HUT61994A

HUT61994A - Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same

Info

Publication number: HUT61994A
Application number: HU9202934A
Authority: HU
Inventors: Paolo Cozzi; Maria Menichincheri; Laura Capolongo; Nicola Mongelli
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1992-09-14
Publication date: 1993-03-29
Also published as: IL103019A0; ATE148698T1; FI924110A; JPH05213935A; ES2099800T3; IL103019A; NZ244280A; DE69217308T2; MX9205207A; US5362729A; TW283147B; AU651001B2; DE69217308D1; CA2078606A1; EP0533504B1; ZA927115B; HU9202934D0; RU2086548C1; KR930006002A; AU2359392A

Description

A találmány fenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridinek imidazolil- és piridil-származékainak előállítási eljárására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik .

A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű új vegyületek, és gyógyászatban alkalmazható sóik, a képletben

Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;

A közvetlen kötést jelent, vagy metilén- vagy dimetiléncsoportot, vagy Hét imidazolilcsoport jelentése esetén A viniléncsoportot is jelenthet;

R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

R³ és R⁴ közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon

1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent,

a. másik függetlenül az előzőtől

a) 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent,

b)

képletű csoport m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3,

R_a és R^ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy

R_a és a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez, • · · ·

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(R_cR^) csoporttal van szubsztituálva, ebben a képletben

R_q és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ^Rc ^Rd ^a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinovagy piperidinocsoportot képez;

R| és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R'

1-6 szénatomos, az omega-szénatomon ciano- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, a másik függetlenül az előzőtől

c) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,

d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,

képletű csoport, amelyben

R'' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,

f) -0R^IV képletű csoport, amelyben R^IV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(CH₂)m'-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy

1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;

(ii) -Q-N-(CH₂)_n.-CH-Ph képletű csoport, amelyben ’~Ph jelentése az előzőekben megadott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0, 1 vagy 2 és az R^v szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph csoportot jelent;

(iü) amelyben m', n' ,

-(CH)_n>-Ph képletű R^v és Ph jelentése csoport, az előzőekben meghatározott; és (iv)

Ph

-^(CH2>p-0\

Ph képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és abban az esetben, ha R₃ és R^ 1-3 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent, és R^ és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, a másik jelentése pedig a d),

e) vagy f) alatt meghatározott, akkor R$ hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjét és sztereoizomerjét, és ezek elegyeit is.

A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános • · · · · képletű vegyületek győgyászatilag alkalmazható bioprekurzorai (ezek pro-drug-ként ismeretesek); ezek olyan vegyületek, amelyek képlete különbözik az (I) általános képlettől, amelyek azonban az emberi szervezetbe való bejuttatást követően közvetve vagy közvetlenül in vivő (I) általános képletű vegyületté alakulnak át. A találmány tárgyköréhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai is.

Az (I) általános képletű vegyületek győgyászatilag alkalmazható sóikként megemlítjük a szervetlen savakkal képzett sóikat, pl. salétromsavval, sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval képezett sókat, vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sókat, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és szalicilsavval képzett sókat.

Az (I) általános képletű vegyületek sóiként említjük meg a győgyászatilag alkalmazható bázisokkal képezhető sókat is, így a szervetlen bázisokkal, például alkálifém-, különösen nátrium- vagy kálkum-, vagy alkáliföldfém-, különösen kálcium- vagy magnézium-hldroxiddal képzett sókat, vagy szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal képzett sókat, vagy bázikus természetű amlnosavakkal, előnyösen argininnel képzett sókat, a találmány tárgyköréhez tartoznak a belső sók, például az ikerionos vegyületek is.

Az alkil- és alkiléncsoportok lehetnek elágazó és egyenesláncúak.

Az 1-3 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etilvagy n-propll-csoport.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, elsősorban a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy izobutilcsoport.

Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, elsősorban metoxicsoport.

A 2-5 szénatomos alkiléncsoport előnyösen etilén-,

1,1'-dimetil-etilén- vagy 1,1'- vagy 2,2'-dimetil-propilén-csoport.

A halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, elsősorban klór- vagy fluoratom.

Abban az esetben, ha az R szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen az 1,4-dihidro-piridint helyettesítő fenilgyűrű orto-helyzetü szénatomján van.

Az R| és R₂ csoportok közül az egyiket vagy mindkettőt képviselő -OR' csoportban R' előnyösen szubsztítuálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot, elsősorban metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent.

Abban az esetben, ha az R^ és R₂ közül az egyik

csoportot jelent, akkor az előnyösen aminocsoport.

Abban az esetben, ha R^ és R₂ közül az egyik -0R^IVképletű csoportot jelent és R^IV jelentése az előzőekben (i),

• · · · (ii), (iii) vagy (iv) meghatározott jelentésű, akkor ezekben a Ph csoport előnyösen egy olyan fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, elsősorban metoxicsoporttal vagy halogénatommal, elsősorban klóratommal van szubsztituálva.

Abban az esetben, ha R^IV szubsztituens jelentése az előzőekben (ii) alatt meghatározott, akkor a 2-5 szénatomos alkilénláncot jelentő Q előnyösen 1,1'-dimetil-etilén-, 1,1'-dimetil-propilén- vagy 2,2'-dimetil-propilén-csoport.

Az R^IV-csoport előzőekben, (i) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg a -CH₂-CH=CH—<^Ö~^ csoportot.

Az R^IV-csoport előzőekben, (ii) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg az alábbi csoportokat:

jellemző képviselőjeként említjük meg az alábbi csoportokat:

Cl ;

Cl • · · · «

i

-CH₂-CH₂-CH₂-

OMe

Az R^IV-csoport előzőekben, (iv) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg a

csoportot.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiként említjük meg azokat a vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóit, amelyek képletében

Hét jelentése az előzőekben meghatározott;

A közvetlen kötést jelent;

R hidrogénatomot jelent;

R| és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben

R' jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport a másik jelentése 2-[metil-(fenil-metil) -amino]-etoxi-csoport vagy függetlenül az előzőtől

-OR' vagy -N

I képletű csoportot jelent, ezekben R' jelentése az előzőekben megadott, R'' és

R' * ' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

Rg, R₄ és R₅ jelentése az előzőekben megadott.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös jellemző képviselőiként emeljük ki az alábbi vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat:

1.4- dihidro-l, 2,6-trímeti1-4-[3-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

(±) 1,4—dihidro—2—[ (2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridindikarbonsav-3-etil-5metil-észter;

(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4- [3-(lH-imidazol— 1—il) -fenil] -3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter; és (±) 1, 4-dihidro-5-acetil-2, 6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3-piridin-karbonsav-metil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(1H-

-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4-(1H— -imidazol-l-il)-fenil]— 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;

• · «

-ΙΟΙ ,4-dihidro-l, 2,6-trímeti1-4-[4-(pirídín-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter.

A találmány további tárgyát képezik azok a következő vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyek újak és beletartoznak ugyan a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben leírt kémiai általános képletbe, de ezek egyikének sem adták meg jellemző kémiai tulajdonságaikat:

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-íl)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter; és

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter; és

1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter.

A találmány szerinti új vegyületek, nevezetesen a fentiekben értelmezett (I) általános képletű vegyületek és a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentés tárgykörébe tartozó új vegyületek és sóik előállíthatok

a) egy (II) általános képletü vegyület és egy (III) általános képletü vegyület reagáltatásával, a képletekben R, A, Hét, R_lz R₂, Rg, R₄ és R₅ jelentése az előzőekben megadott; vagy

b) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására,

amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, R_lz R₂, R₃és R₄ jelentése az előzőekben megadott, R₅hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyület ammőniumsó vagy -hidroxid jelentlétében (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával, a (II) és (IV) általános képletekben R, A, Hét, R^, R₂, R^ és R₄ jelentése az előzőekben megadott; vagy

c) egy (IV) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel való együttes reagáltatásával; vagy

d) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, Rg és jelentése az előzőekben megadott, R₅ hidrogénatomot jelent és R₁ és R₂ is olyan OR' képletű csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, és amelyben R^ jelentése megegyezik R₂ jelentésével, valamint R^ jelentése megegyezik R₄ jelentésével, egy (V) általános képletű vegyületet ammónium vagy -hidroxid jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyülttel reagáltatva, amelyben R^ az előzőekben meghatározott OR' képletű csoportot jelenti, a (IV) és (V) képletekben R, A, Hét és R₄ jelentése a fenti; vagy

e) olyanj találmány szerinti vegyületek alkilezésével, amelyek képletében R₅ hidrogénatomot jelent, olyan találmány szerinti vegyületek állíthatók elő, amelyekben R^ 1-6 szénatmos, szubsztituálatlan, vagy az előzőkben meghatározott módon szubsztituált alkilcsoportot jelent; vagy *·<♦ ·4 • ·

f) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, ame- lyek (I) általános képletében vagy R^ jelentése olyan

-(C^H2)m-°-(^cH2)

általános képletű csoport, amelyben R_a és hidrogénatomot jelent; egy ilyen általános képletű csoportot tartalmazó - R és

R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot jelent - vegyület átalakításával, és kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet másik találmány szerinti vegyületté való átalakításával; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti vegyület gyógyászatilag alkalmazható sójává való átalakításával; és/vagy kívánt esetben egy só szabad vegyületté történő átalakításával; és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomerelegyei az egyes izomerekre is szétválaszthatok.

A fentiekben az a), b), c) és d) pontokban leírt reakciók a szerves kémia ismert módszereinek felhaszná lásával kivitelezhetek, elsősorban az 1',4-dihidro-piridinek kémiájából megismert módszerek szerint, ilyeneket írtak le például Eisner, U. és Kuthan, J. a Chem. Rév. 72., 1 [1972] és Stout, D. M. és Meyers A. I. Chem. Rév. 72., 223 [1982] szakcikkekben.

Az a), b), c) és d) pontokban leírt reakciók, különösen az előbb emített alapeljárással azonos módon végezhetők, pl. a reagenseknek kb. 50°C-tól kb. 150°C-ig terjedő, emelkedő hőmérsékleten, megfelelő inért, szerves oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, tetrahido- 13 furánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, piridinben, vagy ezek elegyében történő reagáltatásával.

A b) és d) eljárásokban használt ammónium-hidroxid lehet például koncentrált vizes ammónia formájában vagy ammóniumsóként, például ammónium-acetátként.

Azoknak a találmány szerinti vegyületeknek az alkilezése, amelyekben hidrogénatomot jelent, az e) eljárás szerint folytatható le egy adott esetben megfelelően szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen jodiddal való reagáltatással vízmentes alkálifém-hidroxid, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, inért gázatmoszférában, például nitrogéngáz atmoszférában, inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban.

Egy találmány szerinti vegyületnek egy másik találmány szerinti vegyületté való átalakítása a fenti f) eljárás szerint folytatható le a technika állásából megismert módszerek egyikével, a ftálimidocsoport eltávolítása révén. A ftálimido-származékot előnyösen metil-amin oldattal reagáltatjuk vízben vagy egy alkalmas dialkil-éterben, például diizopropil-éterben vagy vizes hidrazin oldattal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten. Egy₍ találmány szerinti vegyületnek kívánt esetben másik) találmány szerinti vegyületekké való további átalakítására példaként a következőket említjük meg. Az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek /^R ismert módszerekkel alakíthatók át -CONf képletű cso‘R' ' ' • · · ·

- 14 portot - R'' és R''' jelentése az előzőekben meghatározott tartalmazó találmány szerinti vegyületekké. Az észtereztett karoxilcsoportnak a megfelelő amiddá történő átalakítása például ammóniával vagy egy megfelelő aminnal való közvetlen reagáltatással végezhető el egy alkalmas oldószerben, pl. éterben vagy benzolban vagy az amin feleslegét oldószerként használva, a hőmérsékletet szobahőfoktól a visszafolyatás hőmérsékletéig emelve.

Az intermedierként alkalmazott reaktív származékok lehetnek aktív észterek, például nitro-fenil-észterek vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek, savhalogenidek, előnyösen kloridok, vegyes anhidridek, például etoxi-karbonil- vagy terc-butil-karbonil-anhidridek, vagy a reaktív intermedierek in situ előállíthatok a sav diciklohexil-karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal történő reagáltatásával.

A reaktív intermediereket, amelyeket a következő, a peptidszintézisekben általánosan alkalmazott módszerekkel állítunk elő, ammóniával vagy egy megfelelő aminnal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, vagy magának az aminnak a feleslegében, a hőmérsékletet előnyösen kb. -10’C-ról kb. +50°C-ra emelve.

A találmány szerinti vegyületek sóinak képzését, a sóknak a szabad vegyületekké való átalakítását, és az izomer elegyeknek az egyes izomerekre való elválasztását hagyományos módszerekkel végezhetjük.

A geometriai izomerek, pl. cisz- és transz-izomerek elegyének szétválasztását például elvégezhetjük egy alkalmas oldószerrel való frakcionált kristályosítással, vagy kro- 15 matográfiával, ezesetben oszlopkromatográfiát is vagy nagynyomású folyadék-kromatográf iát is alkalmazhatunk.

A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok (V) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával a Knoevenagel-reakcióként jól ismert eljárás szerint, így például a Jones, G. által az Org. Reactions, 15 [1967] 204-599. oldalakon leírtak szerint. A (IV) általános képletben például R^ illetve R^ jelentését úgy kell megválasztani, hogy ezek megfeleljenek a (II) általános képletben R₂, illetve R₃ jelentésének.

Az eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk alkalmas bázis, például dietil-amin vagy piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban vagy benzolban kb. szobahőfoktól a visszafolyatás hőmérsékletéig emelkedő hőmérsékleten .

A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből a következő, szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek is ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő (VI) általános képletű alkil-észtrek redukálásával, a képletben R, A és Hét jelentése az előzőekben meghatározott és R^VIjelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A redukciót megfelelő redukálószer, például diizobutil-aluminium-hidrid jelenlétében végezhetjük egy megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban, kb. -80°C-tól szobahőfokig emelkedő hőmérsékleten. Alternatív módon az (V) • · · · • · · · « ·

- 16 általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (VII) általános képletű alkoholok oxidálásával, a képletben R, A és Hét jelentése az előzőekben meghatározott. Az oxidációs eljárást a következő, primer alkoholoknak a megfelelő aldehidekké történő átalakítására jól ismert eljárásokkal végezhetjük, ilyeneket írt le például March, J. Az Advanced Organic Chemistry 1985 (kiadó: J. Wiley) 1057-1060 old. szakcikkében.

Azok a további (V) általános képletű vegyületek, amelyekben A közvetlen kötést jelent, (VIII) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatók elő, ezekben R és Hét jelentése az előzőekben megadott. Az oxidációs eljárás ismert eljárással végezhető, például ecetsavanhidridben krómsavanhidrid használatával. A (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert eljárással állíthatók elő, ilyeneket írnak le az alábi publikációkban: J. Med. Chem [1981], 2.4, 1475; vagy J. Med. Chem. [1981], 24 1149; EP-A-2 173 172.

Azok a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét imidazolilcsoportot jelent, előállíthatok például imidazolnak vagy sójának, így nátrium-sójának (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával - a képletben R, A és R^VI jelentése az előzőekben meghatározott és (X) egy alkalmas kilépő csoportot jelent, ilyen például egy megfelelő halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy tozil- vagy mezilcsoport - a kémiai irodalomból jól ismert kísérleti eljárásokkal.

• · · ·

- 17 A (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismert vegyületek.

Az új (I) általános képletű vegyületek és kémiai analógjaik, amelyeket a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés tartalmaz - ezek is a találmány további tárgyát képezik - képesek elősegíteni a tumorellenes szereknek a tumorsejtek - beleértve az erősen gyógyszer-rezísztens sejteket is - különféle fajtái elleni aktivitását, és ezért használhatók emlősökben, beleértve az embert is, a rákterápiában.

Tumorellenes hatást elősegítő aktivitást találtak az előzőleg említett WO 90/06923-ban leírt imidazolil- és piridilszármazékoknál is. A találmány szerinti új vegyületek és a WO 90/06923-ból származó ismert vegyületeket a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük, és ezek együtt jelentik az itt meghatározott (IA) általános képletű vegyületeket.

A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatást elősegítő aktivitása következtében tumorellenes szerekkel történő kezelések kombinációs módszereiben használhatók a tumorellenes szerek viszonylag alacsony kombinációját alkalmazva, ezáltal a klinikai hemoterápiában az utóbbi szerek komoly mellékhatásai akadályozhatok meg.

A találmány további tárgyát képezi az (IA) általános képletű vegyültek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek használata tumorellenes hatású szerek aktivitását segíti elő. Az (IA) általános képletben

Hét 1-lmidazolll- vagy piridilcsoportot jelent;

A közvetlen kötést, -C^-, -C^-C^- csoportot jelent vagy abban az esetben ha Hét imidazolilcsoportot jelent, akkor A jelenthet -CH=CH- csoportot Is;

R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;

Rg és R₄ közül az egyik szubsztituálatlan vagy Co -helyzetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; és a másik jelentése az előzőtől függetlenül

a) szubsztituálatlan vagy Cö-helyzetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

b)

-(CH₂)

általános képletű csoport, amelyben m és n értéke azonosan vagy különbözően 1, 2 vagy 3,

R_a és azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy R_a és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot jelent;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy /°

-NRf csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben • · · ·

- 19 ^Rc ®^{s R}d egyestől függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

R_c és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino- vagy pipridinocsoportot jelent;

Rjh és R₂ közül az egyik -OR' képletű csoportot jelent, amelyben

R' szubsztituálatlan vagy az Cj-helyzetben cianovagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik jelentése az előzőtől függetlenül

c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

d) az előzőekben értelmezett -OR' általános képletű csoport,

általános képletű csoport, amelyben

R'' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy

f) -OR''általános képletű csoport, amelyben rÍV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok közül kiválasztott szubsztituensek egyikét jelenti:

(i) - (CH₂) _m, -CH=CH-Ph általános képletű csoport , amelyben • ♦

- 20 m' értéke 1, 2 vagy 3, és

Ph jelentése szubsztituálatlan egy-háromszorosan halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, (ii) -Q-N-(CH₀)_,-CH-Ph általános képletű

I 4 n |

R^v R^V csoport, amelyben

Ph jelentése az előzőekben megadott, n* értéke 0, 1 vagy 2,

Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és az

R^v szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy Ph csoport, ez utóbbo értelmezése megegyezik az előzőekben megadottakkal, képletű csoport, amelyben m*, n', R^v és

Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és

általános (iv) képletű csoport, amelyben • ·· · · » < · ······ ···· · · ·· · « ·· · ·· · ·

- 21 p értéke 2 vagy 3 és

Ph jelentése az előzőekben meghatárorozott.

Az (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előnyös képviselői az alábbiak:

1.4- dihldro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l, 2,6-trimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(1H— -imidazol-l-il)-fenil]— 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4-(1H-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1, 4-dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;

1, 4-dihidro-l,2, 6-trímeti1-4-[4-(piridin-3-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2, 6-dimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3_z 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imldazol-l-il)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter;

1.4- dihldro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-3,5- • · « a · · a • · · · · · • ··· · · ·· ·

- 22 -pirldin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-

-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

(±) 1,4-dihidro-2-[(2—ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;

(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;

(±) 1, 4-dihidro-5-acetil-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3-piridin-dikarbonsav-metil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 202-204°C;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il-metil) -

-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter,

o.p.: 196-199°C;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter, o.p.: 212-216°C;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 208-210°C;

1, 4-dihidro-2,6-dietil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 171-172°C;

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 171-172°C;

1.4- dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter, o.p.: 197-200°C;

1, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5♦ · · • · · · t

« * · · ♦ · · · ···· · · ·· * · • «·· ·4 ·· «

- 23 -piridin-dikarbonsav-2-cianoetil-etil-észter,

Elemanalízis:

talált: C	65,38	/	H 5,73; N 13,15;
számított	(^C23^H	₂₄N₄O₄): C 65,70; H 5,75;	N 13,32
¹HNMR (DMSO-dg)	δ	ppm. :
1, 10	(3H,	t,	ch₂ch₃)
2,28	(6H,	s,	=C-CH₃)
2,58	(2H,	t,	COOCH₂CH₂CH)
4,01	(2H,	q,	ch₂ch₃)
4,05	(2H,	t,	COOCH₂CH₂CN)
4,93	(1H,	s,	4-helyzetű CH, dihidropiridin)
7,05-7,6	(6H,	m,	fenil + CH=CH imidazol	protonok)
8,09	(1H,	dd	, N-CH-N)
8,88	(1H,	s.	NH) ;

1, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-észter,

Elemanalízis:

számított: (C_3QH₃₄N₄O₄): C 70,02; H 6,66; N 10,89;

talált:	C 69,17	/	H 6,72; N 10,72
V.R.K.:	eluens	CHC1₃/CH₃OH = 95/5,
¹H-NMR	(CDC1₃)	5	ppm. :
1,22	(3H,	t,	co₂ch₃)
2,20	(3H,	s,	N(CH₃) (CH₂Ph) )
2,37	(6H,	s,	2 = C-CH₃)
2,69	(2H,	t,	CH₂N(CH₃) (CH₂Ph)
3,50	(2H,	s,	N(CH₃) (CH₂Ph) )

• · ♦··♦ ·· ···· • · · · * · • · * · · · · • · · · · · · « · · • · · · · · ·· «

4,11	(2H, q,	co₂ch₂ch₃)
4,21	(2H, t,	co₂ch₂ch₂-)
5,11	(1H, s,	4-helyzetű CH, dihidropiridin)
5,89	(1H, S,	NH)
7,10-7,40	(UH, m,	2-, 4-, 5-, 6-helyzetű CH fenilgyűrűben),

4-, 5-helyzetű CH, imidazol és fenil hidrogének az észter csoportban

7,78 (1H, dd, 2-helyzetű CH, imidazol)

MS : m/z 514 M⁺;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-észter (monohidrát),

o.p.: 117-121°C bomlik;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil] - 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 183-186’C;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter, o.p.: 98-98°C;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-észter, olaj formában.

Elemanalízis:

talált: C 71,90; H 6,85; N 7,75;

számított: (C-^H-^N^) : C 73,12; H 6,71; N 7,99;

VRK: eluens CHC1₃/CH₃OH = 95/5 Rf = 0,5

H-NMR	(CDC1₃)	δ	ppm. :
1,21	(3H,	t,	ch₂ch₃)
2,16	(3H,	S,	N(CH₃) (CH₂Ph) )
2,35	(6H,	s,	=c-ch₃)
2,64	(2H,	t,	CH₂N(CH₃) (CH₂Ph)

• · • · · · · • 4 4 4 « · •4 ·· 4 4 4

- 25 3,45 (2Η, s, N (CH₂Ph))

4,12 (2H, q, COOCH₂CH₃).

A találmány további tárgya emlősökben, beleértve az embert is, a rák kezelésének kombinált módszere, az ilyen kezelés során az említett módszer áll 1·) egy (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és

2.) egy tumorellenes szer olyan mennyiségének bejuttatásából, amelyek egyidejűleg elég hatásosak a gyógyászatilag hasznos beavatkozáshoz. A találmány tárgyát képezik azok a termékek is, amelyek egy (IA) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazhasó sóját és egy tumorellenes szert tartalmaznak kombinált készítményként a rákellenes terápiában való egyidejű, elválasztott vagy egymást követő használatra.

A „tumorellenes szer kifejezés mind az egyes tumorellenes gyógyszereket, mind a „koktél-okat, azaz az ilyen gyógyszerek keverékeit jelenti a klinikai gyakorlat szerint. A tumorellenes szerek, amelyek formulázhatók egy találmány szerinti vegyülettel, vagy bejuttathatok egy kombinált kezelési módszerben, lehetnek például doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, etopozid, fluoruracil, mefalan, ciklofoszfamid, bleomicin, vinblasztin és mitomicin vagy ezek közül kettő vagy több keveréke.

A találmány szerinti vegyületek ezért a rák enyhítésére irányuló kezelésekben használhatók. Bejuttathatok azokba a ráktól szenvedő betegekbe, akiket tumorellenes szerrel, ··«« például antraciklin-glikoziddal, így doxorubicinnel, daunomicinnel, epirubicinnel vagy idarubícinnel kezelnek.

Egy találmány szerinti vegyület és egy tumorellenes szer, amilyen például az antraciklín-glikozid együtt bejuttatva a beteg szervezetbe, alkalmas arra, hogy megjavítsa a leukémiás beteg állapotát, ilyen betegségek a míeloblasztikus leukémia, límfoma, szarkóma, neuroblasztoma, Wilm-féle daganat vagy a hólyag, emlő, tüdő vagy pajzsmirigy rosszindulatú daganata.

A találmány szerinti vegyületek tumorellenes aktivitást elősegítő hatására példaként említjük meg - amint azt az alábbiakban is leírtuk - azt, hogy képesek a doxorubicin rezisztenciáját lecsökkenteni.

Anyagok és módszerek

Sejtek és tápközeg körülmények

LoVo és LoVo/DX sejteket (doxorubicínre érzékeny és rezisztens emberi vastagbél adenokarcinómás sejt-tenyészetei) 5 % széndloxiot tartalmazó párás atmoszférában tartottuk 37°C-on. A tápközeg Ham-féle F12 volt, kiegészítve 10 % magzati borjúszérummal, 1 % vitaminokkal (100-szoros higításu BM1 vitamin oldat) és 1 % glutaminnal (200 Mm). Hetenként kétszer levegőztettük mindkét sejt-tenyészetet.

Gyógyszerek

Doxorubicint (Farmitalia. Carlo Erba) steril vízben oldottunk és a koncentrációkat spektro-fotometriásan ellenőriztük.

• · * · · · « • · · · · · * * · · • ·«· ·· ·· ·

A találmány szerinti vegyületek etanolos oldatait közvetlenül a felhasználásuk előtt készítettük el. A maximális végső koncentrációnál (1 %) alkalmazott etanol a sejtburjánzásra nem mutatott érzékelhető hatást.

Citotoxicitás kiértékelése

Egyetlen sejt-lemez-technikát alkalmaztunk a gyógyszerek egyedüli vagy gyógyszerkombinációi gátló hatásának mérésére.

Az exponenciálisan növekvő LoVo és LoVo/DX sejteket, amelyeket 300 sejt.ml. koncentrációra állítottuk be, mm-es Petri-cészébe oltottuk be (2 ml/csésze).

órás inkubálás után a tápközeget kivettük és hozzáadtuk csak a találmány szerinti vegyületet, vagy csak a doxorubicint vagy a két vegyület kombinációját tartalmazó oldatot. A 4 órás gyógyszerhatást követően a sejteket sóoldattal mostuk, frissen tenyésztett tápközeget adtunk hozzá egymást követően, majd a csészéket két napon át inkubáltuk. A túlélést a kezelt és kezeletlen minták arányában határoztuk meg a telepek százalékában kifejezve. A találmány szerinti vegyületek és doxorubicin kombinációja esetén a túlélést úgy számítottuk, hogy kontrollként csak a találmány szerinti vegyületekkel egyedül kezelt mintákban lévő telepek számát vettük.

Eredmények

Amint azt az anyagok és módszerek című részben leírtuk, a találmány szerinti vegyületeket LoVo és LoVo/DX sejteken • · · «

- 28 vizsgáltuk. Az első táblázat a találmány szerinti vegyületek képviselőinek doxorubicin citotoxikus hatását mutatja LoVo és LoVo/DX sejteken a kémiai szerkezetében közel álló nifedipinnel (GB-1,173,862) összehasonlítva.

Az egyedül adagolt maximális koncentrációban használt vegyületeknek sem a LoVo sem a LoVo/DX sejteken nem volt citotoxikus hatásuk. Az összes találmány szerinti vegyület doxorubicinnel kombinációban vizsgálva megnövelte az utóbbi citotoxicitását csak a LoVo/DX sejteken 49,1-ről (doxorubicin egyedül) 3,2 alá (vegyületek + doxorubicin) lecsökkentve a Rezisztencia Indexet. LoVo sejteken a doxorubicin citotoxikus aktivitása egyedül vagy a vizsgált vegyületekkel kombinációban változatlan maradt (IC50 100 ng/ml).

- 29 1. Táblázat

A találmány szerinti származékok képviselőinek hatása doxorubicin citotoxicitására LoVo/DX sejteken

Vegyület

IC50*

doxorubicin						4913	49, 1
doxorubicin	+	FCE	24265	(20	jug/ml	320	3,2
doxorubicin	+	FCE	26341	(20	/zg/ml)	210	2,1
doxorubicin	+	FCE	26262	(20	//g/ml)	200	2,0
doxorubicin	+	FCE	26224	(10	Z/g/ml)	200	2,0
doxorubicin	+	FCE	27335	(20	χ/g/ml)	195	1,9
doxorubidin	+	FCE	26332	(20	Z/g/ml)	144	1,4
doxorubicin	+	Nifedipin	(10	Z/g/ml)	4350	43,5

*

IC50 =	= a telepek 50 %-át gátló koncentráció IC50 LoVo/DX
* * R.I. =	= rezisztencia index = -------------

IC50 LoVo

A LoVo sejtek IC50 értéke = 100 ng/ml.

J · *-*·<* «Μ ···· • ·· · · » * · · · · · « ···· · · · · · >

• ··· ·· ·« ·

FCE 24265: 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil] — 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

FCE 26341: (±)-l,4-dihidro-2-(metoxi-metil)-6-metil-4-[3-(ÍH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;

FCE 26262: 1, 4-dihidro-l, 2,6-trimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil] -3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter; FCE 26224: 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter; FCE 27335: l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

FCE 26332: 1,4-dihidro-2-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3- (ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter.

A találmány szerinti vegyületek toxicitása elhanyagolható, így azok biztonságosan alkalmazhatók a terápiában.

Olyan egereket, amelyektől 9 órán át megvontuk az élelmet, orálisan kezeltünk a találmány szerinti vegyületek növekvő dózisainak egyenkénti bejuttatásával, majd az állatokat szokásos körülmények között tartottuk és normálisan etettük őket. Például az FCE 24 265 vegyület tájékoztató akut toxicitása (LD_5Q) magasabb volt 800 mg/kg-nál a kezelést követő 7. napon. A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásuk következtében biztonságosan használhatók gyógyszerekben.

A különböző klinikai tünetekre alkalmazott gyógyászati étrendet adaptálni kell a betegség típusára, számításba • * véve, mint rendszerint, a bejuttatás útját, a formát, amelyben a vegyületet bejuttattuk, és a beteg korát, súlyát és állapotát.

A találmány szerinti vegyületek,. így az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter és az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, felnőtt emberekbe orálisan történő bejuttatásukra alkalmas dózisszint naponta 1-3-szori adagolás esetén kb.

mg-tól kb. 500 mg-ig, előnyösen naponta 1-3-szori adagolás esetén dózisonként kb. 20 mg-tól kb. 150 mg-ig terjedhet. Természetesen ezek a dózisok az optimális gyógyászati hatás biztosítására állíthatók be.

Amint már említettük, a találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy higítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.

A találmány további tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hordozó- és/vagy higítóanyagot és hatóanyagként az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik valamelyikét tartalmazza:

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dimetil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-etil-izobutil-észter; és

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-feni1-3,5• · · ·

- 32 -piridin-karbonsav-dietil-észter.

A gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a bejuttatás módjától.

A készítmények hagyományos módon a szokásos adalékokkal formulázhatók. Például a találmány szerinti vegyületek bejuttathatok vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.

így orális bejuttatásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen cukor- vagy filmbevonatú tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot higítóanyagokkal, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal; sikosító anyagokkal, így kovasavval, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcíum-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák; a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat, így keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő szereket, így keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgést elősegítő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecítint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és a gyógyszerformulációkban általánosan használt nemtoxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat.

Az említett gyógyszerkészítmények ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. keverési, granulálási, tablettázási, • · · ·

- 33 cukorbevonási vagy filmbevonási eljárásokkal.

Az orális bejuttatásra alkalmazható folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.

A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak pl. szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/vagy szorbltollal.

A szuszpenziók és az emulziók tartalmazhatnak hordozóanyagként pl. természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, vagy poli(vinil-alkohol)-t.

Az intramuszkuláris injekciókhoz alkalmazható szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glükolokat, pl. propilénglükolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.

Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazható oldatok vivőanyagként tartalmazhatnak pl. steril vizet, vagy előnyösen lehetnek steril vizes, izotóniás sóoldatok formájában. A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot, pl. kókuszvajat, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy leticint. A leírásban alkalmazott rövidítések az alábbiakat jelentik:

OMe : metoxicsoport,

OEt : etoxicsoport,

OiPr : izopropoxicsoport, • · ·

- 34 Et₂O : dietil-éter,

AcOH : ecetsav.

A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák találmányunkat.

1, példa

0,91 g (5,29 mmól) 3-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid,

1,69 g (5,29 mmól) etil-4-(2-ftálimido-etoxi)-aceto-acetát és 0,628 g (5,29 mmól) metil-3-amino-krotonát 30 ml diizopropil-alkohollal készült elegyét 12 órán át refluxáltattuk. A reakcióelegyet bepároltuk, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az olaj szerű maradékot szílikagél-oszlopon 98/2 arányú kloroform/metanol eluenssel tisztítottuk, így 2 g (66 %) sárga olajat kaptunk.

Metanolból történő kristályosítás után 1 g halványsárga szilárd anyagot kaptunk, amelynek szerkezete megfelel a (±)

1,4-dihidro-2-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(1H—

-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-díkarbonsav-3-etil-5-metil-észternek, o.p.: 168-172’C.

Elemanalízis:

talált: C 64,87; H 5,1; N 9,93;

számított (C₃₁H₃₀N₄O₇): C 65,25; H 5,30; N 9,82;

VRK: eluens kloroform/metanol 97/3, R_f = 0,4.

¹H-NMR	(DMSi	^{0 d}’6>	δ ppm:
1/0		(3H,	t, cooch₂ch₃)
2,23		(3H,	s, =c-ch₃)
3,54		(3H,	S COOCH₃)
3,60-3	, 85	(4H,	m, -OCH₂CH₂N=)
3,95		(2H,	m, COOCH₂CH₃)
4,50-4	,67	(2H,	2 d, =C-OCH₂-)
4,89		(1H,	s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin)
7,0-8,	1	(uh,	m, fenil-gyűrü + imidazol gyűrű)
8, 40		(1H,	s, NH)
MS:
m/z 67	0 (6,	M⁺ ·) ;	539 (2); 441 (7); 427 (100); 379
(41) ;	174	(57) ;	144 (11) .

Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:

(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter

O.p. : 153-154°C

Elemanalízis:

talált: C 63,75; H 6,03; N 10,00;

Számított (C₂₂H₂₅N₃O₅): C 64,22; H 6,12; N 10,21;

VRK eluens kloroform/metanol = 98/2 Rf = 0,30 ¹H-NMR (CDC1₃) δ ppm.:

1,21	(3H,	t, cooch₂ch₃)
2,38	(3H,	s, =c-ch₃)
3,47	(3H,	s, -ch₂och₃)
3,65	(3H,	s, cooch₃)
4,1	(2H,	m, COOCH₂CH₃)
4,58, 4,70	(2H,	2 d, -CH₂OCH₃

• · ·

5,05	(1H, s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin)
7,08	(1H, bs, NH)
7,1-7,35	(6H, m, fenilgyűrű + 4- és 5-helyzetű CH,
	imidazol)
7,79	(1H, s, -N=CH-N=)

MS:

m/z 411 (10, M⁺‘); 366 (4); 282 (5); 268 (100); 222 (15);

208 (51); 144 (24) .

(±) 1,4-dihidro-5-acetil-2,6-dimtil-4- [ 3- (1H-imidazol-1-il)-fenil]-3-pirídín-karbonsav-metil-észter,

O.p. : 226°C

Elemanalízis:

talált: C 67,76; H 6,04; N 11,74;

számított (C₂₀H₂₁N₃O₃): C 68,36; H 6,02; N 11,96;

VRK eluens kloroform/metanol = 96/4 R^ = 0,30 ¹H-NMR (CDCk₃) δ ppm.:

2,19, 2,31, 2,37	(9H,	3 s, COCH₃ +2=C-CH₃)
3,72	(3H,	s cooch₃)
5,11	(1H,	s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin)
6, 15	(1H,	bs, NH)
7,1-7,4	(6H,	m, fenilgyűrű + 4- és 5-helyzetű CH,
	imidazol)
7,79	(1H,	bs, -N=CH-N=).

2, példa

1,4-Dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-

-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter

0,144 g (0,0026 mól) finoman porított kálium-hidroxid

ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyéhez 0,26 g (0,00066 mól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észtert adtunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertettük, majd 0,187 g (0,00131 mól) metil-jodidot adtunk hozzá. 2 órás kevertetés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk; a szerves részt nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szílika-gél oszlopon tisztítottuk (eluens kloroform/metanol 1-2 %-os elegye), így 0,13 g (48 %) teméket kaptunk.

Elemanalízis:

talált: C 66,10; H 6,62; N 9,83;

számított (C₂₃H₂₇N₃O₄): C 67,46; H 6,65; N 10,24;

VRK: erluens kloroform/metanol = 95/5 = 0,35 ^XH-NMR (CDC1₃) δ ppm.:

1,27	(6H,	t,	2 COOCH₂CH₃)
2,49	(6H,	s,	2 =C-CH₃)
3,21	(3H,	S,	=N-CH₃)
4,19	(4H,	q,	2 COOCH₂CH₃)
5, 12	(1H,	s,	4-helyzetü CH, dihidropiridin)
7,0-7,3	(6H,	m,	fenilgyűrü + 4- és 5-helyzetü CH,
	imidazol)
7,78	(1H,	bs,	-N=CH-N-).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:

1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-

-3,5-piridin-dikarbonsav-dletíl-észter, o.p.: 80-83’C;

1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3—(1H—

-imidazol-l-il)-fenil]3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p. : 110-112’C;

1.4- dihidro-l-(N-mofolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4- (1H-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;

1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[4-(piridin-3-il) -fenil]-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil-észter; és

3. példa (±) 1,4-Dihidro-2-[(2-amino-etoxi)-metil]-4-[3-(1H-imidazol-l-il]-6-metil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter

0,8 g (0,00014 mól) (±) 1,4-dihidro-2-[(2—ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter, 9 ml 20 %-os metil-amin-diizopropil-éter oldat és 10 ml vízmentes etanol elegyét két napon át szobahőfokon kevertettünk. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében oldottuk, a képződő szilárd csapadékot szűrtük. A szerves oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot szílikagél-oszlopon (eluens: kloroform/metanol/ammónium-hidroxid = 90/10/0,2) tisztítottuk, 0,4 g (65 %) olajszerű terméket kaptunk, amelynek maleátját képeztük.

a

Elemanalízis:

talált: C 57,32; H 5,72; N 9,61;

számított: (C₂₇H₃₂N₄O_g): C 58,27; H 5,79; N 10,07;

VRK: eluens kloroform/metanol/ammónium-hidroxid = 90/10/0,2;

R_f = 0,18.

¹H-NMR (DMSO) δ ppm. :
1,13		(3H,	t, cooch₂ch₃)
2,35		(3H,	s, =c-ch₃)
3,05		(2H,	m, CH₂NH₃ ⁺)
3,56		(3H,	s, cooch₃)
3,64		(2H,	m, OCH₂CH₂NH₃ ⁺)
4,05		(2H,	m, COOCH₂CH₃)
4,50	, 4,74	(2H,	2d, =C-CH₂O)
4,96		(1H,	s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin)
6,03		(2H,	s, HOOCCH=CHCOOH)
7,1-	8,2	(7H,	m, fenil gyűrű + imidazol gyűrű)
7,80		(3H,	bs, NH₃ ⁺)
8,47		(1H,	s, NH)
MS:
m/z	440 (13, M	⁺ Ί;	423 (67); 364 (41); 350 (68); 297 (100);
280	(65); 208	(44) ;	144 (44) .
	4. Délda
	17,2 g (,	1 mól) 4-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid, 26 g
(0,2	mól) acetecet-	etilészter és 5 ml tömény ammónium-

-hidroxid 25 ml abszolút etanolos oldatának elegyét 6 órán át forraltuk. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntöttük és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A szerves részeket egyesítettük, kálcium-kloriddal szárítottuk, vákuumban bepároltuk. A nyers bepárlási maradékot dietil-éterből kristályosítottuk, a termék op-ja: 231-233°C. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter; és

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter.

5. példa

A tabeltták, amelyek egyenként 150 mg-osak és 50 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak, az alábbi módon készíthetők: Összetétel (10 000 tablettára)

1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-

-1-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav

-dietil-észter 500 g Laktóz 710 g Gabonyakeményítő 237,5 g Talkum 37,5 g Magnézium-sztearát 15 g

Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il]-3,5-piridin-dikarbonsav-díetil-észtert, a laktózt és a gabonakeményítő felét összekevertük, a keveréket 0,5 mm nyílásméretű szitán átnyomtuk. A gabonakeményítőt (18 g) 180 ml meleg vízben szuszpendáltuk.

A képződött pasztát a por granulálására használtuk. A

- 41 granulátumot szárítottuk, 1,4 mm lyukméretű szitán átszitáltuk, a gabonakeményítő maradék részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadtuk, gondosan összekevertük, majd 8 mm átmérőjű lyukakat tartalmazó eszközzel tablettákká formáztuk.

Claims

1. Eljárás (I) általános képitű vegyület vagy

1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4- (ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter; és

1.4- dihídro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]—3,5—

-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására - a képletben

Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;

R^ és R⁴ közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, a másik függetlenül az előzőtől * ·

b) képletű csoportot jelent, ebben a képletben m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3, ^Ra ^Rb Ó^eXentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ^Ra ®^{s R}b ^a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez,

R$ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(R_cR^) csoporttal van szubsztituálva, ebben a képletben

R_c és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R_c és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt mofolinovagy piperidinocsoportot képez;

R₁ és R₂ közül az egyik -0R' csoportot jelent, amelyben R'

c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport, képletű csoport, amelyben

R' ' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,

f) -ORjy képletű csoport, amelyben R_IV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(Cl·^)m'-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;

T^v T^v (ii) -Q-N-(CH₂) ,-CH-Ph képletű csoport, amelyben

Ph jelentése az előzőekben meghatározott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0, 1 vagy 2 és az R_y szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph csoportot jelentenek;

(iü) amelyben m', n',

R

I

-(CH)_n.-Ph képletű csoport, R^v és Ph jelentése az előzőekben meghatározott; és

- 45 (ív)

-(ch₂) képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és abban az esetben, ha és R₄ 1-3 szénatomos szubsztítuálatlan alkilcsoportot jelent, és R^ és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, a másik jelentése pedig d), e) vagy f) alatt meghatározott, akkor R$ hidrogénatomtól eltérő jelentésű azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R, A, Hét, Rp R₂, Rg, R₄ és R₅ jelentése az előzőekben megadott; vagy

b) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, R_x, R₂, R₃ és R₄ jelentése az előzőekben megadott, R₅ hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy -hidroxid jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (II) és (IV) általános képletekben R, A, Hét, R₄, R₂, Rg és R₄jelentése az előzőekben megadott; vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel együttesen reagáltatjuk; vagy

d) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, • f ···· · » ··»· • · * · · · • « · · · · · ···« · · · · ♦ · • ··· ·· ·· · amelyek (I) általános képletében R_z A, Hét, R₃ és R₄jelentése az előzőekben megadott, R$ hidrogénatomot jelent és R^ és R₂ is olyan OR' képletű csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, és amelyben R₁ jelentése megegyezik R₂ jelentésével, valamint R₃ jelentése megegyezik R₄ jelentésével, egy (V) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy -hidroxid jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R^ az előzőekben meghatározott OR' képletű csoportot jelenti, a (IV) és (V) képletekben R, A, Hét és R₄ jelentése a fenti; vagy

e) olyan, találmány szerinti vegyületek alkilezésével, amelyek képletében R₅ hidrogénatomot jelent, olyan, találmány szerinti vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rg 1-6 szénatomos, szubsztituálatlan, vagy az előzőekben meghatározott módon szubsztituált alkilcsoportot je- lent; vagy

f) és olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R₃ vagy R₄ jelentése

Z^a olyan -(¾) _m-O-(CH₂)_n-N^ általános képletű csoport, amelyben R_a és R^ hidrogénatomot jelent; egy ilyen általános képletű csoportot tartalmazó - R és a.

Rb a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportót jelent - vegyületet átalakítunk, kívánt esetben egy, találmány szerinti vegyületet másik, találmány szerinti vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt ··:· u esetben egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk; és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomerelegyeit az egyes izomerekre választjuk szét.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében

Hét jelentése az 1. igénypontban megadott,

A közvetlen kötést jelent,

R jelentése hidrogénatom,

R^ és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R* jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése -OR’ csoport, amelyben R' jelentése az előzőekben megadott;

-NR'’R''' képletű csoport, amelyben R'' és R''' azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy 2-[metil-benzil-amino]-etoxicsoport;

R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

3. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazására tumorellenes szerek aktivitásának fokozására használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (IA) általános képletű vegyieteket vagy sóikat - a képletben • ·

Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;

A közvetlen kötést jelent, vagy metilén- vagy dime. tiléncsoportot vagy Hét imidazolilcsoport jelentése esetén A vlniléncsoportot is jelenthet;

R₃ és R₄ közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon

1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent a másik függetlenül az előzőtől

a) 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent;

b) képletü csoportot jelent;

ebben a képletben m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3,

R_fi és R_b jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil csoport vagy

R_a és R_b a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez.

R₅ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(R^^) csoporttal van szubsztituáltva, ebben a képletben

R_c és R_d jelentése egymástól függetlenül hidrogén • » · · atom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R_c és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperidinocsoportot képez;

R^ és R₂ közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R’

1-6 szénatomos, az omega-szénatomon ciano- vagy 1szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubszti tuált alkilcsoport a másik függetlenül az előzőtől

c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,

d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,

R' ' é képletű csoport, amelyben » t

R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;

f) -OR^IV képletű csoport, amelyben

R^IV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(CH₂)_m,-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben jelent;

gyógyszerkészítménnyé *

··♦ ···· vv *· • · *

V ·· » · · ·♦ szubsztituált fenilcsoportot

R^V R^v

I 1

-Q-N-(CH₂)_n,-CH-Ph képletű csoport, amelyben Ph jelentése az előzőekben meghatározott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0,

1 vagy 2 és az R^v szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot,

1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph jelentenek;

csoport, amelyben m', n', csoportot képletű

R^v és Ph jelentése az előzőekben meghatározott;

-(CH₂) képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és

Ph jelentése az előzőekben meghatározott alakítjuk.

4. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban értelmezett (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz megfelelő gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy • · · · · ·· ·· · ·· • · ···· higítóanyagot adunk.

5. Eljárás hatóanyagként

1.4- dihidro-2_z 6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil-észtert;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észtert;

1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imldazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-díkarbonsav-etil-izobutil-észtert;

1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észtert; vagy valamelyik savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz megfelelő gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy higítóanyagot adunk.