WO1996002533A1 - Neue 6 und 6,8-substituierte 1-[4-(1h-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl] chinoloncarbonsäuren - Google Patents
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- WO1996002533A1 WO1996002533A1 PCT/EP1995/002644 EP9502644W WO9602533A1 WO 1996002533 A1 WO1996002533 A1 WO 1996002533A1 EP 9502644 W EP9502644 W EP 9502644W WO 9602533 A1 WO9602533 A1 WO 9602533A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Definitions
- the present invention relates to new 6 and 6,8-substituted l- [4- (lH-1,2,4-triazol-l-yl-methyl) phenyl] quinolonecarboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as an antiviral.
- the present invention now relates to new 6 and 6,8-substituted l- [4- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl-methyl) phenyl] quinolonecarboxylic acids of the general formula
- A represents hydrogen or methyl
- R 1 represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 8th
- R 2 represents hydrogen, fluorine or chlorine
- Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids are particularly preferred.
- Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and guanidinium salts of the compounds according to the invention.
- A represents hydrogen or methyl
- R 1 represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may be up to 3 times identical or different through nitro,
- phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl which are optionally up to 3 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 4 carbon atoms are substituted,
- R 2 represents hydrogen, fluorine or chlorine
- R 2 has the meaning given above
- R 3 represents halogen, preferably fluorine or chlorine
- a and R 1 have the meaning given above,
- Suitable solvents for all process steps are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolane, acetitrile, acetic acid nitrile, sulfolane, acetic ester, acetic acid nitrate N-methylpyrrolidone, anisole or picoline. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethyl sulfoxide and acetonitrile are preferred.
- bases for individual reaction steps. These include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylpiperidine, or bicyclic amidines such as 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane, 1,5-diazabicyclo [3,4,0] nonenes -5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU). Diisopropylethylamine is preferred.
- the bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid.
- the process is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to + 160 ° C, preferably from + 0 ° C to + 140 ° C.
- R 2 and R 3 have the meaning given above
- R 4 represents C r C 4 alkyl
- R 5 represents C j - alkoxy or C 1 -C 4 dialkylamino
- D represents halogen, preferably chlorine or fluorine
- the process is generally in a temperature range from + 0 ° C to
- + 150 ° C preferably from + 0 ° C to + 120 ° C, carried out.
- normal pressure is used.
- the saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in the presence of an inorganic acid, preferably sulfuric acid or
- Hydrochloric acid in a temperature range of 50 - 100 ° C, preferably at 100 ° C.
- the compounds according to the invention showed activity in cell cultures infected with lentivirus. This could be shown using the example of the HTV virus.
- the HIV test was carried out with minor modifications using the method of Pauwels et al. [see. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321].
- PBL normal human blood lymphocytes
- RPMI 1640 20% fetal calf serum with phythema agglutinin (90 ⁇ g / ml) and interleukin-2 (40U / ml).
- phythema agglutinin 90 ⁇ g / ml
- interleukin-2 40U / ml
- PBLs were pelleted and the cell pellet was then suspended in 1 ml of HTV virus adsorption solution and incubated at 37 C for 1 hour.
- the virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet was taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml were set.
- the cells infected in this way were pipetted into the wells of 96-well microtiter plates at 1 ⁇ 10 4 cells / well.
- the first vertical row of the microtiter plate contained only growth medium and cells that were not infected but otherwise treated as described above had been (cell control).
- the second vertical row of the microtiter plate only received HIV-infected cells (virus control) in growth medium.
- the other wells contained the compounds according to the invention in different concentrations, starting from the wells of the third vertical row of the microtiter plate, from which the test substances were diluted 2 to 10 times in steps of two.
- test batches were incubated at 37 ° C. until the untreated virus control showed the syncytia formation typical of HIV (between days 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically.
- untreated virus control about 20 syncytia resulted under these test conditions, while the untreated cell control showed no syncytia.
- the IC 50 values were determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by the treatment with the compound according to the invention.
- the compounds according to the invention are valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in human and veterinary medicine.
- Areas of indication in human medicine include:
- Examples of indications in veterinary medicine are: Infections with a) Maedivisna (in sheep and goats) b) Progressive Pneumonia Virus (PPV) (in sheep and goats) c) caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats) d) Zwoegerziezie virus (in sheep) e) infectious virus of anemia (of the horse) f) infections caused by the feline leukemia virus g) infections caused by the virus of the cat immunodeficiency (FIV) h) infections caused by the virus of the monkey immunodeficiency (SIV)
- Points 2, 3 and 4 from the indication area in human medicine are preferred.
- the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for preparing them
- the active compounds of the formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
- the pharmaceutical preparations listed above can also contain other active pharmaceutical ingredients.
- the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
- the active compound (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours. if necessary in the form of several individual doses, to achieve the desired results.
- a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight.
- Example II are stirred in 100 ml of ethanol overnight at room temperature. The precipitated product is isolated and washed with ethanol. Yield: 20.2 g (82% of theory) Melting point: 137-139 ° C
- the cooled batch is poured onto ice water and the precipitated product is isolated. It is dried at approx. 100 ° C.
- the title compound is obtained starting from the compound from Example VII analogously to Example VIb by acidic saponification with aqueous hydrochloric acid.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
6- und 6,8-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), in welcher A für Wasserstoff oder Methyl steht, R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Description
Neue 6 und 6,8-substituierte l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methvhphenyll Chinoloncarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6 und 6,8-substituierte l-[4-(lH- 1,2,4- triazol-l-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Aus der Publikation EP 422 485 sind bereits Chinoloncarbonsäurederivate mit einer antiviralen Wirkung bekannt.
Die vorliegende Erfindimg betrifft jetzt neue 6 und 6,8-substituierte l-[4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel
(I),
x
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8
Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom¬ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R >2^ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R3 für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (HI)
1 \ R -N N-H (m)
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefangern umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse¬ mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform- amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethyl¬ sulfoxid und Acetonitril.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]— nonene-5 (DBN) oder l,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3mol, bevorzugt von 1 bis l,5mol, bezogen auf lmol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das
Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R4 für CrC4- Alkyl steht,
R5 für Cj- Alkoxy oder C1-C4-Dialkylamino steht,
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
D, R .2 , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K2CO3 cyclisiert,
und die Ester verseift.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis
+150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig / Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder
Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50 - 100°C, vorzugsweise bei 100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HTV- Virus gezeigt werden.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque ange¬ reichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90μg/ml) und Interleukin-2 (40U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1ml HTV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37 C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt waren. Die derart infizierten Zellen wurden zu 1 x 104 Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt
worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte er¬ hielt nur HlV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Kon¬ zentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiter- platte, von der die Prüf Substanzen in 2er Schritten 210fach verdünnt wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehan¬ delten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC50-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HTV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human-und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen. 2.) Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie. 3.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II
Infektion. 4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen) b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen) c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen) e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes) f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vor¬ zugsweise von etwa 0,5 bis 95Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin¬ dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirk¬ stoffe mit dem oder den Träger Stoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär¬ medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100mg/kg Körper¬ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie¬ lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbeson-
dere 1 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Svsteme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 x 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
Mobile Phasen: (im Test als "DC-System")
I: CH2Cl2 / MeOH 9: l
II: CH2C12 / MeOH 95:5 πi: NH3 / CH2C12 / MeOH 0,2:9: 1 IV: Essigsäure / CH2C12 / MeOH 0,2:9:1
V: CH2C12 / MeOH 10:1
VI: Toluol / Ethanol 5:1
VII: Petrolether / Essigester 6: 1
Vπi: NH3 / CH2C12 / MeOH 2:80:20 D : HoAc / CH2C12 / MeOH 0, 1 : 10: 1
HPLC-Svstem I:
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 μm, 125 x 4 mm Eluens;
A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eluentenprogramm : 0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 μl, Probenmenge ca 1 mg/ml Detektion: UV-Di odenarray bei 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl-n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
1 -(4-Nitrobenzyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol
99,2 g (0,58 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und 40,0 g (0,58 mol) lH-l,2,4-Triazol werden mit 162 g (1,17 mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erkaltete Ansatz wird filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol heiß extrahiert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt nach Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Man saugt ab, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum. Ausbeute: 83 g (70% d.Th.) DC-System VI: Rf = 0,30 MS-EI: m/z 205 (M+H)+
Beispiel II
l-(4-Aminobenzyl)-lH-l,2,4-triazol
Beispiel IQ
6,7-Difluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l -yl-methyl)-phenyl]-3- chinolincarbonsäureethylester
19,7 g (80 mmol) 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-propionsäureethylester werden mit 30 ml (0,18 mol, 2,25 eq) Triethylorthoformiat in 60 ml Essigsäureanhydrid zweieinhalb Stunden am Rückfluß gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zweimal mit je 25 ml Toluol koevaporiert. Das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet und als Rohprodukt direkt in der nächsten Stufe (Illb) umgesetzt.
Rohausbeute: 26,5 g (>100%, Geruch nach Toluol) Theoretische Ausbeute: 24,18 g -> Produktgehalt: 91%
DC-System III: Rf 0,18
b) 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)-3-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-phenyl-amino]- acrylsäureethylester
17,2 g (0,052 mol, 18,9 g des Rohproduktes aus Stufe lila) 3-Ethoxy-2-(2,4,5- trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 10,0 g (0,057 mol) der Verbindung aus
Beispiel II werden in 100 ml Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird isoliert und mit Ethanol gewaschen. Ausbeute: 20,2 g (82% d.Th.) Schmelzpunkt: 137-139°C
4,5 g (0,011 mol) des unter b) erhaltenen Produktes werden mit 1,9 g (0,014 mol)
Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid sieben Stunden auf 100°C erwärmt.
Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das ausgefallene Produkt isoliert. Es wird bei ca. 100°C getrocknet.
Ausbeute: 2,94 g (68% d. Th.) Schmelzpunkt: 226-228°C
DC-System I: Rf = 0,52
DC-System VIII: Rf = 0,85
Beispiel IV
6,7-Difluor- 1 ,4-dihy dro-4-oxo- 1 -[ 1 -( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]-3 - chinolincarbonsäure Hydrochlorid
x HCl
Ausbeute: 7,83 g (96,9% d.Th.) DC-System VIII: Rf = 0,15 MS-EI: m/z 338 [(M-CO2)+]
Beispiel V
6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl-methyl)-phenyl]-3- chinolincarbonsäureethylester
3,9 g (0,022 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 40 ml Ethanol vorgelegt und mit 7,2 g (0,022 mol) 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-acryl- säureethylester (erhältlich analog Beispiel lila aus 3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3- oxo-propionsäureethylester und Orthoameisensäureethylester) in 2 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Rohausbeute: 10,0 g DC-System I: Rf = 0,60
DC-System II: Rf = 0,35
b) 6,7, 8-Trifluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]- 3 -chinolincarbonsäureethylester
10,0 g (0,022 mol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 1,4 g (0,025 mol) Kaliumfluorid in 50 ml Dimethylformamid drei Stunden auf 90°C erwärmt. Das
L ö su n g s m i ttel wi r d i m V aku u m entfe rn t , d er Rü ck stan d i n Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Nach Rückextraktion werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 8,9 g (94% der Theorie) Schmelzpunkt: 160-162°C DC-System I: Rf = 0,55
Beispiel Via
6,7,8-Trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-phenyl]-3- chinolincarbonsäure
8,9 g (20,8 mmol) des Esters aus Beispiel V werden mit 500 mg (20,8 mmol)
Lithiumhydroxid in einer Mischung aus 90 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Dimethylformamid und 4,5 ml Wasser über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5) gereinigt. Ausbeute: 6,2 g (75% der Theorie) Schmelzpunkt: 256-258°C
Beispiel VI b
6,7,8-Trifluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid
43,6 g (0,102 mol) der Verbindung aus Beispiel V wird mit 150 ml 4 N wäßriger Salzsäure versetzt und bei 110°C gerührt. Nach 10 Minuten wird der Ansatz mit
100 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird insgesamt eineinhalb Stunden bei
110°C gekocht und nach dem Erkalten filtriert. Der Rückstand wird gründlich mit
Wasser nachgewaschen und über Calciumchlorid am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 44,6 g (100% d.Th.) DC-System I: Rf = 0,43
HPLC-System I: Rt = 5,370 min.
(+)FAB-MS: m/z 401(M+H)
Beispiel VII
8-Chlor-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]- 3-chinolincarbonsäureethylester
Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus der Verbindung des Beispiels II und 3-Ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester erhalten. DC-System Vπi: Rf = 0,91
Beispiel Vffl
8-Chlor-6,7-difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)-phenyl]~ 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Die Titelverbindung wird ausgehend von der Verbindung aus Beispiel VII analog Beispiel VIb durch saure Verseifung mit wäßriger Salzsäure erhalten.
DC-System VIII: Rf = 0,47 (+)FAB-MS: m/z 417 (M+H)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
6-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-l-yl]-l-[4-(lH- 1,2,4- triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure
250 mg (598 μmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 216 mg (1,2 mmol) 2-Fluorphenylpiperazin und 365 μl (2,1 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt erkalten und versetzt den Ansatz mit 16 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 212 mg (65% d.Th.) DC-System IX: Rf = 0,35 (-t-)FAB-MS: m/zz 543 (M+H)
Beispiel 2
6,8-Difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin- 1 -yl]- 1 -[4-( 1 H- 1 ,2,4- triazol-l-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure
22 -
a) 6,8-Difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin- 1 -yl]- 1 -[4-( 1H- l,2,4-triazol-2-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäureethylester
600 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden mit 756 mg (4,2 mmol) 4-Fluorphenylpiperazin und 487 μl (2,8 mmol) Diisopropylethylamin in 6 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel mit einem wassergesättigten Gemisch aus 10 Teilen Toluol und einem Teil Ethanol als Laufmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingeengt. Das Produkt wird in Methanol/Dichlormethan gelöst und mit Diethylether ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 384 mg (46,5% d.Th.) DC-System VI: Rf = 0,47
311 mg (529 μmol) des unter a) erhaltenen Esters werden in 4 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Essigsäure, 8 Teilen Wasser und einem Teil konz.
Schwefelsäure 3 Stunden bei 120°C gerührt. Man läßt Erkalten und verrührt den Ansatz mit 20 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewachen und am Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute: 252 mg (85% d.Th.) DC-System V: Rf = 0,27
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)
Beispiel 3
6,8-Difluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-methylphenyl)-2-methyl-piperazin- 1 -yl]- 1 -[ 1 - ( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure
Methyl-(3-methylphenyl)piperazin (Janssen) und 5,5 ml (30 mmol) Diiso¬ propylethylamin in 15 ml Dimethylsulfoxid sieben Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt. Man saugt ab, verrührt den Feststoff mit Diethylether, filtriert und trocknet die erhaltenen Kristalle im Vakuum. Ausbeute: 1,58 g (92,3% d. Th.) DC-System I: Rf = 0,61 HPLC-System I: Rt = 5,785 min. (+)FAB-MS: m/z 571 (M+H); m/z 677 (M+Ag)
Beispiel 4
8-Chlor-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-chlorphenyl)-piperazin- 1 -yl]- 1 -[4-( 1 H- l,2,4-triazol-2-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure
350 mg (722 μmol) der Verbindung aus Beispiel Vm werden mit 227,8 mg (1,16 mmol) 4-Chlorphenylpiperazin und 940 μl (5,4 mmol) Diisopropylethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid vier Stunden bei 100°C gekocht. Alle flüchtigen Kompo¬ nenten werden im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml Diethylether überschichtet. Man gibt wenige Tropfen Ethanol hinzu und rührt die Mischung für eine halbe Stunde bei 40°C. Die gebildeten Kristalle werden bei Raumtemperatur abgesaugt und sukzessive mit Ethanol/Diethylether 1/9, Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 257 mg (56% d.Th.) DC-System I: Rf = 0,27 HPLC-System I: Rt = 7,9775 min. (+)FAB-MS: m/z 593/595 (M+H)
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1, 3 und 4 aus den jeweiligen Säuren der Beispiele IV, Via, VIb, VIII oder über die Ester der Beispiele III, V, VII analog Beispiel 2 und den entsprechenden Piperazinderivaten erhalten. Letztere sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka, Lancaster, Maybridge) oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.
Tabelle lb:
Tabelle 2a:
Tabelle 2b:
Tabelle 3a:
Tabelle 3b:
Beispiel 62
5
10
11,6 mg (20 9
werden in 0,5 ml Dichlormetha er 1 M Lösung von Methansulfons pension durch Zugabe von einigen T Rotationsverdampfer ab. Der Rücks thylether koevaporiert,
nach Suspen Hochvakuum er Kaliumhydroxi Ausbeute: 16,
10 HPLC-System MF: C29H23F3
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)
Die in den nachfolgenden Tabellen 4 und 5 aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 62 und 63 ausgehend von den genannten freien Basen hergestellt:
Tabelle 4:
Tabelle 5:
Tabelle 6:
Claims
1. 6- und 6,8-substituierte l-[4-(lH-l,
2,4-triazol-l-yl-methyl)phenyl]Chinolon- carbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
welc 
dyl oder Pyrazinyl steht, die der verschieden durch Nitro, oxy oder durch geradkettiges
1 der Alkylthio mit jeweils bis d, 
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R3 für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefangem umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.
6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von antiviral wirksamen Arzneimitteln.
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