JPH05213935A - 癌の治療に有用なジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
癌の治療に有用なジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH05213935A JPH05213935A JP4249635A JP24963592A JPH05213935A JP H05213935 A JPH05213935 A JP H05213935A JP 4249635 A JP4249635 A JP 4249635A JP 24963592 A JP24963592 A JP 24963592A JP H05213935 A JPH05213935 A JP H05213935A
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式Ｉ
のジヒドロピリジン誘導体。具体的一例を示すと、１，
４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステルになる。 【効果】 制癌剤活性促進剤として有用である。
４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステルになる。 【効果】 制癌剤活性促進剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、フェニル置換１，４−ジヒドロ
ピリジンのイミダゾリル誘導体およびピリジル誘導体、
それらの製造方法ならびにそれらを含む薬剤組成物に関
する。
ピリジンのイミダゾリル誘導体およびピリジル誘導体、
それらの製造方法ならびにそれらを含む薬剤組成物に関
する。
【０００２】本発明の最初の目的は、式Ｉの新規化合物
および薬剤的に許容されうるその塩を提供することであ
る。
および薬剤的に許容されうるその塩を提供することであ
る。
【０００３】
【化２５】
【０００４】［式中、Ｈｅｔは
【０００５】
【化２６】
【０００６】または
【０００７】
【化２７】
【０００８】であり；Ａは直接結合するか、−ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔ
2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔ
【０００９】
【化２８】
【００１０】の場合はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよ
く；Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ
1 〜Ｃ3 アルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未
置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アル
コキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は
独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ）
く；Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ
1 〜Ｃ3 アルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未
置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アル
コキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は
独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ）
【００１１】
【化２９】
【００１２】［式中、ｍおよびｎは同じでも異なってい
てもよく、各々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は
同じでも異なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ
3 アルキルであるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原
子とともに結合してフタルイミド基を形成してもよ
い。］であり；Ｒ5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルまたは−Ｎ（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立
して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくは
Ｒc およびＲd が窒素原子とともに結合してモルホリノ
基またはピペリジノ基を形成してもよい）で置換された
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−
ＯＲ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω
位がシアノまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、他方は独立して ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ）
てもよく、各々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は
同じでも異なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ
3 アルキルであるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原
子とともに結合してフタルイミド基を形成してもよ
い。］であり；Ｒ5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルまたは−Ｎ（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立
して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくは
Ｒc およびＲd が窒素原子とともに結合してモルホリノ
基またはピペリジノ基を形成してもよい）で置換された
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−
ＯＲ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω
位がシアノまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、他方は独立して ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ）
【００１３】
【化３０】
【００１４】［式中、Ｒ”およびＲ”’は同じでも異な
っていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルで
ある。］、または ｆ）−ＯＲIV［式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）から選ばれた置換基である： （ｉ）−（ＣＨ2 ）ｍ′−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ ［式中、ｍ’は１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換のフ
ェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコ
キシおよびハロゲンから選択される１または３個の置換
基で置換されたフェニル基である。］； （ii）
っていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルで
ある。］、または ｆ）−ＯＲIV［式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）から選ばれた置換基である： （ｉ）−（ＣＨ2 ）ｍ′−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ ［式中、ｍ’は１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換のフ
ェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコ
キシおよびハロゲンから選択される１または３個の置換
基で置換されたフェニル基である。］； （ii）
【００１５】
【化３１】
【００１６】［式中、Ｐｈは上記で定義した通りであ
り；ＱはＣ2 〜Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は
０、１または２であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ３アルキルまたはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通り
である。）である。］； （ｉｉｉ）
り；ＱはＣ2 〜Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は
０、１または２であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ３アルキルまたはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通り
である。）である。］； （ｉｉｉ）
【００１７】
【化３２】
【００１８】［式中、ｍ’、ｎ’、ＲV およびＰｈは上
記で定義した通りである。］；および （iv）
記で定義した通りである。］；および （iv）
【００１９】
【化３３】
【００２０】［式中、ｐは２または３であり、Ｐｈは上
記で定義した通りである。］から成る群から選択される
置換基である。］であり；Ｒ3 およびＲ4 がともに未置
換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルであり、同時にＲ1 およびＲ2
の一方が−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りであ
る。）であり、他方が上記ｄ）、ｅ）またはｆ）で定義
した通りである場合は、Ｒ5 が水素以外であり；Ａが直
接結合するか−ＣＨ2 −であり、同時にＨｅｔが１Ｈ−
イミダゾール−１−イルまたはピリジン−３−イルであ
り、Ｒ1 およびＲ2 の一方がメトキシまたはエトキシで
あって、他方が水素、メチル、メトキシ、エトキシまた
は２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エトキシで
あり、Ｒ3 およびＲ4 の一方がメチル、エチルまたはメ
トキシメチルであって、他方がメチル、エチル、メトキ
シメチルまたはアミノエトキシメチルであり、Ｒが水素
である場合は、Ｒ５が水素またはメチル以外であり；Ａ
が直接結合し、同時にＨｅｔが３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−であり、Ｒが水素であり、Ｒ１ がエ
トキシであり、Ｒ2 がメトキシであり、Ｒ3 がメチルで
あり、Ｒ4 が（２−フタルイミドエトキシ）メチルであ
る場合は、Ｒ5 が水素以外である。］本発明はまた、式
Ｉの化合物の可能な全ての異性体および立体異性体なら
びにそれらの混合物も含む。また、式Ｉの化合物の薬学
的に許容されうる生体前駆体（あるいはプロドラッグと
して知られている。）、すなわち、上記式Ｉとは異なる
式を有するが、ヒトに投与すると生体内で直接または間
接的に式Ｉの化合物に変換される化合物も、その代謝産
物とともに本発明の範囲内に含まれる。
記で定義した通りである。］から成る群から選択される
置換基である。］であり；Ｒ3 およびＲ4 がともに未置
換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルであり、同時にＲ1 およびＲ2
の一方が−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りであ
る。）であり、他方が上記ｄ）、ｅ）またはｆ）で定義
した通りである場合は、Ｒ5 が水素以外であり；Ａが直
接結合するか−ＣＨ2 −であり、同時にＨｅｔが１Ｈ−
イミダゾール−１−イルまたはピリジン−３−イルであ
り、Ｒ1 およびＲ2 の一方がメトキシまたはエトキシで
あって、他方が水素、メチル、メトキシ、エトキシまた
は２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エトキシで
あり、Ｒ3 およびＲ4 の一方がメチル、エチルまたはメ
トキシメチルであって、他方がメチル、エチル、メトキ
シメチルまたはアミノエトキシメチルであり、Ｒが水素
である場合は、Ｒ５が水素またはメチル以外であり；Ａ
が直接結合し、同時にＨｅｔが３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−であり、Ｒが水素であり、Ｒ１ がエ
トキシであり、Ｒ2 がメトキシであり、Ｒ3 がメチルで
あり、Ｒ4 が（２−フタルイミドエトキシ）メチルであ
る場合は、Ｒ5 が水素以外である。］本発明はまた、式
Ｉの化合物の可能な全ての異性体および立体異性体なら
びにそれらの混合物も含む。また、式Ｉの化合物の薬学
的に許容されうる生体前駆体（あるいはプロドラッグと
して知られている。）、すなわち、上記式Ｉとは異なる
式を有するが、ヒトに投与すると生体内で直接または間
接的に式Ｉの化合物に変換される化合物も、その代謝産
物とともに本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩と
しては特に、無機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭酸、硫
酸、過塩素酸およびリン酸）または有機酸（例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マ
ロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、フマル酸、メタンスルホ
ン酸およびサリチル酸）との酸付加塩が挙げられる。
しては特に、無機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭酸、硫
酸、過塩素酸およびリン酸）または有機酸（例えば、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マ
ロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、フマル酸、メタンスルホ
ン酸およびサリチル酸）との酸付加塩が挙げられる。
【００２２】また、式Ｉの化合物の薬学的に許容されう
る塩基との塩も、内部塩、すなわち両性イオンとともに
本発明の範囲内に含まれ、該塩基は、無機塩基（例え
ば、アルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウム、も
しくはアルカリ土類金属、特にカルシウムまたはマグネ
シウムの水酸化物）、あるいは有機塩基（例えば、アル
カリアミン、特にトリエチルアミン）、あるいは天然に
存在する塩基性アミノ酸（好ましくはアルギニン）のい
ずれでもよい。
る塩基との塩も、内部塩、すなわち両性イオンとともに
本発明の範囲内に含まれ、該塩基は、無機塩基（例え
ば、アルカリ金属、特にナトリウムまたはカリウム、も
しくはアルカリ土類金属、特にカルシウムまたはマグネ
シウムの水酸化物）、あるいは有機塩基（例えば、アル
カリアミン、特にトリエチルアミン）、あるいは天然に
存在する塩基性アミノ酸（好ましくはアルギニン）のい
ずれでもよい。
【００２３】アルキル基およびアルキレン基は、分岐鎖
でも直鎖でもよい。Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基は、好ましく
はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。Ｃ1 〜Ｃ
6 アルキル基は、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、特に
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイ
ソブチルである。Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基は、好ましく
はメトキシまたはエトキシであり、特にメトキシであ
る。Ｃ2 〜Ｃ5 アルキレン基は、好ましくはエチレン、
１，１’−ジメチルエチレンもしくは１，１’−または
２，２’−ジメチルプロピレンラジカルである。ハロゲ
ンは、好ましくは塩素、臭素またはフッ素であり、特に
塩素またはフッ素である。
でも直鎖でもよい。Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル基は、好ましく
はメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。Ｃ1 〜Ｃ
6 アルキル基は、好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル、特に
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイ
ソブチルである。Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ基は、好ましく
はメトキシまたはエトキシであり、特にメトキシであ
る。Ｃ2 〜Ｃ5 アルキレン基は、好ましくはエチレン、
１，１’−ジメチルエチレンもしくは１，１’−または
２，２’−ジメチルプロピレンラジカルである。ハロゲ
ンは、好ましくは塩素、臭素またはフッ素であり、特に
塩素またはフッ素である。
【００２４】置換基Ｒが水素以外の場合は、フェニル環
の１，４−ジヒドロピリジン置換基を有する炭素原子に
関してオルト位に位置するのが好ましい。Ｒ1 およびＲ
2 の一方または両方を表す基−ＯＲ’においてＲ’は未
置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、特にメチル、エチルまたは
イソプロピルが好ましい。Ｒ1 およびＲ2 の一方が
の１，４−ジヒドロピリジン置換基を有する炭素原子に
関してオルト位に位置するのが好ましい。Ｒ1 およびＲ
2 の一方または両方を表す基−ＯＲ’においてＲ’は未
置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、特にメチル、エチルまたは
イソプロピルが好ましい。Ｒ1 およびＲ2 の一方が
【００２５】
【化３４】
【００２６】の場合は−ＮＨ2 が好ましい。Ｒ1 および
Ｒ2 の一方が−ＯＲIVであり、ＲIVが上記（ｉ）、（i
i）、（iii)または（iv）で定義した置換基である場合
は、その中のＰｈが未置換のフェニル基またはＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシ（特にメトキシ）またはハロゲン（特に塩
素）で置換されたフェニル基であるのが好ましい。ＲIV
が上記（ii）で定義した置換基である場合、Ｃ2 〜Ｃ5
アルキレンであるＱラジカルは、１，１’−ジメチルエ
チレン、１，１’−ジメチルプロピレンまたは２，２’
−ジメチルプロピレンが好ましい。上記（ｉ）で定義し
たＲIVの代表例は、化１５
Ｒ2 の一方が−ＯＲIVであり、ＲIVが上記（ｉ）、（i
i）、（iii)または（iv）で定義した置換基である場合
は、その中のＰｈが未置換のフェニル基またはＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシ（特にメトキシ）またはハロゲン（特に塩
素）で置換されたフェニル基であるのが好ましい。ＲIV
が上記（ii）で定義した置換基である場合、Ｃ2 〜Ｃ5
アルキレンであるＱラジカルは、１，１’−ジメチルエ
チレン、１，１’−ジメチルプロピレンまたは２，２’
−ジメチルプロピレンが好ましい。上記（ｉ）で定義し
たＲIVの代表例は、化１５
【００２７】
【化３５】
【００２８】である。上記（ii）で定義したＲIVの代表
例は、
例は、
【００２９】
【化３６】
【００３０】
【化３７】
【００３１】である。上記（iii)で定義したＲIVの代表
例は、
例は、
【００３２】
【化３８】
【００３３】である。上記（iv）で定義したＲIVの代表
例は、
例は、
【００３４】
【化３９】
【００３５】である。
【００３６】式Ｉの好ましい新規化合物は、上記条件を
受けて、Ｈｅｔが上記で定義した通りであり；Ａが直接
結合し；Ｒが水素であり；Ｒ1 およびＲ2 の一方が−Ｏ
Ｒ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1
〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ6 アルキルであ
る。）で、他方が独立して−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義
した通りである。）、−ＮＲ”Ｒ”’（Ｒ”および
Ｒ”’は同じでも異なっていてもよく、各々水素または
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルである。）または２−〔メチル（フ
ェニルメチル）アミノ〕エトキシ基であり；Ｒ3 、Ｒ4
およびＲ5 が上記で定義した通りである化合物ならびに
薬剤的に許容されうるその塩である。
受けて、Ｈｅｔが上記で定義した通りであり；Ａが直接
結合し；Ｒが水素であり；Ｒ1 およびＲ2 の一方が−Ｏ
Ｒ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、またはＣ1
〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ6 アルキルであ
る。）で、他方が独立して−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義
した通りである。）、−ＮＲ”Ｒ”’（Ｒ”および
Ｒ”’は同じでも異なっていてもよく、各々水素または
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルである。）または２−〔メチル（フ
ェニルメチル）アミノ〕エトキシ基であり；Ｒ3 、Ｒ4
およびＲ5 が上記で定義した通りである化合物ならびに
薬剤的に許容されうるその塩である。
【００３７】本発明に係る式Ｉの好ましい化合物の例と
しては、１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチ
ル）−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−１−
（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４−
〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３
−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジイソブチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；お
よび薬剤的に許容されうるその塩が挙げられる。
しては、１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチ
ル）−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−１−
（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４−
〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３
−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジイソブチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；お
よび薬剤的に許容されうるその塩が挙げられる。
【００３８】本発明の別の目的は、下記化合物および薬
剤的に許容されうるその塩である。それらは新規であっ
て、ＷＯ９０／０６９２３に開示された化学一般式に包
含されるが、具体的な化学物質としては開示されていな
い。
剤的に許容されうるその塩である。それらは新規であっ
て、ＷＯ９０／０６９２３に開示された化学一般式に包
含されるが、具体的な化学物質としては開示されていな
い。
【００３９】１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジメチルエステル；および１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 エチル イソブチルエステル 本発明の新規化合物、すなわち、上記で定義した式Ｉの
化合物およびＷＯ９０／０６９２３に包含される新規化
合物ならびにそれらの塩は、次のいずれかを含む方法に
よって製造できる。
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジメチルエステル；および１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 エチル イソブチルエステル 本発明の新規化合物、すなわち、上記で定義した式Ｉの
化合物およびＷＯ９０／０６９２３に包含される新規化
合物ならびにそれらの塩は、次のいずれかを含む方法に
よって製造できる。
【００４０】ａ）式ＩＩ
【００４１】
【化４０】
【００４２】［式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ２ およびＲ
3 は上記で定義した通りである。］の化合物を式III
3 は上記で定義した通りである。］の化合物を式III
【００４３】
【化４１】
【００４４】［式中、Ｒ1 、Ｒ4 およびＲ5 は上記で定
義した通りである。］の化合物と反応させるか； ｂ）式IIの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV
義した通りである。］の化合物と反応させるか； ｂ）式IIの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV
【００４５】
【化４２】
【００４６】［式中、Ｒ1 およびＲ4 は上記で定義した
通りである。］の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅ
ｔ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が上記で定義した通り
であり、Ｒ5 が水素である本発明化合物を得るか； ｃ）式Ｖ
通りである。］の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅ
ｔ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が上記で定義した通り
であり、Ｒ5 が水素である本発明化合物を得るか； ｃ）式Ｖ
【００４７】
【化４３】
【００４８】［式中、Ｒ、ＡおよびＨｅｔは上記で定義
した通りである。］の化合物を式III の化合物および式
IVの化合物とともに反応させるか； ｄ）式Ｖの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV（Ｒ1 は上記で定義した−ＯＲ’であ
る。）の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ3、
Ｒ4 およびＲ5 が上記で定義した通りであり、Ｒ1 およ
びＲ2 の各々が−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りで
ある。）であり、Ｒ1 がＲ2 と同じで、Ｒ3 がＲ4 と同
じである本発明化合物を得るか； ｅ）Ｒ5 が水素である本発明化合物をアルキル化してＲ
5 が未置換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルまたは上記で定義した置
換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである対応する本発明化合物を得
るか； ｆ）上記で定義したＲa およびＲb が窒素原子と結合し
てフタルイミド基を形成した本発明化合物をＲa および
Ｒb が水素である別の本発明化合物に変換し；所望によ
り本発明化合物を別の本発明化合物に変換し、および／
または所望により本発明化合物を薬剤的に許容されうる
その塩に変換し、および／または所望により塩を遊離化
合物に変換し、および／または所望により本発明化合物
の異性体混合物を単一の異性体に分離する。
した通りである。］の化合物を式III の化合物および式
IVの化合物とともに反応させるか； ｄ）式Ｖの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV（Ｒ1 は上記で定義した−ＯＲ’であ
る。）の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ3、
Ｒ4 およびＲ5 が上記で定義した通りであり、Ｒ1 およ
びＲ2 の各々が−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りで
ある。）であり、Ｒ1 がＲ2 と同じで、Ｒ3 がＲ4 と同
じである本発明化合物を得るか； ｅ）Ｒ5 が水素である本発明化合物をアルキル化してＲ
5 が未置換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルまたは上記で定義した置
換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである対応する本発明化合物を得
るか； ｆ）上記で定義したＲa およびＲb が窒素原子と結合し
てフタルイミド基を形成した本発明化合物をＲa および
Ｒb が水素である別の本発明化合物に変換し；所望によ
り本発明化合物を別の本発明化合物に変換し、および／
または所望により本発明化合物を薬剤的に許容されうる
その塩に変換し、および／または所望により塩を遊離化
合物に変換し、および／または所望により本発明化合物
の異性体混合物を単一の異性体に分離する。
【００４９】上記ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に記載し
た反応は、有機化学の周知方法、特に１，４−ジヒドロ
ピリジン化学の代表的方法を使用して行うことができ、
それらは、例えば、U. Eisner および J. Kuthan の C
hem. Rev. 72, 1(1972) ならびに D. M. Stout および
A. I. Meyers の Chem. Rev. 82, 223(1982) に記載さ
れている。
た反応は、有機化学の周知方法、特に１，４−ジヒドロ
ピリジン化学の代表的方法を使用して行うことができ、
それらは、例えば、U. Eisner および J. Kuthan の C
hem. Rev. 72, 1(1972) ならびに D. M. Stout および
A. I. Meyers の Chem. Rev. 82, 223(1982) に記載さ
れている。
【００５０】特に、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に記載
した反応は、同じ基本手順、例えば、反応物を、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはそれらの
混合物などの適当な不活性有機溶媒中、約５０℃〜約１
５０℃の温度範囲で加熱することにより行うことができ
る。
した反応は、同じ基本手順、例えば、反応物を、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはそれらの
混合物などの適当な不活性有機溶媒中、約５０℃〜約１
５０℃の温度範囲で加熱することにより行うことができ
る。
【００５１】ｂ）およびｄ）で使用する水酸化アンモニ
ウムは、例えば、アンモニアの濃縮水溶液でもよく、ア
ンモニウム塩としては，例えば酢酸アンモニウムが挙げ
られる。
ウムは、例えば、アンモニアの濃縮水溶液でもよく、ア
ンモニウム塩としては，例えば酢酸アンモニウムが挙げ
られる。
【００５２】方法ｅ）によるＲ5 が水素である本発明化
合物のアルキル化は、乾燥したアルカリ性水酸化物（好
ましくは水酸化カリウム）の存在下、室温で、不活性ガ
ス雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下、不活性溶媒（例え
ば、ジメチルスルホキシド）中において、所望により置
換基を有する適当なＣ1 〜Ｃ6 アルキルハライドと反応
させることにより行うことができる。
合物のアルキル化は、乾燥したアルカリ性水酸化物（好
ましくは水酸化カリウム）の存在下、室温で、不活性ガ
ス雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下、不活性溶媒（例え
ば、ジメチルスルホキシド）中において、所望により置
換基を有する適当なＣ1 〜Ｃ6 アルキルハライドと反応
させることにより行うことができる。
【００５３】上記方法ｆ）による本発明化合物の別の本
発明化合物への変換は、フタルイミド基を除去するため
の公知方法の一つを使用して行うことができる。フタル
イミド誘導体をメチルアミノ溶液と水中または適当なジ
アルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル）
中で反応させるか、好ましくは室温でヒドラジン水溶液
と反応させるのが好ましい。さらに所望による本発明化
合物の別の本発明化合物への変換としては、例えば、エ
ステル化したカルボキシル基を含む本発明化合物を、公
知方法により、
発明化合物への変換は、フタルイミド基を除去するため
の公知方法の一つを使用して行うことができる。フタル
イミド誘導体をメチルアミノ溶液と水中または適当なジ
アルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル）
中で反応させるか、好ましくは室温でヒドラジン水溶液
と反応させるのが好ましい。さらに所望による本発明化
合物の別の本発明化合物への変換としては、例えば、エ
ステル化したカルボキシル基を含む本発明化合物を、公
知方法により、
【００５４】
【化４４】
【００５５】［式中、Ｒ”およびＲ’’’は上記で定義
した通りである。］の基を含む本発明化合物に変換する
方法が挙げられる。例えば、エステル化したカルボキシ
ル基の対応するアミドへの変換は、室温から還流温度
下、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはベンゼン）中
でアンモニアまたは適当なアミンと直接反応させるか、
または溶媒として過剰のアミンを使用することにより行
うことができる。
した通りである。］の基を含む本発明化合物に変換する
方法が挙げられる。例えば、エステル化したカルボキシ
ル基の対応するアミドへの変換は、室温から還流温度
下、適当な溶媒（例えば、エーテルまたはベンゼン）中
でアンモニアまたは適当なアミンと直接反応させるか、
または溶媒として過剰のアミンを使用することにより行
うことができる。
【００５６】中間体である反応性誘導体は、活性エステ
ル（例えば、ＮＯ2 −フェニルエステルまたはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル）、酸ハライド（好まし
くは塩化物）、混合無水物（例えば、エトキシカルボニ
ルまたはｔ−ブチルカルボニル無水物）もしくは酸と、
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイ
ミダゾールとの反応により得られる反応性中間体であっ
てもよい。
ル（例えば、ＮＯ2 −フェニルエステルまたはＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル）、酸ハライド（好まし
くは塩化物）、混合無水物（例えば、エトキシカルボニ
ルまたはｔ−ブチルカルボニル無水物）もしくは酸と、
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイ
ミダゾールとの反応により得られる反応性中間体であっ
てもよい。
【００５７】通常はペプチドの合成に使用されるような
常法にしたがって得られる反応性中間体は、適当な溶媒
中でアンモニアまたは適当なアミンと、もしくは過剰の
アミン自体と、好ましくは約−１０℃〜約５０℃の温度
で反応させる。
常法にしたがって得られる反応性中間体は、適当な溶媒
中でアンモニアまたは適当なアミンと、もしくは過剰の
アミン自体と、好ましくは約−１０℃〜約５０℃の温度
で反応させる。
【００５８】所望による本発明化合物の塩形成は、塩の
遊離化合物への変換および異性体混合物の単一異性体へ
の分離とともに常法により行うことができる。例えば、
幾何異性体混合物（例えば、シス−およびトランス−異
性体）の分離は、適当な溶媒による分別結晶またはクロ
マトグラフィ（カラムクロマトグラフィまたは高圧液体
クロマトグラフィ）により行うことができる。
遊離化合物への変換および異性体混合物の単一異性体へ
の分離とともに常法により行うことができる。例えば、
幾何異性体混合物（例えば、シス−およびトランス−異
性体）の分離は、適当な溶媒による分別結晶またはクロ
マトグラフィ（カラムクロマトグラフィまたは高圧液体
クロマトグラフィ）により行うことができる。
【００５９】式IIの化合物は、例えば、G. Jones, Org.
Reactions, 15 (1967) p.204-599に記載されているよ
うな、Knoevenagel 反応に対して周知の方法に従って、
化合物Ｖを化合物IVと反応させるこにより製造できる。
もちろん、化合物IVのＲ1 およびＲ4 はそれぞれ化合物
IIのＲ2 およびＲ3 に必要とされるものでなければなら
ない。反応は、化合物IVと化合物Ｖとを、適当な塩基
（例えば、ジエチルアミンまたはピリジン）の存在下、
適当な溶媒（例えば、エタノールまたはベンゼン）中、
約室温から還流温度までの温度範囲で反応させることに
より行うのが好ましい。
Reactions, 15 (1967) p.204-599に記載されているよ
うな、Knoevenagel 反応に対して周知の方法に従って、
化合物Ｖを化合物IVと反応させるこにより製造できる。
もちろん、化合物IVのＲ1 およびＲ4 はそれぞれ化合物
IIのＲ2 およびＲ3 に必要とされるものでなければなら
ない。反応は、化合物IVと化合物Ｖとを、適当な塩基
（例えば、ジエチルアミンまたはピリジン）の存在下、
適当な溶媒（例えば、エタノールまたはベンゼン）中、
約室温から還流温度までの温度範囲で反応させることに
より行うのが好ましい。
【００６０】化合物III および化合物IVの化合物は公知
化合物であるが、公知の化合物から常法により製造して
もよい。化合物Ｖの化合物も公知化合物であるが、公知
の化合物から公知方法によって製造してもよく、例え
ば、
化合物であるが、公知の化合物から常法により製造して
もよい。化合物Ｖの化合物も公知化合物であるが、公知
の化合物から公知方法によって製造してもよく、例え
ば、
【００６１】
【化４５】
【００６２】［式中、Ｒ、ＡおよびＨｅｔは上記で定義
した通りであり、ＲVIはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。］
の対応するアルキルエステルを還元することにより製造
できる。還元は、適当な還元剤（例えば、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、約−
８０℃〜室温の温度範囲で行う。あるいは、化合物Ｖ
は、
した通りであり、ＲVIはＣ1 〜Ｃ6 アルキルである。］
の対応するアルキルエステルを還元することにより製造
できる。還元は、適当な還元剤（例えば、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム）の存在下、適当な溶媒（例えば、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、約−
８０℃〜室温の温度範囲で行う。あるいは、化合物Ｖ
は、
【００６３】
【化４６】
【００６４】［式中、Ｒ、ＡおよびＨｅｔは上記で定義
した通りである。］の対応するアルコールの酸化によっ
て製造できる。その酸化は、第一アルコールを対応する
アルデヒドに変える周知の方法にしたがって行うことが
でき、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry
1985, J. Wiley Publ., p.1057-1060に記載されてい
る。さらに、Ａが直接結合した化合物Ｖは、
した通りである。］の対応するアルコールの酸化によっ
て製造できる。その酸化は、第一アルコールを対応する
アルデヒドに変える周知の方法にしたがって行うことが
でき、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry
1985, J. Wiley Publ., p.1057-1060に記載されてい
る。さらに、Ａが直接結合した化合物Ｖは、
【００６５】
【化４７】
【００６６】［式中、ＲおよびＨｅｔは上記で定義した
通りである。］の化合物の酸化により製造できる。その
酸化は、公知の方法、例えば、無水酢酸中で無水クロム
酸を使用することにより行うことができる。
通りである。］の化合物の酸化により製造できる。その
酸化は、公知の方法、例えば、無水酢酸中で無水クロム
酸を使用することにより行うことができる。
【００６７】式VI，VII ，VIIIの化合物は公知化合物で
あるが、公知の方法、例えば、J. Med. Chem. (1981),
24, 1475または J. Med. Chem.（1981）, 24, 1149また
はＥＰ−１７３１７２ Ａ２に報告されている方法にし
たがって製造することができる。特に、化合物VIとVII
においてＨｅｔが
あるが、公知の方法、例えば、J. Med. Chem. (1981),
24, 1475または J. Med. Chem.（1981）, 24, 1149また
はＥＰ−１７３１７２ Ａ２に報告されている方法にし
たがって製造することができる。特に、化合物VIとVII
においてＨｅｔが
【００６８】
【化４８】
【００６９】イミダゾールラジカルである化合物は、例
えば、イミダゾールまたはその塩（例えば、ナトリウム
塩）を各々、式IXまたはＸ
えば、イミダゾールまたはその塩（例えば、ナトリウム
塩）を各々、式IXまたはＸ
【００７０】
【化４９】
【００７１】
【化５０】
【００７２】［式中、Ｒ、ＡおよびＲVIは上記で定義し
た通りであり、Ｘは適当な離脱基（例えば、適当なハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、もしくはトシル基ま
たはメシル基）である。］の化合物と、化学文献から周
知の実験操作により反応させることにより製造できる。
化合物IXとＸの化合物は公知化合物である。
た通りであり、Ｘは適当な離脱基（例えば、適当なハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、もしくはトシル基ま
たはメシル基）である。］の化合物と、化学文献から周
知の実験操作により反応させることにより製造できる。
化合物IXとＸの化合物は公知化合物である。
【００７３】式Ｉの新規化合物および本発明の別の目的
である、ＷＯ９０／０６９２３に包含される新規化学物
質は、複合薬品耐性細胞などの種々の癌細胞に対する制
癌剤活性を促進することができ、したがって、ヒトなど
の哺乳動物の癌の化学療法に有用である。制癌剤促進活
性は、ＷＯ９０／０６９２３にすでに開示されているイ
ミダゾリル誘導体およびピリジル誘導体に対しても見出
された。本明細書では、本発明の新規化合物およびＷＯ
９０／０６９２３から公知の化合物を「本発明の化合
物」として定義し、これらを合わせた全部を本明細書で
定義する式IAで表す。
である、ＷＯ９０／０６９２３に包含される新規化学物
質は、複合薬品耐性細胞などの種々の癌細胞に対する制
癌剤活性を促進することができ、したがって、ヒトなど
の哺乳動物の癌の化学療法に有用である。制癌剤促進活
性は、ＷＯ９０／０６９２３にすでに開示されているイ
ミダゾリル誘導体およびピリジル誘導体に対しても見出
された。本明細書では、本発明の新規化合物およびＷＯ
９０／０６９２３から公知の化合物を「本発明の化合
物」として定義し、これらを合わせた全部を本明細書で
定義する式IAで表す。
【００７４】本発明化合物は、その制癌剤促進活性のた
めに、比較的低用量の制癌剤と組み合わせて使用するこ
とにより、制癌剤による治療法と併用することができ、
したがって、臨床的化学療法における制癌剤の大きい副
作用を避けることができる。したがって、本発明のさら
に別の目的は、式IA
めに、比較的低用量の制癌剤と組み合わせて使用するこ
とにより、制癌剤による治療法と併用することができ、
したがって、臨床的化学療法における制癌剤の大きい副
作用を避けることができる。したがって、本発明のさら
に別の目的は、式IA
【００７５】
【化５１】
【００７６】｛式中、Ｈｅｔは
【００７７】
【化５２】
【００７８】または
【００７９】
【化５３】
【００８０】であり；Ａは直接結合するか、−ＣＨ
2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔが
2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔが
【００８１】
【化５４】
【００８２】の場合はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよ
く；Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ
1 〜Ｃ3 アルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未
置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アル
コキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は
独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ）
く；Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ
1 〜Ｃ3 アルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未
置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アル
コキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は
独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ）
【００８３】
【化５５】
【００８４】［式中、ｍおよびｎは同じでも異なってい
てもよく、各々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は
同じでも異なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ
3 アルキルであるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原
子とともに結合してフタルイミド基を形成してもよ
い。］であり；Ｒ5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルまたは−Ｎ（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立
して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくは
Ｒc およびＲd が窒素原子とともに結合してモルホリノ
基またはピペリジノ基を形成してもよい）で置換された
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−
ＯＲ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω
位がシアノまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、他方は独立して ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ）
てもよく、各々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は
同じでも異なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ
3 アルキルであるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原
子とともに結合してフタルイミド基を形成してもよ
い。］であり；Ｒ5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
ルまたは−Ｎ（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立
して水素またはＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくは
Ｒc およびＲd が窒素原子とともに結合してモルホリノ
基またはピペリジノ基を形成してもよい）で置換された
Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−
ＯＲ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω
位がシアノまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキルである。）であり、他方は独立して ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ）
【００８５】
【化５６】
【００８６】［式中、Ｒ”およびＲ’’’は同じでも異
なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル
である。］、または ｆ）−ＯＲIV［式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）： （ｉ）
なっていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル
である。］、または ｆ）−ＯＲIV［式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）： （ｉ）
【００８７】
【化５７】
【００８８】［式中、ｍ’は１〜３の整数であり、Ｐｈ
は未置換のフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1
〜Ｃ3 アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基である。］； （ii）
は未置換のフェニル基またはＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1
〜Ｃ3 アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３
個の置換基で置換されたフェニル基である。］； （ii）
【００８９】
【化５８】
【００９０】［式中、Ｐｈは上記で定義した通りであ
り；ＱはＣ2 〜Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は
０、１または２であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ3アルキルまたはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通り
である。）である。］； （iii)
り；ＱはＣ2 〜Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は
０、１または２であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ3アルキルまたはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通り
である。）である。］； （iii)
【００９１】
【化５９】
【００９２】［式中、ｍ’、ｎ’、ＲV およびＰｈは上
記で定義した通りである。］；および （iv）
記で定義した通りである。］；および （iv）
【００９３】
【化６０】
【００９４】（式中、ｐは２または３であり、Ｐｈは上
記で定義した通りである。）から成る群から選択される
置換基である。］である。｝の化合物または薬学的に許
容されうるその塩の、制癌剤活性の促進に有用な薬剤組
成物の製造における用途である。
記で定義した通りである。）から成る群から選択される
置換基である。］である。｝の化合物または薬学的に許
容されうるその塩の、制癌剤活性の促進に有用な薬剤組
成物の製造における用途である。
【００９５】式IAの好ましい化合物の例は次の通りであ
る。
る。
【００９６】１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４
−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−
ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリ
ノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
１，２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリジン−３−
イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリ
メチル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイソブチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−
〔４−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチ
ル イソブチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，
６−トリメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル；（±）１，４−ジヒドロ−２−
〔（２−フタルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５
−メチルエステル；（±）１，４−ジヒドロ−２−（メ
トキシ）メチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸３−エチル ５−メチルエステル；（±）
１，４−ジヒドロ−５−アセチル−２，６−ジメチル−
４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３−ピリジンカルボン酸 メチルエステル；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点２０２〜２０
４℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル、融点１９６〜１９９℃；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジメ
チルエステル、融点２１２〜２１６℃；１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸 ジエチルエステル、融点２０８〜２１０℃；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点１７１〜１７
２℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点２
０８〜２１０℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル メチル
エステル、融点１９７〜２００℃；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−シアノエチル エチルエステル、元素分析： 実験値：Ｃ６５．３８；Ｈ５．７３；Ｎ１３．１５ 計算値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4 Ｏ4 として）：Ｃ６５．７０；Ｈ
５．７５；Ｎ１３．３２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．２８（６Ｈ，ｓ，＝Ｃ−ＣＨ
3 ），２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
Ｎ），４．０１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．０５
（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ），４．９３（１
Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），７．０５〜
７．６（６Ｈ，ｍ，フェニル環＋ＣＨ＝ＣＨイミダゾー
ルプロトン），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ−
Ｎ），８．８８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン
酸 エチル ２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕
エチルエステル、元素分析： 実験値：Ｃ６９．１７；Ｈ６．７２；Ｎ１０．７２ 計算値（Ｃ30Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 として）：Ｃ７０．０２；Ｈ
６．６６；Ｎ１０．８９ ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９５／５，Ｒ
f ＝０．３４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２２（３Ｈ，ｔ，
ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．２０（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ
3 ）（ＣＨ2 Ｐｈ）），２．３７（６Ｈ，ｓ，２＝Ｃ−
ＣＨ3 ），２．６９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），３．５０（２Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），４．１１（２Ｈ，ｑ，ＣＯ2 ＣＨ2
ＣＨ3 ），４．２１（２Ｈ，ｔ，ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ
2 −），５．１１（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１０〜
７．４０（１１Ｈ，ｍ，フェノール環の２，４，５，６
位のＣＨ，イミダゾールの４，５位のＣＨおよびエステ
ル官能基のフェニル基の水素），７．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，イミダゾールの２位のＣＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４Ｍ+ ；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチ
ルエステル（一水和物）、融点１１７〜１２１℃（分
解）；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３
−（３−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ジエチルエステル、融点１８３〜６℃；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピ
リジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジイソブチルエステル、融点９７〜８℃；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピリジル）
フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル
２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチルエステ
ル、油状物、元素分析： 実験値：Ｃ７１．９０；Ｈ６．８５；Ｎ７．７５ 計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3 Ｏ4 として）：Ｃ７３．１２；Ｈ
６．７１；Ｎ７．９９ ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９５／５，Ｒ
f ＝０．５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，
ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．１６（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），２．３５（６Ｈ，ｓ，＝Ｃ−Ｃ
Ｈ3 ），２．６４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ）），３．４５（２Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ）），４．１２（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ
3 ）；および薬剤的に許容されうるその塩。
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４
−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−
ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリ
ノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
１，２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリジン−３−
イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリ
メチル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイソブチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−
〔４−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチ
ル イソブチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，
６−トリメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル；（±）１，４−ジヒドロ−２−
〔（２−フタルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５
−メチルエステル；（±）１，４−ジヒドロ−２−（メ
トキシ）メチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸３−エチル ５−メチルエステル；（±）
１，４−ジヒドロ−５−アセチル−２，６−ジメチル−
４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３−ピリジンカルボン酸 メチルエステル；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点２０２〜２０
４℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル、融点１９６〜１９９℃；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジメ
チルエステル、融点２１２〜２１６℃；１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸 ジエチルエステル、融点２０８〜２１０℃；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点１７１〜１７
２℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点２
０８〜２１０℃；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル メチル
エステル、融点１９７〜２００℃；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−シアノエチル エチルエステル、元素分析： 実験値：Ｃ６５．３８；Ｈ５．７３；Ｎ１３．１５ 計算値（Ｃ23Ｈ24Ｎ4 Ｏ4 として）：Ｃ６５．７０；Ｈ
５．７５；Ｎ１３．３２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．２８（６Ｈ，ｓ，＝Ｃ−ＣＨ
3 ），２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
Ｎ），４．０１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．０５
（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮ），４．９３（１
Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），７．０５〜
７．６（６Ｈ，ｍ，フェニル環＋ＣＨ＝ＣＨイミダゾー
ルプロトン），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ−
Ｎ），８．８８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン
酸 エチル ２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕
エチルエステル、元素分析： 実験値：Ｃ６９．１７；Ｈ６．７２；Ｎ１０．７２ 計算値（Ｃ30Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 として）：Ｃ７０．０２；Ｈ
６．６６；Ｎ１０．８９ ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９５／５，Ｒ
f ＝０．３４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２２（３Ｈ，ｔ，
ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．２０（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ
3 ）（ＣＨ2 Ｐｈ）），２．３７（６Ｈ，ｓ，２＝Ｃ−
ＣＨ3 ），２．６９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），３．５０（２Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），４．１１（２Ｈ，ｑ，ＣＯ2 ＣＨ2
ＣＨ3 ），４．２１（２Ｈ，ｔ，ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ
2 −），５．１１（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），５．８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１０〜
７．４０（１１Ｈ，ｍ，フェノール環の２，４，５，６
位のＣＨ，イミダゾールの４，５位のＣＨおよびエステ
ル官能基のフェニル基の水素），７．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，イミダゾールの２位のＣＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４Ｍ+ ；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチ
ルエステル（一水和物）、融点１１７〜１２１℃（分
解）；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３
−（３−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ジエチルエステル、融点１８３〜６℃；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピ
リジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジイソブチルエステル、融点９７〜８℃；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピリジル）
フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル
２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エチルエステ
ル、油状物、元素分析： 実験値：Ｃ７１．９０；Ｈ６．８５；Ｎ７．７５ 計算値（Ｃ32Ｈ35Ｎ3 Ｏ4 として）：Ｃ７３．１２；Ｈ
６．７１；Ｎ７．９９ ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ＝９５／５，Ｒ
f ＝０．５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１（３Ｈ，ｔ，
ＣＨ2 ＣＨ3 ），２．１６（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）
（ＣＨ2 Ｐｈ）），２．３５（６Ｈ，ｓ，＝Ｃ−Ｃ
Ｈ3 ），２．６４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ）），３．４５（２Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3 ）（Ｃ
Ｈ2 Ｐｈ）），４．１２（２Ｈ，ｑ，ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ
3 ）；および薬剤的に許容されうるその塩。
【００９７】本発明のさらに別の目的は、ヒトを含む癌
の治療を必要とする哺乳動物の癌の併用による治療法で
あり、その方法は、 １）式IAの化合物または薬剤的に許容されうるその塩、
および ２）制癌剤 を、治療上有用な相互作用を及ぼすのに充分な量および
時間で投与することを含む。本発明はまた、式IAの化合
物または薬剤的に許容されうるその塩と制癌剤とを含む
製品を、癌の治療で同時に、別個にまたは逐次使用する
ための配合製剤として提供することを目的とする。
の治療を必要とする哺乳動物の癌の併用による治療法で
あり、その方法は、 １）式IAの化合物または薬剤的に許容されうるその塩、
および ２）制癌剤 を、治療上有用な相互作用を及ぼすのに充分な量および
時間で投与することを含む。本発明はまた、式IAの化合
物または薬剤的に許容されうるその塩と制癌剤とを含む
製品を、癌の治療で同時に、別個にまたは逐次使用する
ための配合製剤として提供することを目的とする。
【００９８】「制癌剤」は、臨床診療にしたがって、単
一の制癌薬および「カクテル」、すなわちそのような薬
の混合物の両方を含むものである。本発明の化合物とと
もに製剤化できる、あるいは併用による治療法で投与可
能な制癌剤としては、例えば、ドキソルビシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、
フルオロウラシル、メファラン、シクロホスファミド、
ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシ
ン、またはそれらの二つ以上の混合物が挙げられる。
一の制癌薬および「カクテル」、すなわちそのような薬
の混合物の両方を含むものである。本発明の化合物とと
もに製剤化できる、あるいは併用による治療法で投与可
能な制癌剤としては、例えば、ドキソルビシン、ダウノ
マイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、
フルオロウラシル、メファラン、シクロホスファミド、
ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシ
ン、またはそれらの二つ以上の混合物が挙げられる。
【００９９】したがって、本発明の化合物は、癌を回復
するための治療に使用でき、制癌剤、例えば上記で挙げ
たドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまた
はイダルビシンなどのアントラサイクリングリコシドに
よって治療可能な癌患者に、その制癌剤とともに投与で
きる。本発明の化合物およびアントラサイクリングリコ
シドなどの制癌剤を投与すると、骨髄芽球性白血病など
の白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫も
しくは膀胱、胸、肺または甲状腺の悪性新生物に罹った
患者の状態を改善することができる。
するための治療に使用でき、制癌剤、例えば上記で挙げ
たドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまた
はイダルビシンなどのアントラサイクリングリコシドに
よって治療可能な癌患者に、その制癌剤とともに投与で
きる。本発明の化合物およびアントラサイクリングリコ
シドなどの制癌剤を投与すると、骨髄芽球性白血病など
の白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫も
しくは膀胱、胸、肺または甲状腺の悪性新生物に罹った
患者の状態を改善することができる。
【０１００】本発明の化合物の制癌剤促進活性は、例え
ば、以下で報告するように、ドキソルビシンに対する耐
性を低下させることができるという事実から証明され
る。
ば、以下で報告するように、ドキソルビシンに対する耐
性を低下させることができるという事実から証明され
る。
【０１０１】物質および方法 細胞および培養条件 ＬｏＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞（各々、ドキソルビ
シンに対して感受性および耐性を有するヒト結腸腺癌細
胞系）を５％ＣＯ2 の湿った大気中で３７℃に維持し
た。培養培地は Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ であり、１０％
牛胎児血清、１％のビタミン（ＢＥＭビタミン溶液 １
００Ｘ）および１％のグルタミン（２００ｍＭ）を補充
した。細胞系は両方とも毎週２回接種した。
シンに対して感受性および耐性を有するヒト結腸腺癌細
胞系）を５％ＣＯ2 の湿った大気中で３７℃に維持し
た。培養培地は Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ であり、１０％
牛胎児血清、１％のビタミン（ＢＥＭビタミン溶液 １
００Ｘ）および１％のグルタミン（２００ｍＭ）を補充
した。細胞系は両方とも毎週２回接種した。
【０１０２】薬 ドキソルビシン（Farmitalia Carlo erba 製）を滅菌水
に溶解し、濃度は分光光度法でチェックした。本発明の
化合物のエタノール溶液は使用直前に調製した。使用し
た最終の最高濃度（１％）のエタノールの細胞増殖に対
する影響は何ら検出されなかった。
に溶解し、濃度は分光光度法でチェックした。本発明の
化合物のエタノール溶液は使用直前に調製した。使用し
た最終の最高濃度（１％）のエタノールの細胞増殖に対
する影響は何ら検出されなかった。
【０１０３】細胞毒性評価 単細胞平板法を使用して、単独の薬または薬の併用によ
るコロニー抑制効果を測定した。指数的に増殖するＬｏ
ＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞は、濃度を３００細胞／
ｍｌに調整して３６ｍｍペトリ皿に接種した（２ｍｌ／
皿）。４８時間インキュベートした後、培地を捨てて、
本発明の化合物のみ、またはドキソルビシンのみ、また
は両方の化合物の溶液を添加した。４時間薬と接触した
後、細胞を食塩水で洗浄し、新しい増殖培地を加えて、
皿を７日間インキュベートした。生存は、処理した試料
対未処理の試料のコロニー％として測定した。本発明の
化合物とドキソルビシンとの併用に対しては、本発明の
化合物のみで処理した試料のコロニーの数を対照として
生存を計算した。
るコロニー抑制効果を測定した。指数的に増殖するＬｏ
ＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞は、濃度を３００細胞／
ｍｌに調整して３６ｍｍペトリ皿に接種した（２ｍｌ／
皿）。４８時間インキュベートした後、培地を捨てて、
本発明の化合物のみ、またはドキソルビシンのみ、また
は両方の化合物の溶液を添加した。４時間薬と接触した
後、細胞を食塩水で洗浄し、新しい増殖培地を加えて、
皿を７日間インキュベートした。生存は、処理した試料
対未処理の試料のコロニー％として測定した。本発明の
化合物とドキソルビシンとの併用に対しては、本発明の
化合物のみで処理した試料のコロニーの数を対照として
生存を計算した。
【０１０４】結果 本発明の化合物を、物質および方法の項で記載したＬｏ
ＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞に対してテストした。表
１に、ＬｏＶｏ／ＤＸ細胞に対するドキソルビシンの細
胞毒性に対する本発明の代表化合物の効果を、化学構造
が密接に関連したニフェジピン（ＧＢ−１，１７３，８
６２）と比較して示す。化合物は、単独で用いた場合に
ＬｏＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞の両方に対して細胞
毒性効果を及ぼさない最高濃度で使用した。本発明の化
合物は全て、ドキソルビシンとの併用で試験すると、Ｌ
ｏＶｏ／ＤＸ細胞に対してのみドキソルビシンの細胞毒
性を増加させ、耐性指数は４９．１（ドキソルビシン単
独）から＜３．２（化合物＋ドキソルビシン）に減少し
た。ＬｏＶｏ細胞に対するドキソルビシンのみの、また
は試験化合物との併用による細胞毒性活性は不変だった
（ＩＣ５０約１００ｎｇ／ｍｌ）。
ＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞に対してテストした。表
１に、ＬｏＶｏ／ＤＸ細胞に対するドキソルビシンの細
胞毒性に対する本発明の代表化合物の効果を、化学構造
が密接に関連したニフェジピン（ＧＢ−１，１７３，８
６２）と比較して示す。化合物は、単独で用いた場合に
ＬｏＶｏおよびＬｏＶｏ／ＤＸ細胞の両方に対して細胞
毒性効果を及ぼさない最高濃度で使用した。本発明の化
合物は全て、ドキソルビシンとの併用で試験すると、Ｌ
ｏＶｏ／ＤＸ細胞に対してのみドキソルビシンの細胞毒
性を増加させ、耐性指数は４９．１（ドキソルビシン単
独）から＜３．２（化合物＋ドキソルビシン）に減少し
た。ＬｏＶｏ細胞に対するドキソルビシンのみの、また
は試験化合物との併用による細胞毒性活性は不変だった
（ＩＣ５０約１００ｎｇ／ｍｌ）。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】ＬｏＶｏ細胞のＩＣ５０＝１００ｎｇ／ｍ
ｌ ＦＣＥ２４２６５：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル； ＦＣＥ２６３４１：（＋）１，４−ジヒドロ−２−メト
キシメチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−エチル−５−メチルエステル； ＦＣＥ２６２６２：１，４−ジヒドロ−１，２，６−ト
リメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチ
ルエステル； ＦＣＥ２６２２４：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジイソブチルエステル； ＦＣＥ２７３３５：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル； ＦＣＥ２６３３２：１，４−ジヒドロ−２−〔（２−フ
タルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５−メチルエ
ステル； 本発明の化合物の毒性は無視できるので、治療において
安全に使用できる。９時間食物を与えなかったネズミに
対し、本発明の化合物の用量を増大して経口的に単独投
与を行った後、飼育箱に入れ、普通に飼育した。例え
ば、処理後７日めに算定したＦＣＥ２４２６５化合物の
オリエンタティブ急性毒性（ＬＤ50）は、８００ｍｇ／
ｋｇより高かった。毒性が低いことから、本発明の化合
物は医療において安全に使用できる。
ｌ ＦＣＥ２４２６５：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル； ＦＣＥ２６３４１：（＋）１，４−ジヒドロ−２−メト
キシメチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ３−エチル−５−メチルエステル； ＦＣＥ２６２６２：１，４−ジヒドロ−１，２，６−ト
リメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチ
ルエステル； ＦＣＥ２６２２４：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジイソブチルエステル； ＦＣＥ２７３３５：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル； ＦＣＥ２６３３２：１，４−ジヒドロ−２−〔（２−フ
タルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５−メチルエ
ステル； 本発明の化合物の毒性は無視できるので、治療において
安全に使用できる。９時間食物を与えなかったネズミに
対し、本発明の化合物の用量を増大して経口的に単独投
与を行った後、飼育箱に入れ、普通に飼育した。例え
ば、処理後７日めに算定したＦＣＥ２４２６５化合物の
オリエンタティブ急性毒性（ＬＤ50）は、８００ｍｇ／
ｋｇより高かった。毒性が低いことから、本発明の化合
物は医療において安全に使用できる。
【０１０７】種々の臨床的症状に対する治療法は、病理
の種類に適応させなければならず、通例のように、投与
経路、化合物の投与形状ならびに患者の年齢、体重およ
び状態も考慮する。本発明の化合物、例えば、１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 ジエチルエステルおよび１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピリジル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テルを成人に経口投与するのに適する用量レベルは、１
回の投与につき約５ｍｇ〜約５００ｍｇを１〜３回／
日、好ましくは１回の投与につき約２０ｍｇ〜約１５０
ｍｇを１〜３回／日である。もちろん、これらの用量
は、最適な治療結果が得られるように調整してもよい。
の種類に適応させなければならず、通例のように、投与
経路、化合物の投与形状ならびに患者の年齢、体重およ
び状態も考慮する。本発明の化合物、例えば、１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 ジエチルエステルおよび１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−〔３−（３−ピリジル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テルを成人に経口投与するのに適する用量レベルは、１
回の投与につき約５ｍｇ〜約５００ｍｇを１〜３回／
日、好ましくは１回の投与につき約２０ｍｇ〜約１５０
ｍｇを１〜３回／日である。もちろん、これらの用量
は、最適な治療結果が得られるように調整してもよい。
【０１０８】すでに述べたように、本発明は、式Ｉの化
合物を薬剤的に許容されうる担体または希釈剤と結合し
て含む薬剤組成物もその範囲に含むものである。本発明
のさらに別の目的は、適当な担体および／または希釈剤
ならびに活性要素としての、１，４−ジヒドロ−２，６
−ジエチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル；および１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル イソブチルエ
ステルまたは薬剤的に許容されうるそれらの塩から選択
される化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
合物を薬剤的に許容されうる担体または希釈剤と結合し
て含む薬剤組成物もその範囲に含むものである。本発明
のさらに別の目的は、適当な担体および／または希釈剤
ならびに活性要素としての、１，４−ジヒドロ−２，６
−ジエチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジメチルエステ
ル；および１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 エチル イソブチルエ
ステルまたは薬剤的に許容されうるそれらの塩から選択
される化合物を含む薬剤組成物を提供することである。
【０１０９】薬剤組成物の性質は、もちろん、所望の投
与経路に依存する。組成物は、通常の成分とともに常法
により作ることができる。例えば、本発明の化合物は、
水性または油性の溶液または懸濁液、錠剤、丸剤、カプ
セル、シロップ、点滴剤もしくは座剤の形で投与でき
る。すなわち、経口投与の場合は、本発明の化合物を含
む薬剤組成物が、糖衣錠、皮膜錠剤、丸剤またはゼラチ
ンカプセルであるのが好ましく、活性物質を希釈剤（ラ
クトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソ
ルビトール、セルロースなど）、潤滑剤（例えば、シリ
カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレ
ングリコール）とともに含み、あるいは、バインダー
（澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニ
ルピロリドンなど）、分離剤（澱粉、アルギン酸、アル
ギン酸塩、澱粉グリコレートナトリウムなど）、発泡混
合物、染料、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベー
ト、ラウリル硫酸塩など）および一般に製剤において使
用される無毒で薬理上不活性な物質を含んでもよい。
与経路に依存する。組成物は、通常の成分とともに常法
により作ることができる。例えば、本発明の化合物は、
水性または油性の溶液または懸濁液、錠剤、丸剤、カプ
セル、シロップ、点滴剤もしくは座剤の形で投与でき
る。すなわち、経口投与の場合は、本発明の化合物を含
む薬剤組成物が、糖衣錠、皮膜錠剤、丸剤またはゼラチ
ンカプセルであるのが好ましく、活性物質を希釈剤（ラ
クトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソ
ルビトール、セルロースなど）、潤滑剤（例えば、シリ
カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレ
ングリコール）とともに含み、あるいは、バインダー
（澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニ
ルピロリドンなど）、分離剤（澱粉、アルギン酸、アル
ギン酸塩、澱粉グリコレートナトリウムなど）、発泡混
合物、染料、甘味料、湿潤剤（レシチン、ポリソルベー
ト、ラウリル硫酸塩など）および一般に製剤において使
用される無毒で薬理上不活性な物質を含んでもよい。
【０１１０】そのような薬剤は、公知の方法、例えば、
混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆または皮膜化工程によっ
て作ることができる。
混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆または皮膜化工程によっ
て作ることができる。
【０１１１】経口投与用の分散液は、例えば、シロッ
プ、エマルジョンおよび懸濁物であってもよい。シロッ
プは、担体として例えば、サッカロース；もしくはグリ
セリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソル
ビトールを有するサッカロースを含んでもよい。懸濁物
およびエマルジョンは、担体として例えば、天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含んでもよい。
プ、エマルジョンおよび懸濁物であってもよい。シロッ
プは、担体として例えば、サッカロース；もしくはグリ
セリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソル
ビトールを有するサッカロースを含んでもよい。懸濁物
およびエマルジョンは、担体として例えば、天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含んでもよい。
【０１１２】筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性
化合物とともに、薬剤的に許容されうる担体、例えば滅
菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例
えばプロピレングリコール）、および所望により適量の
リドカイン塩酸塩を含んでもよい。
化合物とともに、薬剤的に許容されうる担体、例えば滅
菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例
えばプロピレングリコール）、および所望により適量の
リドカイン塩酸塩を含んでもよい。
【０１１３】静脈内注射または輸液用の溶液は、担体と
して、例えば滅菌水を含んでもよく、または好ましく
は、滅菌した等張性の食塩水溶液の形態であってもよ
い。
して、例えば滅菌水を含んでもよく、または好ましく
は、滅菌した等張性の食塩水溶液の形態であってもよ
い。
【０１１４】座剤は、活性化合物とともに、薬剤的に許
容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレング
リコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
【０１１５】本明細書において、「ＯＭｅ」「ＯＥｔ」
「ＯｉＰｒ」「Ｅｔ2 Ｏ」「ＡｃＯＨ」はそれぞれ、
「メトキシ」「エトキシ」「イソプロポキシ」「ジエチ
ルエーテル」「酢酸」を表す。
「ＯｉＰｒ」「Ｅｔ2 Ｏ」「ＡｃＯＨ」はそれぞれ、
「メトキシ」「エトキシ」「イソプロポキシ」「ジエチ
ルエーテル」「酢酸」を表す。
【０１１６】
【実施例】次に、本発明を以下の実施例により説明する
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
が、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１１７】実施例１ ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒ
ド０．９１０ｇ（５．２９ミリモル）、エチル ４−
（２−フタルイミドエトキシ）アセトアセテート１．６
９ｇ（５．２９ミリモル）およびメチル ３−アミノク
ロトネート０．６２８ｇ（５．２９ミリモル）をジイソ
プロピルアルコール３０ｍｌ中で混合して１２時間還流
する。その反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を合わせてＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、真空蒸発させる。油状残渣をフラッシュシリカゲル
カラム（クロロホルム／メタノール ９８／２）で精製
すると、２ｇ（６６％）の黄色油状物が得られる。
ド０．９１０ｇ（５．２９ミリモル）、エチル ４−
（２−フタルイミドエトキシ）アセトアセテート１．６
９ｇ（５．２９ミリモル）およびメチル ３−アミノク
ロトネート０．６２８ｇ（５．２９ミリモル）をジイソ
プロピルアルコール３０ｍｌ中で混合して１２時間還流
する。その反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を合わせてＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、真空蒸発させる。油状残渣をフラッシュシリカゲル
カラム（クロロホルム／メタノール ９８／２）で精製
すると、２ｇ（６６％）の黄色油状物が得られる。
【０１１８】メタノールから再結晶すると、１ｇの淡黄
色固体が得られ、これは（±）１，４−ジヒドロ−２−
〔（２−フタルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５
−メチルエステルに対応する。
色固体が得られ、これは（±）１，４−ジヒドロ−２−
〔（２−フタルイミドエトキシ）メチル〕−６−メチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−エチル ５
−メチルエステルに対応する。
【０１１９】融点： １６８〜１７２℃ 元素分析： 実験値：Ｃ６４．８７；Ｈ５．３１；Ｎ９．９３ 計算値（Ｃ31Ｈ30Ｎ4 Ｏ7 として）：Ｃ６５．２５；Ｈ
５．３０；Ｎ９．８２ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９７／３，
Ｒf ＝０．４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．０９
（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3 ），２．２３（３Ｈ，
ｓ，＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ
3 ），３．６０〜３．８５（４Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ2 ＣＨ
2 Ｎ＝），３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），４．５０〜４．６７（２Ｈ，ｄ，＝Ｃ−ＯＣＨ
2 −），４．８９（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），７．０〜８．１（１１Ｈ，ｍ，フェニル環＋
イミダゾール環），８．４０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（６，Ｍ+ ）；５３９（２）；４
４１（７）；４２７（１００）；３７９（４）；２０８
（４１）；１７４（５７）；１４４（１１） 同様にして、次の化合物を得ることができる。
５．３０；Ｎ９．８２ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９７／３，
Ｒf ＝０．４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：１．０９
（３Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3 ），２．２３（３Ｈ，
ｓ，＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ
3 ），３．６０〜３．８５（４Ｈ，ｍ，−ＯＣＨ2 ＣＨ
2 Ｎ＝），３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），４．５０〜４．６７（２Ｈ，ｄ，＝Ｃ−ＯＣＨ
2 −），４．８９（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），７．０〜８．１（１１Ｈ，ｍ，フェニル環＋
イミダゾール環），８．４０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０（６，Ｍ+ ）；５３９（２）；４
４１（７）；４２７（１００）；３７９（４）；２０８
（４１）；１７４（５７）；１４４（１１） 同様にして、次の化合物を得ることができる。
【０１２０】（±）１，４−ジヒドロ−２−（メトキ
シ）メチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸３−エチル ５−メチルエステル： 融点： １５３〜４℃ 元素分析： 実験値：Ｃ６３．７５；Ｈ６．０３；Ｎ１０．００ 計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 として）：Ｃ６４．２２；Ｈ
６．１２；Ｎ１０．２１ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９８／２，
Ｒf ＝０．３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１（３
Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．３８（３Ｈ，ｓ，
＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．４７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 ＯＣＨ
3 ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），４．１
（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），４．５８，４．７
０（２Ｈ，２ｄ，−ＣＨ2 ＯＣＨ3 ），５．０５（１
Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），７．０８
（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．１〜７．３５（６Ｈ，ｍ，
フェニル環＋イミダゾールの４位および５位のＣＨ），
７．７９（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝） ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１（１０，Ｍ+ ）；３６６（４）；
２８２（５）；２６８（１００）；２２２（１５）；２
０８（５１）；１４４（２４） （±）１，４−ジヒドロ−５−アセチル−２，６−ジメ
チル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル〕−３−ピリジンカルボン酸 メチルエステル： 融点： ２２６℃ 元素分析： 実験値：Ｃ６７．７６；Ｈ６．０４；Ｎ１１．７４ 計算値（Ｃ20Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 として）：Ｃ６８．３６；Ｈ
６．０２；Ｎ１１．９６ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９６／４，
Ｒf ＝０．３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１９，２．
３１，２．３７（９Ｈ，３ｓ，ＣＯＣＨ3 ＋２＝Ｃ−Ｃ
Ｈ3 ），３．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），５．１
１（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），６．
１５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．１〜７．４（６Ｈ，
ｍ，フェニル環＋イミダゾールの４位および５位のＣ
Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝） 実施例２ １，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル 微粉末の水酸化カリウム０．１４４ｇ（０．００２６モ
ル）のＤＭＳＯ溶液１５ｍｌに、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル０．２６ｇ（０．０００６６モル）
を添加し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌する。次い
で、その混合物にヨウ化メチル０．１８７ｇ（０．００
１３１モル）を加える。２時間攪拌後、反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2 ＳＯ4
で乾燥し、真空蒸発させる。残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラム（溶離液 クロロホルム／メタノール １〜２
％）で精製すると、０．１３ｇ（４８％）の純粋な物質
が得られる。
シ）メチル−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸３−エチル ５−メチルエステル： 融点： １５３〜４℃ 元素分析： 実験値：Ｃ６３．７５；Ｈ６．０３；Ｎ１０．００ 計算値（Ｃ22Ｈ25Ｎ3 Ｏ5 として）：Ｃ６４．２２；Ｈ
６．１２；Ｎ１０．２１ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９８／２，
Ｒf ＝０．３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２１（３
Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．３８（３Ｈ，ｓ，
＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．４７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 ＯＣＨ
3 ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），４．１
（２Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），４．５８，４．７
０（２Ｈ，２ｄ，−ＣＨ2 ＯＣＨ3 ），５．０５（１
Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），７．０８
（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．１〜７．３５（６Ｈ，ｍ，
フェニル環＋イミダゾールの４位および５位のＣＨ），
７．７９（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝） ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１（１０，Ｍ+ ）；３６６（４）；
２８２（５）；２６８（１００）；２２２（１５）；２
０８（５１）；１４４（２４） （±）１，４−ジヒドロ−５−アセチル−２，６−ジメ
チル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フ
ェニル〕−３−ピリジンカルボン酸 メチルエステル： 融点： ２２６℃ 元素分析： 実験値：Ｃ６７．７６；Ｈ６．０４；Ｎ１１．７４ 計算値（Ｃ20Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 として）：Ｃ６８．３６；Ｈ
６．０２；Ｎ１１．９６ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール＝９６／４，
Ｒf ＝０．３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：２．１９，２．
３１，２．３７（９Ｈ，３ｓ，ＣＯＣＨ3 ＋２＝Ｃ−Ｃ
Ｈ3 ），３．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），５．１
１（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位のＣＨ），６．
１５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．１〜７．４（６Ｈ，
ｍ，フェニル環＋イミダゾールの４位および５位のＣ
Ｈ），７．７９（１Ｈ，ｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝） 実施例２ １，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル 微粉末の水酸化カリウム０．１４４ｇ（０．００２６モ
ル）のＤＭＳＯ溶液１５ｍｌに、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル０．２６ｇ（０．０００６６モル）
を添加し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌する。次い
で、その混合物にヨウ化メチル０．１８７ｇ（０．００
１３１モル）を加える。２時間攪拌後、反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2 ＳＯ4
で乾燥し、真空蒸発させる。残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラム（溶離液 クロロホルム／メタノール １〜２
％）で精製すると、０．１３ｇ（４８％）の純粋な物質
が得られる。
【０１２１】元素分析： 実験値：Ｃ６６．１０；Ｈ６．６２；Ｎ９．８３ 計算値（Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 として）：Ｃ６７．４６；Ｈ
６．６５；Ｎ１０．２４ ＴＬＣ：溶離液 クロロホルム／メタノール＝９５／
５，Ｒf ＝０．３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２７（６
Ｈ，ｔ，２ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．４９（６Ｈ，
ｓ，２＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．２１（３Ｈ，ｓ，＝Ｎ−Ｃ
Ｈ3 ），４．１９（４Ｈ，ｑ，２ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），５．１２（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），７．０〜７．３（６Ｈ，ｍ，フェニル環＋イ
ミダゾールの４位および５位のＣＨ），７．７８（１
Ｈ，ｂｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−） 同様にして、下記化合物を得ることができる。
６．６５；Ｎ１０．２４ ＴＬＣ：溶離液 クロロホルム／メタノール＝９５／
５，Ｒf ＝０．３５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ：１．２７（６
Ｈ，ｔ，２ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．４９（６Ｈ，
ｓ，２＝Ｃ−ＣＨ3 ），３．２１（３Ｈ，ｓ，＝Ｎ−Ｃ
Ｈ3 ），４．１９（４Ｈ，ｑ，２ＣＯＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），５．１２（１Ｈ，ｓ，ジヒドロピリジンの４位
のＣＨ），７．０〜７．３（６Ｈ，ｍ，フェニル環＋イ
ミダゾールの４位および５位のＣＨ），７．７８（１
Ｈ，ｂｓ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−） 同様にして、下記化合物を得ることができる。
【０１２２】１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチ
ル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル、融点８０〜８３℃；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ
−モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点１１
０〜１１２℃；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリ
ノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
１，２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリジン−３−
イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリ
メチル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイソブチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−
〔４−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル； 実施例３ （±）１，４−ジヒドロ−２−〔（２−アミノエトキ
シ）メチル〕−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル〕−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−エチル ５−メチルエステル；（±）
１，４−ジヒドロ−２−〔（２−フタルイミドエトキ
シ）メチル〕−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−エチル ５−メチルエステル０．８ｇ
（０．００１４モル）、メチルアミン２０％のジイソプ
ロピルエーテル溶液９ｍｌおよび無水エタノール１０ｍ
ｌの混合物を室温で２日間攪拌する。反応混合物を乾固
し、残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルに吸収さ
せ、析出する固体を濾別する。有機溶液を真空下で蒸発
させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ク
ロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝９０／
１０／０．２）で精製すると、０．４ｇ（６５％）の油
状物質が得られ、これをマレイン酸塩に変換する。
ル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエス
テル、融点８０〜８３℃；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ
−モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル、融点１１
０〜１１２℃；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリ
ノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
１，２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリジン−３−
イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリ
メチル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイソブチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−
〔４−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル； 実施例３ （±）１，４−ジヒドロ−２−〔（２−アミノエトキ
シ）メチル〕−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル〕−６−メチル−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−エチル ５−メチルエステル；（±）
１，４−ジヒドロ−２−〔（２−フタルイミドエトキ
シ）メチル〕−６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ３−エチル ５−メチルエステル０．８ｇ
（０．００１４モル）、メチルアミン２０％のジイソプ
ロピルエーテル溶液９ｍｌおよび無水エタノール１０ｍ
ｌの混合物を室温で２日間攪拌する。反応混合物を乾固
し、残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルに吸収さ
せ、析出する固体を濾別する。有機溶液を真空下で蒸発
させ、残渣をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ク
ロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝９０／
１０／０．２）で精製すると、０．４ｇ（６５％）の油
状物質が得られ、これをマレイン酸塩に変換する。
【０１２３】元素分析： 実験値：Ｃ５７．３２；Ｈ５．７２；Ｎ９．６１ 計算値（Ｃ27Ｈ32Ｎ4 Ｏ9 として）：Ｃ５８．２７；Ｈ
５．７９；Ｎ１０．０７ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール／水酸化アン
モニウム＝９０／１０／０．２，Ｒf ＝０．１８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１３（３Ｈ，
ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．３５（３Ｈ，ｓ，＝Ｃ
−ＣＨ3 ），３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＮＨ3 + ），
３．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），３．６４（２
Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ3 + ），４．０５（２Ｈ，
ｍ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），４．５０，４．７４（２
Ｈ，２ｄ，＝Ｃ−ＣＨ2 Ｏ），４．９６（１Ｈ，ｓ，ジ
ヒドロピリジンの４位のＣＨ），６．０３（２Ｈ，ｓ，
ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），７．１〜８．２（７
Ｈ，ｍ，フェニル環＋イミダゾール環），７．８０（３
Ｈ，ｂｓ，ＮＨ3 + ），８．４７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０（１３，Ｍ+ ）；４２３（６
７）；３６４（４１）；３５０（６８）；２９７（１０
０）；２８０（６５）；２０８（４４）；１４４（４
４） 実施例４ ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒ
ド１７．２ｇ（０．１モル）、アセト酢酸エチル２６ｇ
（０．２モル）および濃ＮＨ4 ＯＨ５ｍｌを無水エタノ
ール２５ｍｌ中に混合し、６時間還流した。混合物を５
００ｍｌの氷水に注ぎ、水溶液を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を合わせてＣａＣｌ2 で乾燥し、真空蒸発さ
せた。粗精製物をＥｔ2 Ｏから再結晶すると、２５．７
ｇ（６５％）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル（融点：２３１〜２３３℃）が得られた。
５．７９；Ｎ１０．０７ ＴＬＣ：溶離液クロロホルム／メタノール／水酸化アン
モニウム＝９０／１０／０．２，Ｒf ＝０．１８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１３（３Ｈ，
ｔ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），２．３５（３Ｈ，ｓ，＝Ｃ
−ＣＨ3 ），３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2 ＮＨ3 + ），
３．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ），３．６４（２
Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ3 + ），４．０５（２Ｈ，
ｍ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ），４．５０，４．７４（２
Ｈ，２ｄ，＝Ｃ−ＣＨ2 Ｏ），４．９６（１Ｈ，ｓ，ジ
ヒドロピリジンの４位のＣＨ），６．０３（２Ｈ，ｓ，
ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），７．１〜８．２（７
Ｈ，ｍ，フェニル環＋イミダゾール環），７．８０（３
Ｈ，ｂｓ，ＮＨ3 + ），８．４７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０（１３，Ｍ+ ）；４２３（６
７）；３６４（４１）；３５０（６８）；２９７（１０
０）；２８０（６５）；２０８（４４）；１４４（４
４） 実施例４ ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒ
ド１７．２ｇ（０．１モル）、アセト酢酸エチル２６ｇ
（０．２モル）および濃ＮＨ4 ＯＨ５ｍｌを無水エタノ
ール２５ｍｌ中に混合し、６時間還流した。混合物を５
００ｍｌの氷水に注ぎ、水溶液を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を合わせてＣａＣｌ2 で乾燥し、真空蒸発さ
せた。粗精製物をＥｔ2 Ｏから再結晶すると、２５．７
ｇ（６５％）の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル（融点：２３１〜２３３℃）が得られた。
【０１２４】同様にして、下記の化合物が得られる。
【０１２５】１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 エチル イソブチルエステル； 実施例５ 各々の重量が１５０ｍｇで、活性物質を５０ｍｇ含む錠
剤を次のように製造した。
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 エチル イソブチルエステル； 実施例５ 各々の重量が１５０ｍｇで、活性物質を５０ｍｇ含む錠
剤を次のように製造した。
【０１２６】組成物 （１０，０００錠分） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ カルボン酸 ジエチルエステル ５００ ｇ ラクトース ７１０ ｇ コーンスターチ ２３７．５ｇ 粉末タルク ３７．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ ｇ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル、ラクトースお
よび半量のコーンスターチを混合し、その混合物を穴の
大きさが０．５ｍｍのふるいにかける。コーンスターチ
（１８ｇ）を温水（１８０ｍｌ）に懸濁する。得られた
ペーストを使用して粉末を顆粒化する。その顆粒を乾燥
し、ふるいサイズが１．４ｍｍのふるいで粉末にし、次
いで、残りのスターチ、タルクおよびマグネシウムを加
えて注意深く混合し、直径８ｍｍのパンチを使用して錠
剤に加工する。
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 ジエチルエステル、ラクトースお
よび半量のコーンスターチを混合し、その混合物を穴の
大きさが０．５ｍｍのふるいにかける。コーンスターチ
（１８ｇ）を温水（１８０ｍｌ）に懸濁する。得られた
ペーストを使用して粉末を顆粒化する。その顆粒を乾燥
し、ふるいサイズが１．４ｍｍのふるいで粉末にし、次
いで、残りのスターチ、タルクおよびマグネシウムを加
えて注意深く混合し、直径８ｍｍのパンチを使用して錠
剤に加工する。
【０１２７】実施例６ 各々の重量が１５０ｍｇで、活性物質を５０ｍｇ含む錠
剤を次のように製造した。
剤を次のように製造した。
【０１２８】組成物 （１０，０００錠分） １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３− ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル ５００ ｇ ラクトース ７１０ ｇ コーンスターチ ２３７．５ｇ 粉末タルク ３７．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １５ ｇ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（３
−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン
酸 ジエチルエステル、ラクトースおよび半量のコーン
スターチを混合し、その混合物を穴の大きさが０．５ｍ
ｍのふるいにかける。コーンスターチ（１８ｇ）を温水
（１８０ｍｌ）に懸濁する。得られたペーストを使用し
て粉末を顆粒化する。その顆粒を乾燥し、ふるいサイズ
が１．４ｍｍのふるいで粉末にし、次いで、残りのスタ
ーチ、タルクおよびマグネシウムを加えて注意深く混合
し、直径８ｍｍのパンチを使用して錠剤に加工する。
−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン
酸 ジエチルエステル、ラクトースおよび半量のコーン
スターチを混合し、その混合物を穴の大きさが０．５ｍ
ｍのふるいにかける。コーンスターチ（１８ｇ）を温水
（１８０ｍｌ）に懸濁する。得られたペーストを使用し
て粉末を顆粒化する。その顆粒を乾燥し、ふるいサイズ
が１．４ｍｍのふるいで粉末にし、次いで、残りのスタ
ーチ、タルクおよびマグネシウムを加えて注意深く混合
し、直径８ｍｍのパンチを使用して錠剤に加工する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア・メニキンチエリイ イタリー国、20124・ミラン、ビア・レ コ・10 (72)発明者 ラウラ・カポロンゴ イタリー国、20146・ミラン、ピアザー レ・シエーナ・18 (72)発明者 ニコラ・モンゲリイ イタリー国、20137・ミラン、ビア・テル トウリアーノ・38
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉの化合物または薬剤的に許容されう
るその塩。 【化１】 ［式中、Ｈｅｔは 【化２】 または 【化３】 であり；Ａは直接結合するか、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔが 【化４】 の場合はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；Ｒは水
素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未置換のＣ1
〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置
換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ） 【化５】 ［式中、ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよく、各
々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は同じでも異な
っていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルで
あるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原子とともに結
合してフタルイミド基を形成してもよい。］であり；Ｒ
5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、または−Ｎ
（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立して水素また
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくはＲc およびＲ
d が窒素原子とともに結合してモルホリノ基またはピペ
リジノ基を形成してもよい）で置換されたＣ1 〜Ｃ6 ア
ルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−ＯＲ’（Ｒ’
は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω位がシアノま
たはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ6 アル
キルである。）であり、他方は独立して ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ） 【化６】 ［式中、Ｒ”およびＲ”’は同じでも異なっていてもよ
く、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルである。］、ま
たは ｆ）−ＯＲIV｛式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）： （ｉ） 【化７】 ［式中、ｍ’は１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換のフ
ェニル基、またはＣ1〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アル
コキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基
で置換されたフェニル基である。］； （ii） 【化８】 ［式中、Ｐｈは上記で定義した通りであり；ＱはＣ2 〜
Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は０、１または２
であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ3アルキル
またはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通りである。）であ
る。］； （iii) 【化９】 ［式中、ｍ’、ｎ’、ＲV およびＰｈは上記で定義した
通りである。］；および （iv） 【化１０】 ［式中、ｐは２または３であり、Ｐｈは上記で定義した
通りである。］から成る群から選択される置換基であ
る。｝であり；Ｒ3 およびＲ4 がともに未置換のＣ1 〜
Ｃ3 アルキルであり、同時にＲ1 およびＲ2 の一方が−
ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りである。）であり、
他方が上記ｄ）、ｅ）またはｆ）で定義した通りである
場合は、Ｒ5 が水素以外であり；Ａが直接結合するか−
ＣＨ2 −であり、同時にＨｅｔが１Ｈ−イミダゾール−
１−イルまたはピリジン−３−イルであり、Ｒ1 および
Ｒ2 の一方がメトキシまたはエトキシであって、他方が
水素、メチル、メトキシ、エトキシまたは２−〔メチル
（フェニルメチル）アミノ〕エトキシであり、Ｒ3 およ
びＲ4 の一方がメチル、エチルまたはメトキシメチルで
あって、他方がメチル、エチル、メトキシメチルまたは
アミノエトキシメチルであり、Ｒが水素である場合は、
Ｒ5が水素でもメチルでもなく；Ａが直接結合し、同時
にＨｅｔが３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−で
あり、Ｒが水素であり、Ｒ1 がエトキシであり、Ｒ2が
メトキシであり、Ｒ3 がメチルであり、Ｒ4 が（２−フ
タルイミドエトキシ）メチルである場合は、Ｒ5 が水素
以外である。］ - 【請求項２】 式Ｉにおいて、Ｈｅｔが請求項１で定義
した通りであり；Ａが直接結合し；Ｒが水素であり；Ｒ
1 およびＲ2 の一方が−ＯＲ’（Ｒ’は未置換のＣ1 〜
Ｃ6 アルキル、またはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換され
たＣ1 〜Ｃ6アルキルである。）であり、他方が独立し
て−ＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りである。）、−
ＮＲ”Ｒ”’（Ｒ”およびＲ”’は同じでも異なってい
てもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルであ
る。）または２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕
エトキシ基であり；Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 が請求項１で
定義した通りであることを特徴とする請求項１に記載の
化合物または薬剤的に許容されうるその塩。 - 【請求項３】 １，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリ
ノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕
−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３
−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸 ジイソブチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）−２，６−ジメチ
ル−４−〔３−（ピリジン−３−イル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；か
ら成る群から選択される化合物または薬剤的に許容され
うるその塩。 - 【請求項４】 １，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジメチルエステル；および
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピ
リジンジカルボン酸 エチル イソブチルエステルから
成る群から選択される化合物または薬剤的に許容されう
るその塩。 - 【請求項５】 ａ）式II 【化１１】 ［式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ2 およびＲ3 は請求項１で
定義した通りである。］の化合物を式ＩＩＩ 【化１２】 ［式中、Ｒ１ 、Ｒ4 およびＲ5 は請求項１で定義した
通りである。］の化合物と反応させるか； ｂ）式IIの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV 【化１３】 ［式中、Ｒ1 およびＲ4 は請求項１で定義した通りであ
る。］の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が請求項１で定義した通りであ
り、Ｒ5 が水素である本発明化合物を得るか； ｃ）式Ｖ 【化１４】 ［式中、Ｒ、ＡおよびＨｅｔは請求項１で定義した通り
である。］の化合物を式III の化合物および式IVの化合
物とともに反応させるか； ｄ）式Ｖの化合物をアンモニウムの塩または水酸化物の
存在下で式IV（Ｒ1 は請求項１で定義した−ＯＲ’であ
る。）の化合物と反応させて、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ3 、
Ｒ4 およびＲ5 が請求項１で定義した通りであり、Ｒ1
およびＲ2 の各々が−ＯＲ’（Ｒ’は請求項１で定義し
た通りである。）であり、Ｒ1 がＲ2 と同じで、Ｒ3 が
Ｒ4 と同じである本発明化合物を得るか； ｅ）Ｒ5 が水素である本発明化合物をアルキル化してＲ
5 が未置換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルまたは請求項１で定義し
た置換Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルである対応する本発明化合物
を得るか； ｆ）請求項１で定義したＲa およびＲb が窒素原子と結
合してフタルイミド基を形成した本発明化合物をＲa お
よびＲb が水素である別の本発明化合物に変換し；所望
により本発明化合物を別の本発明化合物に変換し、およ
び／または所望により本発明化合物を薬剤的に許容され
うるその塩に変換し、および／または所望により塩を遊
離化合物に変換し、および／または所望により本発明化
合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することを含
む、請求項１で定義した式Ｉの化合物もしくは請求項４
で定義した群から選択される化合物またはその塩の製造
方法。 - 【請求項６】 活性主成分としての請求項１に記載の式
Ｉの化合物または薬剤的に許容されうるその塩、および
薬剤的に許容されうる担体および／または希釈剤を含む
薬剤組成物。 - 【請求項７】 薬剤的に許容されうる担体および／また
は希釈剤ならびに活性主成分として下記化合物：１，４
−ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステル；および１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチ
ル イソブチルエステルから選択される化合物または薬
剤的に許容されうるその塩を含む薬剤組成物。 - 【請求項８】 式IA 【化１５】 ［式中、Ｈｅｔは 【化１６】 または 【化１７】 であり；Ａは直接結合するか、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −
ＣＨ2 −を表し、あるいは、Ｈｅｔが 【化１８】 の場合はＡが−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；Ｒは水
素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ3アルキルまたはＣ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシであり；Ｒ3 およびＲ4 の一方は未置換のＣ1
〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置
換されたＣ1 〜Ｃ3アルキルであり、他方は独立して ａ）未置換のＣ1 〜Ｃ3 アルキルまたはω位がＣ1 〜Ｃ
3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ3 アルキル、もしく
は ｂ） 【化１９】 ［式中、ｍおよびｎは同じでも異なっていてもよく、各
々１〜３の整数であり、Ｒa およびＲb は同じでも異な
っていてもよく、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルで
あるか、もしくはＲa およびＲb が窒素原子とともに結
合してフタルイミド基を形成してもよい。］であり；Ｒ
5 は水素、未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、または−Ｎ
（Ｒc Ｒd ）（Ｒc およびＲd は各々独立して水素また
はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであるか、もしくはＲc およびＲ
d が窒素原子とともに結合してモルホリノ基またはピペ
リジノ基を形成してもよい）で置換されたＣ1 〜Ｃ6 ア
ルキルであり；Ｒ1 およびＲ2 の一方は−ＯＲ’（Ｒ’
は未置換のＣ1 〜Ｃ6 アルキルもしくはω位がシアノま
たはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシで置換されたＣ1 〜Ｃ6 アル
キルである。）であり、他方は独立して下記である化合
物または薬剤的に許容されうるその塩を、制癌剤活性の
促進に有用な薬剤組成物の製造に使用する方法。 ｃ）Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、 ｄ）上記で定義した−ＯＲ’、 ｅ） 【化２０】 ［式中、Ｒ”およびＲ”’は同じでも異なっていてもよ
く、各々水素またはＣ1 〜Ｃ3 アルキルである。］、ま
たは ｆ）−ＯＲIV｛式中、ＲIVは水素または下記（ｉ）〜
（iv）： （ｉ） 【化２１】 ［式中、ｍ’は１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換のフ
ェニル基、またはＣ1〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アル
コキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基
で置換されたフェニル基である。］； （ii） 【化２２】 ［式中、Ｐｈは上記で定義した通りであり；ＱはＣ2 〜
Ｃ5 アルキレンラジカルであり；ｎ’は０、１または２
であり；ＲV は各々独立して水素、Ｃ1 〜Ｃ3アルキル
またはＰｈ（Ｐｈは上記で定義した通りである。）であ
る。］； （iii) 【化２３】 ［式中、ｍ’、ｎ’、ＲV およびＰｈは上記で定義した
通りである。］；および （iv） 【化２４】 ［式中、ｐは２または３であり、Ｐｈは上記で定義した
通りである。］から成る群から選択される置換基であ
る。｝である。］ - 【請求項９】 化合物が１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
ステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）
−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン
酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−
モルホリノエチル）−２，６−ジメチル−４−〔４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−
ジヒドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリ
ジン−３−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，
２，６−トリメチル−４−〔３−（ピリジン−３−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイ
ソブチルエステル；１，４−ジヒドロ−１，２，６−ト
リメチル−４−〔４−（ピリジン−３−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ−モルホリノエチル）
−２，６−ジメチル−４−〔３−（ピリジン−３−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル−
４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジメチルエステル；１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 エチルイソブチルエステル；１，４−ジヒ
ドロ−１，２，６−トリメチル−４−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジン
ジカルボン酸 ジエチルエステル；（±）１，４−ジヒ
ドロ−２−〔（２−フタルイミドエトキシ）メチル〕−
６−メチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−
エチル ５−メチルエステル；（±）１，４−ジヒドロ
−２−（メトキシ）メチル−６−メチル−４−〔３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸３−エチル ５−メチルエステ
ル；（±）１，４−ジヒドロ−５−アセチル−２，６−
ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３−ピリジンカルボン酸 メチルエス
テル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，
５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル−メチル）フェニル〕−３，５−
ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジエチル
−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ジエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５
−ピリジンジカルボン酸 ジメチルエステル；１，４−
ジヒドロ−２，６−ジエチル−４−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジ
カルボン酸 ジメチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
エチルメチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 ２−
シアノエチル エチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸
エチル ２−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕エ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル〕−３，５−ピリジンジカルボン酸 エチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−
（３−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 ジエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−〔３−（３−ピリジル）フェニル〕−
３，５−ピリジンジカルボン酸 ジイソブチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−〔３−
（３−ピリジル）フェニル〕−３，５−ピリジンジカル
ボン酸 エチル ２−〔メチル（フェニルメチル）アミ
ノ〕エチルエステル；または薬剤的に許容されうるその
塩から選択されることを特徴とする請求項８に記載の式
IAの化合物の使用法。 - 【請求項１０】 請求項８で定義した式IAの化合物また
は薬剤的に許容されうるその塩および制癌剤を含む、癌
の治療で同時に、別個にまたは逐次使用するための配合
製剤として製品。 - 【請求項１１】 制癌剤がドキソルビシン、ダウノルビ
シン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フル
オロウラシル、メファラン、シクロホスファミド、ブレ
オマイシン、ビンブラスチンおよびマイトマイシンまた
はそれらの二つ以上の混合物から選択されることを特徴
とする請求項１０に記載の製品。
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