HUT61994A - Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same - Google Patents
Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61994A HUT61994A HU9202934A HU9202934A HUT61994A HU T61994 A HUT61994 A HU T61994A HU 9202934 A HU9202934 A HU 9202934A HU 9202934 A HU9202934 A HU 9202934A HU T61994 A HUT61994 A HU T61994A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- defined above
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány fenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridinek imidazolil- és piridil-származékainak előállítási eljárására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik .
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű új vegyületek, és gyógyászatban alkalmazható sóik, a képletben
Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;
A közvetlen kötést jelent, vagy metilén- vagy dimetiléncsoportot, vagy Hét imidazolilcsoport jelentése esetén A viniléncsoportot is jelenthet;
R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent,
a. másik függetlenül az előzőtől
a) 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent,
b)
képletű csoport m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3,
Ra és R^ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
Ra és a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez, • · · ·
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(RcR^) csoporttal van szubsztituálva, ebben a képletben
Rq és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rc Rd a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinovagy piperidinocsoportot képez;
R| és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R'
1-6 szénatomos, az omega-szénatomon ciano- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, a másik függetlenül az előzőtől
c) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,
d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,
képletű csoport, amelyben
R'' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
f) -0RIV képletű csoport, amelyben RIV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(CH2)m'-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
(ii) -Q-N-(CH2)n.-CH-Ph képletű csoport, amelyben ’~Ph jelentése az előzőekben megadott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0, 1 vagy 2 és az Rv szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph csoportot jelent;
(iü) amelyben m', n' ,
-(CH)n>-Ph képletű Rv és Ph jelentése csoport, az előzőekben meghatározott; és (iv)
Ph
-(CH2>p-0\
Ph képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és abban az esetben, ha R3 és R^ 1-3 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent, és R^ és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, a másik jelentése pedig a d),
e) vagy f) alatt meghatározott, akkor R$ hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjét és sztereoizomerjét, és ezek elegyeit is.
A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános • · · · · képletű vegyületek győgyászatilag alkalmazható bioprekurzorai (ezek pro-drug-ként ismeretesek); ezek olyan vegyületek, amelyek képlete különbözik az (I) általános képlettől, amelyek azonban az emberi szervezetbe való bejuttatást követően közvetve vagy közvetlenül in vivő (I) általános képletű vegyületté alakulnak át. A találmány tárgyköréhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai is.
Az (I) általános képletű vegyületek győgyászatilag alkalmazható sóikként megemlítjük a szervetlen savakkal képzett sóikat, pl. salétromsavval, sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval képezett sókat, vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sókat, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és szalicilsavval képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként említjük meg a győgyászatilag alkalmazható bázisokkal képezhető sókat is, így a szervetlen bázisokkal, például alkálifém-, különösen nátrium- vagy kálkum-, vagy alkáliföldfém-, különösen kálcium- vagy magnézium-hldroxiddal képzett sókat, vagy szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal képzett sókat, vagy bázikus természetű amlnosavakkal, előnyösen argininnel képzett sókat, a találmány tárgyköréhez tartoznak a belső sók, például az ikerionos vegyületek is.
Az alkil- és alkiléncsoportok lehetnek elágazó és egyenesláncúak.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etilvagy n-propll-csoport.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, elsősorban a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy izobutilcsoport.
Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, elsősorban metoxicsoport.
A 2-5 szénatomos alkiléncsoport előnyösen etilén-,
1,1'-dimetil-etilén- vagy 1,1'- vagy 2,2'-dimetil-propilén-csoport.
A halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom, elsősorban klór- vagy fluoratom.
Abban az esetben, ha az R szubsztituens jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen az 1,4-dihidro-piridint helyettesítő fenilgyűrű orto-helyzetü szénatomján van.
Az R| és R2 csoportok közül az egyiket vagy mindkettőt képviselő -OR' csoportban R' előnyösen szubsztítuálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot, elsősorban metil-, etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Abban az esetben, ha az R^ és R2 közül az egyik
csoportot jelent, akkor az előnyösen aminocsoport.
Abban az esetben, ha R^ és R2 közül az egyik -0RIV képletű csoportot jelent és RIV jelentése az előzőekben (i),
• · · · (ii), (iii) vagy (iv) meghatározott jelentésű, akkor ezekben a Ph csoport előnyösen egy olyan fenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, elsősorban metoxicsoporttal vagy halogénatommal, elsősorban klóratommal van szubsztituálva.
Abban az esetben, ha RIV szubsztituens jelentése az előzőekben (ii) alatt meghatározott, akkor a 2-5 szénatomos alkilénláncot jelentő Q előnyösen 1,1'-dimetil-etilén-, 1,1'-dimetil-propilén- vagy 2,2'-dimetil-propilén-csoport.
Az RIV-csoport előzőekben, (i) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg a -CH2-CH=CH—<^Ö~^ csoportot.
Az RIV-csoport előzőekben, (ii) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg az alábbi csoportokat:
jellemző képviselőjeként említjük meg az alábbi csoportokat:
Cl ;
Cl • · · · «
i
-CH2-CH2-CH2-
OMe
Az RIV-csoport előzőekben, (iv) alatt meghatározott jellemző képviselőjeként említjük meg a
csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiként említjük meg azokat a vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóit, amelyek képletében
Hét jelentése az előzőekben meghatározott;
A közvetlen kötést jelent;
R hidrogénatomot jelent;
R| és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben
R' jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport a másik jelentése 2-[metil-(fenil-metil) -amino]-etoxi-csoport vagy függetlenül az előzőtől
-OR' vagy -N
I képletű csoportot jelent, ezekben R' jelentése az előzőekben megadott, R'' és
R' * ' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
Rg, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös jellemző képviselőiként emeljük ki az alábbi vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat:
1.4- dihidro-l, 2,6-trímeti1-4-[3-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
(±) 1,4—dihidro—2—[ (2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridindikarbonsav-3-etil-5metil-észter;
(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4- [3-(lH-imidazol— 1—il) -fenil] -3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter; és (±) 1, 4-dihidro-5-acetil-2, 6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3-piridin-karbonsav-metil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(1H-
-imidazol-l-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4-(1H— -imidazol-l-il)-fenil]— 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;
• · «
-ΙΟΙ ,4-dihidro-l, 2,6-trímeti1-4-[4-(pirídín-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter.
A találmány további tárgyát képezik azok a következő vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyek újak és beletartoznak ugyan a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben leírt kémiai általános képletbe, de ezek egyikének sem adták meg jellemző kémiai tulajdonságaikat:
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-íl)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter; és
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter; és
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter.
A találmány szerinti új vegyületek, nevezetesen a fentiekben értelmezett (I) általános képletű vegyületek és a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentés tárgykörébe tartozó új vegyületek és sóik előállíthatok
a) egy (II) általános képletü vegyület és egy (III) általános képletü vegyület reagáltatásával, a képletekben R, A, Hét, Rlz R2, Rg, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott; vagy
b) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására,
amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, Rlz R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, R5 hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyület ammőniumsó vagy -hidroxid jelentlétében (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával, a (II) és (IV) általános képletekben R, A, Hét, R^, R2, R^ és R4 jelentése az előzőekben megadott; vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel való együttes reagáltatásával; vagy
d) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, Rg és jelentése az előzőekben megadott, R5 hidrogénatomot jelent és R1 és R2 is olyan OR' képletű csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, és amelyben R^ jelentése megegyezik R2 jelentésével, valamint R^ jelentése megegyezik R4 jelentésével, egy (V) általános képletű vegyületet ammónium vagy -hidroxid jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyülttel reagáltatva, amelyben R^ az előzőekben meghatározott OR' képletű csoportot jelenti, a (IV) és (V) képletekben R, A, Hét és R4 jelentése a fenti; vagy
e) olyanj találmány szerinti vegyületek alkilezésével, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent, olyan találmány szerinti vegyületek állíthatók elő, amelyekben R^ 1-6 szénatmos, szubsztituálatlan, vagy az előzőkben meghatározott módon szubsztituált alkilcsoportot jelent; vagy *·<♦ ·4 • ·
f) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, ame- lyek (I) általános képletében vagy R^ jelentése olyan
-(CH2)m-°-(cH2)
általános képletű csoport, amelyben Ra és hidrogénatomot jelent; egy ilyen általános képletű csoportot tartalmazó - R és
R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot jelent - vegyület átalakításával, és kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet másik találmány szerinti vegyületté való átalakításával; és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti vegyület gyógyászatilag alkalmazható sójává való átalakításával; és/vagy kívánt esetben egy só szabad vegyületté történő átalakításával; és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomerelegyei az egyes izomerekre is szétválaszthatok.
A fentiekben az a), b), c) és d) pontokban leírt reakciók a szerves kémia ismert módszereinek felhaszná lásával kivitelezhetek, elsősorban az 1',4-dihidro-piridinek kémiájából megismert módszerek szerint, ilyeneket írtak le például Eisner, U. és Kuthan, J. a Chem. Rév. 72., 1 [1972] és Stout, D. M. és Meyers A. I. Chem. Rév. 72., 223 [1982] szakcikkekben.
Az a), b), c) és d) pontokban leírt reakciók, különösen az előbb emített alapeljárással azonos módon végezhetők, pl. a reagenseknek kb. 50°C-tól kb. 150°C-ig terjedő, emelkedő hőmérsékleten, megfelelő inért, szerves oldószerben, így pl. metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, tetrahido- 13 furánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, piridinben, vagy ezek elegyében történő reagáltatásával.
A b) és d) eljárásokban használt ammónium-hidroxid lehet például koncentrált vizes ammónia formájában vagy ammóniumsóként, például ammónium-acetátként.
Azoknak a találmány szerinti vegyületeknek az alkilezése, amelyekben hidrogénatomot jelent, az e) eljárás szerint folytatható le egy adott esetben megfelelően szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen jodiddal való reagáltatással vízmentes alkálifém-hidroxid, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, inért gázatmoszférában, például nitrogéngáz atmoszférában, inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban.
Egy találmány szerinti vegyületnek egy másik találmány szerinti vegyületté való átalakítása a fenti f) eljárás szerint folytatható le a technika állásából megismert módszerek egyikével, a ftálimidocsoport eltávolítása révén. A ftálimido-származékot előnyösen metil-amin oldattal reagáltatjuk vízben vagy egy alkalmas dialkil-éterben, például diizopropil-éterben vagy vizes hidrazin oldattal reagáltatjuk, előnyösen szobahőmérsékleten. Egy( találmány szerinti vegyületnek kívánt esetben másik) találmány szerinti vegyületekké való további átalakítására példaként a következőket említjük meg. Az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek /R ismert módszerekkel alakíthatók át -CONf képletű cso‘R' ' ' • · · ·
- 14 portot - R'' és R''' jelentése az előzőekben meghatározott tartalmazó találmány szerinti vegyületekké. Az észtereztett karoxilcsoportnak a megfelelő amiddá történő átalakítása például ammóniával vagy egy megfelelő aminnal való közvetlen reagáltatással végezhető el egy alkalmas oldószerben, pl. éterben vagy benzolban vagy az amin feleslegét oldószerként használva, a hőmérsékletet szobahőfoktól a visszafolyatás hőmérsékletéig emelve.
Az intermedierként alkalmazott reaktív származékok lehetnek aktív észterek, például nitro-fenil-észterek vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek, savhalogenidek, előnyösen kloridok, vegyes anhidridek, például etoxi-karbonil- vagy terc-butil-karbonil-anhidridek, vagy a reaktív intermedierek in situ előállíthatok a sav diciklohexil-karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal történő reagáltatásával.
A reaktív intermediereket, amelyeket a következő, a peptidszintézisekben általánosan alkalmazott módszerekkel állítunk elő, ammóniával vagy egy megfelelő aminnal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, vagy magának az aminnak a feleslegében, a hőmérsékletet előnyösen kb. -10’C-ról kb. +50°C-ra emelve.
A találmány szerinti vegyületek sóinak képzését, a sóknak a szabad vegyületekké való átalakítását, és az izomer elegyeknek az egyes izomerekre való elválasztását hagyományos módszerekkel végezhetjük.
A geometriai izomerek, pl. cisz- és transz-izomerek elegyének szétválasztását például elvégezhetjük egy alkalmas oldószerrel való frakcionált kristályosítással, vagy kro- 15 matográfiával, ezesetben oszlopkromatográfiát is vagy nagynyomású folyadék-kromatográf iát is alkalmazhatunk.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok (V) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával a Knoevenagel-reakcióként jól ismert eljárás szerint, így például a Jones, G. által az Org. Reactions, 15 [1967] 204-599. oldalakon leírtak szerint. A (IV) általános képletben például R^ illetve R^ jelentését úgy kell megválasztani, hogy ezek megfeleljenek a (II) általános képletben R2, illetve R3 jelentésének.
Az eljárást előnyösen úgy végezhetjük, hogy (IV) és (V) általános képletű vegyületeket reagáltatunk alkalmas bázis, például dietil-amin vagy piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban vagy benzolban kb. szobahőfoktól a visszafolyatás hőmérsékletéig emelkedő hőmérsékleten .
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből a következő, szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek is ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő (VI) általános képletű alkil-észtrek redukálásával, a képletben R, A és Hét jelentése az előzőekben meghatározott és RVI jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A redukciót megfelelő redukálószer, például diizobutil-aluminium-hidrid jelenlétében végezhetjük egy megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahídrofuránban, kb. -80°C-tól szobahőfokig emelkedő hőmérsékleten. Alternatív módon az (V) • · · · • · · · « ·
- 16 általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (VII) általános képletű alkoholok oxidálásával, a képletben R, A és Hét jelentése az előzőekben meghatározott. Az oxidációs eljárást a következő, primer alkoholoknak a megfelelő aldehidekké történő átalakítására jól ismert eljárásokkal végezhetjük, ilyeneket írt le például March, J. Az Advanced Organic Chemistry 1985 (kiadó: J. Wiley) 1057-1060 old. szakcikkében.
Azok a további (V) általános képletű vegyületek, amelyekben A közvetlen kötést jelent, (VIII) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatók elő, ezekben R és Hét jelentése az előzőekben megadott. Az oxidációs eljárás ismert eljárással végezhető, például ecetsavanhidridben krómsavanhidrid használatával. A (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert eljárással állíthatók elő, ilyeneket írnak le az alábi publikációkban: J. Med. Chem [1981], 2.4, 1475; vagy J. Med. Chem. [1981], 24 1149; EP-A-2 173 172.
Azok a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét imidazolilcsoportot jelent, előállíthatok például imidazolnak vagy sójának, így nátrium-sójának (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával - a képletben R, A és RVI jelentése az előzőekben meghatározott és (X) egy alkalmas kilépő csoportot jelent, ilyen például egy megfelelő halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy tozil- vagy mezilcsoport - a kémiai irodalomból jól ismert kísérleti eljárásokkal.
• · · ·
- 17 A (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismert vegyületek.
Az új (I) általános képletű vegyületek és kémiai analógjaik, amelyeket a WO 90/06923 nemzetközi közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés tartalmaz - ezek is a találmány további tárgyát képezik - képesek elősegíteni a tumorellenes szereknek a tumorsejtek - beleértve az erősen gyógyszer-rezísztens sejteket is - különféle fajtái elleni aktivitását, és ezért használhatók emlősökben, beleértve az embert is, a rákterápiában.
Tumorellenes hatást elősegítő aktivitást találtak az előzőleg említett WO 90/06923-ban leírt imidazolil- és piridilszármazékoknál is. A találmány szerinti új vegyületek és a WO 90/06923-ból származó ismert vegyületeket a továbbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük, és ezek együtt jelentik az itt meghatározott (IA) általános képletű vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatást elősegítő aktivitása következtében tumorellenes szerekkel történő kezelések kombinációs módszereiben használhatók a tumorellenes szerek viszonylag alacsony kombinációját alkalmazva, ezáltal a klinikai hemoterápiában az utóbbi szerek komoly mellékhatásai akadályozhatok meg.
A találmány további tárgyát képezi az (IA) általános képletű vegyültek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek használata tumorellenes hatású szerek aktivitását segíti elő. Az (IA) általános képletben
Hét 1-lmidazolll- vagy piridilcsoportot jelent;
A közvetlen kötést, -C^-, -C^-C^- csoportot jelent vagy abban az esetben ha Hét imidazolilcsoportot jelent, akkor A jelenthet -CH=CH- csoportot Is;
R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
Rg és R4 közül az egyik szubsztituálatlan vagy Co -helyzetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; és a másik jelentése az előzőtől függetlenül
a) szubsztituálatlan vagy Cö-helyzetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
b)
-(CH2)
általános képletű csoport, amelyben m és n értéke azonosan vagy különbözően 1, 2 vagy 3,
Ra és azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy Ra és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportot jelent;
R5 jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy /°
-NRf csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben • · · ·
- 19 Rc ®s Rd egyestől függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Rc és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino- vagy pipridinocsoportot jelent;
Rjh és R2 közül az egyik -OR' képletű csoportot jelent, amelyben
R' szubsztituálatlan vagy az Cj-helyzetben cianovagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a másik jelentése az előzőtől függetlenül
c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
d) az előzőekben értelmezett -OR' általános képletű csoport,
általános képletű csoport, amelyben
R'' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
f) -OR''általános képletű csoport, amelyben rÍV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok közül kiválasztott szubsztituensek egyikét jelenti:
(i) - (CH2) m, -CH=CH-Ph általános képletű csoport , amelyben • ♦
- 20 m' értéke 1, 2 vagy 3, és
Ph jelentése szubsztituálatlan egy-háromszorosan halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, (ii) -Q-N-(CH0)_,-CH-Ph általános képletű
I 4 n |
Rv RV csoport, amelyben
Ph jelentése az előzőekben megadott, n* értéke 0, 1 vagy 2,
Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és az
Rv szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy Ph csoport, ez utóbbo értelmezése megegyezik az előzőekben megadottakkal, képletű csoport, amelyben m*, n', Rv és
Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és
általános (iv) képletű csoport, amelyben • ·· · · » < · ······ ···· · · ·· · « ·· · ·· · ·
- 21 p értéke 2 vagy 3 és
Ph jelentése az előzőekben meghatárorozott.
Az (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előnyös képviselői az alábbiak:
1.4- dihldro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l, 2,6-trimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(1H— -imidazol-l-il)-fenil]— 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4-(1H-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1, 4-dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;
1, 4-dihidro-l,2, 6-trímeti1-4-[4-(piridin-3-il)-fenil]-3, 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2, 6-dimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3z 5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imldazol-l-il)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter;
1.4- dihldro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-3,5- • · « a · · a • · · · · · • ··· · · ·· ·
- 22 -pirldin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-
-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
(±) 1,4-dihidro-2-[(2—ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;
(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;
(±) 1, 4-dihidro-5-acetil-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil]-3-piridin-dikarbonsav-metil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 202-204°C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il-metil) -
-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter,
o.p.: 196-199°C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter, o.p.: 212-216°C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 208-210°C;
1, 4-dihidro-2,6-dietil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 171-172°C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 208-210°C;
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 171-172°C;
1.4- dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-metil-észter, o.p.: 197-200°C;
1, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5♦ · · • · · · t
« * · · ♦ · · · ···· · · ·· * · • «·· ·4 ·· «
- 23 -piridin-dikarbonsav-2-cianoetil-etil-észter,
Elemanalízis:
talált: C | 65,38 | / | H 5,73; N 13,15; | |
számított | (C23H | 24N4O4): C 65,70; H 5,75; | N 13,32 | |
1HNMR (DMSO-dg) | δ | ppm. : | ||
1, 10 | (3H, | t, | ch2ch3) | |
2,28 | (6H, | s, | =C-CH3) | |
2,58 | (2H, | t, | COOCH2CH2CH) | |
4,01 | (2H, | q, | ch2ch3) | |
4,05 | (2H, | t, | COOCH2CH2CN) | |
4,93 | (1H, | s, | 4-helyzetű CH, dihidropiridin) | |
7,05-7,6 | (6H, | m, | fenil + CH=CH imidazol | protonok) |
8,09 | (1H, | dd | , N-CH-N) | |
8,88 | (1H, | s. | NH) ; |
1, 4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-észter,
Elemanalízis:
számított: (C3QH34N4O4): C 70,02; H 6,66; N 10,89;
talált: | C 69,17 | / | H 6,72; N 10,72 |
V.R.K.: | eluens | CHC13/CH3OH = 95/5, | |
1H-NMR | (CDC13) | 5 | ppm. : |
1,22 | (3H, | t, | co2ch3) |
2,20 | (3H, | s, | N(CH3) (CH2Ph) ) |
2,37 | (6H, | s, | 2 = C-CH3) |
2,69 | (2H, | t, | CH2N(CH3) (CH2Ph) |
3,50 | (2H, | s, | N(CH3) (CH2Ph) ) |
• · ♦··♦ ·· ···· • · · · * · • · * · · · · • · · · · · · « · · • · · · · · ·· «
4,11 | (2H, q, | co2ch2ch3) |
4,21 | (2H, t, | co2ch2ch2-) |
5,11 | (1H, s, | 4-helyzetű CH, dihidropiridin) |
5,89 | (1H, S, | NH) |
7,10-7,40 | (UH, m, | 2-, 4-, 5-, 6-helyzetű CH fenilgyűrűben), |
4-, 5-helyzetű CH, imidazol és fenil hidrogének az észter csoportban
7,78 (1H, dd, 2-helyzetű CH, imidazol)
MS : m/z 514 M+;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-észter (monohidrát),
o.p.: 117-121°C bomlik;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil] - 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p.: 183-186’C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter, o.p.: 98-98°C;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-2-[metil-(fenil-metil)-amino]-etil-észter, olaj formában.
Elemanalízis:
talált: C 71,90; H 6,85; N 7,75;
számított: (C-^H-^N^) : C 73,12; H 6,71; N 7,99;
VRK: eluens CHC13/CH3OH = 95/5 Rf = 0,5
H-NMR | (CDC13) | δ | ppm. : |
1,21 | (3H, | t, | ch2ch3) |
2,16 | (3H, | S, | N(CH3) (CH2Ph) ) |
2,35 | (6H, | s, | =c-ch3) |
2,64 | (2H, | t, | CH2N(CH3) (CH2Ph) |
• · • · · · · • 4 4 4 « · •4 ·· 4 4 4
- 25 3,45 (2Η, s, N (CH2Ph))
4,12 (2H, q, COOCH2CH3).
A találmány további tárgya emlősökben, beleértve az embert is, a rák kezelésének kombinált módszere, az ilyen kezelés során az említett módszer áll 1·) egy (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és
2.) egy tumorellenes szer olyan mennyiségének bejuttatásából, amelyek egyidejűleg elég hatásosak a gyógyászatilag hasznos beavatkozáshoz. A találmány tárgyát képezik azok a termékek is, amelyek egy (IA) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazhasó sóját és egy tumorellenes szert tartalmaznak kombinált készítményként a rákellenes terápiában való egyidejű, elválasztott vagy egymást követő használatra.
A „tumorellenes szer kifejezés mind az egyes tumorellenes gyógyszereket, mind a „koktél-okat, azaz az ilyen gyógyszerek keverékeit jelenti a klinikai gyakorlat szerint. A tumorellenes szerek, amelyek formulázhatók egy találmány szerinti vegyülettel, vagy bejuttathatok egy kombinált kezelési módszerben, lehetnek például doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, etopozid, fluoruracil, mefalan, ciklofoszfamid, bleomicin, vinblasztin és mitomicin vagy ezek közül kettő vagy több keveréke.
A találmány szerinti vegyületek ezért a rák enyhítésére irányuló kezelésekben használhatók. Bejuttathatok azokba a ráktól szenvedő betegekbe, akiket tumorellenes szerrel, ··«« például antraciklin-glikoziddal, így doxorubicinnel, daunomicinnel, epirubicinnel vagy idarubícinnel kezelnek.
Egy találmány szerinti vegyület és egy tumorellenes szer, amilyen például az antraciklín-glikozid együtt bejuttatva a beteg szervezetbe, alkalmas arra, hogy megjavítsa a leukémiás beteg állapotát, ilyen betegségek a míeloblasztikus leukémia, límfoma, szarkóma, neuroblasztoma, Wilm-féle daganat vagy a hólyag, emlő, tüdő vagy pajzsmirigy rosszindulatú daganata.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes aktivitást elősegítő hatására példaként említjük meg - amint azt az alábbiakban is leírtuk - azt, hogy képesek a doxorubicin rezisztenciáját lecsökkenteni.
Anyagok és módszerek
Sejtek és tápközeg körülmények
LoVo és LoVo/DX sejteket (doxorubicínre érzékeny és rezisztens emberi vastagbél adenokarcinómás sejt-tenyészetei) 5 % széndloxiot tartalmazó párás atmoszférában tartottuk 37°C-on. A tápközeg Ham-féle F12 volt, kiegészítve 10 % magzati borjúszérummal, 1 % vitaminokkal (100-szoros higításu BM1 vitamin oldat) és 1 % glutaminnal (200 Mm). Hetenként kétszer levegőztettük mindkét sejt-tenyészetet.
Gyógyszerek
Doxorubicint (Farmitalia. Carlo Erba) steril vízben oldottunk és a koncentrációkat spektro-fotometriásan ellenőriztük.
• · * · · · « • · · · · · * * · · • ·«· ·· ·· ·
A találmány szerinti vegyületek etanolos oldatait közvetlenül a felhasználásuk előtt készítettük el. A maximális végső koncentrációnál (1 %) alkalmazott etanol a sejtburjánzásra nem mutatott érzékelhető hatást.
Citotoxicitás kiértékelése
Egyetlen sejt-lemez-technikát alkalmaztunk a gyógyszerek egyedüli vagy gyógyszerkombinációi gátló hatásának mérésére.
Az exponenciálisan növekvő LoVo és LoVo/DX sejteket, amelyeket 300 sejt.ml. koncentrációra állítottuk be, mm-es Petri-cészébe oltottuk be (2 ml/csésze).
órás inkubálás után a tápközeget kivettük és hozzáadtuk csak a találmány szerinti vegyületet, vagy csak a doxorubicint vagy a két vegyület kombinációját tartalmazó oldatot. A 4 órás gyógyszerhatást követően a sejteket sóoldattal mostuk, frissen tenyésztett tápközeget adtunk hozzá egymást követően, majd a csészéket két napon át inkubáltuk. A túlélést a kezelt és kezeletlen minták arányában határoztuk meg a telepek százalékában kifejezve. A találmány szerinti vegyületek és doxorubicin kombinációja esetén a túlélést úgy számítottuk, hogy kontrollként csak a találmány szerinti vegyületekkel egyedül kezelt mintákban lévő telepek számát vettük.
Eredmények
Amint azt az anyagok és módszerek című részben leírtuk, a találmány szerinti vegyületeket LoVo és LoVo/DX sejteken • · · «
- 28 vizsgáltuk. Az első táblázat a találmány szerinti vegyületek képviselőinek doxorubicin citotoxikus hatását mutatja LoVo és LoVo/DX sejteken a kémiai szerkezetében közel álló nifedipinnel (GB-1,173,862) összehasonlítva.
Az egyedül adagolt maximális koncentrációban használt vegyületeknek sem a LoVo sem a LoVo/DX sejteken nem volt citotoxikus hatásuk. Az összes találmány szerinti vegyület doxorubicinnel kombinációban vizsgálva megnövelte az utóbbi citotoxicitását csak a LoVo/DX sejteken 49,1-ről (doxorubicin egyedül) 3,2 alá (vegyületek + doxorubicin) lecsökkentve a Rezisztencia Indexet. LoVo sejteken a doxorubicin citotoxikus aktivitása egyedül vagy a vizsgált vegyületekkel kombinációban változatlan maradt (IC50 100 ng/ml).
- 29 1. Táblázat
A találmány szerinti származékok képviselőinek hatása doxorubicin citotoxicitására LoVo/DX sejteken
Vegyület
IC50*
doxorubicin | 4913 | 49, 1 | |||||
doxorubicin | + | FCE | 24265 | (20 | jug/ml | 320 | 3,2 |
doxorubicin | + | FCE | 26341 | (20 | /zg/ml) | 210 | 2,1 |
doxorubicin | + | FCE | 26262 | (20 | //g/ml) | 200 | 2,0 |
doxorubicin | + | FCE | 26224 | (10 | Z/g/ml) | 200 | 2,0 |
doxorubicin | + | FCE | 27335 | (20 | χ/g/ml) | 195 | 1,9 |
doxorubidin | + | FCE | 26332 | (20 | Z/g/ml) | 144 | 1,4 |
doxorubicin | + | Nifedipin | (10 | Z/g/ml) | 4350 | 43,5 |
*
IC50 = | = a telepek 50 %-át gátló koncentráció IC50 LoVo/DX |
* * R.I. = | = rezisztencia index = ------------- |
IC50 LoVo
A LoVo sejtek IC50 értéke = 100 ng/ml.
J · *-*·<* «Μ ···· • ·· · · » * · · · · · « ···· · · · · · >
• ··· ·· ·« ·
FCE 24265: 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil] — 3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
FCE 26341: (±)-l,4-dihidro-2-(metoxi-metil)-6-metil-4-[3-(ÍH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter;
FCE 26262: 1, 4-dihidro-l, 2,6-trimetil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)-fenil] -3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter; FCE 26224: 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[3-piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter; FCE 27335: l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
FCE 26332: 1,4-dihidro-2-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3- (ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása elhanyagolható, így azok biztonságosan alkalmazhatók a terápiában.
Olyan egereket, amelyektől 9 órán át megvontuk az élelmet, orálisan kezeltünk a találmány szerinti vegyületek növekvő dózisainak egyenkénti bejuttatásával, majd az állatokat szokásos körülmények között tartottuk és normálisan etettük őket. Például az FCE 24 265 vegyület tájékoztató akut toxicitása (LD5Q) magasabb volt 800 mg/kg-nál a kezelést követő 7. napon. A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásuk következtében biztonságosan használhatók gyógyszerekben.
A különböző klinikai tünetekre alkalmazott gyógyászati étrendet adaptálni kell a betegség típusára, számításba • * véve, mint rendszerint, a bejuttatás útját, a formát, amelyben a vegyületet bejuttattuk, és a beteg korát, súlyát és állapotát.
A találmány szerinti vegyületek,. így az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter és az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(3-piridil)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, felnőtt emberekbe orálisan történő bejuttatásukra alkalmas dózisszint naponta 1-3-szori adagolás esetén kb.
mg-tól kb. 500 mg-ig, előnyösen naponta 1-3-szori adagolás esetén dózisonként kb. 20 mg-tól kb. 150 mg-ig terjedhet. Természetesen ezek a dózisok az optimális gyógyászati hatás biztosítására állíthatók be.
Amint már említettük, a találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy higítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány további tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hordozó- és/vagy higítóanyagot és hatóanyagként az alábbi vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik valamelyikét tartalmazza:
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dimetil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-etil-izobutil-észter; és
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-feni1-3,5• · · ·
- 32 -piridin-karbonsav-dietil-észter.
A gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a bejuttatás módjától.
A készítmények hagyományos módon a szokásos adalékokkal formulázhatók. Például a találmány szerinti vegyületek bejuttathatok vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.
így orális bejuttatásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen cukor- vagy filmbevonatú tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot higítóanyagokkal, így laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal; sikosító anyagokkal, így kovasavval, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcíum-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák; a készítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat, így keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő szereket, így keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgést elősegítő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecítint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és a gyógyszerformulációkban általánosan használt nemtoxikus és gyógyászati szempontból inaktív anyagokat.
Az említett gyógyszerkészítmények ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. keverési, granulálási, tablettázási, • · · ·
- 33 cukorbevonási vagy filmbevonási eljárásokkal.
Az orális bejuttatásra alkalmazható folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.
A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak pl. szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/vagy szorbltollal.
A szuszpenziók és az emulziók tartalmazhatnak hordozóanyagként pl. természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, vagy poli(vinil-alkohol)-t.
Az intramuszkuláris injekciókhoz alkalmazható szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak a hatóanyaggal együtt egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glükolokat, pl. propilénglükolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazható oldatok vivőanyagként tartalmazhatnak pl. steril vizet, vagy előnyösen lehetnek steril vizes, izotóniás sóoldatok formájában. A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot, pl. kókuszvajat, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy leticint. A leírásban alkalmazott rövidítések az alábbiakat jelentik:
OMe : metoxicsoport,
OEt : etoxicsoport,
OiPr : izopropoxicsoport, • · ·
- 34 Et2O : dietil-éter,
AcOH : ecetsav.
A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák találmányunkat.
1, példa
0,91 g (5,29 mmól) 3-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid,
1,69 g (5,29 mmól) etil-4-(2-ftálimido-etoxi)-aceto-acetát és 0,628 g (5,29 mmól) metil-3-amino-krotonát 30 ml diizopropil-alkohollal készült elegyét 12 órán át refluxáltattuk. A reakcióelegyet bepároltuk, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az olaj szerű maradékot szílikagél-oszlopon 98/2 arányú kloroform/metanol eluenssel tisztítottuk, így 2 g (66 %) sárga olajat kaptunk.
Metanolból történő kristályosítás után 1 g halványsárga szilárd anyagot kaptunk, amelynek szerkezete megfelel a (±)
1,4-dihidro-2-[(2-ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(1H—
-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-díkarbonsav-3-etil-5-metil-észternek, o.p.: 168-172’C.
Elemanalízis:
talált: C 64,87; H 5,1; N 9,93;
számított (C31H30N4O7): C 65,25; H 5,30; N 9,82;
VRK: eluens kloroform/metanol 97/3, Rf = 0,4.
1H-NMR | (DMSi | 0 d’6> | δ ppm: |
1/0 | (3H, | t, cooch2ch3) | |
2,23 | (3H, | s, =c-ch3) | |
3,54 | (3H, | S COOCH3) | |
3,60-3 | , 85 | (4H, | m, -OCH2CH2N=) |
3,95 | (2H, | m, COOCH2CH3) | |
4,50-4 | ,67 | (2H, | 2 d, =C-OCH2-) |
4,89 | (1H, | s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin) | |
7,0-8, | 1 | (uh, | m, fenil-gyűrü + imidazol gyűrű) |
8, 40 | (1H, | s, NH) | |
MS: | |||
m/z 67 | 0 (6, | M+ ·) ; | 539 (2); 441 (7); 427 (100); 379 |
(41) ; | 174 | (57) ; | 144 (11) . |
Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
(±) 1,4-dihidro-2-(metoxi)-metil-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-1-il)fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter
O.p. : 153-154°C
Elemanalízis:
talált: C 63,75; H 6,03; N 10,00;
Számított (C22H25N3O5): C 64,22; H 6,12; N 10,21;
VRK eluens kloroform/metanol = 98/2 Rf = 0,30 1H-NMR (CDC13) δ ppm.:
1,21 | (3H, | t, cooch2ch3) |
2,38 | (3H, | s, =c-ch3) |
3,47 | (3H, | s, -ch2och3) |
3,65 | (3H, | s, cooch3) |
4,1 | (2H, | m, COOCH2CH3) |
4,58, 4,70 | (2H, | 2 d, -CH2OCH3 |
• · ·
5,05 | (1H, s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin) |
7,08 | (1H, bs, NH) |
7,1-7,35 | (6H, m, fenilgyűrű + 4- és 5-helyzetű CH, |
imidazol) | |
7,79 | (1H, s, -N=CH-N=) |
MS:
m/z 411 (10, M+‘); 366 (4); 282 (5); 268 (100); 222 (15);
208 (51); 144 (24) .
(±) 1,4-dihidro-5-acetil-2,6-dimtil-4- [ 3- (1H-imidazol-1-il)-fenil]-3-pirídín-karbonsav-metil-észter,
O.p. : 226°C
Elemanalízis:
talált: C 67,76; H 6,04; N 11,74;
számított (C20H21N3O3): C 68,36; H 6,02; N 11,96;
VRK eluens kloroform/metanol = 96/4 R^ = 0,30 1H-NMR (CDCk3) δ ppm.:
2,19, 2,31, 2,37 | (9H, | 3 s, COCH3 +2=C-CH3) |
3,72 | (3H, | s cooch3) |
5,11 | (1H, | s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin) |
6, 15 | (1H, | bs, NH) |
7,1-7,4 | (6H, | m, fenilgyűrű + 4- és 5-helyzetű CH, |
imidazol) | ||
7,79 | (1H, | bs, -N=CH-N=). |
2, példa
1,4-Dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-
-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter
0,144 g (0,0026 mól) finoman porított kálium-hidroxid
ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyéhez 0,26 g (0,00066 mól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észtert adtunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertettük, majd 0,187 g (0,00131 mól) metil-jodidot adtunk hozzá. 2 órás kevertetés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk; a szerves részt nátrium-szulfáttal szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot szílika-gél oszlopon tisztítottuk (eluens kloroform/metanol 1-2 %-os elegye), így 0,13 g (48 %) teméket kaptunk.
Elemanalízis:
talált: C 66,10; H 6,62; N 9,83;
számított (C23H27N3O4): C 67,46; H 6,65; N 10,24;
VRK: erluens kloroform/metanol = 95/5 = 0,35 XH-NMR (CDC13) δ ppm.:
1,27 | (6H, | t, | 2 COOCH2CH3) |
2,49 | (6H, | s, | 2 =C-CH3) |
3,21 | (3H, | S, | =N-CH3) |
4,19 | (4H, | q, | 2 COOCH2CH3) |
5, 12 | (1H, | s, | 4-helyzetü CH, dihidropiridin) |
7,0-7,3 | (6H, | m, | fenilgyűrü + 4- és 5-helyzetü CH, |
imidazol) | |||
7,78 | (1H, | bs, | -N=CH-N-). |
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-
-3,5-piridin-dikarbonsav-dletíl-észter, o.p.: 80-83’C;
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3—(1H—
-imidazol-l-il)-fenil]3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, o.p. : 110-112’C;
1.4- dihidro-l-(N-mofolino-etil)-2,6-dimetil-4-[4- (1H-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trímeti1-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-diizobutil-észter;
1.4- dihidro-l,2,6-trimetil-4-[4-(piridin-3-il) -fenil]-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil-észter; és
1.4- dihidro-l-(N-morfolino-etil)-2,6-dimetil-4-[3-(piridin-3-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter.
3. példa (±) 1,4-Dihidro-2-[(2-amino-etoxi)-metil]-4-[3-(1H-imidazol-l-il]-6-metil-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter
0,8 g (0,00014 mól) (±) 1,4-dihidro-2-[(2—ftálimido-etoxi)-metil]-6-metil-4-[3-(lH-imidazol-l-il) -fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter, 9 ml 20 %-os metil-amin-diizopropil-éter oldat és 10 ml vízmentes etanol elegyét két napon át szobahőfokon kevertettünk. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében oldottuk, a képződő szilárd csapadékot szűrtük. A szerves oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot szílikagél-oszlopon (eluens: kloroform/metanol/ammónium-hidroxid = 90/10/0,2) tisztítottuk, 0,4 g (65 %) olajszerű terméket kaptunk, amelynek maleátját képeztük.
a
Elemanalízis:
talált: C 57,32; H 5,72; N 9,61;
számított: (C27H32N4Og): C 58,27; H 5,79; N 10,07;
VRK: eluens kloroform/metanol/ammónium-hidroxid = 90/10/0,2;
Rf = 0,18.
1H-NMR (DMSO) δ ppm. : | |||
1,13 | (3H, | t, cooch2ch3) | |
2,35 | (3H, | s, =c-ch3) | |
3,05 | (2H, | m, CH2NH3 +) | |
3,56 | (3H, | s, cooch3) | |
3,64 | (2H, | m, OCH2CH2NH3 +) | |
4,05 | (2H, | m, COOCH2CH3) | |
4,50 | , 4,74 | (2H, | 2d, =C-CH2O) |
4,96 | (1H, | s, 4-helyzetű CH, dihidropiridin) | |
6,03 | (2H, | s, HOOCCH=CHCOOH) | |
7,1- | 8,2 | (7H, | m, fenil gyűrű + imidazol gyűrű) |
7,80 | (3H, | bs, NH3 +) | |
8,47 | (1H, | s, NH) | |
MS: | |||
m/z | 440 (13, M | + Ί; | 423 (67); 364 (41); 350 (68); 297 (100); |
280 | (65); 208 | (44) ; | 144 (44) . |
4. Délda | |||
17,2 g (, | 1 mól) 4-(lH-imidazol-l-il)-benzaldehid, 26 g | ||
(0,2 | mól) acetecet- | etilészter és 5 ml tömény ammónium- |
-hidroxid 25 ml abszolút etanolos oldatának elegyét 6 órán át forraltuk. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntöttük és a vizes oldatot diklór-metánnal extraháltuk. A szerves részeket egyesítettük, kálcium-kloriddal szárítottuk, vákuumban bepároltuk. A nyers bepárlási maradékot dietil-éterből kristályosítottuk, a termék op-ja: 231-233°C. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter; és
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter.
5. példa
A tabeltták, amelyek egyenként 150 mg-osak és 50 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak, az alábbi módon készíthetők: Összetétel (10 000 tablettára)
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(lH-imidazol-
-1-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav
-dietil-észter 500 g Laktóz 710 g Gabonyakeményítő 237,5 g Talkum 37,5 g Magnézium-sztearát 15 g
Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[3-(ΙΗ-imidazol-l-il]-3,5-piridin-dikarbonsav-díetil-észtert, a laktózt és a gabonakeményítő felét összekevertük, a keveréket 0,5 mm nyílásméretű szitán átnyomtuk. A gabonakeményítőt (18 g) 180 ml meleg vízben szuszpendáltuk.
A képződött pasztát a por granulálására használtuk. A
- 41 granulátumot szárítottuk, 1,4 mm lyukméretű szitán átszitáltuk, a gabonakeményítő maradék részét, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadtuk, gondosan összekevertük, majd 8 mm átmérőjű lyukakat tartalmazó eszközzel tablettákká formáztuk.
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képitű vegyület vagy
1.4- dihidro-2,6-dietil-4-[4- (ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dietil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-karbonsav-dimetil-észter;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenilJ-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izobutil-észter; és
1.4- dihídro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]—3,5—
-piridin-dikarbonsav-dietil-észter, vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására - a képletben
Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;
A közvetlen kötést jelent, vagy metilén- vagy dimetiléncsoportot, vagy Hét imidazolilcsoport jelentése esetén A viniléncsoportot is jelenthet;
R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
R^ és R4 közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, a másik függetlenül az előzőtől * ·
a) 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent,
b) képletű csoportot jelent, ebben a képletben m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3, Ra Rb ÓeXentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy Ra ®s Rb a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez,
R$ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(RcR^) csoporttal van szubsztituálva, ebben a képletben
Rc és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt mofolinovagy piperidinocsoportot képez;
R1 és R2 közül az egyik -0R' csoportot jelent, amelyben R'
1-6 szénatomos, az omega-szénatomon ciano- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, a másik függetlenül az előzőtől
c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport, képletű csoport, amelyben
R' ' és R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent,
f) -ORjy képletű csoport, amelyben RIV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(Cl·^)m'-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent;
Tv Tv (ii) -Q-N-(CH2) ,-CH-Ph képletű csoport, amelyben
Ph jelentése az előzőekben meghatározott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0, 1 vagy 2 és az Ry szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph csoportot jelentenek;
(iü) amelyben m', n',
R
I
-(CH)n.-Ph képletű csoport, Rv és Ph jelentése az előzőekben meghatározott; és
- 45 (ív)
-(ch2) képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és Ph jelentése az előzőekben meghatározott, és abban az esetben, ha és R4 1-3 szénatomos szubsztítuálatlan alkilcsoportot jelent, és R^ és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, a másik jelentése pedig d), e) vagy f) alatt meghatározott, akkor R$ hidrogénatomtól eltérő jelentésű azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, a képletekben R, A, Hét, Rp R2, Rg, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott; vagy
b) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R, A, Hét, Rx, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, R5 hidrogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy -hidroxid jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (II) és (IV) általános képletekben R, A, Hét, R4, R2, Rg és R4 jelentése az előzőekben megadott; vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel és egy (IV) általános képletű vegyülettel együttesen reagáltatjuk; vagy
d) olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, • f ···· · » ··»· • · * · · · • « · · · · · ···« · · · · ♦ · • ··· ·· ·· · amelyek (I) általános képletében Rz A, Hét, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, R$ hidrogénatomot jelent és R^ és R2 is olyan OR' képletű csoportot jelent, amelyben R' jelentése az előzőekben meghatározott, és amelyben R1 jelentése megegyezik R2 jelentésével, valamint R3 jelentése megegyezik R4 jelentésével, egy (V) általános képletű vegyületet ammóniumsó vagy -hidroxid jelenlétében olyan (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R^ az előzőekben meghatározott OR' képletű csoportot jelenti, a (IV) és (V) képletekben R, A, Hét és R4 jelentése a fenti; vagy
e) olyan, találmány szerinti vegyületek alkilezésével, amelyek képletében R5 hidrogénatomot jelent, olyan, találmány szerinti vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rg 1-6 szénatomos, szubsztituálatlan, vagy az előzőekben meghatározott módon szubsztituált alkilcsoportot je- lent; vagy
f) és olyan, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek (I) általános képletében R3 vagy R4 jelentése
Za olyan -(¾) m-O-(CH2)n-N^ általános képletű csoport, amelyben Ra és R^ hidrogénatomot jelent; egy ilyen általános képletű csoportot tartalmazó - R és a.
Rb a kapcsolódó nitrogénatommal együtt ftálimidocsoportót jelent - vegyületet átalakítunk, kívánt esetben egy, találmány szerinti vegyületet másik, találmány szerinti vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt ··:· u esetben egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk; és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomerelegyeit az egyes izomerekre választjuk szét.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében
Hét jelentése az 1. igénypontban megadott,
A közvetlen kötést jelent,
R jelentése hidrogénatom,
R^ és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R* jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése -OR’ csoport, amelyben R' jelentése az előzőekben megadott;
-NR'’R''' képletű csoport, amelyben R'' és R''' azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy 2-[metil-benzil-amino]-etoxicsoport;
R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Eljárás (IA) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazására tumorellenes szerek aktivitásának fokozására használható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (IA) általános képletű vegyieteket vagy sóikat - a képletben • ·
Hét jelentése 1-imidazolil- vagy piridilcsoport;
A közvetlen kötést jelent, vagy metilén- vagy dime. tiléncsoportot vagy Hét imidazolilcsoport jelentése esetén A vlniléncsoportot is jelenthet;
R jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
R3 és R4 közül az egyik 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent a másik függetlenül az előzőtől
a) 1-3 szénatomos, az omega-szénatomon 1-3 alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent;
b) képletü csoportot jelent;
ebben a képletben m és n értéke azonosan vagy eltérően 1, 2 vagy 3,
Rfi és Rb jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil csoport vagy
Ra és Rb a kapcsolódó nitrogénnel együtt ftálimidocsoportot képez.
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy -N(R^^) csoporttal van szubsztituáltva, ebben a képletben
Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül hidrogén • » · · atom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rc és R^ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino- vagy piperidinocsoportot képez;
R^ és R2 közül az egyik -OR' csoportot jelent, amelyben R’
1-6 szénatomos, az omega-szénatomon ciano- vagy 1szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubszti tuált alkilcsoport a másik függetlenül az előzőtől
c) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
d) az előzőekben értelmezett -OR' képletű csoport,
R' ' é képletű csoport, amelyben » t
R''' azonosan vagy különbözően hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
f) -ORIV képletű csoport, amelyben
RIV hidrogénatomot vagy az alábbi csoportok valamelyikét jelenti, (i) -(CH2)m,-CH=CH-Ph képletű csoport, amelyben m' értéke 1, 2 vagy 3, Ph jelentése halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szor adott esetben jelent;
gyógyszerkészítménnyé *
··♦ ···· vv *· • · *
V ·· » · · ·♦ szubsztituált fenilcsoportot
RV Rv
I 1
-Q-N-(CH2)n,-CH-Ph képletű csoport, amelyben Ph jelentése az előzőekben meghatározott, Q 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, n' értéke 0,
1 vagy 2 és az Rv szubsztituensek egymástól függetlenül hidrogénatomot,
1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy az előzőekben értelmezett Ph jelentenek;
csoport, amelyben m', n', csoportot képletű
Rv és Ph jelentése az előzőekben meghatározott;
-(CH2) képletű csoport, amelyben p értéke 2 vagy 3 és
Ph jelentése az előzőekben meghatározott alakítjuk.
4. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban értelmezett (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz megfelelő gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy • · · · · ·· ·· · ·· • · ···· higítóanyagot adunk.
5. Eljárás hatóanyagként
1.4- dihidro-2z 6-dietil-4-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-píridin-dikarbonsav-dietil-észtert;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észtert;
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imldazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-díkarbonsav-etil-izobutil-észtert;
1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4-[4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil]-3,5-piridin-dikarbonsav-dietil-észtert; vagy valamelyik savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyaghoz megfelelő gyógyászatilag alkalmazható vivő- és/vagy higítóanyagot adunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919119983A GB9119983D0 (en) | 1991-09-19 | 1991-09-19 | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9202934D0 HU9202934D0 (en) | 1992-11-30 |
HUT61994A true HUT61994A (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=10701636
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202934A HUT61994A (en) | 1991-09-19 | 1992-09-14 | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5362729A (hu) |
EP (1) | EP0533504B1 (hu) |
JP (1) | JPH05213935A (hu) |
KR (1) | KR930006002A (hu) |
AT (1) | ATE148698T1 (hu) |
AU (1) | AU651001B2 (hu) |
CA (1) | CA2078606A1 (hu) |
DE (1) | DE69217308T2 (hu) |
DK (1) | DK0533504T3 (hu) |
ES (1) | ES2099800T3 (hu) |
FI (1) | FI98215C (hu) |
GB (1) | GB9119983D0 (hu) |
GR (1) | GR3022988T3 (hu) |
HU (1) | HUT61994A (hu) |
IL (1) | IL103019A (hu) |
MX (1) | MX9205207A (hu) |
MY (1) | MY129935A (hu) |
NZ (1) | NZ244280A (hu) |
RU (1) | RU2086548C1 (hu) |
TW (1) | TW283147B (hu) |
ZA (1) | ZA927115B (hu) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5508410A (en) * | 1993-11-30 | 1996-04-16 | Reilly Industries, Inc. | Process for preparing 2-halo-5-substituted pyridines |
US5554621A (en) * | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
US5668151A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
GB9515445D0 (en) * | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation |
GB2310136A (en) * | 1996-02-16 | 1997-08-20 | Pharmacia Spa | Dihydropyridine derivatives as aromatase inhibitors |
US5889016A (en) * | 1997-06-26 | 1999-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
US6177429B1 (en) | 1999-06-21 | 2001-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrazine derivatives as NPY antagonists |
US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
US8906392B2 (en) * | 2005-12-16 | 2014-12-09 | University Of Kansas | Nanocluster compositions and methods |
WO2010009146A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | University Of Kansas | Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles |
EP2782573B1 (en) | 2011-11-24 | 2019-10-09 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,4-dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity |
CN105175326B (zh) * | 2015-08-19 | 2018-02-27 | 四川国康药业有限公司 | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
KR102528669B1 (ko) * | 2016-06-10 | 2023-05-04 | 엘지전자 주식회사 | 식기 세척기 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
SU725406A1 (ru) * | 1978-08-08 | 1981-07-30 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтеза Ah Латвий-Ской Ccp | Эфиры диметил дигидропиридин диКАРбОНОВОй КиСлОТы,ОблАдАющиЕ АНТи-МЕТАСТАТичЕСКОй АКТиВНОСТью |
JPS58159490A (ja) * | 1982-02-23 | 1983-09-21 | Nikken Kagaku Kk | 1,4−ジヒドロピリジン化合物 |
ES8601891A1 (es) * | 1983-03-04 | 1985-11-01 | Nikken Chemicals Co Ltd | Un metodo para preparar compuestos de 1, 4-dihidropiridina |
US4906646A (en) * | 1983-03-31 | 1990-03-06 | Board Of Governors Of Wayne State University | Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class |
US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
DE3326384A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
SU1125957A1 (ru) * | 1983-10-20 | 1986-03-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | 4-(3-Метилпиразолил-4)-2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин ,об ладающий гепатопротекторной активностью |
IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
DE3601196A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
IT1204459B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
JPS63135381A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
DE3711991A1 (de) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
JPH02167262A (ja) * | 1988-06-05 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体 |
JP2640245B2 (ja) * | 1988-07-28 | 1997-08-13 | 日研化学株式会社 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
ES2059767T3 (es) * | 1988-07-28 | 1994-11-16 | Nikken Chemicals Co Ltd | Derivado de 1,4-dihidropiridina. |
IL92646A0 (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-31 | Erba Carlo Spa | Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-09-19 GB GB919119983A patent/GB9119983D0/en active Pending
-
1992
- 1992-09-01 US US07/937,681 patent/US5362729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-02 IL IL10301992A patent/IL103019A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 TW TW081107052A patent/TW283147B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 NZ NZ244280A patent/NZ244280A/en unknown
- 1992-09-11 MX MX9205207A patent/MX9205207A/es unknown
- 1992-09-14 HU HU9202934A patent/HUT61994A/hu unknown
- 1992-09-14 AU AU23593/92A patent/AU651001B2/en not_active Ceased
- 1992-09-14 FI FI924110A patent/FI98215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-17 ZA ZA927115A patent/ZA927115B/xx unknown
- 1992-09-18 MY MYPI92001674A patent/MY129935A/en unknown
- 1992-09-18 RU SU925052896A patent/RU2086548C1/ru active
- 1992-09-18 JP JP4249635A patent/JPH05213935A/ja active Pending
- 1992-09-18 DE DE69217308T patent/DE69217308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 EP EP92308561A patent/EP0533504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 KR KR1019920016987A patent/KR930006002A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-18 CA CA002078606A patent/CA2078606A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-18 ES ES92308561T patent/ES2099800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 AT AT92308561T patent/ATE148698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 DK DK92308561.7T patent/DK0533504T3/da active
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400662T patent/GR3022988T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ244280A (en) | 1995-02-24 |
FI924110A (fi) | 1993-03-20 |
KR930006002A (ko) | 1993-04-20 |
MY129935A (en) | 2007-05-31 |
HU9202934D0 (en) | 1992-11-30 |
IL103019A (en) | 1996-10-31 |
GR3022988T3 (en) | 1997-07-30 |
MX9205207A (es) | 1993-03-01 |
ES2099800T3 (es) | 1997-06-01 |
ATE148698T1 (de) | 1997-02-15 |
IL103019A0 (en) | 1993-02-21 |
EP0533504B1 (en) | 1997-02-05 |
FI98215C (fi) | 1997-05-12 |
DK0533504T3 (da) | 1997-04-07 |
DE69217308D1 (de) | 1997-03-20 |
DE69217308T2 (de) | 1997-05-28 |
AU651001B2 (en) | 1994-07-07 |
JPH05213935A (ja) | 1993-08-24 |
FI924110A0 (fi) | 1992-09-14 |
AU2359392A (en) | 1993-03-25 |
US5362729A (en) | 1994-11-08 |
ZA927115B (en) | 1993-03-22 |
TW283147B (hu) | 1996-08-11 |
EP0533504A1 (en) | 1993-03-24 |
FI98215B (fi) | 1997-01-31 |
RU2086548C1 (ru) | 1997-08-10 |
CA2078606A1 (en) | 1993-03-20 |
GB9119983D0 (en) | 1991-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6399615B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors | |
US7071189B2 (en) | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
JP3773257B2 (ja) | 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法 | |
EP1557415B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor drugs containing the same as the active ingredient | |
EP1741714B1 (en) | Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient | |
US4952689A (en) | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation | |
HUT61994A (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions with antitumoral effect comprising same | |
JP2978850B2 (ja) | 2−アミノベンズアゼピン誘導体 | |
US5063227A (en) | Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity | |
JP2000204070A (ja) | 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法 | |
JP2001512118A (ja) | オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 | |
HU194868B (en) | Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof | |
US20120277272A1 (en) | Ethanamine Compounds and Methods of Using the Same | |
US4034093A (en) | 4(1H)-pyrimidinones | |
JPH0733743A (ja) | 2−アリール−4−キノリノール誘導体 | |
EP0755931A1 (en) | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation | |
JPH0240383A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
US5618928A (en) | Triazenyl-substituted phenyl pyrimidines and their use in therapy | |
JPH0543544A (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質 | |
JPH05504345A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
CN108912035B (zh) | 一种具备抗肿瘤活性的吲哚酰胺类化合物 | |
JP2005507893A (ja) | 20(s)−カンプトテシンの薬学的に許容可能な塩 | |
US4681885A (en) | 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives | |
EP0257918A1 (en) | Quinolone cardiac stimulants | |
US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure |