einer höheren Reinheit werden durch Kristallisation aus Ethanol erhalten, Schmelzpunkt 275º.
  • C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub2; berechnet: C 65,27, H 3,79, N 17,56
  • gefunden: C 65,15, H 3,65, N 17,49
  • MS m/z: 239
  • IR cm&supmin;¹ (KBr): 3100-3600 (NH, OH), 2200 (CN), 1690 (CONH&sub2;); 1610, 1590, 1560, 1510 (C=C)
    • Beispiel 1
  • Gemäß dem Verfahren wie im Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 3-[(1-Naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(2-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(2-Naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-2-näphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • 3-[(Chinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(6-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(7-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(Chinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(5-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(7-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(8-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
  • 3-[(1,4-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub3; berechnet: C 74,25, H 5,58, N 4,56
  • gefunden: C 74,01, H 5,74, N 4,48
  • MS m/z: 307
  • IR cm&supmin;¹ (KBr): 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO), 1605 (C=C);
  • 3-[(Chinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O berechnet: C 79,39, H 4,44, N 10,29
  • gefunden: C 79,29, H 4,45, N 10,25
  • MS m/z: 272
  • IR cm&supmin;¹ (KBr): 3180 (NH), 1710 (CO), 1620-1595-1505 (C=C, C=N);
  • 3-[(4-Hydroxychinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet: C 74,98, H 4,20, N 9,72
  • gefunden: C 74,66, H 4,25, N 9,38
  • MS m/z: 288
  • IR cm&supmin;¹ (KBr): 3430 (OH, NH), 1675 (CO), 1630 (C=C) 1595- 1580-1530-1515 (arom);
  • 3-[(Chinolin-4-yl)methylen]-2-oxindol,
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O berechnet: C 79,39, H 4,44, N 10,29;
  • 3-[(Chinolin-3-yl)methylen]-2-oxindol,
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O berechnet: C 79,39, H 4,44, N 10,29
  • gefunden: C 79,20, H 4,71, N 10,14
  • MS m/z: 272
  • IR cm&supmin;¹ (KBr): 3500-3100 (NH), 1695 (CO), 1620-1580-1500 (C=C, C=N).
    • Beispiel 2
  • Tabletten, die jeweils 0,150 g wiegen und 25 mg der aktiven Substanz enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
  • Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten):
  • Verbindung der Formel (I) 250 g
  • Lactose 800 g
  • Maisstärke 415 g
  • Talgpuder 30 g
  • Magnesiumstearat 5 g
  • Die Verbindung der Formel (I), die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemixt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschengröße gedrückt.
  • Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) gelöst und die erhaltene Salbe zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschengröße von 1,4 mm verrieben und die verbliebene Menge an Stärke, Talg und Magnesiumstearat hinzugefügt, vorsichtig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.
    • Beispiel 3
  • Kapseln, jede auf 0,200 g, enthaltend 20 mg der aktiven Substanz, dosiert, können hergestellt werden.
  • Zusammensetzung (für 500 Kapseln)
  • Verbindung der Formel (I) 10 g
  • Lactose 80 g
  • Maisstärke 5 g
  • Magnesiumstearat 5 g
  • Diese Formulierung wird in zweiteiligen Hartgelatinekapseln eingekapselt, dosiert mit 0,200 g pro Kapsel.

Claims (9)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin Y ein bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus (A), (B) , (E) und (G) ist
R ist
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist,
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist,
n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3: n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 wenn Y ein Ringsystem (A) ist, während es Null, 1 oder 2 ist wenn Y ein Ringsystem (B), (E) oder (G) ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und worin jeder der Substituenten R, OR&sub1; und R&sub2; unabhängig auf beiden der Aryleinheiten des bicyclischen Ringssystems (A) oder auf beiden der Aryl- oder Heteroaryleinheiten der bicyclischen Ringsysteme (E) und (G) sein kann, während nur die Benzoleinheit bei dem bicyclischen Ring (B) substituiert sein kann; und worin die Verbindung der Formel (I) nicht
3-[(3'-Indolyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(1-Naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(2'-Brom-3'-indolyl)methylen]-2-oxindol oder
3-[(2'-Indolyl)methylen]2-oxindol ist.
2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Y ein bicyclisches Ringsystem der Formel (B), (E) oder (G), wie in Anspruch 1 definiert, ist; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist; R&sub2; Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin Y ein bicyclisches Ringsystem der Formel (B) oder (E), wie in Anspruch 1 definiert, ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff ist und n Null, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden, welche, wo angemessen, entweder Z- oder E- Diastereomere oder Z,E-Mischungen dieser Diastereomere sein können:
3-[(2-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(3-Hydroxy-1-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(4-Hydroxy-1-naphthyl)methylen] -2-oxindol,
3-[(1-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(3-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(4-Hydroxy-2-naphthyl)methylen]-2-oxindol,
3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(1-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)methylen]-2- oxindol,
3-[(1,4-Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2- yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(Chinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(4-Hydroxychinolin-2-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(Chinolin-3-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(Chinolin-4-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(Chinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(6-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(7-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(Chinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(5-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(7-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
3-[(8-Hydroxychinolin-6-yl)methylen]-2-oxindol,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Kondensation eines Aldehyds der Formel (II)
umfaßt, worin Y, R&sub1;, R&sub2; und n wie in Anspruch definiert sind, mit einer Komponente der Formel (e')
und, falls gewünscht, umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder, falls gewünscht, umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder, falls gewünscht, umwandeln eines Salzes in die freie Verbindung, und/oder, falls gewünscht, Trennen einer Mischung von Isomeren einer Verbindung der Formel (I) in einzelne Isomere.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Adjuvans oder Verdünnungsmittel und als aktiven Grundstoff eine Verbindung der Formel (I)
worin Y ein bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus (A), (B) , (E) und (G) ist
R ist
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist,
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist,
n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3: n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 wenn Y ein Ringsystem (A) ist, während es Null, 1 oder 2 ist wenn Y ein Ringsystem (B), (E) oder (G) ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und worin jeder der Substituenten R, OR&sub1; und R&sub2; unabhängig auf beiden der Aryleinheiten des bicyclischen Ringssystems (A) oder auf beiden der Aryl- oder Heteroaryleinheiten der bicyclischen Ringsysteme (E) und (G) sein kann, während nur die Benzoleinheit bei dem bicyclischen Ring (B) substituiert sein kann; und worin die Verbindung der Formel (I) nicht 3-[(3'-Indolyl)methylen]-2-oxindol ist.
7. Verbindung der Formel (I)
worin Y ein bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus (A), (B), (E) und (G) ist
R ist
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist,
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist,
n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3: n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 wenn Y ein Ringsystem (A) ist, während es Null, 1 oder 2 ist wenn Y ein Ringsystem (B), (E) oder (G) ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und worin jeder der Substituenten R, OR&sub1; und R&sub2; unabhängig auf beiden der Aryleinheiten des bicyclischen Ringssystems (A) oder auf beiden der Aryl- oder Heteroaryleinheiten der bicyclischen Ringsysteme (E) und (G) sein kann, während nur die Benzoleinheit bei dem bicyclischen Ring (B) substituiert sein kann; und worin die Verbindung der Formel (I) nicht 3-[(3'-Indolyl)methylen]-2-oxindol ist, zur Verwendung als ein Medikament.
8. Verbindung der Formel (I) wie im Anspruch 7 definiert, zur Verwendung als Tyrosinkinase Inhibitor.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin Y ein bicyclisches Ringsystem, ausgewählt aus (A), (B), (E) und (G) ist
R ist
R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub2;-C&sub6; Alkanoyl ist,
R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Cyano oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl ist,
n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3: n ist Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 wenn Y ein Ringsystem (A) ist, während es Null, 1 oder 2 ist wenn Y ein Ringsystem (B), (E) oder (G) ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und worin jeder der Substituenten R, OR&sub1; und R&sub2; unabhängig auf beiden der Aryleinheiten des bicyclischen Ringssystems (A) oder auf beiden der Aryl- oder Heteroaryleinheiten der bicyclischen Ringsysteme (E) und (G) sein kann, während nur die Benzoleinheit bei dem bicyclischen Ring (B) substituiert sein kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Tyrosinkinase Inhibitor.
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