KR930006002A - 종양치료에 유용한 디하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

종양치료에 유용한 디하이드로피리딘 유도체 Download PDF

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KR930006002A
KR930006002A KR1019920016987A KR920016987A KR930006002A KR 930006002 A KR930006002 A KR 930006002A KR 1019920016987 A KR1019920016987 A KR 1019920016987A KR 920016987 A KR920016987 A KR 920016987A KR 930006002 A KR930006002 A KR 930006002A
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alkyl
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코찌 파올로
메니친체리 마리아
카폴롱고 라우라
몽겔리 니콜라
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비토리노 페라리오
팜이탈리아 카를로 에르바 에스. 알. 엘
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Abstract

Het가 α 또는 β이고, A는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-이거나 Het가 α일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며 ; R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콜시이고 ; R3및 R4중의 하나는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 오메가 치환된 C1-C3알킬이며, 다른 하나는 독립적으로 C1-C3알콕시 또는 γ에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고 ; R3는 수소, 또는 -N(RcRd)에 의해 임의로 치환된 C1-C8알킬이며 ; R1및 R2중의 하나는 -OR´(여기에서, R´는 C1-C3알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 C1-C3알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 a)C1-C3알킬, b) 그룹 -OR´, c) 그룹 (ψ) 또는 d) 그룹 -ORⅣ(여기에서, RⅣ는 수소이거나, (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)중에서 선택된 치환체이다)인 일반식(Ⅰ)의 디하이드로피린딘 유도체는 유용한 종양치료 활성증진제이다.

Description

종양치료에 유용한 디하이드로피리딘 유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (11)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 :
    상기식에서, Het는이고 ; A는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2-이거나 Het가일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며 ; R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콜시이고 ; R3및 R4중의 하나는 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이고, 다른 하나는 독립적으로 a) 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이거나, b) 일반식 -(CH2)m-O-의 라디칼(여기서, m 및 n은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 1 내지 3의 정수이고, Ra및 Rb는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-C3알킬이거나 Ra및 Rb는 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성한다)이며 ; R5는 수소이거나, 비치환된거나 -N(RcRd) 그룹(여기에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 그룹을 형성한다)에 의해 치환된 C1-C3알킬이고 ; R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기에서 R´는 비치환되거나 시아노 또는 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치횐된 C1-C3알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 c) C1-C3알킬: d) 상기에서 정의한 바와 같은 -OR´그룹; e) 일반식의 그룹(여기에서, R˝ 및 R˝´는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C3알킬이다) ; 또는 f) 일반식 -ORⅣ의의 그룹[여기에서, RⅣ는 수소이거나, 다음 (ⅰ) 내지 (ⅳ)의 그룹 중에서 선택된 치환체이다 ; (ⅰ)-(CH2)m´-CH=CH-Ph(여기에서, m´는 1 내지 3의 정수이고, Ph는 비치환되거나 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 내지 3개의 의해 치환된 페닐 그룹이다) ; (ⅱ)의 (여기에서, Ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 C2-C5알킬렌 라디칼이며, N´는 0, 1 또는 2이고, RⅤ는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 Ph이다) ; (ⅲ)(여기에서, m´, n´, RⅤ및 Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이며 ; 및 (iv)(여기에서, p는 2 또는 3이고, Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이며; 여기에서, R3및 R4가 동시에 비치환 C1-C3알킬인 경우, R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기서, R´는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 다른 하나는 d), e) 또는 f)에서 정의한 바와 같으며 R5는 수소가 아니고 ; 동시에 A가 결합 또는 -CH2-이고 Het는 1H-이미다졸린-1-일 또는 피리딘 -3-일인 경우, R1및 R2중의 하나는 메톡시 또는 에톡시이고, 다른 하나는 하이드록시, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에톡시이고, R3및 R4중의 하나는 메틸, 에틸, 메톡시메틸이고 다른 하나는 메틸, 에틸, 메톡시메틸 또는 아미노에톡시메틸이며, R은 수소이고, R5은 수소 또는 메틸이 아니며, 동시에 A는 결합이고 Het는 3-(1H-이미다졸-1-일)인 경우, R은 수소이고, R1은 에톡시이며, R2는 메톡시이고, R3은 메틸이며, R4는 (2-프탈이미도에톡시)메틸이고, R5는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Het가 제1항에 정의한 바와 같고, A는 직접결합이며, R은 수소이고, R1및 R2중의 하나의 그룹 -OR´(여기에서, R´는 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 치환된 C1-C8알킬이다)이며, 다른 하나의 독립적으로 그룹-OR´(여기에서, R´는 상기에서 정의한 바와 같다)이고, 그룹 -NR˝R˝´(여기에서, R˝ 및 R´˝는 각각 동일하거나 상이할 수 있다)는 수소 또는 C1-C3알킬이거나, 또는 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에톡시 그룹이며, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 1, 4-디하이드로-1-(N-모르폴리에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모노폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모노폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, b) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물의 수산화물의 암모늄염의 존재하에 반응시켜 R, A, Het, R1내지 R4가 제1항에 정의한 바와 같고 R5는 수소인 본 발명의 화합물을 수득하거나, c) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물과 함께 반응시키거나, d) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 수산화물의 암모늄염의 존재하는 반응시켜 R, A, Het, R3내지 R5가 제1항에 정의한 바와 같고 R1및 R2는 각각 그룹 -OR´(여기에서, R´는 제1항에서 정의한 바와 같다)이며 R1은 R2와, R3은 R4와 같은 본 발명의 화합물을 수득하거나, e) R5가 수소인 본 발명의 화합물을 알킬화시켜 R5가 비치환되거나 제1항에 정의한 바와 같이 치환된 C1-C3알킬인, 본 발명의 상응하는 화합물을 수득하거나, 또는 f) Ra및 Rb가 제1항에서 정의한 바와 같이 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성하는 본 발명의 화합물을 Ra및 Rb가 수소인 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물을 전환시키고/거나, 필요한 경우, 본 발명의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고/거나, 필요한 경우, 염을 유리 화합물로 전환시키고/거나, 필요한 경우, 본 발명의 화합물 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 특징으로 하는 제1항에서 정의된 화합물 또는 제4항에서 청구된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법 :
    상기식에서, R, A, Het, R3내지 R5는 제1항에 정의한 바와 같다.
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및 활성성분으로서 1,4-디하이드로-2, 6-디에틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 및 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 종양치료제의 활성을 증진시키는데 사용되는 약제학적 조성물의 제조에 있어서 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 ;
    상기식에서, Het는이고 ; A는 직접 결합, -CH2-, CH2-CH2-이거나, Het가일 경우, A는 또한 -CH=CH-일 수 있으며, R은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시이고, R3및 R4중의 하나는 비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이고, 다른 하나는 독립적으로 a)비치환되거나 C1-C3알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C3알킬이거나, b) 일반식 -(CH2)m-O-의 라이칼(여기서, m 및 n은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 1 내지 3의 정수이고, Ra및 Rb는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 C1-C3알킬이거나, Ra및 Rb는 이들이 결합된 질소원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성한다)이며, R5는 수소이거나, 비치환되거나 -N(RcRd) 그룹(여기에서, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, Rc및 Rd는 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르풀리노 또는 피페리디노 그룹을 형성한다)에 의해 치환된 C1-C6알킬이고, R1및 R2중의 하나는 -OR´그룹(여기에서, R´는 비치환되거나 시아노 또는 C1-C6알콕시에 의해 오메가 치환된 C1-C6알킬이다)이며, 다른 하나는 독립적으로 c) C1-C3알킬, d) 상기에서 정의한 바와 같은 -OR´그룹, e) 일반식의 그룹(여기에서, R˝ 및 R˝´는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-C3알킬이다), 또는 f) 일반식 -ORⅣ의 그룹[여기에서, RⅣ는 수소이거나, 다음 (ⅰ) 내지 (ⅳ)의 그룹 중에서 선택된 치환체이다. (ⅰ)-(CH2)m´-CH=CH-Ph(여기에서, m´는 1 내지 3의 정수이고, Ph는 비치환되거나 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐 그룹이다), (ⅱ)(여기에서, Ph는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 C2-C5알킬렌 라디칼이며, n´는 0, 1 또는 2이고 RⅤ는 각각 독립적으로 수소 C1-C3알킬 또는 Ph이다), (ⅲ)(여기에서, m′,n′,Rv및 Ph는 상기에서 정의한 바와 같다), 및 (iv)(여기에서, p는 2 또는 3이고, Ph는 상기에서 정의한 바와 같다)]이다.
  9. 제8항에 있어서, 다음 화합물중에서 선택된 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모르폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모르폴리노에틸)-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르,
    1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디이소부틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[4-(피리딘-3-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르, 1,4-디하이드로-1-(N-모토폴리노에틸)-2, 6-디에틸-4-[3-(피리딘-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디에틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 이소부틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-1, 2, 6-트리메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르; (±) 1,4-디하이드로-2-[(2-프탈이미도에톡시)메틸]-6-메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 3-에틸 5-메틸 에스테르 ; (±) 1,4-디하이드로-2-(메톡시)메틸]-6-메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 3-에틸 5-메틸 에스테르 ; (±) 1,4-디하이드로-5-아세틸-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 메틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산 ; 2-시아노에틸 에틸 에스테르; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘카복실산, 에틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 에스테르 ; 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르; 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 디이소부틸 에스테르 ; 및 1,4-디하이드로-2, 6-디메틸-4-[3-(3-피리딜)페닐]-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸 2-[메틸(페닐메틸)아미노]에틸 에스테르.
  10. 제8항에 청구된 일반식(ⅠA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 종양치료를 항암치료에서 동시에 개별적으로 또는 연속적으로 사용하기 위한 혼합 제제로서 함유하는 생성물.
  11. 제10항에 있어서, 종양치료제가 독소루비신, 다우노리신, 에피루비신, 이다루비신, 에토포사이드, 플루오로라우실, 메팔란, 사이클로포스파미드, 블레오마이신, 빈블라시틴 및 미토마이신 또는 둘 이상의 혼합물로부터 선택된 생성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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