FI98215C - Menetelmä dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisessa terapiassa - Google Patents
Menetelmä dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisessa terapiassa Download PDFInfo
- Publication number
- FI98215C FI98215C FI924110A FI924110A FI98215C FI 98215 C FI98215 C FI 98215C FI 924110 A FI924110 A FI 924110A FI 924110 A FI924110 A FI 924110A FI 98215 C FI98215 C FI 98215C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- group
- color
- alkyl
- het
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
98215 5
Menetelmä dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisessa terapiassa
Keksintö koskee menetelmää farnaseuttisesti käyttökelpoisten, fenyylisubstituoitujen 1,4-dihydropyridiinien imidatsolyyli- ja pyridyylijohdannaisten valmistamiseksi.
10 Keksinnön kohteena on ensi sijassa menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 1 H—μ -j)-Het (I) “ •‘"'Vt'"1 3 A 4 I-] . rfV, jossa Het on tai ' toinen tähteistä R3 ja R,, on Cj-Cj-alkyyli, joka on substi-tuoimaton tai omega-substituoitu Cj-C3-alkoksilla, ja toinen on riippumattomasti a) C1-C3-alkyyli, joka on substi-tuoimaton tai omega-substituoitu C,-C3-alkoksilla, tai 25 ^^^R, b) -(CH2)m-0-(CH2)n-N^^ , jossa sekä m että n, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kokonaisluku 1 tai 2, kumpikin tähteistä R, ja Rk on vety tai R, ja 1¾ 30 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, Rj on vety tai C^-C^-alkyy-li, joka on substituoimaton tai substituoitu -N(RJ^)-ryhmällä, jossa Rj ja R,, yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfolinoryhmän, toinen 35 tähteistä R! ja R2 on ryhmä -OR1, jossa R1 on C!-C6-alkyy-li, joka on joko substituoimaton tai omega-substituoitu C^-C^-alkoksilla, ja toinen on riippumattomasti c) C,-C3- 98215 2 alkyyli tai d) ryhmä -OR', joka tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että kun samanaikaisesti R3 ja R« tarkoittavat molemmat substituoimaton-5 ta ct-C3-alkyyliä, toinen tähteistä Ri ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja toinen tarkoittaa kohdassa d) määriteltyä ryhmää, R3 on muu kuin vety.
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden kaik-10 kien mahdollisten isomeerien ja stereoisomeerien ja niiden seosten valmistamista. Myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioprekursorit (jotka tunnetaan myös nimellä "pro-drugs”), t.s. yhdisteet, joilla on erilainen kaava kuin edellä esitetty 15 kaava I mutta jotka siitä huolimatta ihmiselle suoritetun annostuksen jälkeen muuttuvat suoraan tai epäsuoraan in vivo kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, sekä niiden me-taboliitit kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden piiriin.
20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat erityisesti happoadditiosuolat epäorgaanisten happojen, esim. typpi-, kloorivety-, bromive-ty-, rikki-, perkloori- ja fosforihappojen, kanssa tai 25 orgaanisten happojen, esim. etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, oksaali-, maloni-, omena-, maleiini-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, fumaari-, me-taanisulfoni- ja salisyylihappojen, kanssa.
30 Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden piiriin kuuluvat myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, joko epäorgaanisten emästen, esim. aikaiimetälii-, erityisesti natrium- tai kalium- tai maa-alkalimetalli-, erityisesti 35 kalsium- tai magnesiumhydroksidien, tai orgaanisten emästen, esim. alkyyliamiinien, mieluimmin trietyyliamii-nin, tai emäksisten luonnollisesti esiintyvien aminohap- 98215 3 pojen, mieluimmin arginiinin, kanssa sekä sisäiset suolat, t.s. kahtaisionit.
Alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria ket-5 juryhmiä.
C,-C3-alkyyliryhmä on mieluimmin metyyli, etyyli tai n-propyyli. Cj-C6-alkyyliryhmä on mieluimmin Cj-C^-alkyyli-ryhmä, erityisesti se on metyyli, etyyli, n-propyyli, 10 isopropyyli tai isobutyyli.
C,-C3-alkoksiryhmä on mieluimmin metoksi tai etoksi, erityisesti se on metoksi.
15 Ryhmässä -OR', sen ollessa toinen tai molemmat ryhmistä Ri ja R2, R' on mieluimmin substituoimaton Cj-C6-alkyyli, erityisesti se on metyyli, etyyli tai isopropyyli.
Edullisia uusia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on kaa-20 va I, edellä esitetty ehto huomioonottaen, ja jossa kaavassa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen tähteistä Ri ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' on C,-C6-alkyyli, joka on joko substituoimaton tai substituoitu Cj-C3-alkoksilla, ja toinen on riippumattomasti ryhmä -OR', jossa R' tarkoit-25 taa samaa kuin edellä, R3, R« ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistettavista, edullisista kaavan I mukaisista yhdisteistä 3 0 ovat: 1,4-dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; (+)-1,4-dihydro-2-[(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli]-6-me-tyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiini-35 dikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteriesteri; 98215 4 (±) -1,4-dihydro-2 - (metoksi)metyyli-6-metyyli-4-[ 3-( 1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri ja (±)-1,4-dihydro-5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-(3-(lH-imidat-5 sol-l-yyli)fenyyli]-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyli-esteri ; 1.4- dihydro-1,2,6-trimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-1-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[3-(1H- 10 imidatsol-1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[4-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 15 1,4-dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyy li] -3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyyli] -3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di-isobutyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(pyridin-3-yyli)fenyy-20 li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[3-(py-ridin-3-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
25
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä seuraavan yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joka yhdiste on uusi ja sisältyy yleiseen kemialliseen kaavaan, joka on esitetty julkaisussa 30 WO 90/06923, jossa sille ei ole kuitenkaan annettu spesifisiä kemiallisia arvoja: 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli] -3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri.
35 Keksinnön mukaisesti uudet yhdisteet, t.s. edellä määritellyn kaavan I mukaiset yhdisteet ja julkaisun W0 90/ 98215 5 06923 mukainen uusi yhdiste ja näiden suolat, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) kaavan II mukainen yhdiste 5 H -Het (II) 10 *3^ jossa Het, Rj ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 15 /C0R1 MX, (III) H'** R .
I m *5 20 jossa R,, R4 ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 25 ^CHj-COR, 0=C^ (IV) jossa R, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ammonium-30 suolan tai -hydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jossa Het, Rt, R2, R3 ja R,, tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on vety, tai c) kaavan V mukainen yhdiste 98215 6 H--Het (v)
CHO
5 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdessä kaavan III mukaisen ja kaavan IV mukainen yhdisteen kanssa, tai d) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan 10 IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R, on ryhmä -OR', joka tarkoittaa samaa kuin edellä, ammoniumsuolan tai -hydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jossa Het, R3, R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja kumpikin tähteistä R, ja R2 on ryhmä -OR', jossa 15 R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jossa R, on samanlainen kuin R2 ja R3 on samanlainen kuin R4, tai e) keksinnön mukainen yhdiste, jossa Rs on vety, alkyloi-daan keksinnön mukaisen, vastaavan yhdisteen saamiseksi, 20 jossa R5 on C[-C6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyllä tavalla, tai f) keksinnön mukainen yhdiste, jossa R, ja R^ tarkoittavat edellä määriteltyä ja yhdessä typpiatomin kanssa, johon 25 ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, muutetaan toiseksi, keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, ja R), ovat vety, ja keksinnön mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi, keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai keksinnön mukainen yhdiste muutetaan halut-30 taessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/ tai suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi ja/ tai keksinnön mukaisten yhdisteiden isomeerien seos erotetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
35 Edellä kohdissa a), b), c) ja d) kuvatut reaktiot voidaan suorittaa käyttäen orgaanisen kemian tunnettuja menetelmiä, erityisesti sellaisia, jotka ovat tyypillisiä 1,4-
o p 9 1 R
y Q L iO 7 dihydropyridiini-kemiassa ja joita kuvaavat esimerkiksi U.Eisner ja J.Kuthan julkaisussa Chem.Rev. Ί2_, 1 (1972) ja D.M.Stout ja A.I.Meyers julkaisussa Chem.Rev. 82, 223 (1982).
5
Erityisesti reaktiot, kuten sellaiset, jotka kuvataan kohdissa a), b), c) ja d), voidaan suorittaa samalla perusmenetelmällä, esim. kuumentamalla reagoivia aineita lämpötilassa, joka vaihtelee noin 50 °C:sta noin 150 eC: 10 seen, sopivassa, inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, di-oksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, dimetyylisulfoksidissa, pyridiinissä tai näiden seoksissa.
