DE69217308T2 - Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie - Google Patents

Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie

Info

Publication number
DE69217308T2
DE69217308T2 DE69217308T DE69217308T DE69217308T2 DE 69217308 T2 DE69217308 T2 DE 69217308T2 DE 69217308 T DE69217308 T DE 69217308T DE 69217308 T DE69217308 T DE 69217308T DE 69217308 T2 DE69217308 T2 DE 69217308T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
dihydro
compound
imidazol
pyridinedicarboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69217308T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69217308D1 (de
Inventor
Laura Capolongo
Paolo Cozzi
Maria Menichincheri
Nicola Mongelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of DE69217308D1 publication Critical patent/DE69217308D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69217308T2 publication Critical patent/DE69217308T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolyl- und Pyridylderivate von Phenyl-substituierten 1,4-Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Imidazolyl- und Pyridyl-Derivate von 1,4-Dihydropyridinen, die eine TxA2-Synthase-Inhibitorwirkung und/oder Calciumantagonismus zeigen, werden in EP-A-0373645 (äquivalent zu WO-A-90/06923) und in "Trends in Receptor Research", 8. Camerino-Noordwijkerhout Symposium, 8-12 September 1991 (P. Cozzi et al.), 219-220, beschrieben. Die Verbindung (±)-1,4- Dihydro-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl]-6-methyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methyl-ester wird spezifisch als synthetisches Zwischenprodukt in einer Arbeit mit dem Titel "Synthesis of Imidazolyl and Pyridyl derivatives of 1,4- dihydropyridines combining Ca-antagonism and TxA&sub2; synthase inhibition" von Maria Menichencheri, vorgelegt an der Universität Mailand 1991, beschrieben. Für die Verbindung wird jedoch keine biologische Wirksamkeit angegeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der nachfolgenden Formel (I) bereit
  • worin Het
  • oder
  • ist,
  • A eine Direktbindung, -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, oder, wenn Het
  • ist, A auch -CH=CH- sein kann;
  • R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;
  • einer der Reste R&sub3; und R&sub4; unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega- substituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon bedeutet:
  • (a) unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub3;- Alkyl; oder (b)
  • worin m und n, die gleich oder
  • verschieden sein können, eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, jeder der Reste Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Phthalimidogruppe bilden;
  • R&sub5; Wasserstoff oder unsubstituiertes oder durch eine -N(RcRd)-Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, worin jeder der Reste Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden;
  • einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' ist, worin R' unsubstituiertes oder durch Cyano oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon
  • (c) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
  • (d) eine wie vorstehend definierte -OR'-Gruppe; oder
  • (e) einge Gruppe
  • worin jeder der Reste R" oder R"', die
  • gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; oder
  • (f) eine Gruppe -ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • (i) -(CH&sub2;)m,-CH=CH-Ph, worin m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Ph eine unsubstituierte oder durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen substituierte Phenylgruppe ist;
  • (ii)
  • worin Ph die vorstehend angegebene
  • Bedeutung besitzt; Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylenradikal ist; n' 0, 1 oder 2 ist;
  • und jedes RV unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Ph bedeutet, worin Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
  • (iii)
  • worin m', n', RV und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; und
  • (iv)
  • worin p 2 oder 3 ist und Ph die
  • vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe daß:
  • (A) wenn R&sub3; und R&sub4; beide unsubstituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten, einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe OR' ist, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und der andere die vorstehend unter (d), (e) oder (f) angegebene Bedeutung besitzt, dann R&sub5; von Wasserstoff verschieden ist;
  • (B) wenn A eine Bindung oder -CH&sub2;- ist, Het 1H-Imidazol-1-yl oder Pyridin-3-yl ist, einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Methoxy oder Ethoxy ist, und der andere Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder 2- [Methyl(phenylmethyl)amino]ethoxy ist, einer der Reste R&sub3; und R&sub4; Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl ist und der andere Methyl, Ethyl, Methoxymethyl oder Aminoethoxymethyl ist, und R Wasserstoff ist, R&sub5; dann von Wasserstoff oder Methyl verschieden ist; und
  • (C) wenn A eine Bindung ist, Het 3-(1H-Imidazol-1-yl)- ist, R Wasserstoff ist, R&sub1; Ethoxy ist, R&sub2; Methoxy ist, R&sub3; Methyl ist, R&sub4; (2- Phthalimidoethoxy)methyl ist, R&sub5; dann von Wasserstoff verschieden ist.
  • Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), und ihre Mischungen. Auch die pharmazeutisch annehmbaren Biovorläufer (allgemein als Prodrugs bekannt) der Verbindungen der Formel (I), d.h. Verbindungen mit einer von der obigen Formel (I) verschiedenen Formel, die aber trotzdem bei der Verabreichung an den Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, sind im erfindungsgemäßen Umfang enthalten, sowie auch ihre Metaboliten.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäuren oder organische Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure.
  • Auch die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, entweder mit anorganischen Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydroxide, insbesondere Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder organischen Basen, wie z.B. Alkylaminen, vorzugsweise Triethylamin, oder basischen natürlich vorkommenden Aminosäuren, vorzugsweise Arginin, sowie die inneren Salze, d.h. Zwitterionen, werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung erfaßt.
  • Die Alkyl- und Alkylengruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
  • Eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl oder n-Propyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Isobutyl.
  • Eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, und insbesondere Methoxy.
  • Eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylengruppe ist vorzugsweise Ethylen, 1,1'- Dimethylethylen oder ein 1,1'- oder 2,2'-Dimethylpropylenradikal.
  • Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, und insbesondere Chlor oder Fluor.
  • Wenn der Substituent R von Wasserstoff verschieden ist, befindet er sich im Hinblick auf das Kohlenstoffatom des Phenylringes, das den 1,4- Dihydropyridin-Substituenten trägt, in ortho-Stellung.
  • In der ein oder beide Gruppen R&sub1; und R&sub2; darstellenden Gruppe -OR' ist R' vorzugsweise unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, und insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
  • Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe
  • ist, ist sie vorzugsweise -NH&sub2;.
  • Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -ORIV und RIV ein wie vorstehend unter (i), (ii), (iii) oder (iv) definierter Substituent ist, stellt die darin vorhandene Gruppe Ph vorzugsweise eine unsubstituierte oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, und insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor, substituierte Phenylgruppe dar.
  • Wenn RIV ein wie vorstehend unter (ii) definierter Substituent ist, ist das C&sub2;-C&sub5;-Alkylenradikal Q vorzugsweise 1,1'-Dimethylethylen, 1,1'- Dimethylpropylen oder 2,2'-Dimethylpropylen.
  • Ein rapräsentatives Beispiel für eine wie vorstehend unter (i) definierte Gruppe RIV kann die Gruppe
  • sein.
  • Repräsentative Beispiele für wie vorstehend unter (ii) definierte Gruppen RIV können die folgenden sein:
  • Repräsenative Beispiele für wie vorstehend unter (iii) definierte Gruppen RIV sind die folgenden:
  • Ein repräsentatives Beispiel für eine wie vorstehend unter (iv) definierte Gruppe RIV ist:
  • R&sub5; ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl
  • Bevorzugte neue Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin, mit der vorstehend angegebenen Maßnahme,
  • Het die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
  • A eine Direktbindung ist;
  • R Wasserstoff ist;
  • eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' ist, worin R' unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und die andere unabhängig davon eine Gruppe -OR' ist, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; eine Gruppe -NR"R"', worin jeder der Reste R" und R"', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist; oder eine 2- [Methyl(phenylmethyl)amino]ethoxygruppe;
  • R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Spezifische Beispiele bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (I) sind:
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die neu sind, und von der in WO 90/06923 beschriebenen allgemeinen chemischen Formel umfaßt sind, aber dort nicht als spezifische chemische Verbindungen beschrieben werden:
  • 1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester; und
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester.
  • Die erfindungsgemäß bereitgestellten neuen Verbindungen, nämlich die wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (I) und ihre Salze, können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das umfaßt:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R, A, Het, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
  • worin R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; oder
  • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)
  • worin R&sub1; und R&sub4; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R, A, Het, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R&sub5; Wasserstoff ist; oder
  • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
  • worin R, A und Het die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV); oder
  • (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R&sub1; eine wie vorstehend definierte -OR'-Gruppe ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R, A, Het, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' bedeuten, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R&sub1;= R&sub2; und R&sub3; = R&sub4;; oder
  • (e) Alkylieren einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R&sub5; Wasserstoff ist, und eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten, in der R&sub5; ein wie vorstehend definiertes unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; oder
  • (f) Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin Ra und Rb wie vorstehend definiert zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe bilden, in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, worin Ra und Rb Wasserstoff sind; und, wenn erwünscht, Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder, wenn erwünscht, Überführen eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Auftrennen einer Mischung der Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einzelne Isomere.
  • Die von WO 90/06923 umfaßten neuen Verbindungen und ihre Salze können hergestellt werden durch ein Verfahren, das umfaßt:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId):
  • worin Het 1H-Imidazol-1-yl ist, mit einer Verbindung der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc) bzw. (IIId):
  • oder
  • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId), worin Het 1H-Imidazol-1-yl ist, mit einer Verbindung der Formel (IVa), (IVb), (IVc) bzw. (IVd):
  • in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids; oder
  • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Va)
  • worin Het 1H-Imidazol-1-yl ist, mit den Verbindungen der Formel (IIIa) und (IVa), (IIIb) und (IVb), (IIIc) und (IVc) oder (IIId) und (IVd); oder
  • (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Va), worin Het 1H-Imidazol-1- yl ist, mit einer Verbindung der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids;
  • und, wenn erwünscht, Überführen einer so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung in einen pharmazeutisch annehmbares Salz davon, oder, wenn erwünscht, Überführen eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Auftrennen einer Mischung der Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einzelne Isomere.
  • Die vorstehend unter (a), (b), (c) und (d) beschriebenen Umsetzungen können unter Verwendung bekannter Methoden der organischen Chemie, und insbesondere solchen, die für die Chemie von 1,4- Dihydropyridinen typisch sind, wie z.B. solchen, die von U. Eisner und J. Kuthan in Chem. Rev. 72 (1972) 1 und von D.M. Stout und A.I. Meyers in Chem. Rev. 82 (1982) 223 beschrieben werden, durchgeführt werden.
  • Insbesondere Umsetzungen, wie die unter (a), (b), (c) und (d) beschriebenen, können nach dem gleichen Basisverfahren durchgeführt werden, z.B. durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur im Bereich von ca. 50 ºC bis ca. 150 ºC in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin und ihren Mischungen.
  • Das in den Verfahren (b) und (d) verwendete Ammoniumhydroxyid kann z.B. in Form von konzentriertem wässerigen Ammoniak vorhanden sein, während ein Ammoniumsalz z.B. Ammoniumacetat sein kann.
  • Die Alkylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R&sub5; Wasserstoff ist, gemäß der Verfahrensvariante (e) kann durchgeführt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten gegebenenfalls substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid, in Gegenwart von trockenem Alkalihydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoffatmosphäre, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid.
  • Die Überführung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung gemäß dem obigen Verfahren (f) kann nach einer der im Stand der Technik für die Entfernung der Phtalimidgruppe bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Phtalimidderivat mit Methylaminlösung in Wasser oder in einem geeigneten Dialkylether, z.B. Diisopropylether, oder mit wässeriger Hydrazinlösung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umgesetzt. Weitere gegebenenfalls vorzunehmende Umwandlungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere umfassen z.B. die folgenden: eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine veresterte Carboxylgruppe enthält, kann in eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine
  • Gruppe enthält, worin R" und R"' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, gemäß bekannten Methoden überführt werden.
  • Die Überführung einer veresterten Carboxylgruppe in das entsprechende Amid kann z.B. durch direkte Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ether oder Benzol, oder unter Verwendung eines Überschüßes des Amins als Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Intermediäre reaktive Derivate können aktive Ester sein, z.B. NO&sub2;- Phenylester, oder N-Hydroxysuccinimidester, Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride, gemischte Anhydride, z.B. Ethoxycarbonyl oder tert.- Butylcarbonylanhydride, oder die reaktiven Zwischenprodukte, die in situ durch Umsetzung der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol erhalten werden.
  • Die reaktiven Zwischenprodukte, die auf üblichen Wegen, wie sie üblicherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden, erhalten werden, werden mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittels oder mit einem Überschuß des Amins selbst bei Temperaturen im Bereich von vorzugsweise ca. -10 ºC bis ca. 50 ºC umgesetzt.
  • Die gegebenenfalls durchzuführende Salzbildung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Isomerenmischung in die einzelnen Isomeren kann mittels üblicher Methoden durchgeführt werden.
  • Die Auftrennung einer Mischung geometrischer Isomere, z.B. der cis- und trans-Isomeren, kann z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie, durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV) unter Anwendung des allgemein bekannten Verfahrens für die Knoevenagel-Reaktion, wie z.B. von G. Jones in Org. Reactions 15 (1967) 204-599 beschrieben, hergestellt werden. Selbstverständlich müssen die Bedeutungen von R&sub1; bzw. R&sub4; in der Verbindung (IV) solche sein, wie sie für R&sub2; bzw. R&sub3; in der Verbindung (II) gewünscht werden.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt indem man Verbindungen (IV) und (V) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Diethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Benzol, bei Temperaturen im Bereich von ca. Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen oder können gemäß üblicher Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können mittels bekannter Verfahren für bekannte Verbindungen hergestellt werden, z.B. durch Reduzieren der entsprechenden Alkylester der Formel (VI)
  • worin
  • R, A und Het die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und RVI C&sub1;-C&sub6;- Alkyl ist.
  • Die Reduktion kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von ca. -80 ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden durch Oxidation des entsprechenden Alkohols der Formel (VII)
  • worin
  • R, A und Het die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Das Oxidationsverfahren kann nach allgemein bekannten Verfahren zur Überführung eines primären Alkohols in den entsprechenden Aldehyd durchgeführt werden, z.B. nach denen von J. March in Advanced Organic Chemistry 1985, J. Wiley Publ., Seiten 1057-1060 beschriebenen.
  • Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel (V), worin A eine Direktbindung bedeutet, hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen der Formel (VIII)
  • worin
  • R und Het die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
  • Das Oxidationsverfahren kann nach einem bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid. Die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII sind bekannte Verbindungen oder können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden, z.B. gemäß denen beschrieben in J. Med. Chem. 24 (1981) 1475 oder in J. Med. Chem 24 (1981) 1149, oder in der Europäischen Patentanmeldung 173172 A2.
  • Insbesondere die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), worin Het das Imidazolylradikal
  • ist, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Imidazol oder einem Salz davon, z.B. dem Natriumsalz, mit Verbindungen der Formel (IX) oder der Formel (X)
  • worin R, A und RVI die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, z.B. ein geeignetes Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Tosyl- oder Mesylgruppe, nach experimentellen Verfahren, die aus der chemischen Literatur allgemein bekannt sind.
  • Die Verbindungen (IX) und (X) sind bekannte Verbindungen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die von WO 90/06923 umfassten neuen chemischen Strukturen, die ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, sind dazu fähig, die Wirksamkeit von Antitumormitteln gegen verschiedene Arten von Tumorzellen, einschließlich gegenüber mehreren Wirkstoffen resistenter Zellen, zu fördern, und sind deshalb zur Krebstherapie bei Säugern einschließlich Menschen anwendbar.
  • Eine die Antitumorwirkung fördende Wirkung wurde auch bei den durch WO 90/06923 früher beschriebenen Imidazolyl- und Pyridylderivaten gefunden. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und die aus WO 90/06923 bekannten werden hier als "erfindungsgemäße Verbindungen" definiert, und werden alle durch die hier definierte Formel (IA) dargestellt.
  • Aufgrund ihrer die Antitumorwirkung fördernden Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem kombinierten Verfahren zur Behandlung mit Antitumormitteln unter Verwendung von Kombinationen mit relativ geringer Dosen an Antitumormitteln verwendet werden, wodurch sich ernsthafte Nebenwirkungen der letzteren Mittel in der klinischen Chemotherapie vermeiden lassen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung einer Verbindung der Formel (IA)
  • worin Het
  • oder
  • ist;
  • A eine Direktbindung, -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, oder, wenn Het
  • ist, A auch -CH=CH- sein kann;
  • R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;
  • einer der Reste R&sub3; und R&sub4; unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega- substituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon bedeutet:
  • (a) unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub3;- Alkyl; oder
  • (b)
  • worin m und n, die gleich oder
  • verschieden sein können, eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, jeder der Reste Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Phthalimidogruppe bilden;
  • R&sub5; Wasserstoff oder durch eine -N(RcRd)-Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, worin jeder der Reste Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden;
  • einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine -OR'-Gruppe ist, worin R' unsubstituiertes oder durch Cyano oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon,
  • (c) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
  • (d) eine wie vorstehend definierte -OR'-Gruppe; oder
  • (e) eine Gruppe
  • worin jeder der Reste R" oder R"', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist; oder
  • (f) eine Gruppe -ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • (i) -(CH&sub2;)m,-CH=CH-Ph, worin m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und pH eine unsubstituierte oder durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen substituierte Phenylgruppe ist;
  • (ii)
  • worin Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylenradikal ist; n' 0, 1 oder 2 ist;
  • und jedes RV unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder pH bedeutet, worin pH die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
  • (iii)
  • worin m', n', RV und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; und
  • (iv)
  • worin p 2 oder 3 ist und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
  • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Wirkungsförderung eines Antitumormittels.
  • Spezifische Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel (IA) sind die folgenden:
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1- yl)phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(1H-imidazol-l-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • (±) 1,4-Dihydro-2-[(2-phthalimidoethoxy)methyl]-6-methyl-4-[3-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methyl-ester;
  • (±) 1,4-Dihydro-2-(methoxy)methyl-6-methyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methyl-ester;
  • (±) 1,4-Dihydro-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuremethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester,Schmelzpunkt202-204ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl-methyl)phenyl)-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 196-199 ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester, Schmelzpunkt 212-216 ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt208-210 ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 171-172 ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylmethylester,Schmelzpunk t197-200 ºC;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-2-cyanethyl-ethyl-ester,
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 65,38; H 5,73; N 13,15
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C65,0; H 5,75; N 13,32
  • N.M.R. (DMSO-d&sub6;) δ p.p.m.:
  • 1,10 (3H,t,ch2CH&sub3;)
  • 2,28 (6H,s,=C-CH&sub3;)
  • 2,58 (2H,t,COOCH&sub2;CH&sub2;CN)
  • 4,01 (2H,q,CH&sub2;CH&sub3;)
  • 4,05 (2H,t,COOCH&sub2;CH&sub2;CN)
  • 4,93 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridins)
  • 7,05-7,6 (6H,m,Phenyl- und CH=CH-Imidazolin-Protonen)
  • 8,09 (1H,dd,N-CH-N)
  • 8,88 (1H,s,NH);
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester,
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C 70,02; H 6,66; N 10,89
  • Gefunden: C 69,17; H 6,72; N 10,72
  • T.L.C. Dünnschichtchromatographie: Eluans CHCl&sub3;CH&sub3;OH = 95/5, Rf = 0,34
  • N.M.R. (CDCl&sub3;) δ p.p.m.:
  • 1,22 (3H,t,CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,20 (3H,s,N(CH&sub3;)(CH&sub2;pH))
  • 2,37 (6H,s,2=C-CH&sub3;)
  • 2,69 (2H,t,CH&sub2;N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
  • 3,50 (2H,s,N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
  • 4,11 (2H,q,CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3;)
  • 4,21 (2H,t,CO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
  • 5,11 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridins)
  • 5,89 (1H,s,NH)
  • 7,10-7,40 (11H,m,CH an 2,4,5,6-Stellungen des Phenylrings, CH an 4,5- Stellungen des Imidazols und Phenylwasserstoffen der Esterfunktion)
  • 7,78 (1H,dd,CH an 2-Stellung des Imidazols)
  • MS: m/z 514 M+;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylester (Monohydrat), Schmelzpunkt 117-121 ºC.
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 183-6 ºC.
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester, Schmelzpunkt 97-8 ºC.
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester, als Öl.
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 71,90; H 6,85; N 7,75
  • Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 73,12; H6,71; N 7,99
  • TLC: Eluans CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 95/5 Rf = 0,5
  • NMR (CDCl&sub3;) δ p.p.m.:
  • 1,21 (3H,t,CH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,16 (3H,s,N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
  • 2,35 (6H,s,=C-CH&sub3;)
  • 2,64 (2H,t,CH&sub2;N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
  • 3,45 (2H,s,N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
  • 4,12 (2H,q,COOCH&sub2;CH&sub3;)
  • und die pharmazeutischen annehmbaren Salze davon.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs in Säugern, einschließlich Menschen, die eine solche Behandlung benötigen, wobei diese Behandlung umfaßt: Verabreichen von
  • (1) einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, und
  • (2) eines Antitumormittels, in Mengen und zu nahe genug bei einander liegenden Zeiten, die ausreichen, um eine therapeutisch brauchbare Wechselwirkung zu erzielen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung von Produkten, die eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Antitumormittel enthalten, als Kombinationspräparat für die gleichzeitig, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antikrebstherapie.
  • Der Ausdruck "Antitumormittel" soll gemäß der klinischen Praxis einen einzelnen Antitumorwirkstoff und "Cocktails", d.h. eine Mischung solcher Stickstoffe, umfassen. Antitumormittel, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung formuliert werden können oder, alterativ, in einem kombinierten Verfahren zur Behandlung verabreicht werden können, sind z.B. Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluorouracil, Melphalan, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin, oder eine Mischung von zwei oder mehreren davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb bei einer Behandlung zur Besserung einer Krebserkrankung verwendet werden. Sie können einem Patienten, der an einer mit einem Antitumormittel, z.B. einem Anthracyclinglycosid, wie z.B. dem vorstehend genannten Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin oder Idarubicin, behandelbaren Krebserkrankung leidet, zusammen mit dem Antitumormittel verabreicht werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung und ein Antitumormittel, wie z.B. ein Anthracyclinglycosid, können zur Verbesserung des Zustandes eines Patienten mit Leukämie, z.B. Meoloblasten-Leukämie, Lymphom, Sarcom, Neuroblastom, Wilm's Tumor oder einem bösartigen Neoplasma der Blase, Brust, Lunge oder Schilddrüse, zur Verbesserung des Zustandes verabreicht werden.
  • Die die Antitumorwirkung fördende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache bestätigt, daß sie, wie nachstehend berichtet, dazu fähig sind, die Resistenz gegenüber Doxorubicin zu verringern.
  • Materialien und Methoden
  • Zellen und Kulturbedingungen
  • LoVo und LoVo/DX-Zellen (menschliche Colon-Adenocarcinom-Zellinien, die empfindlich bzw. resistent gegenüber Doxorubicin sind) wurden bei 37 ºC in einer feuchten Atmosphäre mit 5 % CO2 gehalten. Das Kulturmedium war Ham's F12, ergänzt mit 10 % fötalem Kälberserum, 1 % Vitaminen (BME Vitaminlösung 100 X) und 1 % Glutamin (200 mM). Beide Zellinien wurden zweimal wöchentlich passieren gelassen.
  • Wirkstoffe
  • Doxorubicin, von Farmitalia Carlo Erba, wurde in destilliertem Wasser gelöst, und die Konzentrationen spektrophotometrisch überprüft. Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung von Ethanol kurz vor der Verwendung hergestellt. Ethanol hatte bei einer verwendeten maximalen Endkonzentration (1 %) keinen bestimmbaren Effekt auf die Zellvermehrung
  • Cytotoxische Bewertung
  • Zur Messung der Kolonie-inhibierenden Wirksamkeit der Wirkstoffe allein oder der Wirkstoffkombinationen wurde eine Einzelzell- Plattiertechnik verwendet.
  • Exponentiell wachsende LoVo und LoVo/DX-Zellen wurden auf eine Konzentration von 300 Zellen ml&supmin;¹ eingestellt und in 36 mm Petrischalen (2 ml/Schale) gesäht.
  • Nach 48-stündiger Inkubation wurde das Medium entfernt und Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder von Doxorubicin allein, oder Lösungen der Kombination beider Verbindungen wurden zugegeben. Die Aussetzzeit gegenüber den Wirkstoffen betrug 4 Stunden, die Zellen wurden dann mit Salzlösung gewaschen und frisches Waschtumsmedium zugegeben, und dann die Schalen 7 Tage lang inkubiert.
  • Die Überlebensrate wurde als Prozentsatz der Kolonien in den behandelten Proben gegenüber den unbehandelten Proben bestimmt. Für eine Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen und Doxorubicin wurde die Überlebensrate unter Verwendung der in mit erfindungsgemäßen Verbindungen allein vorhandenen Zahl der Kolonien als Kontrolle berechnet.
  • Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an LoVo und LoVo/DX- Zellen, wie unter Materialen und Methoden beschrieben, getestet. Tabelle 1 zeigt die Wirkungen repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen auf die Cytotoxizität von Doxorubicin an LoVo/DX-Zellen im Vergleich mit Nifedipin (GB-1,173862), das eine eng verwandte chemische Struktur besitzt.
  • Die Verbindungen wurden bei den maximalen Konzentrationen, die wenn sie allein verabreicht werden, keine cytotoxischen Wirkungen auf LoVo und LoVo/DX-Zellen besitzen, verwendet. Alle erfindungsgemäße Verbindungen erhöhen, wenn sie in Kombination mit Doxorubicin getestet werden, die Cytotoxizität des letzteren nur an LoVo/DX-Zellen, indem sie den Resistenzindex von 49,1 (Doxorubicin allein) auf < 3,2 (Verbindungen plus Doxorubicin) verringern. An LoVo-Zellen blieb die cytotoxische Wirkung von Doxorubicin allein oder in Kombination mit den getesteten Verbindungen unverändert (IC50 = 100ng/ml). Tabelle 1 Wirkung repräsentativer erfindungsgemäßer Derivate auf die Doxorubicin- Cytotoxizität an LoVo/DX-Zellen
  • * IC50 = Konzentration, die 50 % Koloniebildung inhibiert
  • ** R.I. = Resistenzindex = IC50 LoVo/DX/IC50 LoVo
  • Der IC50 von LoVo-Zellen betrug 100 ng/ml.
  • FCE 24265 ist: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]- 3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • FCE 26341 ist: (±)-1,4-Dihydro-2-methoxymethyl-6-methyl-4-[3-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester;
  • FCE 26262 ist: 1,4-Dihydro-1,2,6-trmethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]- 3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • FCE 26224 ist: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutyester;
  • FCE 27335 ist: 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]- 3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • FCE 26332 ist: 1,4-Dihydro-2-[(2-phthalimidoethoxy)methyl]-6-methyl-4-[3- (1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester.
  • Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar, weshalb sie in der Therapie sicher verwendet werden können.
  • Mäuse, denen 9 Stunden lang die Nahrung entzogen wurde, wurden oral mit einzelnen Verabreichungen steigender Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt, dann untergebracht und normal gefüttert. Die am 7. Tag nach der Behandlung beurteilte orientierende akute Toxizität (LD50) der Verbindung FCE 24265 war z.B. höher als 800 mg/kg. Im Hinblick auf ihre niedrige Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Arzneimitteln sicher verwendet werden.
  • Der Therapieplan für die verschiedenen klinischen Syndrome muß an die Art der pathologischen Erkrankung angepaßt werden, wobei wie üblich ebenfalls der Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und das Alter, Gewicht und der Zustand des zu behandelden Objektes zu berücksichtigen sind.
  • Die für eine orale Verabreichung an erwachsene Menschen geeignete Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. von 1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-[3-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester und 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3- pyridyl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester kann im Bereich von ca. 5 mg bis ca. 500 mg pro Dosis, 1 bis 3-mal am Tag verabreicht, liegen, und vorzugsweise im Bereich von ca. 20 mg bis ca. 150 mg pro Dosis, 1 bis 3-mal am Tag.
  • Natürlich kann dieser Dosierungsplan so eingestellt werden, um ein optimales therapeutisches Ansprechen zu erhalten.
  • Wie bereits vorstehend festgestellt, umfaßt die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen geeigneten Träger und/oder Verdünner und als Wirkstoff eine Verbindung umfaßt, ausgewählt aus 1,4- Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester; 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester; und 1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt selbstverständlich vom gewünschten Verabreichungweg ab.
  • Die Zusammensetzungen können auf übliche Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspension, Tabletten, Pillen, Kapseln, Syrupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, deshalb vorzugsweise Zucker- oder Film-beschichtete Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnern, wie z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Schmiermitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycolen enthalten; sie können auch Bindemittel enthalten, wie z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon; Aufschlußmittel (Desaggregationsmittel), wie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natrium-Stärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßmittel; Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht toxische oder pharmakologisch inaktive Stoffe, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf bekannte Weise hergstellt werden, z.B. mittels Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zucker-Beschichtungs- oder Film-Beschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für eine orale Verabreichung können z.B. Syrupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.
  • Die Syrupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol und wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocain- Hydrochlorid.
  • Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässerigen isotonen Salzlösungen vorliegen. Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester-oberflächenaktives Mittel, oder Lecithin, enthalten.
  • In dieser Beschreibung stehen die Abkürzungen "OMe", "OEt", "OiPr", "Et&sub2;O" bzw. "AcOH" für "Methoxy", "Ethoxy", "Isopropoxy", "Diethylether" bzw. "Essigsäure". Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung aus 0,910 g (5,29 mMol) 3-(1H-Imidazol-1- yl)benzaldehyd, 1,69 g (5,29 mMol), Ethyl-4(2- phthalimidoethoxy)acetoacetat und 0,628 g (5,29 mMol) Methyl-3- aminocrotonat in 30 mi Dusopropylalkohol wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird aufkonzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden zusammengegeben, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird über eine Flash-Silikagelsäule (Chloroform/Methanol 98/2) gereinigt und ergibt 2 g (66 %) eines gelben Öls.
  • Nach Kristallisation aus Methanol wird 1 g eines schwach gelben Feststoffes erhalten, der (±)-1,4-Dihydro-2-[(2- phthalimidoethoxy)methyl)-6-methyl-4-[3-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester entspricht.
  • Schmelzpunkt: 168-172 ºC
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 64,87; H 5,31; N 9,93
  • Berechnet für: C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;O7: C 65,25; H 5,30; N 9,82
  • T.L.C. Eluans Chloroform/Methanol = 97/3, Rf = 0,4
  • ¹H-NMR (DMSO d&sub6;) &delta; p.p.m.:
  • 1,09 (3H,t,CO0CH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,23 (3H,s,=C-CH&sub3;)
  • 3,54 (3H,s,COOCH&sub3;)
  • 3,60-3,85 (4H,m,-OCH&sub2;CH&sub2;N=)
  • 3,95 (2H,m,COOCH&sub2;CH&sub3;)
  • 4,50-4,67 (2H,2d,=C-OCH&sub2;-)
  • 4,89 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridings)
  • 7,0-8,1 (11H,m,Phenylringe + Imidazolring)
  • 8,40 (1H,s,NH)
  • MS:
  • m/z 570 (5,M&spplus;); 539 (2); 441 (7); 427 (100); 379 (4); 208 (41); 174 (57); 144 (1).
  • Bei analoger Verfahrensführung können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • (±)-1,4-Dihydro-2-(methoxy)methyl-6-methyl-4-[3-1H-imidazol-1-yl)phenyl]- 3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester
  • Schmelzpunkt: 153-4 ºC
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 63,75; H 6,03; N 10,00
  • Berechnet für: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O5: C 64,22; H 6,12; N 10,21
  • T.L.C. Eluans Chloroform/Methanol = 98/2, Rf = 0,30
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 p.p.m.:
  • 1,21 (3H,t,CO0CH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,38 (3H,s,=C-CH&sub3;)
  • 3,47 (3H,s,-CH&sub2;OCH&sub3;)
  • 3,65 (3H,s,COOCH&sub3;)
  • 4,1 (2H,m,COOCH&sub2;CH&sub3;)
  • 4,58,4,70 (2H,2d,-CH&sub2;OCH&sub3;)
  • 5,05 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridings)
  • 7,08 (1H,bs,NH)
  • 7,1-7,35 (6H,m,Phenylring + CH an 4- und 5-Stellungen des Imidazols)
  • 7,79 (1H,s,-N=CH-N=)
  • MS:
  • m/z 411 (10,M+); 366 (4); 282 (5); 268 (100); 222 (15); 208 (51); 144 (24).
  • (±)-1,4-Dihydro-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-[3-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuremethylester
  • Schmelzpunkt: 226 ºC
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 67,76; H 6,04; N 11,74
  • Berechnet für: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;: C 68,36; H 6,02; N 11,96
  • T.L.C. Eluans Chloroform/Methanol = 96/4, Rf = 0,30
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; p.p.m.:
  • 2,19 (9H,3s,C0CH&sub3;+2=C-CH&sub3;)
  • 3,72 (3H,s,COOCH&sub3;)
  • 5,11 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridins)
  • 6,15 (1H,bs,NH)
  • 7,1-7,4 (6H,m,Phenylring + CH an 4 und 5-Stellungen des Imidazols)
  • 7,79 (1H,bs,-N=CH-N=).
    • Beispiel 2
  • (±)-1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester
  • Zu 0,144 g (0,0025 Mol) fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 15 ml DMSO werden 0,26 g (0,00066 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester zugegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann werden zur Mischung 0,187 g (0,00131 Mol) Methyljodid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Methylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über einer Flash-Silicagelsäule (Eluans Chloroform/Methanol von 1 % bis 2 %), gereinigt und ergibt 0,13 g (46 %) des reinen Produktes.
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 66,10; H 6,62; N 9,83
  • Berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 67,46; H 6,65; N 10,24
  • T.L.C. Eluans Chloroform/Methanol = 95/5, Rf = 0,35
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; p.p.m.:
  • 1,27 (6H,t,2 C0OCH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,49 (6H,s,2 =C-CH&sub3;)
  • 3,21 (3H,s,=N-CH&sub3;)
  • 4,19 (4H,q,2 COOCH&sub2;CH&sub3;)
  • 5,12 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridins)
  • 7,0-7,3 (6H,m,Phenylring + CH an 4 und 5-Stellungen des Imidazols).
  • 7,78 (1H,bs,-N=CH-N-).
  • Bei analoger Verfahrensführung können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 80-83 ºC;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-trimethyl-4-[3-(1H-imidazol- 1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 110-112 ºC;
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-trimethyl-4-[4-(1H-imidazol- 1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
  • 1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;und
  • 1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester.
    • Beispiel 3
  • (±)-1,4-Dihydro-2-[(2-aminoethoxy)methyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester;
  • Eine Mischung aus 0,8 g (0,0014 Mol) (±)-1,4-Dihydro-2-[(2- phthalimidoethoxy)methyl]-6-methyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester, 9 ml einer 20 %-igen Lösung von Methylamindiisopropylether und 10 ml absolutes Ethanol werden 2 Tagen lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat und Diethylether aufgenommen, und der ausgefallene feste Niederschlag abfiltriert. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine Flash- Silikagelsäule (Eluans: Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxyd = 90/10/0,2) gereinigt, und ergibt 0,4 g (65 %) eines öligen Produkts, das in sein Maleinsäuresalz übergeführt wird.
  • Elementaranalyse:
  • Gefunden: C 57,32; H 5,72; N 9,61
  • Berechnet für: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub9;: C 58,27; H 5,79; N 10,07
  • T.L.C. Eluans Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxy = 90/10/0,2, Rf = 0,18
  • ¹H-NMR (DMSO) &delta; p.p.m.:
  • 1,13 (3H,t,C0OCH&sub2;CH&sub3;)
  • 2,35 (3H,s,=C-CH&sub3;)
  • 3,05 (2H,m,CH&sub2;NH&sub3;)
  • 3,56 (3H,s,COOCH&sub3;)
  • 3,64 (2H,m,OCH&sub2;CH&sub2;NH&sub3;&spplus;)
  • 4,05 (2H,m, COOCH&sub2;CH&sub3;)
  • 4,50,4,74 (2H,2d,=C-CH&sub2;O)
  • 4,96 (1H,s,CH an 4-Stellung des Dihydropyridins)
  • 6,03 (2H,s,HOOCCH=CHCOOH)
  • 7,1-8,2 (7H,m,Phenylring + Imidazolring)
  • 7,80 (3H,bs,NH&sub3;&spplus;)
  • 8,47 (1H,s,NH)
  • MS:
  • m/z 440 (13,M&spplus;); 423 (67); 364 (41); 350 (68); 297 (100); 280 (65); 208 (44); 144 (44).
    • Beispiel 4
  • Eine Mischung aus 17,2 g (0,1 Mol) 4-(1H-Imidazol-1-yl)- benzaldehyd, 26 g (0,2 Mol) Ethylacetoacetat und 5 ml konzentriertes NH4OH in absolutem Ethanol (25 ml) wurden 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und die wässerige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden zusammengegeben, über CaCl&sub2; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Et&sub2;O umkristallisiert und ergab 25,7 g (65 %) von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester, Schmelzpunkt 231-233 ºC.
  • Bei analoger Verfahrensführung können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • 1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester; und
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester.
    • Beispiel 5
  • Es wurden Tabletten mit je 150 mg Gewicht, die 50 mg des Wirkstoffes enthalten, wie folgt hergestellt:
  • Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)- phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester 500 g
  • Lactose 710 g
  • Maisstärke 237,5 g
  • Talkpulver 37,5 g
  • Magnesiumstearat 15 g
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm- Öffnungen hindurchgedrückt.
  • Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
  • Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Die Granulate werden getrocknet, auf einem Sieb der Siebgröße 1,4 mm zerkleinert, und dann die verbleibende Menge an Stärke, Talk und Magnesium zugegeben, sorgfältig gemischt, und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.
    • Beispiel 6
  • Es wurden Tabletten mit je 150 mg Gewicht, die 50 mg des Wirkstoffes enthalten, wie folgt hergestellt:
  • Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)- phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester 500 g
  • Lactose 710 g
  • Maisstärke 237,5 g
  • Talkpulver 37,5 g
  • Magnesiumstearat 15 g
  • 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester, Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm- Öffnungen hindurchgedrückt.
  • Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
  • Die resultierende Faste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Die Granulate werden getrocknet, auf einem Sieb der Siebgröße 1,4 mm zerkleinert, und dann die verbleibende Menge an Stärke, Talk und Magnesium zugegeben, sorgfältig gemischt, und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (I)
worin Het
oder
ist,
A eine Direktbindung, -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, oder, wenn Het
ist, A auch -CH=CH- sein kann;
R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega- substituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon bedeutet:
(a) unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub3;- Alkyl; oder
(b)
worin m und n, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, jeder der Reste Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder Re und Re zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Phthalimidogruppe bilden;
R&sub5; Wasserstcff oder unsubstituiertes oder durch eine -N(RcRd)-Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, worin jeder der Reste Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' ist, worin R' unsubstituiertes oder durch Cyano oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon
(c) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
(d) eine wie vorstehend definierte -OR'-Gruppe; oder
(e) eine Gruppe
worin jeder der Reste R" oder R"', die
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl; oder
(f) eine Gruppe -ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) -(CH&sub2;)m,-CH=CH-Ph, worin m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und pH eine unsubstituierte oder durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen substituierte Phenylgruppe ist;
(ii)
worin Ph die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt; Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylenradikal ist; n' 0, 1 oder 2 ist;
und jedes RV unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder pH bedeutet, worin pH die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(iii)
worin m', n', RV und Ph die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; und
(iv)
worin p 2 oder 3 ist und Ph die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; mit der Maßgabe daß:
(A) wenn R&sub3; und R&sub4; beide unsubstituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten, einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe OR' ist, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und der andere die vorstehend unter (d), (e) oder (f) angegebene Bedeutung besitzt, dann R&sub5; von Wasserstoff verschieden ist;
(B) wenn A eine Bindung oder -CH&sub2;- ist, Het 1H-Imidazol-1-yl oder Pyridin-3-yl ist, einer der Reste R&sub1; und R&sub2; Methoxy oder Ethoxy ist, und der andere Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy oder 2- [Methyl(phenylmethyl)amino]ethoxy ist, einer der Reste R&sub3; und R&sub4; Methyl, Ethyl oder Methoxymethyl ist und der andere Methyl, Ethyl, Methoxymethyl oder Aminoethoxymethyl ist, und R Wasserstoff ist, R&sub5; dann von Wasserstoff oder Methyl verschieden ist; und
(C) wenn A eine Bindung ist, Het 3-(1H-Imidazol-1-yl)- ist, R Wasserstoff ist, R&sub1; Ethoxy ist, R&sub2; Methoxy ist, R&sub3; Methyl ist, R&sub4; (2- Phthalimidoethoxy)methyl ist, R&sub5; dann von Wasserstoff verschieden ist.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt;
A eine Direktbindung ist;
R Wasserstoff ist;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' ist, worin R' unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substiutiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon eine -OR'-Gruppe ist, in der R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; eine Gruppe -NR"R"', worin jeder der Reste R" und R"', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub3;-Alkyl ist; oder eine 2-[Methyl(phenylmethyl)amino]ethoxygruppe ist;
und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl)-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester; und
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R, A, Het, R&sub2; und R&sub3; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub1;, R&sub4; und R&sub5; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R&sub1; und R&sub4; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Anmoniumsalzes oder Hydroxids, unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R, A, Het, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und R&sub5; Wasserstoff ist; oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
worin R, A und Het die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV); oder
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R&sub1; eine wie im Anspruch 1 definierte -OR'-Gruppe ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, wodurch eine erfindungsgemäße Verbindung erhalten wird, worin R, A, Het, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Gruppe -OR' bedeuten, worin R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und R&sub1;= R&sub2; und R&sub3; = R&sub4;; oder
(e) Alkylieren einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R&sub5; Wasserstoff ist, und eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten, in der R&sub5; ein wie im Anspruch 1 definiertes unsubstituiertes oder substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; oder
(f) Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin Ra und Rb wie im Anspruch 1 definiert zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe bilden, in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, worin Ra und Rb Wasserstoff sind; und, wenn erwünscht, Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Überführen einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder, wenn erwünscht, Überführen eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Auftrennen einer Mischung der Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einzelne Isomere.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4 oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId):
worin Het 1H-Imidazol-1-yl, mit einer Verbindung der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc) bzw. (IIId):
oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa), (IIb), (IIc) oder (IId), worin Het 1H-Imidazol-1-yl ist, mit einer Verbindung der Formel (IVa), (IVb), (IVc) bzw. (IVd):
in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids; oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Va)
worin Het 1H-Imidazol-1-yl ist, mit den Verbindungen der Formel (IIIa) und (IVa), (IIIb) und (IVb), (IIIc) und (IVc) oder (IIId) und (IVd); oder
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (Va), worin Het 1H-Imidazol-1- yl ist, mit einer Verbindung der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids;
und, wenn erwünscht, Überführen einer so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung in einen pharmazeutisch annehmbares Salz davon, oder, wenn erwünscht, Überführen eines Salzes in eine freie Verbindung, und/oder, wenn erwünscht, Auftrennen einer Mischung der Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einzelne Isomere.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) gemaß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünner enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünner und als Wirkstoff eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA)
worin Het
oder
ist;
A eine Direktbindung, -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, oder, wenn Het
ist, A auch -CH=CH- sein kann;
R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega- substituiertes C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon bedeutet:
(a) unsubstituiertes oder durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub3;- Alkyl; oder
(b)
worin m und n, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, jeder der Reste Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Phthalimidogruppe bilden;
R&sub5; Wasserstoff oder durch eine -N(RcRd)-Gruppe substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, worin jeder der Reste Rc und Rd unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, oder Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholino- oder Piperidinogruppe bilden;
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine -OR' -Gruppe ist, worin R' unsubstituiertes oder durch Cyano oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy omega-substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und der andere unabhängig davon,
(c) C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
(d) eine wie vorstehend definierte -OR'-Gruppe; oder
(e) eine Gruppe
worin jeder der Reste R" oder R"', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist; oder
(f) eine Gruppe -ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) -(CH&sub2;)m,-CH=CH-pH, worin m' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Ph eine unsubstituierte oder durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen substituierte Phenylgruppe ist;
(ii)
worin Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylenradikal ist; n' 0, 1 oder 2 ist;
und jedes RV unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Ph bedeutet, worin Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
(iii)
worin m', n', RV und Ph die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen; und
(iv)
worin p 2 oder 3 ist und Ph die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt;
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Wirkungsförderung eines Antitumormittels.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA) gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[4-(pyridin-3-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-1-(N-morpholinoethyl)-2,6-dimethyl-4-[3-(pyridin-3- yl)phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylisobutylester;
1,4-Dihydro-1,2,6-trimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
(±) 1,4-Dihydro-2-[(2-phthalimidoethoxy)methyl]-6-methyl-4-[3-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methyl-ester;
(±) 1,4-Dihydro-2-(methoxy)methyl-6-methyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-3-ethyl-5-methyl-ester;
(±) 1,4-Dihydro-5-acetyl-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuremethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl-methyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäuredimethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylmethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-2-cyanoethyl-ethyl-ester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethyl-ester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäureethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäurediisobutylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethyl-ester;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
11. Produkte enthaltend eine Verbindung der Formel (IA) nach Anspruch 9 oder 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Antitumormittel als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder hintereinanderfolgenden Verwendung in der Antikrebstherapie.
12. Produkte nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Antitumormittel ausgewählt ist aus Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Etoposid, Fluorouracil, Melphalan, Cyclophosphamid, Bleomycin, Vinblastin und Mitomycin oder einer Mischung von zwei oder mehreren davon.
13. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
DE69217308T 1991-09-19 1992-09-18 Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie Expired - Fee Related DE69217308T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919119983A GB9119983D0 (en) 1991-09-19 1991-09-19 Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69217308D1 DE69217308D1 (de) 1997-03-20
DE69217308T2 true DE69217308T2 (de) 1997-05-28

Family

ID=10701636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69217308T Expired - Fee Related DE69217308T2 (de) 1991-09-19 1992-09-18 Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5362729A (de)
EP (1) EP0533504B1 (de)
JP (1) JPH05213935A (de)
KR (1) KR930006002A (de)
AT (1) ATE148698T1 (de)
AU (1) AU651001B2 (de)
CA (1) CA2078606A1 (de)
DE (1) DE69217308T2 (de)
DK (1) DK0533504T3 (de)
ES (1) ES2099800T3 (de)
FI (1) FI98215C (de)
GB (1) GB9119983D0 (de)
GR (1) GR3022988T3 (de)
HU (1) HUT61994A (de)
IL (1) IL103019A (de)
MX (1) MX9205207A (de)
MY (1) MY129935A (de)
NZ (1) NZ244280A (de)
RU (1) RU2086548C1 (de)
TW (1) TW283147B (de)
ZA (1) ZA927115B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508410A (en) * 1993-11-30 1996-04-16 Reilly Industries, Inc. Process for preparing 2-halo-5-substituted pyridines
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
GB9515445D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation
GB2310136A (en) * 1996-02-16 1997-08-20 Pharmacia Spa Dihydropyridine derivatives as aromatase inhibitors
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
US6177429B1 (en) 1999-06-21 2001-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US8906392B2 (en) * 2005-12-16 2014-12-09 University Of Kansas Nanocluster compositions and methods
WO2010009146A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 University Of Kansas Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles
EP2782573B1 (de) 2011-11-24 2019-10-09 Richter Gedeon Nyrt. 1,4-dihydropyridin-derivate mit hsp-modulierender aktivität
CN105175326B (zh) * 2015-08-19 2018-02-27 四川国康药业有限公司 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
KR102528669B1 (ko) * 2016-06-10 2023-05-04 엘지전자 주식회사 식기 세척기

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SU725406A1 (ru) * 1978-08-08 1981-07-30 Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтеза Ah Латвий-Ской Ccp Эфиры диметил дигидропиридин диКАРбОНОВОй КиСлОТы,ОблАдАющиЕ АНТи-МЕТАСТАТичЕСКОй АКТиВНОСТью
JPS58159490A (ja) * 1982-02-23 1983-09-21 Nikken Kagaku Kk １，４−ジヒドロピリジン化合物
ES8601891A1 (es) * 1983-03-04 1985-11-01 Nikken Chemicals Co Ltd Un metodo para preparar compuestos de 1, 4-dihidropiridina
US4906646A (en) * 1983-03-31 1990-03-06 Board Of Governors Of Wayne State University Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class
US4690935A (en) * 1983-03-31 1987-09-01 Wayne State University Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds
DE3326384A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
SU1125957A1 (ru) * 1983-10-20 1986-03-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср 4-(3-Метилпиразолил-4)-2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин ,об ладающий гепатопротекторной активностью
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
IT1204459B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
JPS63135381A (ja) * 1986-11-26 1988-06-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法
DE3711991A1 (de) * 1987-04-09 1988-10-20 Bayer Ag Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH02167262A (ja) * 1988-06-05 1990-06-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd １，４―ジヒドロピリジン誘導体
JP2640245B2 (ja) * 1988-07-28 1997-08-13 日研化学株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
ES2059767T3 (es) * 1988-07-28 1994-11-16 Nikken Chemicals Co Ltd Derivado de 1,4-dihidropiridina.
IL92646A0 (en) * 1988-12-15 1990-08-31 Erba Carlo Spa Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NZ244280A (en) 1995-02-24
FI924110A (fi) 1993-03-20
KR930006002A (ko) 1993-04-20
MY129935A (en) 2007-05-31
HU9202934D0 (en) 1992-11-30
IL103019A (en) 1996-10-31
GR3022988T3 (en) 1997-07-30
MX9205207A (es) 1993-03-01
ES2099800T3 (es) 1997-06-01
ATE148698T1 (de) 1997-02-15
HUT61994A (en) 1993-03-29
IL103019A0 (en) 1993-02-21
EP0533504B1 (de) 1997-02-05
FI98215C (fi) 1997-05-12
DK0533504T3 (da) 1997-04-07
DE69217308D1 (de) 1997-03-20
AU651001B2 (en) 1994-07-07
JPH05213935A (ja) 1993-08-24
FI924110A0 (fi) 1992-09-14
AU2359392A (en) 1993-03-25
US5362729A (en) 1994-11-08
ZA927115B (en) 1993-03-22
TW283147B (de) 1996-08-11
EP0533504A1 (de) 1993-03-24
FI98215B (fi) 1997-01-31
RU2086548C1 (ru) 1997-08-10
CA2078606A1 (en) 1993-03-20
GB9119983D0 (en) 1991-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69325262T2 (de) Vinylen-azaindolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP1080086B1 (de) Dihydropyrimidine
DE69217308T2 (de) Dihydropyridine zur Anwendung in der Antitumor-Therapie
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
EP0354495A1 (de) Alkoxy-4 (1H)-pyridon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
EP0516588B1 (de) Substituierte Diaminophthalimide und Analoga
DE60304599T2 (de) Pyridopyrimidinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69601527T2 (de) Pyrrolylbenzimidazol-Derivate
DE3309596A1 (de) 2-substituierte 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1611094B1 (de) Pyrazolverbindungen
EP0130141B1 (de) Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (H)
DE2333847A1 (de) Tetrahydronaphthole, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69837331T2 (de) Trizyklische keto amid derivative als farnesyl protein transferase inhibitoren
EP0563734A1 (de) Neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido 1,2-3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel
DE69228307T2 (de) Imidazo(1,2-c)chinazolinderivate als antihypertensive und antidysurie
WO1996002539A1 (de) Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone
DE3782378T2 (de) Dihydropyridinderivate und deren pharmazeutische zusammensetzungen.
DE69227207T2 (de) 1-Piperazinyl-2-butene und 2-butyne, Zwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0563732A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido 1,2,3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel
DE69128788T2 (de) 1,2-dihydro-3h-dibenzoisochinolin-1,3-dione als antitumormittel
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3531453C2 (de) Substituierte 7-Oxomitosan-Verbindung, diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel, Verfahren zur Herstellung substituierter 7-Oxomitosan-Verbindungen
EP0253171A1 (de) Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DD154487A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-benzoxepin-5(2h)-on-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee