WO1996002539A1 - Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone - Google Patents

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WO1996002539A1
WO1996002539A1 PCT/EP1995/002641 EP9502641W WO9602539A1 WO 1996002539 A1 WO1996002539 A1 WO 1996002539A1 EP 9502641 W EP9502641 W EP 9502641W WO 9602539 A1 WO9602539 A1 WO 9602539A1
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Wolfgang Bender
Wolfgang RÖBEN
Arnold Paessens
Stephan Bartel
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to substituted triazolylmethylphenylnaphthyridones, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • Antiviral quinolone carboxylic acid derivatives are already known from the publication EP 422 485.
  • the present invention relates to new substituted triazolylmethylphenylnaphthyridones of the general formula (I),
  • A represents hydrogen or methyl
  • R 1 represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 8th
  • R 2 represents hydrogen or fluorine, and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the compounds according to the invention.
  • A represents hydrogen or methyl
  • R 1 represents phenyl, naphthyl or pyridyl, which may be up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • Cyano hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 6 carbon atoms
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • A represents hydrogen or methyl
  • R 1 represents phenyl or pyridyl, which may be identical or different up to 2 times through nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, Are substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 3 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • R 3 represents halogen, preferably chlorine or bromine
  • a and R 1 have the meanings given above,
  • Suitable solvents for all process steps are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions.
  • organic solvents such as ethers, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid tetrachloride Ethyl acetate, pyridine, acetonitrile, triethylamine, N-methylpyrrolidone, anisole or picoline. It is also possible To use mixtures of the solvents mentioned. Dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferred.
  • the usual basic compounds are suitable as bases for individual reaction steps. These include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylpiperidine, or bicyclic amidines such as diazabicyclo [2,2,3] octane, 1,5-diazabicyclo [3,4,0] -nonene-5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU). Diisopropylethylamine is preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid.
  • the process is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to + 160 ° C, preferably from + 0 ° C to + 140 ° C.
  • normal pressure In general, normal pressure is used. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 4 represents C, -C 4 alkyl
  • R represents CC ⁇ alkoxy or C, -C 4 dialkylamino
  • D represents halogen, preferably chlorine or fluorine
  • D, R> 2, D R3 and R have the meanings given above,
  • the process is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 0 ° C to + 120 ° C.
  • normal pressure In general, normal pressure is used. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in the presence of an inorganic acid, preferably sulfuric acid or hydrochloric acid, in a temperature range from 50 to 100 ° C., preferably at 100 ° C.
  • an inorganic acid preferably sulfuric acid or hydrochloric acid
  • the compounds of the general formulas (IV) and (V) are known per se or can be prepared by published methods.
  • the compounds according to the invention showed activity in cell cultures infected with lentivirus. This could be shown using the example of the HTV virus.
  • the HIV test was carried out with minor modifications using the method of Pauwels et al. [see. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321].
  • PBL's Normal human blood lymphocytes (PBL's) were enriched via Ficoll-Hypaque and in RPMI 1640, 20% fetal calf serum with phythema agglutinin
  • the PBLs were pelleted and the cell pellet was then suspended in 1 ml of HIV virus adsorption solution and incubated at 37 C for 1 hour.
  • the virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet was taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml were set.
  • the cells infected in this way were pipetted into the wells of 96-well microtiter plates at 1 ⁇ 10 4 cells / well.
  • the first vertical row of the microtiter plate contained only growth medium and cells that were not infected but were otherwise treated exactly as described above (cell control).
  • the second vertical row of the microtiter plate only received HIV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the other wells contained the compounds according to the invention in different concentrations, starting from the wells of the 3rd vertical row of the microtiter plate, from which the test substances were diluted 2 to 10 times in steps of two.
  • test batches were incubated at 37 ° C. until, in the untreated virus control, the syncytia formation typical of HTV occurred (between days 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically.
  • the untreated virus control resulted in about 20 syncytia under these test conditions, while the untreated cell control showed no syncytia.
  • IC 50 values were determined as those active substance concentrations in the treated and infected cells in which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by the treatment with the compound according to the invention.
  • the compounds according to the invention are valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in human and veterinary medicine.
  • Areas of indication in human medicine include:
  • HIV I human immunodeficiency virus
  • HIV II HIV II
  • ARC AIDS related complex
  • LAS lymphadenopathy syndrome
  • Points 2, 3 and 4 from the indication area in human medicine are preferred.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
  • the active compounds of the formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the excipient (s).
  • Active ingredients in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several individual doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight.
  • the doses mentioned it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and administration of the drug, and the period or interval within which the administration takes place.
  • the catalyst is filtered off and washed with 100 ml of ethyl acetate.
  • Methanesulfonic acid in diethyl ether. The mixture is diluted with 5 ml of methanol and concentrated in vacuo. The backlog is repeated several times
  • Washed diethyl ether and dried in a high vacuum over potassium hydroxide Washed diethyl ether and dried in a high vacuum over potassium hydroxide.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Neue substituierte Triazolylmethylphenylnaphthyridone der allgemeinen Formel (I), in welcher A für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Description

Substituierte Triazolylmethylphenylnaphthyridone
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Triazolylmethylphenyl- naphthyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Aus der Publikation EP 422 485 sind bereits antiviral wirksame Chinolon- carbonsäurederivate bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Triazolylmethyl- phenylnaphthyridone der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8
Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoff säure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzol sulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R »2** die oben angegebene Bedeutung hat
und
R » 3 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
(III)
Figure imgf000005_0002
in welcher
A und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000006_0001
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse¬ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform- amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethyl- sulfoxid und Acetonitril.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Ver¬ bindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bi- cyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, l,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5 (DBN) oder l,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropyl¬ ethylamin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3mol, bevorzugt von 1 bis l,5mol, bezogen auf lmol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000007_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R4 für C,-C4-Alkyl steht,
R für C C^-Alkoxy oder C,-C4-Dialkylamino steht, und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000008_0001
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000008_0002
in welcher
D, R >2 , D R3 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K-,CO3 cyclisiert,
und die Ester verseift. Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig / Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50 - 100°C, vorzugsweise bei 100°C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HTV- Virus gezeigt werden.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque ange- reichert und in RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin
(90μg/ml) und Interleukin-2 (40U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HTV wurden die PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1ml HIV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37 C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt waren.
Die derart infizierten Zellen wurden zu 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert. Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HlV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 210fach verdünnt wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HTV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC50- Werte wurden als diejenigen Wirkstofϊkonzentrationen bei den behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HTV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Figure imgf000011_0001
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human-und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
2.) Für die Behandlung oder Prophylaxe von durch HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie. 3.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion. 4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes
(AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit a) Maedi-visna (bei Schafen und Ziegen) b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen) c) caprine arthritis-encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen) e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes) f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin¬ dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirk¬ stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Systeme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 x 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art-Nr. 5719.
Mobile Phasen: (im Test als "DC-System")
I: CH2Cl2 / MeOH 9: l
II: CH2C12 / MeOH 95:5
III: NH3 / CH2C12 / MeOH 0,2:9: 1 IV: Essigsäure / CH2C12 / MeOH 0,2:9: 1
V: CH2C12 / MeOH 10:1
VI: Toluol / Ethanol 5:1
VII: Petrolether / Essigester 6: 1
VIII: NH3 / CH2C12 / MeOH 2:80:20 IX: Essigsäure / CH2C12 / MeOH 0, 1 : 10: 1
HPLC-System I:
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 μm, 125 x 4 mm Eluens;
A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eluentenprogramm : 0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 μl, Probenmenge ca 1 mg/ml Detektion: UV-Di odenarray bei 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl-n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600 Ausgangsverbindungen
Beispiel I
1 -(4-Nitrobenzyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol
Figure imgf000015_0001
99,2 g (0,58 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und 40,0 g (0,58 mol) lH-l,2,4-Triazol werden mit 162 g (1,17 mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erkaltete Ansatz wird filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol heiß extrahiert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt nach Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Man saugt ab, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum. Ausbeute: 83 g (70% d.Th.) DC-System VI: Rf = 0,30 MS-EI: m/z 205 (M+H)+
Beispiel II
1 -(4- Aminobenzyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol
Figure imgf000015_0002
10,9 g (53,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml
Essigsäureethylester gelöst. Nach Zugabe von 4 g Pd/C (10% Pd, Aldrich) wird der Ansatz 4,5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (94% d.Th.)
DC-System VI: Rf = 0,23
MS-EI: m/z = 175 (M+H)+
Beispiel HI
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]- 1 ,8-naph- thyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000016_0001
a) (2,6-Dichlornicotinoyl)malonsäurediethylester
Man legt 7,21 g (0,075 mol) Magnesiumchlorid bei 0°C in 75 ml absolutem Acetonitril vor und tropft unter Eisbadkühlung 12,12 g (0,075 mol) Malonsäurediethylester zu. Anschließend werden 15,34 g (0,150 mol) Triethylamin bei 0°C zugetropft, nach 60 minütigem Nachrühren werden bei 0°C 17,0 g (0,075 mol) 2,6-Dichlornicotinsäurechlorid (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) zugetropft und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Es wird mit 80 ml 18%iger Salzsäure versetzt und mit Methyl-tert.butylether extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. b) (2,6-Dichlornicotinoyl)essigsäureethylester
Der rohe (2,6-Dichlornicotinoyl)-malonsäurediethylester wird in 45 ml Wasser mit 90 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel
Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 14,2 g (72% d.Th. über zwei Schritte).
c) 2-(2,6-Dichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester
43 g (0,162 mol) des Produktes von b) werden in 38,1 g (0,26 mol) Ortho- ameisensäureethylester und 42,4 g (0,42 mol) Essigsäureanhydrid zwei Stunden auf 150-160°C erwärmt. Alle leicht flüchtigen Bestandteile werden im Hoch¬ vakuum bei einer Badtemperatur bis 100°C abdestilliert und das Rohprodukt direkt weiter umgesetzt. Rohausbeute: 50,5 g
d) 2-(2,5-Dichlornicotinoyl)-3-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)phenylamino]- acrylsäureethylester
7 g (0,022 mol) des unter c) erhaltenen Produktes und 3,8 g (0,022 mol) l-(4- Aminobenzyl)-lH-l,2,4-triazol (Beispiel II) werden in 40 ml Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Ausbeute: 9,7 g Rohprodukt DC-System VI: Rf = 0,32
26,0 g (0,058 mol) des bei d) erhaltenen Produktes werden mit 9,5 g (0,066 mol) Kaliumcarbonat in 140 ml Dimethylformamid vier Stunden auf 80°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das ausgefallene Produkt isoliert und bei ca. 100°C getrocknet.
Ausbeute: 18,7 g (78% d.Th.) Schmp.: 253-256°C DC-System VI: Rf = 0,27 Beispiel IV
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]- 1 ,8- naphthyridin-3 -carbonsäure
Figure imgf000018_0001
4 g (9,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel HI werden in 50 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Eisessig, 8 Teilen Wasser und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure zweieinhalb Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtempeatur kommen und rührt den Ansatz in 500 ml eiskaltem Wasser ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Exsiccator über Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 3,46 g (86% d.Th.) DC-System V: 1^ = 0,17 (+)FAB-MS: m/z 382 (M+H)
Beispiel V
7-Chlor-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]- 1 ,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000019_0001
a) 2-(2,5-Dichlor-4-fluor-nicotinoyl)-3-[4-( IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)- phenylaminoj-acrylsäureethylester
9,7 g (0,029 mol) 3-Ethoxy-2-(2,5-dichlor-4-fluor-nicotinoyl)-acrylsäureethylester (hergestellt analog Beispiel Hie aus 2,6-Dichlor-7-fluornicotionylmalonsäureethyl- ester und Orthoameisensäureethylester) und 5,0 g (0,029 mol) l-(4-Aminobenzyl)- lH-l,2,4-triazol (Beispiel π) werden in 60 ml Ethanol drei Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Ausbeute: 13,5 g Rohprodukt DC-System VI: Rf = 0,36
13,3 g (28 mmol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 5,0 g (36 mmol) Kaliumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid vier Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das ausgefallene Produkt isoliert. Es wird bei ca 100°C getrocknet.
Ausbeute: 10,8 g (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225-228°C DC-System VI: Rf = 0,27 Beispiel VI
7-Chlor-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]- 1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000020_0001
4,88 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in 50 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Eisessig, 8 Teilen Wasser und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden bei einer Temperatur von 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und tropft unter heftigem Rühren schnell 500 ml Wasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4,41 g (97% d.Th.) DC-System V: R^ = 0, 11 (+)FAB-MS: m/z 400 (M+H)
HersteHungsbeispiele
Beispiel 1
6-Fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-ethyl)phenylpiperazin- 1 -yl)- 1 -[4( 1 H- 1 ,2,4- triazol-l-yl-methyl)-phenyl]-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000021_0001
400 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden mit 380 mg (2 mmol) o-Ethylphenylpiperazin und 523 μl (3 mmol) Diisopropylethylamin in 8 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 30 ml Wasser. Das Rohprodukt wird abgesaugt und nochmals mit 30 ml Wasser verrührt. Man filtriert ab, wäscht mit Ether nach und trocknet den Rückstand am Hochvakuum. Ausbeute: 442 mg (80% d.Th.) DC-System IX: 1-^ = 0,61 (+)FAB-MS: m/z 554 (M+H)
Die in der nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Beispiele wurden analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispiels VI und dem entsprechenden Piperazinderivat hergestellt. Die verwendeten Arylpiperazine sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. Tabelle 1:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Bsp -Nr. R1 (+) FAB-MS DC-System/Rj- Wert
12 m/z 551 (M+H) IX: 0,39
CN
13 m/z 572 (M+H) IX: 0,62
SCH3
14 m/z 527 (M+H) IX: 0,48
Figure imgf000024_0001
Tabelle 2:
Figure imgf000025_0001
Bsp.-Nr. R (+)FAB-MS DC-System / R^-Wert
15 m/z 540 (M+H) IX: 0,43
HjC
16 m/z 554 (M+H) IX: 0,49
Beispiel 17
7-[4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin- 1 -yl- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( IH- 1 ,2,4-triazol- 1 ■ yl-methyl)phenyl]- 1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000026_0001
191 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 229 mg (1 mmol) l-(4-Methoxy)-phenyl-piperazin Hydrochlorid und 0,4 ml (4 eq) Diisopropyl- ethylamin in 2 ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt den gebildeten Produktniederschlag ab. Der Rückstand wird zuerst mit Diethylsulfoxid und dann mit Wasser ausgerührt. Man wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum. Ausbeute: 202 mg (75% d.Th.) DC-System V: Kf = 0,49 (+)FAB-MS: m/z 538 (M+H)
Die in den nachstehenden Tabellen 3 und 4 aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 17 aus der Verbindung des Beispiels IV und den entsprechenden
Piperazinderivaten hergestellt. Die verwendeten Arylpiperazine sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können naach bekannten Methoden erhalten werden. Tabelle 3:
Figure imgf000027_0001
Bsp.-Nr. R1 (+) FAB-MS DC-System/Rj- Wert
18 m/z 526 (M+H) V: 0,46
F
19 m/z 538 (M+H) V: 0,48
CH30
20 m/z 538 (M+H) V: 0,41
OCH3
21 m/z 542 (M+H) V: 0,51
°
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Tabelle 4:
Figure imgf000030_0001
Beispiel 35
6-Fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-cyano)phenylpiperazin- 1 -yl)- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4- triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]- 1 ,8-naphthyridin-3-carbonsäure Trimethansulfonat
Figure imgf000031_0001
9,5 mg (17,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in 1 ml
Di chlormethan gelöst und mit 51,8 ml einer einmolaren Lösung von
Methansulfonsäure in Diethylether versetzt. Die Mischung wird mit 5 ml Methanol verdünnt und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit
Dichlormethan / Ether koevaporiert, in Diethylether verrieben, abgesaugt, mit
Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 10,3 mg (71% d.Th.)
(+) FAB-MS: m/z 551 (M+H)
Beispiel 36
6-Fluor- 1 ,4-dihy dro-4-oxo-7-(4-(2-cyano)phenylpiperazin- 1 -yl)- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4- triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]-l ,8-naphthyridin-3-carbonsäure Trihydrochlorid
Figure imgf000032_0001
12,4 mg (22,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 67,4 μl einer 1 molaren Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in Diethylether versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 10 ml Methanol verdünnt und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Dichlormethan / Diethylether koevaporiert, dann in Diethylether suspendiert, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 11,9 mg (80% d.Th.) (+) FAB-MS: m/z 551 (M+H)
Tabelle 5:
Figure imgf000033_0001
Bsp.-Nr. R Hx Edukt (+) FAB-MS Summenformel / Molgewicht Bsp.-Nr.
37 HCl 9 m/z 540 (M+H) C299H26FN7O3 x 3 HCl
H3C
38 CH3SO3H 9 m/z 540 (M+H) C29H26FN7O3 x 3 CH3SO3H
H3C
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Triazolylmethylphenylnaphthyridone der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000039_0001
in welcher
für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
4. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000041_0001
in welcher
R >2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (UI)
R 1 -N <r~ N-H
(III)
in welcher
A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.
Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3. 6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von antiviral wirksamen Arzneimitteln.
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