15
Menetelmissä b) ja d) käytetty ammoniumhydroksidi voi olla esimerkiksi konsentroituna vesipitoisena ammoniakkina kun taas amxnoniumsuola voi olla esimerkiksi ammoniumase-taatti.
20
Keksinnön mukaisesti valmistettavan yhdisteen, jossa R5 on vety, alkylointi menetelmämuunnoksen e) mukaisesti voidaan suorittaa reaktiolla sopivan, mahdollisesti substi-tuoidun Cj-Ce-alkyylihalogenidin, mieluimmin -jodidin, 25 kanssa käyttäen mukana kuivaa alkalihydroksidia, mieluimmin kaliumhydroksidia, huoneen lämpötilassa inerttikaasu-atmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä, inertissä liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa.
30 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen muuttaminen toiseksi, keksinnön mukaisesti valmistetuksi yhdisteeksi edellä esitetyn menetelmän f) mukaisesti voidaan suorit-. taa käyttäen jotain alalla tunnettua ftaali-imidoryhmän poistomenetelmää. Mieluimmin ftaali-imidojohdannainen 35 saatetaan reagoimaan metyyliaminoliuoksen kanssa vedessä tai sopivassa dialkyylieetterissä, esim. di-isopropyyli-eetterissä, tai se saatetaan reagoimaan vesipitoisen 96215 8 hydratsiiniliuoksen kanssa mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen muita mahdol-5 lisiä muuttamisia toiseksi yhdisteeksi ovat esim. seuraa-vat: keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, jossa on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa tunnetuilla menetelmillä keksinnön mukaisesti valmistetuksi yhdisteek .R" 10 si, jossa on -CON^ -ryhmä, jossa kumpikin tähteistä N\r,m R" ja R"', jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on vety tai C,-Cj-alkyyli.
15 Esimerkiksi esteröidyn karboksiryhmän muuttaminen vastaavaksi amidiksi voidaan suorittaa saattamalla yhdiste reagoimaan suoraan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. eetterissä tai bentseenissä, tai käyttäen liuottimena amiinin ylimäärää lämpötiloissa, 20 jotka vaihtelevat huoneen lämpötilasta palautuslämpötilaan.
Välituotteena muodostuvat, reaktiokykyiset johdannaiset voivat olla aktiivisia estereitä, esim. N02-fenyylieste-25 reitä tai N-hydroksisukkinimidiestereitä, happohalogeni-deja, mieluimmin -klorideja, seka-anhydridejä, esim. etoksikarbonyyli- tai tert.-butyylikarbonyylianhydridejä, tai reaktiokykyisiä välituotteita, jotka saadaan in situ hapon reagoidessa disykloheksyylikarbodi-imidin tai kar-30 bonyylidi-imidatsolin kanssa.
Reaktiokykyiset välituotteet, jotka saadaan tavanomaisilla reaktioilla, kuten sellaisilla, joita käytetään peptidien synteeseissä, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai 35 sopivan amiinin kanssa sopivassa liuottimessa tai käytetään ylimäärin itse amiinia lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin -10 °C:sta noin 50 °C:seen.
98215 9
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen mahdollinen suolanmuodostus sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmil-5 lä.
Esimerkiksi geometristen isomeerien, esim. cis- ja trans-isomeerien, seoksen erottaminen voidaan tehdä jakokiteyt-tämällä sopivasta liuottimesta tai kromatografisesti, jo-10 ko pylväskromatografisesti tai korkeapaine-nestekromato-grafisesti.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan kaavan IV mukai-15 sen yhdisteen kanssa käyttäen Knoevenagel-reaktiolle hyvin tunnettua menetelmää, kuten esittää esim. G.Jones julkaisussa Org.Reactions, 15 (1967) s. 204-599. On selvää, että tähteiden R, ja vastaavasti R< merkityksen kaavan V mukaisessa yhdisteessä tulee olla sellainen, joka 20 halutaan kaavan II mukaisessa yhdisteessä tähteelle R2 ja vastaavasti tähteelle R^
Menetelmä suoritetaan mieluimmin saattamalla kaavan IV ja V mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivan emäksen, esim.
25 dietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa tai bentseenissä, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin huoneen lämpötilasta pa-lautuslämpötilaan.
30 Kaavan III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan tunnetuista yhdisteistä. Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä, 35 esim. pelkistämällä vastaavat, kaavan VI mukaiset alkyy-liesterit 10 96215 r^\ H--—I-Het (VI)
VI
5 COOR
jossa kaavassa Het tarkoittaa sanaa kuin edellä ja RVI on Cj-Ce-alkyyli.
Pelkistäninen voidaan tehdä sopivan pelkistysaineen, kulo ten esim. di-isobutyylialumiinihydridin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin -80 eC:sta huoneen lämpötilaan.
15 Vaihtoehtoisesti kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hapettamalla vastaava, kaavan VII mukainen alkoholi 20 H“T +--Het (VII)
CH20H
jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä.
25
Hapetusmenetelmä voidaan suorittaa noudattaen hyvin tunnettuja menetelmiä, joita käytetään primäärisen alkoholin muuttamiseksi vastaavaksi aldehydiksi, esim. sellaisia kuvaa J.March julkaisussa Advanced Organic Chemistry 30 1985, J. Wiley Pubi., S. 1057-1060.
Lisäksi kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa hapettamalla kaavan VIII mukaiset yhdisteet 98215 11 H ~C^Het (VIII) “a jossa kaavassa Het tarkoittaa samaa kuin edellä.
Hapetusmenetelmä voidaan suorittaa noudattaen tunnettua 10 menetelmää, esim. käyttämällä kromianhydridiä asetanhyd-ridissä.
Kaavojen VI, VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa noudattaen tun-15 nettuja menetelmiä, esim. sellaisia, jotka esitetään julkaisuissa J.Med.Chem. (1981) 24, 1475 tai J.Med.Chem.
(1981) , 24., 1149 tai eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 173172 A2..
20 Erityisesti kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet, joissa Γ"7
Het on imidatsoliryhmä -N X , voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla imidatsoli tai sen suola, esim.
25 natriumsuola, reagoimaan kaavan IX tai vastaavasti kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa Η-ζ)-x αχ, —f)-X <x>
30 ΤΛΛβΥΙ CH_OH
COOR 2 joissa kaavoissa RVI tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on sopiva poistoryhmä, kuten esimerkiksi sopiva halogeeni, mieluimmin kloori tai bromi, tai tosyyli- tai mesyyliryh-35 mä, noudatten kokeellisia menetelmiä, jotka hyvin tunnetaan kemian alan kirjallisuudesta.
98215 12
Kaavojen IX ja X mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, kaavan I mukaiset, 5 uudet yhdisteet ja uudet kemialliset aineet, jotka sisältyvät julkaisuun W0 90/06923, ja jotka ovat edelleen tämän keksinnön kohteena, pystyvät edistämään kasvaimia estävien aineiden aktiivisuutta erilaisia kasvainsoluja vastaan, mukaan lukien useille lääkeaineille resistentit 10 solut, ja ovat tästä johtuen käyttökelpoisia imettäväisten, mukaan lukien ihmisten, syövän kemoterapiassa.
Kasvaimia estävän aktiivisuuden edistäminen on havaittu myös imidatsolyyli- ja pyridyylijohdannaisilla, jotka ai-15 kaisemmin on esitetty julkaisussa W0 90/06923.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, uudet yhdisteet ja julkaisusta W0 90/ 06924 tunnetut yhdisteet määritellään tässä "keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi" ja niitä kaikkia 20 yhdessä kuvaa kaava IA, joka tässä määritellään.
Koska keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat kasvaimia estävän aineen aktiivisuutta edistävästi, niitä voidaan käyttää yhdistetyssä hoitomenetelmässä yhdessä kasvaimia 25 estävien aineiden kanssa, käyttäen koostumuksia, joissa on suhteellisen pienet annokset kasvaimia estäviä aineita, jolloin estetään viimeksi mainittujen aineiden vakavat sivuvaikutukset kliinisessä kemoterapiassa.
30 Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, jonka kaava IA on 13 96215 H -Tj) Het R2°CnA^C0R1 (IA)
X X
5 3 t 4
5 N
J j t3i "O
jossa kaavassa Het on , toinen tähteistä R3 ja on 0,-03-alkyyli, joka on substi-10 tuoimaton tai omega-substituoitu C,-C3-alkoksilla, ja toinen on riippumattomasti a) Cj-Cj-alkyyli, joka on substi-tuoimaton tai omega-substituoitu Cx-C^-alkoksilla tai b) -(ΟΗχί,-Ο-ί^,-Η^ , jossa sekä m että n, jotka 15 voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kokonaisluku 1 tai 2, kumpikin tähteistä R, ja Rb on vety tai R, ja k, yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, R3 on vety tai Cx-C6-alkyy-20 li, joka on substituoimaton tai substituoitu -N(R*Rd)-ryhmällä, R,, ja Rj yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfolinoryhmän, toinen tähteistä R, ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' on C,-C6-alkyy-li, joka on joko substituoimaton tai omega-substituoitu 25 Cx-Cj-alkoksilla ja toinen on riippumattomasti c) Ci~C3-alkyyli tai d) ryhmä -0R', joka tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu käytettäväksi kasvaimia es-30 tävän aineen aktiivisuuden edistämiseksi.
Erityisiä esimerkkejä edullisista, kaavan IA mukaisista , yhdisteitä ovat: 1.4- dihydro-2,6-dimetyy1 i - 4 - [ 4 - (1H- im idä t s o 1 -1 -yy 1 i) f e-35 nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 98215 14 l, 4 -d ihydro-1 - (N -mor f o 1 inoetyy 1 i )-2,6-dimetyy 1i-4-[3-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-1-(N-morfo1inoetyy1i)-2,6-dimetyy1i-4-[4-(1H- 5 imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-1,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyy-li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyy- 10 li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di-isobutyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(pyridin-3-yyli)fenyyli ]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-1-(N-morfo1inoetyy1i) -2,6-dimetyy1i-4-[3-(py-ridin-3-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di- 15 etyyliesteri; 1.4- dihydro-2,6-dietyyli-4-[4-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli ] -3 , 5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(1H-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dimetyyliesteri; 20 l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyli-isobutyy-liesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(1-H-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 25 (±)-1,4-dihydro-2-[(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli]-6-me- tyyli-4-[3-(lH-imidatsol-1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri; (±)-1,4-dihydro-2-(metoksi)metyyli-6-metyyli-4-[3-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 30 3-etyyli-5-metyyliesteri; (±)-1,4-dihydro-5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3-pyridiinikarboksyylihapon metyyli-esteri; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-1-yyli)fe- 35 nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 202-204 °C; 98215 15 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yylimetyy-li)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 196-199 °C; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)f e-5 nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dimetyyliesteri, sul.p. 212-216 eC; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 208-210 °C; 10 1,4-dihydro-2,6-dietyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyy- li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 171-172 eC; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, 15 sul.p. 208-210 °C; 1.4- dihydro-2,6-dietyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyy-li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 171-172 °C; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fe- 20 nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylimetyylieste- ri, sul.p. 197-200 °C; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 2-syanoetyylieste-ri, 25 alkuaineanalyysi kaavalle C23H24N404: saatu: C 65,38; H 5,73; N 13,15 laskettu: C 65,70; H 5,75; N 13,32 NMR (DMSO-de) : S ppm: 1,10 (3H,t, CHjCEj) , 30 2,28 (6H,S, =0-0^), 2,58 (2H,t, COOCH2CH2CN) , 4,01 (2H,q, CH2CH3) , 4,05 (2H,t, COOCH2CH2CN) , 4,93 (lH,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 35 7,05-7,6 (6H,m, fenyyliset+CH=CH imidatsoliset protonit), 8,09 (lH,dd, N-CH-N), 8,88 (1H,s, NH); 98215 16 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4- [3-( lH-imidatsol-l-yyli) f e-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboKsyylihapon etyyli-2-[metyyli-(fenyylimetyyli)amino]etyyliesteri, alkuaineanalyysi kaavalle CjoH^N^: 5 saatu: C 69,17; H 6,72; N 10,72 laskettu: C 70,02; H 6,66; N 10,89 TLC: eluointiaine CHC13/CH30H = 95/5: R, = 0,34 NMR (CDClj) : δ ppm: 1,22 (3H,t, COjCHjCHj) , 10 2,20 (3H,s, N(CHj) (CH2Ph) , 2,37 (6H,S, 2=C-CH3) , 2,69 (2H,t, CH2N(CH3) (CH2Ph) ) , 3,50 (2H,S, N(CH3) (CH2Ph) ) , 4.11 (2H,q, C02CH2CH3), 15 4,21 (2H,t, C02C|i2CH2-) , 5.11 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 5,89 (1H,s, NH), 7,10-7,40 (llH,m, CH fenyylirenkaan 2-, 4-, 5-, 6-asemis-sa, CH imidatsolin 4-, 5-asemissa ja esterifunktion fe-20 nyylivedyt), 7,78 (lH,dd, CH# imidatsolin 2-asemassa), MS: m/z 514 M+; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyliesteri 25 (monohydraatti) sul.p. 117-121 °c (haj.) ; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(3-pyridyyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri sul.p. 183-186 °C ; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-(3-pyridyyli)fenyyli]-3,5-30 pyridiinidikarboksyylihapon di-isobutyyliesteri sul.p.
97—98°C ; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-(3-pyridyyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyli-2-[2-metyyli(fenyyli-metyyli)amino]etyyliesteri, öljynä, 35 alkuaineanalyysi kaavalle C32H35N304: saatu: C 71,90; H 6,85; N 7,75 laskettu: C 73,12; H 6,71; N 7,99 90 Ο Λ Γ ci ib 17 TLC: eluointiaine CHC13/CH30H = 95/5: R, = 0,5 NMR (CDC13) 6 ppm: 1,21 (2H,t, 0¾¾) , 2,16 (3H,s, NiCHj) (CH2Ph) ) , 5 2,35 (6H,s, =00¾) , 2,64 (2H,t, CHjNiCHj) (CH2Ph)) , 3,45 (2H,s, N(CH3) (CH2Ph)) 4,12 (2H,q, COOCJfcCHj) , ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
10
Yhdistetyssä hoitomenetelmässä syövän hoitamiseksi tällaista hoitoa tarvitsevilla imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset, annostetaan 1) kaavan IA mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävää suolaa ja 2) kasvaimia estävää ainetta sellaisina määrinä ja tarpeeksi lähekkäin, jotta aika on riittävä terapeuttisesti käyttökelpoisen vuorovaikutuksen aikaansaamiseksi.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan myös valmistaa sellaisia tuotteita jotka sisältävät kaavan IA mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja kasvaimia estävän aineen yhdistettynä koostumuksena samanaikaiseen, erikseen tai peräk-25 käin tapahtuvaan käyttöön syöpää estävässä hoidossa.
Käsitteellä "kasvaimia estävä aine" tarkoitetaan sekä yksittäistä kasvaimia estävää lääkeainetta että "cocktaileja", t.s. tällaisten aineiden seosta kliinisen käytän-30 non mukaisesti.
Kasvaimia estäviä aineita, joita voidaan formuloida keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen kanssa tai vaihtoehtoisesti joita voidaan annostaa yhdistetyssä hoitome-35 netelmässä ovat esim. doksorubisiini, daunomysiini, epirubisiini, idarubisiini, etoposidi, fluorourasiili, mefalaani, syklofosfamidi, bleomysiini, vinblastiini ja 98215 18 mitomysiini tai seos, jonka muodostaa kaksi tai useampi näistä yhdisteistä.
Tästä syystä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdis-5 teitä voidaan käyttää hoidossa syövän parantamiseksi. Ne voidaan annostaa yhdessä kasvaimia estävän aineen kanssa syöpää sairastavalle potilaalle, hänen hoitamisekseen kasvaimia estävällä aineella, esimerkiksi antrasykliinig-lykosidilla, kuten doksorubisiinilla, daunomysiinillä, 10 epirubisiinilla tai idarubisiinilla, kuten edellä mainittiin. Keksinnön mukainen yhdiste ja kasvaimia estävä aine, kuten jokin antrasykliiniglykosidi, voidaan annostaa leukemiaa, kuten myeloblastileukemiaa, lymfoomaa, sarkoomaa, neuroblastoomaa, Wilm'n tuumoria tai pahanlaa-15 tuista kasvainta rakossa, rinnassa, keuhkoissa tai kilpirauhasessa sairastavan potilaan parantamiseksi.
Keksinnön mukaisestivalmistettujen yhdisteiden kasvaimia estävän aineen aktiivisuuden edistäminen on todettu esi-20 merkiksi niiden kyvystä alentaa doksorubisiiniresistens-siä seuraavassa esitetyllä tavalla.
Solut ia viljelyolosuhteet 25 LoVo- ja LoVo/DX-soluja (ihmisen paksunsuolen rauhassyö-päsolulinjat, doksorubisiinille sensitiivinen ja resistentti) , pidettiin 37 °C:ssa kosteutetussa 5%:isessa C02-atmosfäärissä. Kasvatusalusta oli Ham'in F12, johon oli lisätty 10 % vasikan sikiöseerumia, 1% vitamiineja (BME-30 vitamiiniliuos lOOx) ja 1 % glutamiinia (200 mM). Molemmat solulinjat tuorennettiin kaksi kertaa viikossa.
Lääkeaineet 35 Doksorubisiini, joka oli Farmitalia Carlo Erba'lta, liuotettiin steriiliin veteen ja konsentraatiot tarkistettiin spektrofotomerisesti. Keksinnön mukaisten yhdisteiden 98215 19 liuokset, joihin käytettiin etanolia, valmistettiin välittömästi ennen käyttöä.
Etanolilla ei ollut maksimaalisessa loppukonsentraatiossa 5 (1 %) minkäänlaista havaittavaa vaikutusta solujen li sääntymiseen .
Svtotoksisuuden arvioiminen 10 Yksisolumaljaustekniikkaa käytettiin mitattaessa pelkän lääkeaineen tai lääkeaineyhdistelmien pesäkkeiden muodostumista inhiboiva tehokkuus.
Eksponentiaalisesti kasvavat LoVo- ja LoVo/DX-solut lai-15 mennettiin konsentraatioon 300 solua/ml ja ympättiin 36 mm:n Petri-maljoille (2 ml/malja). 48 tunnin inkuboinnin jälkeen kasvatusalusta poistettiin ja pelkät keksinnön mukaiset yhdisteet tai pelkän doksorubiinin sisältävät liuokset tai liuokset, jotka sisälsivät yhdessä molempia 20 yhdisteitä, lisättiin. Altistusaika lääkeaineille oli 4 tuntia, sen jälkeen solut pestiin suolaliuoksella ja lisättiin uutta kasvatusalustaa, jonka jälkeen maljoja in-kuboitiin 7 päivää.
25 Eloonjääminen määritettiin käsiteltyjen näytteiden pesäkkeiden prosenttiosuutena käsittelemättömistä näytteistä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja doksorubisiinin yhdistelmälle eloonjääminen laskettiin käyttäen kontrolleina pesäkkeiden lukumäärää näytteissä, jotka oli käsitelty 30 pelkästään keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Tulokset
Keksinnön mukaiset yhdisteet on testattu LoVo- ja 35 LoVo/DX-soluilla, käyttäen edellä kuvattuja aineita ja menetelmiä. Taulukossa 1 on esitetty keksinnön tyypillisten yhdisteiden vaikutukset doksorubisiinin sytotoksisuu- 90 Λ Ί r CZ ίο 20 teen LoVo/DX-soluilla verrattuna nifedipiiniin (GB-1,173,862), jonka kemiallinen rakenne läheisesti muistuttaa keksinnön yhdisteitä.
5 Yhdisteitä käytettiin maksimikonsentraatioina, mikä ei aiheuttanut, kun niitä käytettiin pelkästään, sytotoksi-sia vaikutuksia LoVo- eikä LoVo/DX-soluilla. Kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet, kun niitä testattiin yhdessä doksorubisiinin kanssa, lisäsivät viimeksi mainitun syto-10 toksisuutta ainoastaan LoVo/DX-soluilla, alentaen resistenssi-indeksin arvosta 49,1 (pelkkä doksorubisiini) arvoon < 3,2 (yhdisteet + doksorubisiini). LoVo-soluilla sytotoksinen aktiivisuus joko doksorubisiini11a pelkästään tai yhdessä testattavien yhdisteiden kanssa jäi muut-15 tumattomaksi (1¾ s 100 ng/ml).
Taulukko 1
Keksinnön mukaisten tyypillisten johdannaisten vaikutus 20 doksorubisiinin sytotoksisuuteen LoVo/DX-soluilla.
Yhdisteet ICS0* R.I.**
Doksorubisiini 4913 49,1 25 Doksorubisiini+FCE 24265 (20 μg/ml) 320 3,2
Doksorubisiini+FCE 26341 (20 μq/ml) 210 2,1
Doksorubisiini+FCE 26262 (20 Mg/ml) 200 2,0
Doksorubisiini+FCE 26224 (10 /ig/ml) 200 2,0
Doksorubisiini+FCE 27335 (20 /ig/ml) 195 1,9 30 Doksorubisiini+FCE 26332 (20 Mg/ml) 144 1,4
Doksorubisiini+nifedipiini (10 jxg/ml) 4350 43,5 98215 21 ICso = konsentraatio, joka inhiboi 50%:isesti pesäkkeen muodostumista.
ie» LoVo/DX
5 R.I. = Resistenssi-indeksi = -- ICjo LoVo
LoVo-solujen ICjo-arvo oli 100 ng/ml.
10 FCE 24265 on: l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di-etyyliesteri; FCE 26341 on: (±)-l,4-dihydro-2-metoksimetyyli-6-metyyli- 4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarbok-15 syylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri; FCE 26262 on: 1,4-dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; FCE 26224 on: l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(pyridin-3-20 yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di-isobu- tyyliesteri; FCE 27335 on: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 25 FCE 26332 on: 1,4-dihydro-2-[(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli ]-6-metyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-py-ridiinidikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri.
Lisäksi tutkittiin kasvainten vastaisia aineita tehostava 30 vaikutus ja kalsiumantagonistiaktiivisuuden puute joukosta keksinnön mukaisia yhdisteitä (FCE 27865, FCE 26341, FCE 26340, FCE 26262, FCE 27335 ja FCE 27892) verrattuna nifedipiiniin ja joukkoon julkaisun FI 90 3995 yhdisteitä (FCE 24265, FCE 26008 ja FCE 26062).
35 FCE-koodit tarkoittavat seuraavia yhdisteitä: 96215 22
Vertailuvhdisteet (julkaisun FI 90 3995 yhdisteet): FCE 24265: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(ΙΗ-imidatsol- 1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyy-liesteri, 5 FCE 26008: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyylime-tyyliesteri, FCE 26062: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[2-(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyy-10 liesteri.
Keksinnön mukaiset yhdisteet: FCE 27865: 1,4-dihydro-1-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyy-li-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli)-3,5-pyridiinidikar-15 boksyylihapon dietyyliesteri, FCE 26341: (±) l,4-dihydro-2-(metoksi)metyyli-6-metyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarbok-syylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri, FCE 26340: (±)1,4-dihydro-2-((2-aminoetoksi)metyyli]-4-20 [3-(ΙΗ-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-6-metyyli-3,5-pyri- diinidikarboksyylihapon 3-etyyli-5-metyyliesteri, FCE 26262: 1,4-dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, 25 FCE 27335: 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol- 1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri , FCE 27892: 1,4-dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon die-30 tyyliesteri.
Dihydropyridiinit (DHP:t) liuotettiin 0,1 N HCl:ään (yhdisteet FCE 24265, FCE 26008 ja FCE 26341) tai etanoliin (yhdisteet FCE 26062, FCE 27865, FCE 26262, FCE 27335, 35 FCE 27892 ja nifedipiini) tai veteen (yhdiste FCE 26340). Käytetty HCl:n tai etanolin osuus ei vaikuta solukasvuun. Doksorubisiini (DX) liuotettiin veteen.
98215 23
Soluliniat: LoVo/DX-solut = doksorubisiinille resistentti ihmisen paksunsuolen rauhassyöpäsolulinja (Grandi, M., Geroni, C. ja Giulani, F. C., 1986, Isolation and characterization of a human colon adenocarcinoma cell line re-5 sistant to doxorubicin, Short communication, British J. Cancer. 54:515-518).
DX-aktiivisuuden tehostus DHPiillä: pesäkemääritys. LoVo/DX-solut (200 solua/ml, 2 ml/kuoppa) ympättiin 48 h 10 ennen käsittelyä. Soluja käsiteltiin asteittaisilla DX-pitoisuuksilla ilman DHP:itä tai nifedipiiniä tai niiden läsnäollessa 4 h ajan. Alusta korvattiin tuoreella alustalla ja pesäkkeet laskettiin 8 päivän kuluttua. Määritettiin se DX-pitoisuus, jolla pesäkkeiden muodostus in-15 hiboitui 50 %:sesti (10¾).
Ca++-antaqonistiaktiivisuuden arviointi: Marsun ohutsuolta pidettiin 20 ml:n elinkylvyssä, joka sisälsi Tyrode'n liuosta. Lisättiin yksi gramma solukudosta ja mitattiin 20 60 mM KCl:n aikaansaama supistuma, kun läsnä oli tai ei ollut kasvavat pitoisuudet testattavia yhdisteitä.
98215 24
Taulukko 2. Testattujen yhdisteiden kemiallinen rakenne, doksorubisiinin aktiivisuuden tehostus ja Ca++-antagonis-tiaktiivisuus
0 ry^J
Rl OOCs^A^ COOCH2CH3 R3 FCE Fenyyli . b Ca++- antagonismi' yhdiste substituutio* K» K2 K3 1C so (ng/ml) 24265 3 CHz-CH3 CH3 H 17 25 ± 4 26008 3 CHj CHj H 26* 103 ± 14 26062 2 CH2-CH3 H 28 186 ± 11 27865 3 CH2-CH3 CH, (CHA-iQ 36* 457 ± 41 26341 3 CH3 CH2-0-CH3 H 26 782 ± 91 26340 3 chfe ch2-o-(ch2)2-nh2 h 12** 1614 ± 311 26262 3 CH2-CH3 CHj CH3 27 3604 i 68 27335 4 CH2-CH3 CH} H 27 9096 ± 790 27892 4 CH2-CH3 Cl·^ CH3 25 > 40950 NIFEDIPINE pitoisuutena 10,000 ng/ml ^ 2 ± 0,1 30 *: imidatsolyyliosan asema fenyylirenkaassa b: Dose Modifying Factor = pelkän doksorubisiinin ICJ0 / doksorubisiinin ja testattavan yhdisteen IC#,. Testattujen yhdisteitä käytettiin korkeimpina ei-sytotoksisina annok-35 sinä = 20 000 ng/ml kaikilla muilla paitsi * merkityillä yhdisteillä = 50 000 ng/ml ja ** merkityllä yhdisteellä = 100 000 ng/ml.
*: pitoisuus, jolla K+:lla indusoitu supistuminen marsun ohutsuolipätkissä inhiboitui 50 %:sesti 40 25 96215
Taulukossa 2 on esitetty - testattujen yhdisteiden rakenne, - niiden aktiivisuus korkeimmilla ei-sytotoksisilla an-5 noksilla (selviytymisprosentti > 80) tehostettaessa DX:n aktiivisuutta LoVo/DX-soluissa ilmaistuna DMF-arvona (Dose Modifying Factor: pelkällä DX:llä saadun IC^-arvon ja DX:llä ja testatulla yhdisteellä saadun IC^-arvon suhde), - niiden Ca++-antagonistiaktiivisuus ilmaistuna IC^-arvo-10 na (antagonistin pitoisuus, jolla KCl-vaste inhiboituu 50 %:sesti).
Kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet lisäävät kasvaimia estävän aineen aktiivisuutta (DMF-arvot 12-36), kun taas 15 nifedipiini ei lisää kasvaimia estävän aineen aktiivisuutta (DMF = 1).
Toisin kuin nifedipiinillä yhdisteillä FCE 27865, FCE 26341, FCE 26340, FCE 26262, FCE 27335 ja FCE 27892 on 20 vähän tai ei lainkaan kalsiumantagonistiaktiivisuutta.
Yhdisteillä FCE 24265, FCE 26008 ja FCE 26062 on samoin hyvät DMF-arvot, mutta niillä on myös jonkin verran kal-siumantagonistiaktiivisuutta, kuitenkin merkittävästi 25 vähemmän kuin nifedipiinillä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siten hyvä kasvaimia estävien aineiden aktiivisuutta tehostava vaikutus mutta vähän tai ei lainkaan kalsiumantagonistiaktiivisuutta.
30 Siten ne eroavat julkaisussa FI 90 3995 kuvatuista kal-siumantagonistiyhdisteistä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen, joten niitä voidaan käyttää turvallisesti terapiassa.
35
Hiiret, joita oli pidetty ilman ruokaa 9 tuntia, käsiteltiin oraalisesti keksinnön mukaisen yhdisteen yhdellä ai- 98215 26 noalla kasvavalla annoksella, jonka jälkeen niiden annettiin elää ja syödä normaalisti. Esimerkiksi yhdisteen FCE 242 65 suuntaa antava akuutti myrkyllisyys (LD*,) testattuna 7. päivänä käsittelyn jälkeen oli yli 800 mg/kg. Koska 5 keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen, niitä voidaan käyttää turvallisesti lääkkeessä.
Terapeuttinen hoito-ohje erilaisille kliinisille oireille täytyy soveltaa ottaen huomioon, kuten on tavallista, 10 myös annostamistapa, muoto, jossa yhdiste annostetaan ja hoidettavan potilaan ikä, paino ja olotila.
Oraalisessa annostuksessa aikaihmisille keksinnön mukaisten yhdisteiden, esim. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-15 (lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyyli-hapon dietyyliesterin ja 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(3-pyridyyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesterin, sopiva annospitoisuus voi vaihdella noin 5 mg:sta noin 500 mg:aan per annos 1-3 kertaa päivässä, 20 mieluimmin noin 20 mg:sta noin 150 mg:aan per annos 1-3 kertaa päivässä. Tietysti näitä annostusohjeita voidaan muuttaa optimaalisen terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi.
25 Kuten jo mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden tai laimennusaineiden kanssa.
30 Näinollen voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää sopivan kantoaineen ja/tai laimennusaineen ja aktiivisena aineosana yhdisteen, joka on 1,4-dihydro-2,6-dietyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyri-35 diinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyri-diinidikarboksyylihapon dimetyyliesteri, 1,4-dihydro-2,6- 98215 27 dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridii-nidikarboksyylihapon etyyli-isobutyyliesteri tai 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]- 3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri tai näiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu luonnollisesti halutusta annostamistavasta. Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tavallisia aineosia.
10 Esimerkiksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostaa vesipitoisina tai öljymäisinä liuoksina tai suspensioina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, siirappeina, tippoina tai suppositorioina.
15 Täten oraaliseen annostukseen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät, farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin sokeri- tai kalvopäällysteisiä tabletteja, pillereitä tai liivatekapseleita, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä laimennusaineiden, kuten 20 laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan, voiteluaineiden, esimerkiksi piihapon, talkin, steariinihapon, magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien, kanssa tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten tärkkelyksiä, liivatetta, 25 metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, arabiku-mia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia, hajottavia aineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia, kuohuseoksia, väriaineita, makeutusaineita, kostuttavia aineita, kuten lesitiiniä, 30 polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisiin valmisteisiin.
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tun-35 netulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai kalvopäällystysmene-telmillä.
Nestemäiset dispersiot oraaliseen annostukseen voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita.
28 96215
Siirapit voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi sakka-5 roosia tai sakkaroosia yhdessä glyserolin ja/tai mannito-lin ja/tai sorbitolin kanssa. Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi luonnollista kumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyliselluloo-saa, karboksimetyyliselluloosa tai polyvinyylialkoholia.
10
Suspensiot tai liuokset intramuskulaarisiin injektioihin voivat sisältää yhdessä aktiiviyhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim.
15 propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.
Liuokset intravenoosiin injektioon tai infuusioon voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä, mie-20 luimmin ne voivat olla steriileinä, vesipitoisina, isotonisina suolaliuoksina.
Suppositoriot voivat sisältää yhdessä aktiiviaineen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. kaa-25 kaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaa-nirasvahappoesteriä, joka on pinta-aktiivinen aine, tai lesitiiniä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat mutta eivät rajoita keksin-30 töä.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 0,910 g (5,29 mmoolia) 3-(lH-imidatsol-35 1-yyli)bentsaldehydiä, 1,69 g (5,29 mmoolia) etyyli-4-(2-ftaali-imidoetoksi)asetoasetaattia ja 0,628 g (5,29 mmoolia) metyyli-3-aminokrotonaattia 30 ml:ssa di-isopropyy- 98215 29 lialkoholia, keitetään palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Re-aktioseos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä. Öljymäinen 5 jäännös puhdistetaan pikakromatografisesti piihappogeeli-pylväässä (kloroformi/metanoli, 98/2), saadaan 2 g (66 %) keltaista öljyä.
Kiteytetään metanolista, jonka jälkeen saadaan 1 g vaa-10 leankeltaista kiinteää ainetta, joka vastaa (±)-l,4-di-hydro-2-[(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli]-6-metyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyyli-hapon 3-etyyli-5-metyyliesteriä, sul.p. 168-172 °C. Alkuaineanalyysi kaavalle 15 saatu: C 64,87; H 5,31; N 9,93 laskettu: C 65,25; H 5,30; N 9,82 TLC (eluointiaine kloroformi/metanoli, 97/3): Rf = 0,4 1HNMR (DMSO d«) δ ppm: 1,09 (3H,t, COOCHjCHj) , 20 2,23 (3H,S, =0-(¾) , 3,54 (3H,S, COOCHj) , 3,60-3,85 (4H,m -COCIfcCHjN*) , 3,95 (2H,m, COOCH2CH3) , 4,50-4,67 (2H,2d, =C-OCH2-) , 25 4,89 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 7,0-8,1 (UH, m, fenyylirengas+imidatsolirengas), 8,40 (1H,s, NH); MS: rn/z 570 (6,M+ ) ; 539 (2); 441 (7); 427 (100); 379 (4) ,* 208 (41); 174 (57); 144 (11).
30
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat yhdisteet: (±)-1,4-dihydro-2-(metoksi)metyyli-6-metyyli-4-[3-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 98215 30 3-etyyli-5-metyyliesteri, sul.p. 153-154 °C, alkuaineanalyysi kaavalle Ο^Η^Ν^: saatu: C 63,75; H 6,03; N 10,00 laskettu: C 64,22; H 6,12; N 10,21 5 TLC (eluointiaine kloroformi/metanoli, 98/2): Rf = 0,30 ‘HNMR (CDClj) δ ppm: 1,21 (3H,t, COOCHjCfij) , 2,38 (3H,s, =0-0¾) , 3,47 (3H,S, -CHjOCIis) , 10 3,65 (3H,s -0000¾) , 4,1 (2H,m, COOCHjCHj) , 4,58-4,70 (2H,2d, -CH2OCH3) , 5,05 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 7,08 (1H,leveä s, NH) , 15 7,1-7,35 (6H,m, fenyylirengas+CH imidatsolin 4- ja 5- asemissa), 7,79 (1H,S,-N=CH-N=); MS: m/Z 411 (10,M+); 366 (4); 282 (5); 268 (100); 222 (15); 208 (51); 144 (24).
20 (±)-1,4-dihydro-5-asetyyli-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidat-sol-l-yyli)fenyyli]-3-pyridiinikarboksyylihapon metyy-liesteri, sul.p. 226 °C, alkuaineanalyysi kaavalle C2oH2iN303: 25 saatu: C 67,76; H 6,04; N 11,74 laskettu: C 68,36; H 6,02; N 11,96 TLC (eluointiaine kloroformi/metanoli, 96/4): Rf = 0,30 lHNMR (CDC13) δ ppm: 2,19, 2,31, 2,37 (9H,3s, COCHj+2 =0-0¾) , 30 3,72 (3H,S, 0000¾) , 5,11 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 6,15 (1H,leveä s, NH), 7,1-7,4 (6H,m, fenyylirengas+CH imidatsolin 4- ja 5-asemissa), 35 7,79 (1H,leveä s, -N=CH-N=).
98215 31
Esimerkki 2 1.4- dihvdro-l.2.6-trimetvvli-4-Γ 3-(lH-imidatsol-1-vvli)-fenvvli1-3.5-pvridiinidikarbokswlihapon dietvvliesteri 5 Seokseen, jossa on 0,144 g (0,0026 moolia) hienojakoista kaliumhydroksidia 15 ml:ssa DMS0:ta, lisätään 0,26 g (0,00066 moolia) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteriä ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpöti-10 lassa typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen lisätään seokseen 0,187 g (0,00131 moolia) metyylijodidia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen, reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan 15 pikakromatografisesti piihappogeelipylvässä (eluointiai- neena kloroformi/metanoli 1 %:sta 2 %:iin) saadaan 0,13 g (48 %) puhdasta tuotetta.
Alkuaineanalyysi kaavalle saatu: C 66,10; H 6,62; N 9,83 20 laskettu: C 67,46; H 6,65; N 10,24 TLC (eluointiaine kloroformi/metanoli, 95/5): R, = 0,35 *HNMR (CDC13) S ppm: 1,27 (6H,t, 2 COOCHjCtt,) , 2,49 (6H,S, 2 =C—CH3) , 25 3,21 (3H,S, =1^-0¾) , 4,19 (4H,q, 2 COOCHjCHj) , 5,12 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 7,0-7,3 (6H,m, fenyylirengas + CH imidatsolin 4- ja 5-asemissa), 30 7,78 (1H,leveä s, -N=CH-N-).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)-fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, 35 sul.p. 80-83 °C; 98215 32 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[3-(1H-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 110-112 °C; 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH- 5 imidatsol-1-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, sul.p. 92-95 °C; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyyli] -3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyy-10 li]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon di-isobutyyliesteri; 1.4- dihydro-l,2,6-trimetyyli-4-[4-(pyridin-3-yyli)fenyyli] -3 , 5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri ja 1.4- dihydro-l-(N-morfolinoetyyli)-2,6-dimetyyli-4-[3-(pyridin-3-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 15 dietyyliesteri.
Esimerkki 3 (±)-l,4-dihvdro-2-r(2-aminoetoksi)metvvli1-4-r3-(lH-imi-datsol-l-vvli)fenvvlil-6-metvvli-3.5-pvridiinidikarbok-20 syylihapon 3-etvvli-5-metvvljesteri
Seosta, jossa on 0,8 g (0,0014 moolia) (±)-1,4-dihydro-2-[(2-ftaali-imidoetoksi)metyyli]-6-metyyli-4-[3-(lH-imi-datsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon 3-25 etyyli-5-metyyliesteriä, 9 ml 20%:ista metyyliamiinidi-isopropyylieetteriliuosta ja 10 ml absoluuttista etanolia, sekoitetaan 2 päivää huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin ja dietyylieetteriin ja saostunut, kiinteä 30 aine suodatetaan. Orgaaninen liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan pikakromatografisesti piihappo-geelipylväässä (eluointlaineena kloroformi/metanoli/am-moniumhydroksidi, 90/10/0,2), saadaan 0,4 g (65 %) öljy-mäistä tuotetta, joka muutetaan maleaattisuoIäkseen.
35 Alkuaineanalyysi kaavalle C27H32N409: saatu: C 57,32; H 5,72; N 9,61 laskettu: C 58,27; H 5,79; N 10,07 98215 33 TLC (eluointiaine kloroformi/metanoli/ammoniumhydroksidi, 90/10/0,2) : Rf = 0,18 'HNMR (DMSO) S ppm: 1,13 (3H,t, COOCHjCHa) , 5 2,35 (3H,S, «C-CHj) , 3.05 (2H,m, CH2NH3+) , 3,56 (3H,S, COOCB3) , 3,64 (2H,m, OCH2CH2NH3+) , 4.05 (2H,m, COOCI^CHj) , 10 4,50, 4,74 (2H,2d, =C-CH20) , 4,96 (1H,s, CH dihydropyridiinin 4-asemassa), 6,03 (2H,S, HOOCCH=CHCOOH), 7,1-8,2 (7H,m, fenyylirengas+imidatsolirengas), 7,80 (3H,s, N&+), 15 8,47 (1H,leveä s, NH); MS: m/z 440 (13, M+): 423 (67); 3,64 (41); 350 (68); 297 (100); 280 (65); 208 (44); 144 (44).
Esimerkki 4 20
Seosta, jossa oli 17,2 g (0,1 moolia) 4-(lH-imidatsol-1-yyli)bentsaldehydiä, 26 g (0,2 moolia) etyyliasetoasetaat-tia ja 5 ml konsentroitua NH4OH:ta absoluuttisessa etanolissa (25 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
25 Seos kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja vesipitoinen liuos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin CaCl2:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Raaka tuote kiteytettiin uudestaan dietyylieetteris-tä, saatiin 25,7 g (65 %) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-30 (lH-imidatsol-l-yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyyli-hapon dietyyliesteriä, sul.p. 231-233 °C.
Samalla tavalla voidaan saada seuraavat yhdisteet: 1.4- dihydro-2,6-dietyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-35 nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dimetyyliesteri 98215 34 ja 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-iraidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon etyyli-isobutyy-liesteri.
5
Esimerkki 5
Tabletit, joista jokainen painaa 150 mg ja sisältää 50 mg aktiiviainetta, valmistetaan seuraavalla tavalla: 10
Koostumus (10 000 tablettia varten) 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l- 500 g yyli)fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri 15 Laktoosi 710 g
Maissitärkkelys 237,5 g
Talkkijauhe 37,5 g
Magnesiumstearaatti 15 g 20 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(lH-imidatsol-l-yyli)fe nyyli] -3 ,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitetaan, jonka jälkeen seos painetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärkkelystä (18 g) suspendoidaan lämpimään 25 veteen (180 ml). Muodostunutta tahnaa käytetään jauheen granuloimiseksi. Granulaatit kuivataan, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,4 mm, ja sen jälkeen jäljellä oleva tärkkelys, talkki ja magnesium lisätään, sekoitetaan huolellisesti ja valmistetaan tableteiksi käyttämäl-30. lä halkaisijaltaan 8 mm olevia meistimiä.
Esimerkki 6
Tabletit, joista jokainen painaa 150 mg ja sisältää 50 mg 35 aktiiviainetta, valmistetaan seuraavalla tavalla: 96215 35
Koostumus (10 000 tablettia varten) l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(3-pyridyyli)- 500 g fenyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri 5 Laktoosi 710 g
Maissitärkkelys 237,5 g
Talkkijauhe 37,5 g
Magnesiumstearaatti 15 g 10 l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[3-(3-pyridyyli)fenyyli]-3,5- pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, laktoosi ja puolet maissitärkkelyksestä sekoitetaan, jonka jälkeen seos painetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärkkelystä (18 g) suspendoidaan lämpimään veteen 15 (180 ml). Muodostunutta tahnaa käytetään jauheen granu- loimiseksi. Granulaatit kuivataan, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,4 mm, ja sen jälkeen jäljellä oleva tärkkelys, talkki ja magnesium lisätään, sekoitetaan huolellisesti ja valmistetaan tableteiksi käyttämällä hal-20 kaisijaltaan 8 mm olevia meistimiä.
Claims (4)
- 98215 36 Patenttivaatimus Menetelmä yhdisteen, jonka kaava I on -Θ— . Het I (I ) vc 7 iL
- 10 RS l=T «'"'i jossa Het on tai -(r~ ' 15 toinen tähteistä R3 ja R4 on Cj-Cj-alkyyli, joka on substi-tuoimaton tai omega-substituoitu C,-C3-alkoksi11a, ja toinen on riippumattomasti a) (^-Cj-alkyyli, joka on substituoimaton tai omega-substituoitu Cj-Cj-alkoksilla, 20 tai b) -(^2),,,-0-(^2)0^^^ , jossa sekä m että n, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ovat kokonaisluku 1 tai 2, kumpikin tähteistä R, ja on vety tai R, ja 1¾ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitou-25 tuneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, R5 on vety tai Cj-C6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu -N(RcRj) -ryhmällä, jossa R, ja Rj yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfolinoryh-män, toinen tähteistä Rj ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' on 30 Cj-C^alkyyli, joka on joko substituoimaton tai omega-substituoitu Ci-C3-alkoksilla, ja toinen on riippumattomasti c) Cj-C3-alkyyli tai d) ryhmä -OR‘, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, 35 että kun samanaikaisesti R3 ja R4 tarkoittavat molemmat substituoimatonta C^-Cj-alkyyliä, toinen tähteistä Rj ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 37 Γ r. οί r > Ο ζ ! Γ toinen tarkoittaa kohdassa d) määriteltyä ryhmää, Rs on muu kuin vety, tai yhdisteen, joka on 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-[4-(lH-imidatsol-l-yyli)fe-nyyli]-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyyliesteri, 5 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste 10 n (^-j)-Het R20CsS^ (II) R3A) 15 jossa Het, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ^^CORj
- 20 X. H-N R4 (III) k jossa Rj, R4 ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 25 b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa ^CHj-COR, 30 0=C^ (IV) jossa Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ammonium-suolan tai -hydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan 35 keksinnön mukainen yhdiste, jossa Het, Rlr R2, R3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rj on vety, tai 98215 38 c) kaavan V mukainen yhdiste H—Het (V)
- 5 CHO jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdessä kaavan lii mukaisen ja kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, tai 10 d) kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rt on ryhmä -OR', joka tarkoittaa samaa kuin edellä, ammoniumsuolan tai -hydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan keksinnön mukainen 15 yhdiste, jossa Het, R3, R, ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä ja kumpikin tähteistä R, ja R2 on ryhmä -OR', jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja jossa R! on samanlainen kuin R2 ja R3 on samanlainen kuin R*, tai 20 e) keksinnön mukainen yhdiste, jossa Rs on vety, alkyloi-daan keksinnön mukaisen, vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa Rs on Cj-C6-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu edellä esitetyllä tavalla, tai 25 f) keksinnön mukainen yhdiste, jossa R, ja Rb tarkoittavat edellä määriteltyä ja yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, muutetaan toiseksi, keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R, ja Rb ovat vety, ja keksinnön mukainen yhdiste muute- 30 taan haluttaessa toiseksi, keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai keksinnön mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/ tai suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteeksi ja/ tai keksinnön mukaisten yhdisteiden isomeerien seos ero- 35 tetaan haluttaessa yksittäisiksi isomeereiksi. 98215 39 Förfarande för framstälining av en förening med formeln I h-0—]fct R20C V\/C0Ri Ύ li ·ιΛΛ 10 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, väri Het 15 ar -\J eiier -u en av resterna R3 och R* är Cj-Cj-alkyl, som är osubsti-tuerad eller omega-substituerad med C,-C3-alkoxi, och den andra är oberoende a) Cj-C^-alkyl, som är osubstituerad eller omega-substituerad med Cj-C3-alkoxi, 20 .-R, eller b) - (CH2)m-0-(CH2)n-N^ , väri bäde m och n, vilka kan vara lika eller olika, är ett heltal 1 eller 2, bäda resterna R, och Rb är väte 25 eller R, och Rb tillsammans med kväveatomen, vdi vilken de är bundna, bildar en ftalimidogrupp, Rs är väte eller ¢^-Cö-alkyl, som är osubstituerad eller substituerad med gruppen -N(RcRd), väri R,. och Rj tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bildar en morfolinogrupp, 30 en av resterna Rt och R2 är gruppen -OR' , väri R' är C,-C6-alkyl, som är antingen osubstituerad eller omega-substituerad med Cj-C3-alkoxi, och den andra är oberoende c) C,-C3-alkyl eller d) gruppen -OR', som betecknar detsamma som ovan, under den förutsättningen att när bäda R3 och R4 35 samtidigt betecknar en osubstituerad Cj-C3-alkyl, den ena av resterna R! och R2 är gruppen -OR', väri R' betecknar detsamma som ovan, och den andra betecknar gruppen som 98215 40 definieras under paragraf d) , Rs är annat än väte, eller för framställning av föreningen som är 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3,5-pyridindikar-boxylsyrans dietylester, eller för framställning av ett 5 farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att a) en förening med formeIn II 1° H—ö-Het R2°C\t (II> r3A> 15 väri Het, R2 och R3 betecknar detsamma som ovan, omsättes med en förening med formeln III ^^COR, 20 H—N R^ (III) r5 väri R,, R^ och R5 betecknar detsamma som ovan, eller 25 b) en förening med formeln II omsättes med en förening med formeln IV ^CHj-COR, 0=C (IV) XvR4 30 väri Rj och R, betecknar detsamma som ovan, i närvaro av ett ammoniumsalt eller -hydroxi, varvid man erhäller en förening enligt uppfinningen, väri Het, Rlf R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan och Rs är väte, eller 35 c) en förening med formeln V 41 9 f 21c H--Het (v) CHO 5 väri Het betecknar detsamma som ovan, omsättes tillsam-mans med en förening med formeln III och en förening med formeln IV, eller d) en förening med formeln V omsättes med en förening 10 enligt formeln IV, väri R, är gruppen -OR', som betecknar detsamma som ovan, i närvaro av ett ammoniumsalt eller -hydroxi, varvid man erhäller en förening enligt uppfin-ningen, väri Het, R3, R och R5 betecknar detsamma som ovan och bäda resterna Rt och R2 är gruppen -OR', väri R' be- 15 tecknar detsamma som ovan, och väri Rj är detsamma som R2 och R3 är detsamma som R, eller e) en förening enligt uppfinningen, väri R5 är väte, alky-leras för att erhälla en motsvarande förening enligt upp- 20. inningen, väri R5 är C,-C6-alkyl, som är osubstituerad eller substituerad som ovan, eller f) en förening enligt uppfinningen, väri R, och R betecknar detsamma som ovan och tillsammans med kväveatomen, 25 vid vilken de är bundna, bildar en ftalimidogrupp, om- vandlas tili en annan förening enligt uppfinningen, väri R och R är väte, och föreningen enligt uppfinningen omvandlas, om sä önskas, tili en annan förening enligt uppfinningen och/eller en förening enligt uppfinningen 30 omvandlas, om sä önskas, till dess farmaceutiskt godtag-bara sait och/eller ett sait omvandlas, om sä önskas, tili en fri förening och/eller en en isomerblandning av föreningar enligt uppfinningen uppdelas, om sä önskas, tili enskilda isomerer. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919119983A GB9119983D0 (en) | 1991-09-19 | 1991-09-19 | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy |
| GB9119983 | 1991-09-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924110A0 FI924110A0 (fi) | 1992-09-14 |
| FI924110A FI924110A (fi) | 1993-03-20 |
| FI98215B FI98215B (fi) | 1997-01-31 |
| FI98215C true FI98215C (fi) | 1997-05-12 |
Family
ID=10701636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924110A FI98215C (fi) | 1991-09-19 | 1992-09-14 | Menetelmä dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisessa terapiassa |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5362729A (fi) |
| EP (1) | EP0533504B1 (fi) |
| JP (1) | JPH05213935A (fi) |
| KR (1) | KR930006002A (fi) |
| AT (1) | ATE148698T1 (fi) |
| AU (1) | AU651001B2 (fi) |
| CA (1) | CA2078606A1 (fi) |
| DE (1) | DE69217308T2 (fi) |
| DK (1) | DK0533504T3 (fi) |
| ES (1) | ES2099800T3 (fi) |
| FI (1) | FI98215C (fi) |
| GB (1) | GB9119983D0 (fi) |
| GR (1) | GR3022988T3 (fi) |
| HU (1) | HUT61994A (fi) |
| IL (1) | IL103019A (fi) |
| MX (1) | MX9205207A (fi) |
| MY (1) | MY129935A (fi) |
| NZ (1) | NZ244280A (fi) |
| RU (1) | RU2086548C1 (fi) |
| TW (1) | TW283147B (fi) |
| ZA (1) | ZA927115B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508410A (en) * | 1993-11-30 | 1996-04-16 | Reilly Industries, Inc. | Process for preparing 2-halo-5-substituted pyridines |
| US5554621A (en) * | 1995-06-07 | 1996-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives |
| US5668151A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
| GB9515445D0 (en) * | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation |
| GB2310136A (en) * | 1996-02-16 | 1997-08-20 | Pharmacia Spa | Dihydropyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US5889016A (en) * | 1997-06-26 | 1999-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists |
| ES2151850B1 (es) * | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| JP2003502374A (ja) | 1999-06-21 | 2003-01-21 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| WO2010009146A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | University Of Kansas | Nanoclusters for delivery of poorly water soluble drug nanoparticles |
| US8906392B2 (en) * | 2005-12-16 | 2014-12-09 | University Of Kansas | Nanocluster compositions and methods |
| CA2854252C (en) | 2011-11-24 | 2016-11-29 | Lipidart Kutato Fejleszto Es Tanacsado Kft. | 1,4-dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity |
| CN105175326B (zh) * | 2015-08-19 | 2018-02-27 | 四川国康药业有限公司 | 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| KR102528669B1 (ko) * | 2016-06-10 | 2023-05-04 | 엘지전자 주식회사 | 식기 세척기 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SU725406A1 (ru) * | 1978-08-08 | 1981-07-30 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтеза Ah Латвий-Ской Ccp | Эфиры диметил дигидропиридин диКАРбОНОВОй КиСлОТы,ОблАдАющиЕ АНТи-МЕТАСТАТичЕСКОй АКТиВНОСТью |
| JPS58159490A (ja) * | 1982-02-23 | 1983-09-21 | Nikken Kagaku Kk | １，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| EP0118120B1 (en) * | 1983-03-04 | 1989-06-14 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine compound |
| US4906646A (en) * | 1983-03-31 | 1990-03-06 | Board Of Governors Of Wayne State University | Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class |
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
| DE3326384A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| SU1125957A1 (ru) * | 1983-10-20 | 1986-03-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | 4-(3-Метилпиразолил-4)-2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин ,об ладающий гепатопротекторной активностью |
| IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
| DE3601196A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | 1,4-dihydropyridine |
| IT1204459B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| JPS63135381A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
| DE3711991A1 (de) * | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPH02167262A (ja) * | 1988-06-05 | 1990-06-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
| ES2059767T3 (es) * | 1988-07-28 | 1994-11-16 | Nikken Chemicals Co Ltd | Derivado de 1,4-dihidropiridina. |
| JP2640245B2 (ja) * | 1988-07-28 | 1997-08-13 | 日研化学株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| IL92646A0 (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-31 | Erba Carlo Spa | Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-09-19 GB GB919119983A patent/GB9119983D0/en active Pending
-
1992
- 1992-09-01 US US07/937,681 patent/US5362729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-02 IL IL10301992A patent/IL103019A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 TW TW081107052A patent/TW283147B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 NZ NZ244280A patent/NZ244280A/en unknown
- 1992-09-11 MX MX9205207A patent/MX9205207A/es unknown
- 1992-09-14 AU AU23593/92A patent/AU651001B2/en not_active Ceased
- 1992-09-14 HU HU9202934A patent/HUT61994A/hu unknown
- 1992-09-14 FI FI924110A patent/FI98215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-17 ZA ZA927115A patent/ZA927115B/xx unknown
- 1992-09-18 ES ES92308561T patent/ES2099800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 RU SU925052896A patent/RU2086548C1/ru active
- 1992-09-18 DE DE69217308T patent/DE69217308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 KR KR1019920016987A patent/KR930006002A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-18 JP JP4249635A patent/JPH05213935A/ja active Pending
- 1992-09-18 MY MYPI92001674A patent/MY129935A/en unknown
- 1992-09-18 CA CA002078606A patent/CA2078606A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-18 EP EP92308561A patent/EP0533504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 AT AT92308561T patent/ATE148698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-18 DK DK92308561.7T patent/DK0533504T3/da active
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400662T patent/GR3022988T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2086548C1 (ru) | 1997-08-10 |
| JPH05213935A (ja) | 1993-08-24 |
| DE69217308T2 (de) | 1997-05-28 |
| ZA927115B (en) | 1993-03-22 |
| EP0533504B1 (en) | 1997-02-05 |
| DK0533504T3 (da) | 1997-04-07 |
| FI924110A0 (fi) | 1992-09-14 |
| GB9119983D0 (en) | 1991-11-06 |
| FI98215B (fi) | 1997-01-31 |
| US5362729A (en) | 1994-11-08 |
| ES2099800T3 (es) | 1997-06-01 |
| CA2078606A1 (en) | 1993-03-20 |
| TW283147B (fi) | 1996-08-11 |
| DE69217308D1 (de) | 1997-03-20 |
| EP0533504A1 (en) | 1993-03-24 |
| KR930006002A (ko) | 1993-04-20 |
| AU651001B2 (en) | 1994-07-07 |
| MY129935A (en) | 2007-05-31 |
| AU2359392A (en) | 1993-03-25 |
| FI924110A (fi) | 1993-03-20 |
| GR3022988T3 (en) | 1997-07-30 |
| ATE148698T1 (de) | 1997-02-15 |
| IL103019A0 (en) | 1993-02-21 |
| NZ244280A (en) | 1995-02-24 |
| HUT61994A (en) | 1993-03-29 |
| IL103019A (en) | 1996-10-31 |
| HU9202934D0 (en) | 1992-11-30 |
| MX9205207A (es) | 1993-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98215C (fi) | Menetelmä dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisessa terapiassa | |
| US5300513A (en) | Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5063227A (en) | Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity | |
| JP2005537312A (ja) | 新規のフェナントリジン | |
| JP2001512118A (ja) | オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 | |
| EP1101759A1 (en) | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia | |
| US5352684A (en) | Pyridines as medicaments | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| US4707479A (en) | Circulation active dihydropyridine-3-carboxamides | |
| EP0503537A1 (en) | 6,9 Bis(substituted-amino)benzo-[g]isoquinoline-5,10-diones | |
| HU194868B (en) | Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof | |
| PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
| EP0799210B1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multidrug resistance | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4753936A (en) | Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
| FI95374B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyli-5,6-dihydrobents/C/akridiini-7-karboksyylihappojohdannnaisten valmistamiseksi | |
| US4344948A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| US5629320A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| CZ236294A3 (en) | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use | |
| US5763453A (en) | Condensed indan derivatives and salts thereof | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0755931A1 (en) | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation | |
| JPS6335562A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US4757080A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |