DE2551868A1

DE2551868A1 - Neue derivate tricyclischer, stickstoffhaltiger verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2551868A1
Application number: DE19752551868
Authority: DE
Inventors: Giulio Galliani; Leonard J Lerner; Amedeo Omodei-Sale; Emilio Toia
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1974-11-23
Filing date: 1975-11-19
Publication date: 1976-08-12
Also published as: SE421619B; ZA756792B; NL165741B; AT346332B; SU578883A3; FI58919C; ATA884675A; NO143578C; GR58293B; SE7513138L; CH614208A5; JPS5516513B2; US4075342A; NO143577C; NO143578B; GR58292B; DE2551868C2; SU582764A3; YU292775A; SU569290A3

Description

RECHTSANWÄLTE |_{Q Mm}, tmc

DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER Biigl ' ^8l

ALFRED HOEPPENER jf

DR. JUR. DlPL-CHEtA H.-J. WOLfP DR. JUR. H/...i5 CHR..BEIL

FRANKR! w F _AM

Unsere Nr. 20 223 Ec/m

Gruppo Lepetit S.p.A, Mailand / Italien

Neue Derivate tricyclischer, stickstoffhaltiger Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten

Die Erfindung betrifft neue Derivate tricyclischer Verbindungen, die zwei Stickstoffatome im Ringsystem enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die neuen Derivate tricyclischer Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel I erläutert werden:

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worin A eine der Gruppen -CH₂-; -CH=CH-; oder bedeutet; R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyl^^^ySyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, Sulfamoyl-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellt; R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet oder R und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen; die Gruppierung ' ;

rv : ι

eine der folgenden Struktureinheiten bedeutet: R.

C-

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und E^ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Carbo-niederalkoxy-, Carbamyl-, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, mit den folgenden Maßgaben:

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Wenn die Gruppierung

die Struktureinheiten a) und b) bedeutet, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, kann A nicht die Gruppe -CH=CH- bedeuten; wenn die Gruppierung

die Struktureinheiten a) und b) bedeutet, worin Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, kann A nicht die Gruppe -CHpdarsteilen;
wenn die Gruppierung

/Y

die Struktureinheiten c) und d) darstellt, worin R-. ein Wasserstoffatom bedeutet und gleichzeitig sowohl R als auch R₁ Wasserstoffatome darstellen, kann A nicht die Gruppe -CH=CH- bedeuten.

Die Erfindung umfaßt auch die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine die Fortpflanzung ·hemmende Wirksamkeit. Insbesondere zeigen sie eine bemerkenswerte Wirksamkeit zur Hemmung der Fruchtbarkeit nach dem Koitus und nach der Befruchtung.

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Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen zur Hemmung der Fruchtbarkeit in Säugetieren, die als wirksamen Bestandteil eine Verbindung der vorstehenden Formel I enthalten.

Der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppe" und der Ausdruck "Niederalkyl-" als Teil eines zusammengesetzten Restes bedeuten einen verzweigtkettigen oder geradkettigen aliphatischen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- und Neopentylgruppe.

Der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine verzweigtkettige oder geradkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Pentyloxy-, Isoamyloxy-, 2-Methylbutoxy- und Neopentyloxygruppe.

Der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" bedeutet eine verzweigtkettige oder geradkettige Alkenyloxygruppe mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen, z.B. eine Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, l-Methyl-2-propenyloxy-, l,l-Dimethyl-2-propenyloxy-, 3-Methyl-2-butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, 3-Pentenyloxy- oder eine 4-Pentenyloxygruppe .'

Der hier verwendete Ausdruck "niedere Alkinyloxygruppe" bedeutet eine verzweigtkettige oder geradkettige Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, l-Methyl-2-propinyloxy-, 1,l-Dimethyl^-propinyloxy-, 3-Methyl-2-butinyloxy-, 2-Pentinyloxy-, 3-Pentinyloxy- oder eine 4-Pentinyloxygruppe.

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Die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I besitzen
den gleichen Grad der Wirksamkeit wie die freien Basen, aus denen sie durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten Säure leicht hergestellt werden können. Repräsentative Beispiele für derartige Salze sind die mineralsauren Salze, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, und die organischen Salze, wie
z.B. die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate oder Cyclohexy!sulfonate.

Wenn A in der Formel I die Gruppe -CH2- bedeutet, so
haben die allgemeinen Ringsysteme, die für jede der
Struktureinheiten a), b), c), d) und e) resultieren,
die folgende Nomenklatur und Numerierung:

.N

NH 1

1,8-Dihydro-indeno-Cl, 2-d7-imidazol

3,8-Dihydro-indeno-A,2-d7-imidazol

5H-Imidazo-/2,l-a7-isoindol

9H-Imidazol-/l,2-a7indol 8H-Pyrazplo-/5,l-a7-isoindol

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Wenn A in der Formel 1 die Gruppe -CH=CH- bedeutet, so haben die allgemeinen Ringsysteme, die für die Struktureinheiten a), b), c), d) und e) resultieren,die folgende Nomenklatur und Numerierung:

2 ,

6 5

1"H-Naphth-/1 ,.2-imidazol _>

-3H-Naph.th-/i, 2-d/-imidazol

7_ 6

Imidazo-/*?, \-%I-isochinolih

10

Imidazo-/!,2-a7-chinolin

—,2

Pyrazolo-/5,l-a7-isochinolin

Wenn A in der Formel I die Gruppe -CH₂-CH₂- bedeutet, so sind die Nomenklatur und die Numerierung für das Ringsystem offensichtlich die gleichen wie im vorstehenden Fall, wobei der einzige Unterschied darin besteht, daß vor dem Namen der Ringverbindung die Bezeichnung "4,5-Dihydro-" oder "5,6-Dihydro-" eingefügt wird.

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Wenn in den Struktureinheiten a) und b) R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, so stellen die Struktureinheiten a) und b) praktisch zwei tautomere Formen der gleichen Verbindungen der Formel I dar; wenn in den Struktureinheiten a) und b) Rp eine niedere Alkylgruppe bedeutet, so stellen diese s beiden Struktureinheiten tatsächlich zwei verschiedene \ Verbindungen dar. *

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt solche Derivate der Formel I, worin die Gruppierung ""XC-^X eine der folgenden Struktureinheiten darstellt:

N ρ

und - ^ \^ ι

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, A die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet und mindestens einer der Reste R und R₁ von Wasserstoff verschieden ist.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt solche Verbindungen der Formel I, worin die Gruppierung ^X die folgende Struktureinheit darstellt:

;c- t

Xc/ '

worin R, ein Wasserstoffatom bedeutet, A die Gruppe -( oder -CH=CH- darstellt, R in 3- oder 4-Stellung des Phenylrestes steht und eine niedere Alkoxy-, niedere Alkenyl· oxy-, niedere Alkinylexy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-,

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Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Hydroxy- oder Benzyloxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und R₁ ein Wasserstoffatom darstellt.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann .ie nach der besonderen Bedeutung der Gruppierung

und von A unterschiedlichen Reaktionsgleichungen folgen.

Zur Herstellung von l,8-Dihydro-indeno/"l,2-d7-imidazolen, 3,8-Dihydro-indeno/ri,2-d7-imidazolen, 4,5-Dihydro-lH-naphth/"l,2-dj-imidazolen und 4,5-Dihydro-3H-naphth/l_a2-d_7-imidazolen, d.h. Verbindungen der Formel I, worin die Gruppierung

die Struktureinheit a) oder b) bedeutet, und A die Gruppe -CH₂- oder -CH₂-CH₂- darstellt, wird ein cyclisches οί-Halogenketon der Formel

CH-HaI

worin A die Gruppe -CH₂- oder -CH₂CH₂- bedeutet und "Hai" ein Brom-oder Chloratom darstellt, mit einem Amidin der Formel

umgesetzt.,' worin R und Bedeutungen haben.

die vorstehend angegebenen

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Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer ohne ein Lösungsmittel 1 bis 5 Stunden auf 60 bis 120⁰C erhitzt, wobei die folgende Reaktion abläuft:

H-HaI

+ H .Hai

CHaI=Cl, Br)

Während oder vor der Umsetzung kann eine starke Base zugesetzt werden, um die sich bildende Halogenwasserstoff säure zu binden. Ein Überschuß des gleichen Amidins kann als Halogenwasserstoffacceptor dienen.

Das als Ausgangsmaterial dienende Amidin kann auch in Form eines Hydrohalogenids eingesetzt werden; in diesem Fall ist der Zusatz einer mindestens äquimolaren Menge einer starken Base erforderlich, um die Amidinbase freizusetzen.

Wenn A die Gruppe -C^- bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in zwei Stufen durchgeführt, da der Reaktionsablauf beim Arbeiten unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen nicht vollständig 'ist. In der zweiten Stufe erfolgt ein Sieden in konzentrierter Essigsäure für die Dauer von 5 bis etwa 60 Minuten.

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Die Alkylierung der erhaltenen kondensierten Imidazolverbindungen an einem der Stickstoffatome im Ring mit Hilfe eines niederen Alkylsulfates, eines niederen Alkylhalogenids oder eines Tosylats in Gegenwart einer starken Base führt zu einer der Struktureinheiten a) oder b), worin Rp eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder zu Gemischen daraus, die leicht in ihre einzelnen Bestandteile zerlegt werden können.

Die Verbindungen, worin A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, werden durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindung, worin A die Gruppe -CHp-CHp- bedeutet, erhalten.

Zur Herstellung von 5H-Imidazo/2,l-a^-isoindolderivaten, d.h. Verbindungen der Formel I, worin die Gruppierung

die Struktureinheit c) bedeutet und A die Gruppe -CHpdarstellt, wird ein Phenacylhalogenid der Formel

(HaI=Cl, Br)

worin R, R₁ und R-, die vorstehende Bedeutung aufweisen, mit 3-Amino-lH-isoindol der Formel

umgesetzt.

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Die Umsetzung erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:

. HaI-CH-CQ

R.

NH. HiIaI

Die Umsetzung wird in zwei Stufen durchgeführt: die erste Stufe besteht darin, daß man äquimolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, chlorierte niedere Kohlenwasserstoffe oder Benzol, miteinander in Berührung bringt. In der zweiten Stufe wird die Cyclisierung des Zwischenproduktes durchgeführt, indem man dieses Zwischenprodukt 3 bis 30 Stunden in Gegenwart einer wässrigen Halogenwasserstoffsäure, z.B. einer 10 Jiigen HCl₉ in einem Lösungsmittel am Rückfluß erhitzt. Die zweite Stufe kann auch durchgeführt werden, indem man das Hydrohalogenid durch Zusatz von Natriumbicarbonat in eine freie Base überführt, die dann 1 bis 4 Stunden lang unter einer inerten Gasatmosphäre mit einem Gemisch aus Ammoniumacetat und Formamid auf 70 bis 100⁰C erhitzt wird.

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Die Verbindungen, worin A die Gruppe -CH=CH- bedeutet, d.h. die Imidazo-Z^jl-aJ-isochinoline, werden im wesentlichen nach dem vorstehenden Schema hergestellt, wobei die von P. Kröhnke u.a. in Chem.Ber., Band 95 (1962), Seite 1128 für die Herstellung von 2-Phenyl-imidazo-/2,l-a_<7-isochinolin beschriebene Methode angewendet wird. Diese Methode besteht in der Umsetzung von 1-Aminoisochinolin mit Phenacylhalogeniden der Formel

HaI-CH -CO-<^ >

' (HaI=Cl, Br)

worin R, R₁ und R, die vorstehenden Bedeutungen haben.

Durch Hydrierung der so erhaltenen Verbindungen bei 80 bis 100⁰C und 8 bis 15 at in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Pd auf Kohle, erhält man die entsprechenden 5,6-Dihydro-imidazo-/2,l-a7-isochinoline, d.h. die entsprechenden Verbindungen, worin A die Gruppe -CH₂-CHpbedeutet.

Die Imidazolo-/l,2-aJ^r-chinolinderivate, d.h. die Verbindungen, worin die Gruppierung

I^{1 N}V .>c- ·

die Struktureinheit d) bedeutet und A die Gruppe -CH=CH-darstellt, werden nach dem von P. Kröhnke u.a. in Chem.Ber., Band 95 (1962), Seite 1128 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei diesem Verfahren wird ein N-Phenacylchinoliniumhalogenid der Formel

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R -CK-CO

"3

R.

(HaI=Cl, Br)

worin R, R₁ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und "Hai" ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, 10 bis 30 Stunden in einer Bombe bei 100 bis 150°C mit Hydroxylamin erhitzt.

Durch katalytische Hydrierung der so erhaltenen Verbindungen unter den gleichen Bedingungen, wie sie für die entsprechenden Isochinolinderivate angegeben wurden, erhält man die Derivate, worin A die Gruppe -CH₂-CH₂- bedeutet, d.h. die H ,5-Dihydro-imidazo-/l,2-a_7-chinoline.

Die Verbindungen, worin A die Gruppe -CHp- bedeutet, d.h. die 9H-Imidazo-/!,2-a^-indole, können durch Umsetzung von 2-Aminoindol mit Phenacyl-halogeniden hergestellt werden, die die gleichen Substituenten R, R- und R, wie vorstehend aufweisen.

Die Herstellung eines 5,6-Dihydro-pyrazolo-/"5,l-a_7-iso~ chinolins, d.h. einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppierung

I !

die Struktureinheit e) bedeutet und A die Gruppe -CH₂ darstellt, erfolgt durch Umsetzung von 2-Amino-3,il-dihydro-l (2H)-isochinolinon mit einem Benzoylacetat nach dem folgenden Reaktionsschema:

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coo/ Nie.deralkyl

Nieder-

HOOC

worin R, R^ und "Niederalkyl" die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen.

Die erste Re akt ions .stufe wird durchgeführt, indem man äquimolare Mengen der beiden vorstehenden Reaktionsteilnehmer in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, am Rückfluß erhitzt Der saure Katalysator kann als ein Salz mit dem gleichen 2-Amino-3,¹i-dihydro-l-(2H)-isochinolinon in das Reaktionsgemisch eingeführt werden.

Die so erhaltene Schiffsche Base wird dann durch Erhitzen in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. einem niederem Alkoxid eines Alkalimetalls, am Rückfluß zu der 5,6-Dihydro-pyrazolo-/£5,l-a_7-isochinolin-1-carbonsäure cyclisiert.

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Das Carbonsäurederivat wird dann in die anderen Verbindungen der Formel I, worin R^ eine andere Bedeutung als die der Carboxygruppe aufweist, umgewandelt. Beispielsweise führt ein Erhitzen in Äthanol mit konzentrierter Schwefelsäure am Rückfluß zu den decarboxylierten Verbindungen, bei denen R₁. Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen, bei denen R₂₄ eine Carbamyl- oder Mono- oder Di-niederalkyl-carbamyl- oder Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, werden erhalten, indem man die Carbonsäure in das entsprechende Chlorid umwandelt, das anschließend mit Ammoniak, Mono- oder Di-niederalkylaminen oder einem niederen Alkanol umgesetzt wird. Eine andere Möglichkeit, die Ester, bei denen R₁^ eine Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, zu erhalten, besteht in einer Veresterung der Carboxylgruppen mit einem niederen Alkyljodid in Dimethylformamid in Gegenwart von Alkalimetallbicarbonaten.

Durch Reduktion der Ester mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid erhält man die Hydroxymethylderivate, bei denen R₁J die Hydroxymethylgruppe bedeutet. Durch Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in eine Halogenmethylgruppe und anschließende Hydrogenolyse mit Hilfe von Alkalimetallhydriden und Alkalimetallaluminiumhydriden erhält man die Verbindungen, bei denen R₁^ die Methylgruppe bedeutet.

Durch Dehydrierung von 5_s6-Dihydropyrazolo-/5,l-aJ^r-isochinolin erhält man die entsprechenden Verbindungen, bei denen A die Gruppe -CH=CH- bedeutet. Als Dehydrierungsmittel können zweckmäßigerweise N-Bromacetamid, Schwefel, Brom, Bleitetraacetat, Quecksilber-(II)-acetat, Chloranil, Dichlordicyaroochinon und Mangandioxid verwendet werden.

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Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise einer inerten organischen Flüssigkeit, wie z.B. Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. Das Dehydrierungsmittel kann in einer Menge zugesetzt werden, die der der Ausgangsverbindung entspricht, oder es kann in einem beträchtlichen molaren Überschuß zugesetzt werden.

Wenn man dem vorstehenden Reaktionsschema folgt, jedoch als Ausgangsmaterial anstelle von 2-Amino-3,¹*-dihydro-1-f2H)-isochinolinon N-Aminophthalimidin verwendet, so erhält man die entsprechenden Verbindungen, bei denen A die Gruppe -CH₂- bedeutet, d.h. die 8H-Pyrazolo-/5,l-a7-isoindole. Noch vorteilhafter können diese letztgenannten Verbindungen hergestellt werden durch Cyclisierung von Pyrazolen der Formel

R

worin R, R₁ und R₁^ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

Um die Cyclisierung zu begünstigen, wird die Hydroxymethylgruppe in eine gegenüber dem Ringstickstoffatom reaktionsfähigere Gruppe umgewandelt. Beispielsweise kann sie in eine Halogenmethyl-, Mesyloxymethyl- oder Tosyloxymethylgruppe umgewandelt werden. Die erhaltene Verbindung wird anschließend in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von niederen Alkoxiden oder Amiden von Alkalimetallen am Rückfluß erhitzt, um die Cyclisierung zu bewirken.

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Als Lösungsmittel für diese Umsetzung wird vorzugsweise ein niederer Alkanol, Benzol oder Toluol eingesetzt. Die Umsetzungsdauer kann zwischen 20 Minuten und 3 bis 4 Stunden liegen, und die Umsetzungstemperatur kann in einem Bereich von 40⁰C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisehes liegen.

In allen vorstehenden Fällen, bei denen eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R eine Benzyloxygruppe bedeutet, kann diese durch Hydrogenolyse in das entsprechende Hydroxylderivat umgewandelt werden.

Die letztere Verbindung kann auch aus dem entsprechenden niederen Alkoxyderivat durch Entalkylierung hergestellt werden, indem man das niedere Alkoxyderivat mit HBr in Essigsäure am Rückfluß erhitzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R eine niedere Alkyloxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinlyoxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyelohexyloxygruppe bedeutet, können auch durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxylderivates mit geeigneten Mitteln, wie z.B. niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylhalogeniden, -tosylaten oder -mesylaten, hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam zur Hemmung der Fruchtbarkeit nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie subcutan oder oral an Labortiere, z.B. Ratten, Hamster, Hunde und Affen, verabreicht werden. Die abtreibende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wird darüberhinaus nicht von den anderen biologischen Wirkungen begleitet, die gewöhnlich mit Hormonsubstanzen verbunden sind.

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Somit wird mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen eine völlig neue Art der Regulierung der Portpflanzung ermöglicht, wobei eine Verbindung, die kein Hormon darstellt, subcutan oder oral einmal oder mehrmals pro Monat oder nach Bedarf wegen einer "ausgefallenen Periode" oder um eine weiter^ortgeschrittene Schwangerschaft zu beenden,verabreicht werden kann.

Versuche, mit deren Hilfe die Wirksamkeit zur Hemmung der Portpflanzung abgeschätzt werden kann, können beispielsweise mit weiblichen syrischen Goldhamstern durchgeführt werden, die jeweils 100 bis 130 g wiegen. Die Tiere werden gepaart, und die Gegenwart von Sperma in der Vagina wird als Nachweis der Paarung angenommen. Der Tag, an dem. Sperma festgestellt wird, wird als Tag 1 der Trächtigkeit angenommen, da in vielen Untersuchungen festgestellt wurde, daß 90 bis 100 % der Tiere, die sich paaren,wie durch Sperma in der Vagina festgestellt wird, trächtig sind. Die Trächtigkeit wird später zum Zeitpunkt der Autopsie durch die Gegenwart von Föten oder von Befruchtungsbereichen im Uterus bestätigt. Selbst dann, wenn ein Tier die Föten abtreibt, bleiben noch Befruchtungsnarben zurück, die anzeigen, daß das Tier trächtig war.

Die Testverbindungen, die in Sesamöl gelöst oder suspendiert werden, werden 5 Tage lang, beginnend mit dem Tag der Trächtigkeit (d.h. an den Tagen 4-8) täglich in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht subcutan verabreicht. Die Tiere werden am Tag 14 der Trächtigkeit getötet und obduziert, und die Uteri werden zum Nachweis der Trächtigkeit (Befruchtungsbereiche, Fötenresorption oder lebende Föten), auf Blutungen und zum Nachweis von Abnormitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn in mindestens

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6ο % der behandelten Tiere die lebenden Föten vermindert sind und die Gegenwart von Befruchtungsbereichen anzeigt, daß das Tier trächtig war. In repräsentativen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen der Beispiele 4, 5» 6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 29, 31, 36, 40, 41 und 46 als wirksam gemäß den vorstehenden Kriterien. Die Verbindungen werden dann auf das Verhältnis von Dosis zu Wirksamkeit, auf ihre Toxizität und auf andere biologische Wirksamkeiten untersucht. Verbindungen, die eine 100 2»ige Wirksamkeit (Abwesenheit von lebenden Föten in 100 % der Tiere) bei minimalen Nebenwirkungen und bei minimaler Toxizität aufweisen, werden weiter untersucht . Die folgende Tabelle zeigt für einige dieser die Fortpflanzung sehr wirksam hemmenden Verbindungen die Wirksamkeiten bei Anwendung bestimmter Dosen.

Tabelle 1 Verbindung

2-(4-Chlorpheny1) ■
imidazo- [2, l-a7~
isochinolin

2-(4-Bromphenyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin

2-(4-Fluorphenyl)·
imidazo-£2,1-aJ-isochinolin

Träger β η c

Dosis mg/kg pro Tag

Anzahl der Prozentsatz Hamster

der Tiere mit Abart

0,25	1	(s.c.)	2	12	100
0,125	0,1	(s.c.)		6	100
0,062	0,05	(s.c.)		15	93,3
0,031	η 0 5	(s.c.)		10	30
0,061		(s.c.)	10	0
20		(ob)	4	100
5		(os)	10	80
2,5	(os)	6	0
0,25	(s.c.)	11	100
0,125	(s.c.)	6	100
0,062	(s.c.)	15	73,3
0,031	(s.c.)	10	10
20	(os)	4	100
5	(OS)	10	60
2,5	(OS )	6	0
(s.c.)	6	100
(s.c.)	11	63,6
(s.c.)	5	0
21	0
	(enthielten zu
	95 % lebende
	Föten)

Die gleichen Kriterien und Bedingungen werden auch bei Ratten angewendet, mit der Abweichung, daß die Tiere (weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 200 bis 230 g) an den Tagen 6 bis 10 der Trächtigkeit mit einer Dosis von jeweils. 20 mg/kg subcutan täglich behandelt und am Tag 16 der Trächtigkeit getötet und obduziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise, z.B. oral, subcutan, intravenös oder intramuskulär, verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung werden die Substanzen beispielsweise zu Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, Syrups oder Lösungen formuliert. Tabletten können den wirksamen Bestandteil zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen, z.B. inerte Verdünnungsmittel , wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, granulierende und disintegrierende Mittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Gummiarabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten.

Syrups und Lösungen werden auf an sich bekannte Art und Weise formuliert, Sie können zusammen mit dem wirksamen BestandteilsSuspendiermittel, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Tragantgummi und Natriumalginat, Befeuchtungsmittel, wie z.B. Lecithin, Polyoxyathylenstearate, und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, sowie die üblichen Konservierungsmittel, Süßstoffe und Puffersubstanzen enthalten.

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Eine Kapsel oder eine Tablette kann den wirksamen Bestandteil allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Für die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung wird der wirksame Bestandteil in injizierbare Formen eingearbeitet, die geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel oder Puffersubstanzen enthalten können, die mit den vorstehend bereits erwähnten Mitteln identisch oder vergleichbar sind. Sesam-Öl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und deren Gemische können zweckmäßig als Trägersubstaazen verwendet werden, wenn die Verbindungen in wässrigen Medien wenig löslich sind.

Die zur Hemmung der Fortpflanzung eingesetzte Dosis der wirksamen Bestandteile kann je nach der verwendeten Verbindung, der Art des behandelten Tieres und der Dauer der Behandlung variieren. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten, wenn man den Tieren eine Verbindung der Formel I für die Dauer von 1 bis 5 Tagen in einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 2-Phenyl-ⁱi,5-dihydro-naphth-n_t2-d7-imidazol-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 7 g Benzamidin und 6,75 g 2-Brom-l-tetralon wurde 3 Stunden auf 70⁰C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemxsch abgekühlt und in Dichlormethan gelöst, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockene erhielt man 8 g 2-Phenyl-4,5-dihydro-naphth-Zi,2-dJ-iraidazol mit einem Schmelzpunkt von 220⁰C (aus Isopropyläther).

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Durch Zusatz von Äthyläther, der mit HCl gesättigt worden war, zu einer Äthanol-Lösung des Reaktionsproduktes wurde das entsprechende Hydrochlorid in einer Ausbeute von 95 % erhalten. Das Hydrochlorid schmolz nicht bis zu 300⁰C.

Beispiel 2

a) l-Methyl-2-phenyl-¹l,5-dihydro-naphth-/i,2-d7-imidazol und

b) 3-Methyl-2-phenyl-4,5-dihydro-naphth-/"a, 2-d/-imidazol

Eine Lösung von 2,¹Jo g 2-Phenyl-¹},5-dihydro-naphth-/i,2-d7-imidazol in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 0,5 g einer 55 #igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und l,4l g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde bei 60 C gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der auf diese Weise erhaltene feste Niederschlag wurde in Benzol gelöst und über einer mit Silikagel gefüllten Säule chromatografiert, wobei als Eluierungsmittel Benzol mit einem Gehalt von 10 % Äthyläther verwendet wurde, um die beiden isomeren Methylverbindungen zu trennen. Das zuerst eluierte Isomere in einer Menge von 1,66 g schmolz bei 150⁰C (aus Äthanol), während das zweite Isomere in einer Menge von 0,79 g bei l4l bis l43°C schmolz.

Als die Arbeitsweise von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Brom-l-indanon als Ausgangsmaterial wiederholt wurde, wurde 2-Phenyl-l,8-dihydroindenoA,2-d7-imidazol mit einem Schmelzpunkt von 231 - 232°C erhalten, das seinerseits nach der vorstehenden Arbeitsweise methyliert wurde, wobei l-Methyl-2-phenyl-8H-indeno-Z"l, 2-d.7-imidazol und 3-Methyl-2-phenyl-8H-indeno-/l,2-d7-imidazol erhalten wurden.

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Beispiel 3 2-Phenyl-5H-imidazo-/2,l-a.7-isoindol

Eine Lösung von 6,8 g 3-Amino-lH-isoindol in 100 ml Dichlormethan wurde mit 10,25 g Phenacylbromid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Gemisch 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und dann gekühlt. Auf diese Weise wurde 3-Amino-2-phenacyl~lH-isoindol-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 223°C als fester Niederschlag erhalten, der auf einem Filter gesammelt wurde. Der gesammelte Niederschlag wurde dann in 150 ml Äthanol gelöst und durch Erhitzen mit 100 ml einer 8 SSigen HCl am Rückfluß für die Dauer von 24 Stunden cyclisiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa O⁰C gekühlt, und der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Durch Kristallisation aus Äthanol mit einem Gehalt von 8 % HCl wurden 2,27 g des.Hydrochlorides von 2-Phenyl-5H-imidazo-/*2,l-a7-isoindol mit einem Kristallwassergehalt von 0,5 Mol erhalten.

Die freie Base, die durch Behandlung des Hydrochloride mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Kristallisation aus Isopropylather erhalten wurde, schmolz bei 152 - 153°C.

Eine andere Cyclxsierungsmethode bestand darin, daß man H g 3-Amino-2-phenacyl-lH-isoindol (erhalten durch alkalische Behandlung des entsprechenden Hydrobromids mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung) mit 120 ml Formamid und 2,46 g Aramoniumacetat 3 Stunden bei 85°C unter einer Argonatmosphäre erhitzte. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 1,85 g.

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Beispiel 4

2- (4-Methoxyphenyl) -imidazo r Z~2,l-a7-isochinolin

Eine Lösung von 10,1 g 1-Aminoisochinolin in 10 ml Chloroform wurde mit einer Lösung von 16,35 g ^-Brom-pmethoxyäcetophenon in 30 ml Chloroform versetzt. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde das Chloroform abgedampft, und der Rückstand wurde weitere 15 Minuten unter Vakuum auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das erhaltene feste Produkt in 400 ml heißem Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde in 500 ml mit Eis gekühlten Äthyläther gegossen. Auf diese Weise wurden 22,57 g eines festen Niederschlages erhalten, der aus dem Hydrobromid der Titelverbindung bestand und einen Schmelzpunkt von 25¹I bis 255°C (unter Zersetzung) aufwies.

Ein Gemisch aus 80 ml Ammoniumhydroxid und 250 ml Dichlormethan wurde mit 6 g des vorstehenden Hydrobromids versetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,41. g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C erhalten wurden.

Beispiele 5 bis 19

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 wurden unter Anwendung von Phenylalkanonen mit den geeigneten Substituenten am Phenylring die folgenden Verbindungen hergestellt:

5) 2-(2-Methoxyphenyl)-imidazo-/^,l-aj-isochinolin, Pp 157 bis 158°C

6) 2-(3-Methpxyphenyl)-imidazo-/^,l-aj-isochinolin, Fp 100 bis i01°C

7) 2-(p-Tolyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin, Fp 161 bis 163⁰C

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8) 2-(4-Chlorphenyl)-imidazo-/^,l-a_7-isochinolin, Pp 193 bis 194°C

9) 2-(4-Bromphenyl)-imidazo-/^,1-ay-isochinolin, Pp 205 bis 2O6°C

10) 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-imidazo-[Z,1-ay-isochinolin ₃ Fp 154 bis 155°C

11) 3-Methyl-2-phenyl-imidazo-/2,1-ay-isochinolin, Fp 177 bis 178°C

12) 2-(4-Fluorphenyl)-imidazo-/2,l-aj-isdchinolin, Fp 162 bis 164°C

13) 2-(2-Chlorphenyl)-imidazo~/2,l-a^-isochinolin, Fp 122 bis 123°C

14) 2-(3-Chlorphenyl)-imidazo-/^,l-aj-isochinolin, Fp 150 bis 151°C

15) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin, Fp 160 bis l6l°C

16) 2- (4-Nitrophenyl)-imidazo-/^, l-a.7-isochinolin, Fp 145 bis 146°C

17) 2-(3-Äthoxyphenyl)-imidazo-/^,l-a7-isochinolin, Fp 102 bis 103°C

18) 2-(3-Propoxyphenyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin, Fp 65 bis 67⁰C

19) 2-(3-Allyloxyphenyl)-imidazo-/2,l-aj-isochinolin, Fp 83 bis 85⁰C

Weiterhin ließen sich auch die folgenden Verbindungen nach der vorstehenden Arbeitsweise herstellen:

2-(3-Fluorpheny1)-imidazo-/2,l-a7~isochinolin, 2-(3-Bromph'enyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin, 2- (4-Jodphenyl) -imidazo-iCS, l-aj-isochinolin, 2-(3-Cyclopentyloxypheny1)-imidazo-/2,l-a^-isochinolin, 2-(3-Propargyloxyphenyl)-imidazo-/2,1-aJ-isochinolin, 2-(3,4-Dibromphenyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin,

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2-(3-Pentyloxypheny1)-imidazo-/2 ,l-aj-isochinolin, 2- (3-Trif luorraethylphenyl) -imidazo-/^?,l-aj-isochinolin , 2-(4-TrifluormethyIphenyl)-imidazo-/2,l-aj-isochinolin, 3-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-imidazo-^, l-a_7-isochinolin, 3-Methyl-2-(4-bromphe.ny 1)-imidazo-Z2,l-a/-isochinolin, 2-(3-Butoxypheny1)-imidazo- [2,l-aj-isochinolin, 2-(3-Cyanopheny1)-imidazo-f^,1-ay-isochinolin, 2-(4-Cyanopheny1)-imidazo-/^,l-aj-isochinolin _s 2-(3-SulfamoyIphenyl)-imidazo-/^,l-aj-isochinolin, 2-(4-Sulf amoy Iphenyl )-imidazo-/2_sl-a_-7-isochinolin, 2- (3,4-Methy lendioxyphenyl) -imidazo-/2, l-aj^-isochinolin.

Beispiel 20

2-(3-Hydroxyphenyl)-imidazo-/^,l-a7-isochinolin

11 g 2-(3-Methoxyphenyl)-imidazo-/2,l-a7-isochinolin wurden in einem Gemisch aus 100 ml Essigsäure und 100 ml einer 48 %igen Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser und 20 ml einer 30 %igen Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Nach Filtration wurde die filtrierte Lösung mit Dichlormethan extrahiert, und die wässrige Phase wurde anschließend mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Der auf diese Weise erhaltene feste Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und anschließend aus Dichlormethan kristallisiert. Auf diese Weise wurden 3,56 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202⁰C erhalten.

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Beispiel 21 2-(3-Äthoxyphenyl)-imidazo-/"2₃l-a.7-isochinolin

Ein Gemisch aus 0,63g einer 85 $igen Kaliumhydroxydlösung und 25 ml Äthanol wurde mit 2,07 g 2-(3-Hydroxyphenyl)-imidazo-/2,l-a_7-isochinolin versetzt. Dieses Gemisch wurde bei 0 bis 5°C mit 1,56 ml Diäthylsulfat in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation des festen Rückstandes aus Äthanol wurde 1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103°C erhalten.

Beispiel 22

2- ( 3-Allyloxyphenyl) -imidazo- /2, l-a_7-isochinolin

Nach der Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels, jedoch unter Verwendung von Allylbromid anstelle von Diäthylsulfat, wurde die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 85⁰C erhalten.

Beispiel 23

2-(4-Methoxyphenyl)-5,6-dihydro-imidazo-£2 »l-aZ-

Ein Autoklav mit einem Passungsvermögen von 1 1 wurde mit 7,1 g 2-(4-Methoxyphenyl)-imidazo-/2,l-aJ-isochinolin, 210 ml Äthanol, I50 ml Essigsäure und 0,55 g eines Kataly sators aus 10 % Palladium auf Kohle beschickt. Nachdem der Autoklav mit Wasserstoff gespült und gefüllt worden war, wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei 90⁰C

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und einem Wasserstoffdruck von 10 at hydriert. Nach Absorption von 1,5 at Wasserstoffgas wurde der Autoklav abgekühlt und geöffnet, und das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Chloroform versetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, worauf der erhaltene feste Rückstand in 10 tigern Ammoniumhydroxid suspendiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das organiche Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert, wobei 4,55 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis l8l°C erhalten wurde».

Beispiele 24 bis 28

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 23 wurden durch Hydrierung der entsprechenden Imidazo-/2,l-a7-isochinoline die folgenden 5,6-Diyhdroverbindungen erhalten:

24) 2-(p-Tolyl)-5,6-dihydroimidazo-/2,l-a_7-isochinolin, Fp 143 bis 145°C

25) 2-(2-Methoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo-/2,1-aJ-isochinolin, Pp 158 bis l6l°C

26) 2-(3-Methoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo-/2,l-a7-isochinolin, Fp 92 bis 94°C

27) 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo-/2,l-ay-· isochinolin, Fp 126 bis 128°C

28) 3-Methyl-2-phenyl-5>6-dihydroimidazo-/2,1-ay-isochinolin, Fp 163 bis 164°C

Nach der vorstehenden Arbeitsweise ließen sich auch die folgenden weiteren Verbindungen herstellen: 2- (3-Hydroxypheny 1) -5,6-dihydroimidazo-/2, l-aj-isochinolin, 2- (3-Äthoxyphenyl) -5,6-dihydroimidazo-/2, l-aj-isochinolin,

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2-(3-Propoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo-/2,l-aj-isochinolin, 2-(3-Butoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo-/^,l-ay-isochinolin und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl) -5,6-dihydroimidazo-/2,1-aJ-isochinolin.

Beispiel 29

2-(3-Methoxyphenyl)-imidazo-/2 ,l-aj-chinolin

Eine Lösung von 9,6 g Chinolin und 17,2 g uj-Brom-m-methoxyacetophenon in 150 ml wasserfreiem Benzol wurde l6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein fester Niederschlag aus l-(3-Methoxyphenacyl)-cfctinoliniumbromid erhalten, der auf dem Filter gesammelt und mit Benzol gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 26,8 g,und der Schmelzpunkt lag bei 236 bis 238°C.

In einer Stahlbombe, die innen mit einem Glasüberzug versehen war, wurde ein Gemisch aus 9,3¹I g l-(3-Methoxyphenacyl)-chinoliniumbromid und einer Lösung von 2,17 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 39 ml Wasser 24 Stunden auf 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein fester Niederschlag erhalten, der mit 60 ml Wasser gekocht und anschließend durch Filtration gewonnen wurde. Das feste Produkt wurde in 50 ml Wasser suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde anschließend mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und der organische Extrakt wurde zur Trockene eingedampft.

Durch Kristallisation aus Methanol wurden 4,5 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 131°C erhalten.

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Nach der vorstehenden Arbeitsweise ließen sich auch die folgenden Verbindungen herstellen:

2-(4-Chlorphenyl)-imidazo-/!,2-ay-chinolin, 2- (4-Brompheny 1) -imidazo-/!, 2-a7-chinolin, 2- (p-Toly 1) -imidazo-/!, 2-a.7-chinolin, 2- (4-Trifluormethylphenyl)-imidazo-/!,2-a7~chinolin, 2-(3 > 4-Dichlorpheny1)-imidazo-/!,2-ay-chinolin, 2-(3-Äthoxyphenyl)-imidazo-/!72-aJ-öhinolin, 2-(3Ällyloxyphenyl)-imidazo-/!,2-a.7-chinolin und 2-(3-Propargyloxypheny1)-imidazo-/! ,2-ay-chinolin.

Beispiel 30

2-(3-Methoxypheny1)-4,5-dihydroimidazo-Zl,2-a^-chinolin

Ein Gemisch aus 2,74 g 2-(3-Methoxyphenyl)-imidazo-/!,2-a7-chinolin und 0,5 g eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Kohle, 35 ml Äthanol und 25 ml Essigsäure wurde 5 Stunden bei 10 at Wasserstoff und 90⁰C hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff mit Äthyläther extrahiert, und die organische Lösung wurde nach Trocknen eingedampft, wobei ein Produkt erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Hexan und Dichlormethan bei 107 bis 109⁰C schmolz.

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Beispiel 31

2-Ph'enyl 4_>5-dihydroimidazo-/l,2-a7-chinolin

Die Titelverbindung wurde aus der entsprechenden ungesättigten Verbindung nach der Arbeitsweise von Beispiel erhalten. Sie hatte einen Siedepunkt von l60°C bei 0,03 mm Hg. Das entsprechende Hydrochlorid wurde erhalten, indem man trockenes HCl in eine Lösung der freien Base in Äthanol einleitete. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 315°C (bei Zersetzung).

Beispiel 32

1-carborisäure

Ein Gemisch aus 7,3 g 2-Amino-3,4-dihydroisochinolin-l(2H)-on_s 10 g (m-Methoxybenzoyl)-_essigsäure-äthylester und einer katalytischen Menge von 1,58 g 2-Amino-3»4-dihydroisochinolinl(2H)-on-p-toluolsulfonat in 100 ml Benzol wurde mit einer Einrichtung nach Dean-Stark 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 200 ml Äthyläther versetzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei 15,82 g der Schiff'-sehen Base mit einem Siedepunkt von 200 bis 210°C/0,01 mm Hg erhalten wurde.

Eine Lösung von 3,12 g Kalium in 350 ml t-Butanol wurde mit einer Lösung von 14,6.5 g der vorstehenden Schiff »sehen Base in 150 ml t-Butanol versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei 10,64 g der Titelverbindung erhalten wurden, die nach Umkristallisation aus Methanol einen'Schmelzpunkt von 190°C (unter Zersetzung) aufwies.

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Beispiele 33 bis 3¹*

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 32 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

33) 2-Phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-aj-isochinolin-lcarbonsäure, Pp 208 - 210⁰C (Zersetzung)

34) 2-(m-Benzoyloxyphenyl) -5,6-dihydropyrazolo-/5,1-a/-isochinolin-1-earbonsäure, Fp 205 - 2O9°C (Zersetzung)

Beispiel 35 . .

2-(m-Methoxyphenyl)-5>6-dihydropyrazQlQ -/*5,l-a7~isochinolin

Ein Gemisch aus 7,18 g 2-(m-Methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo- ^5,l-a/-isochinolin-l-carbonsäure in 315 ml 95 tigern Äthanol mit 3,59 ml Schwefelsäure wurde 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wurde nacheinander mit wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Lösung mit Wasser gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylather kristallisiert, wobei 6 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93°C erhalten wurden.,

Beispiele 36 bis 37

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 35 wurden die folgeöden Verbindungen hergestellt:

36) 2-Phenyl-5,6-dihydropyrazolo-ß,l-aJ-isochinolin, Pp 88 bis 89⁰C

37) 2-(m-Benzoyloxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo-/5,1-sJ-isochinolin, Fp 106 bis 107°C .

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Beispiel 38

2-(m-Hydroxyphenyl) -5,6-dihydropyrazolo-/5,l-aj-isochinolin

Eine Lösung von 80 g 2-(m-Benzyloxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo-Z^.l-aJ^-isochinolin in 3500 ml Methanol wurde in Gegenwart von 15 g eines Katalysators von 10 % Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 at hydriert. Als die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht war, wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei 53,98 g der Titelverbindung erhalten wurden, die nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 177 bis 179°C aufwies.

Beispiel 39

2-(m- Äthoxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-aj-isochinolin

Eine Lösung von 0,5 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol wurde unter Rühren mit 5,24 g 2-(m-Hydroxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a7-isochinolin versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 4,67 g Äthyljodid versetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und sodann 20 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Nach Abdampfen des Äthanols wurde der Rückstand mit Diäthyläther versetzt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 2 $igen Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei 5,1 g der Titelverbindung erhalten wurden, die nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol einen Schmelzpunkt ^: bei 103 bis 104°C aufwies.

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Beispiel 40

2-(m-Methoxyphenyl)-pyrazolo-/5,l-a7-isochinolin

Eine Lösung von 2,5 g 2-(m-Methoxyphenyl)-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a7-isochinolin in 100 ml Benzol wurde nach und nach unter Rühren mit 30 g MnÜ2 versetzt, die nach dem von E. Pratt u.a. in J.Org.Chem., Band 26 (I96I), Seite 2973 beschriebenen Verfahren hergestellt und nach dem von J.M. Goldman in J.Org.Chem., Band 3^. C1969)j Seite I979 beschriebenen Verfahren aktiviert worden waren. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Tage unter Rühren am Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft, und der erhaltene feste Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhalten wurde.

Beispiel

2-Phenylpyrazolo-/5,l-a/-isochinolin

Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 unter Verwendung des entsprechenden 5,6-Dihydroderivates als Ausgangsmaterial hergestellt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis 121°C.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise ließen sich auch die folgenden Pyrazolo-/3,!-^/-isochinoline erhalten: 2-(ⁱl-Chlorphenyl)-pyrazolo-/5,l-a/-isochinolin; 2-(4-Bromphenyl)-pyrazolo-Z5,l-a7-isochinolin; 2-(4-Pluorphenyl)-pyrazolo-/5,l-aj-isochinolin;

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2- (4-Jodphenyl) -pyrazole»-/^, l-aj-isochinolin; 2- (4.-Trif luormethy lpheny 1) -pyrazolo-/5,1-aJ-isochinolin ; 2-(3,4-Dichlorphenyl)-pyrazolo-_i£5,l-a7-isochinolin; 2-(3-Propoxyphenyl)-pyrazolo-/5,l-a7-isochinolin; 2-(3-Allyloxypheny1)-pyrazolo-/^,l-a7-isoehinolin; 2-(3-Propargyloxyphenyl)-pyrazolo-/5,1-ay-isochinolin; 2-(3-Pentyloxyphenyl)-pyrazolo-/5,l-a7-isochinolin; 2-(4-Cyanophenyl)-pyrazolo-Z5,l-a7-isochinolin und 2- (4-SuIf amoy !phenyl) -pyrazol-o-/5, l-aj-isochinolin.

Beispiel

2-Phenyl-5»6-dihydropyrazolo-/5_>l-a?-isochinolin-lcarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 7,^8 g 2-Pheny1-5,6-dihydropyrazolo-/Sjl-aT-isochinolin-l-carbonsäure und 3,77 ml SOCl₂ wurde 3 Stunden bei 90⁰C gerührt. Anschließend wurde das Überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene Säurechlorid wurde bei 40 bis 50°C in 80 ml Äthanol gelöst. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert, und die organische Lösung wurde anschließend eingedampft, worauf das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 2,47 g, und der Schmelzpunkt lag bei 84 bis 85⁰C.

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Beispiel 43

2-Phenyl-5 , 6-dihydropyrazolo-/5,l-ay-isochinolin-l-earbonsäure-methylester

Die Titelverbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 42 hergestellt, wobei anstelle von Äthanol Methanol eingesetzt wurde. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 113°C.

Beispiel 44

N,N-Diäthyl-2-phenyl-5 > 6-dihydropyrazolo-/5 chinolin-1-carboxamid

Eine Lösung von 4,4 g 2-Phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a7-isochinolin-1-carbonylchlorid (erhalten wie in Beispiel 42) in 25 ml wasserfreiem Benzol wurde mit 4 ml N,N-Diäthylamin versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Isopropyläther kristallisiert, wobei 3,78 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von IO9 bis 110⁰C erhalten wurden.

Beispiel 45

2-Phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5, l-a_7-isochinolin-l -methanol

Zu 0,76 g LiAlH₁J in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 6,08 g des Methylesters von 2-Phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a7-isochinolin-1-carbonsäure gelöst in 75 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur

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gerührt und anschließend eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemxsch wurde auf etwa 0⁰C abgekühlt und sodann nacheinander mit 0,76 ml Wasser, 0,76 ml 20 iiger NaOH und erneut 2,3 ml Wasser versetzt. Nach Zusatz von 75 ml Äthyläther wurde der anorganische Niederschlag abfiltriert, und die organische Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei 4 g der Titelverbindung erhalten wurden, die nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 185 bis· 187⁰C aufwies.

Beispiel 46

l-Methyl-2-phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a7-isochinolin

Trockener Bromwasserstoff wurde bis zur vollständigen Sättigung in eine Lösung von 2,95 g 2-Phenyl~5,6-dihydropyrazolo-/5,l-ay-isochinolin-l-methanol in 150 ml Essigsäure eingeleitet. Das Gemisch wurde 21 Stunden auf 6O⁰C erhitzt, und die Essigsäure wurde abgedampft, wobei 4 g l-Brommethyl-2-phenyl-5,6-dihydropyrazolo-/5,l-a^-isochinolin-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von I96 bis 2l4°C erhalten wurden. Eine Lösung von 1,72 g dieser letztgenannten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,25 g LiH in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 0,5 g LiAlH^ versetzt, worauf das Rühren noch weitere 10 Stunden fortgesetzt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch auf etwa 0⁰C abgekühlt worden war, wurde es nacheinander mit 10 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 20 % Wasser; 1 ml 30 %iger NaOH und schließlich 10 ml Wasser versetzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Piltrat wurde eingedampft, wobei 1,13 g eines Rückstandes erhalten wurden, der durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt wurde. Die Ausbeute der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 122 bis ⁰

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betrug l,08 g.

Beispiel 4?

2-Phenyl-8H-pyrazolo-/5>l-a7-isoindol

Eine Lösung von 15 g 3-Pheny1-5-/2-(hydroxymethyl)-phenyl/-pyrazol in 300 ml Essigsäure, die mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt worden war, wurde 21 Stunden bei 20°C gehalten. Der sich bildende feste Niederschlag, d.h. das Hydrobromid von 3-Phenyl-5-/2-(brommethyl)-phenyl7-pyrazol, wurde durch Filtration gewonnen. Die Ausbeute dieses Produktes mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 268°C (unter Zersetzung) betrug 22,5 g.

17,5 g des so erhaltenen HydrobEomids wurden in 300 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde zu 300 ml Äthanol gegeben, worin vorher 2,07 g Natrium gelöst worden waren. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde nach Trocknen über Na₂SOh eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkrxstallisiert. Die Ausbeute der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184°C betrug 6,48 g.

Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten 3-Phenyl-5~/2-(hydroxymethyl)-phenyl/-pyrazol wurde l-Phenyl-3-(o-tolyl)-l,3-propandion (Siedepunkt 170°C/0,01mmHg) mit Hydrazin in Äthanol zu 3-Phenyl-5-(o-tolyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 112,5 bis 113,5⁰C kondensiert. Diese letztere Verbindung wurde mit Kalxumpermanganat in Gegenwart einer äquimolaren Menge Kaliumhydroxid zu 3-Phenyl-5-(2-carboxyphenyl)-pyrazol (Pp 201 bis 204⁰C) oxydiert. Als Lösungsmittel wurde wässriges Pyridin (50 %)

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verwendet. Dann wurde die Carbonsäuregruppe durch Umsetzung mit Methanol, der mit trockenem HCl gesättigt war, in den entsprechenden Methylester umgewandelt. Das Hydrochlorid des Methylesters von 3-Phenyl-5-(2-carbomethoxyphenyD-pyrazol schmolz bei 192 bis 194°C. Durch Reduktion des Methylesters mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur wurde sodann das 3-Phenyl-5-(2-hydroxymethylphenyl)-pyrazol erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei i51 bis 153°C schmolz.

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Claims

Patentansprüche

Derivate tricyclischer Verbindungen, die Stickstoff enthalten, mit der folgenden allgemeinen Formel:

worin A die Gruppe -CH₂-; -CH=CH-;oder -CH₂-CH₂- bedeutet; R ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom öder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, Sulfamoyl-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellt; R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet oder R und R-zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; die Gruppierung

eine der folgenden Struktureinheiten darstellt:

R₃ b)

R c) R

³ -

—c^ \

C-

e)

d)

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worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R-, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R₁^ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Carboxy-, Carbo-niederalkoxy-, Carbamyl-, Mono- oder Di-niederalkyl-carbamyl- oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, mit den folgenden Maßgaben: wenn die Gruppierung

die Struktureinheiten a) oder b) bedeutet, worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, kann A nicht die Gruppe -CH=CH- bedeuten;

wenn die Gruppierung .w

—X<^*

die Struktureinheiten a) oder b) bedeutet, worin Rp ein Wasserstoffatom darstellt, kann A nicht die Gruppe -CH₂- darstellen; i

wenn die Gruppierung

- Q — K

die Struktureinheiten c) oder d) bedeutet, worin R, ein Wasserstoffatom darstellt und gleichzeitig R und R₁ auch Wasserstoffatome bedeuten, kann A nicht die Gruppe -CH=CH- bedeuten,

sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung u

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eine der folgenden Struktureinheiten darstellt:

if C- oder

—r-^*

Ii

Ic-

a) ^{b) R}2

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung ^-W_v

eine der folgenden Struktureinheiten bedeutet:

Ni R !

s. I . "Z ι

C-

oder

/•i

d)

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung ^ --Λ\ ^v!

die folgende Struktureinheit bedeutet:

C-

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung

I/

eine der folgenden Struktureinheiten bedeutet:

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oder - I C—

worin R? ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, A die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-bedeutet und mindestens einer der Reste R oder R^, die im übrigen die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, von Wasserstoff verschieden ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppierung

die folgende Struktureinheit bedeutet:

worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, A die Gruppe -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- bedeutet, die Gruppe R in 3- oder J|*Stellung des Phenylrestes sitzt und eine niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Hydroxyl- oder Bensyloxygruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R und R₁ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten.

7. 2-(4-Chlorphenyl)-imidazo-/2,l-a/-isochinolin.

8. 2-(4-Bromphenyl)-imidazo-ßjl-aj-isochinolin.

9. 2-(4-Pluorphenyl)-imidazo-/2,l-aj-isochinolin.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

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- HH-

daß die Gruppierung

die folgende Struktureinheit darstellt

worin A die Gruppe -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet, die Gruppe R in 3~ oder 4-Stellung des Phenylrestes sitzt und ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkinyloxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, Sulfamoyl- oder Cyanaogruppe bedeutet und R₁ und R^ Wasserstoffatome darstellen.

11. Verfahren zur Herstellung von Derivaten tricyclischer Verbindungen, die Stickstoff enthalten, mit der folgenden allgemeinen Formel:

worin A die Gruppe -CH=CH- oder -CH₂-CH₂- darstellt, und R, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, sowie von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichent, daß man ein 1-Aminoisochinolin mit einem Phenacylhalogenid der Formel:

HaI ~

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umsetzt, worin R, R^ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, das auf diese Weise erhaltene Hydrohalogenid einer Verbindung der Formel I , worin A die Gruppe -CH=CH-bedeute£, durch Behandlung mit einer wässrigen Base in die entsprechende freie Base umwandelt und die ungesättigte Verbindung gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu einer Verbindung der Formel I hydriert, worin A die Gruppe -CH₂-CH₂- darstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Reaktionsteilnehmer in etwa äquimolaren Mengen miteinander in Berührung bringt.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Gemisches umsetzt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches organisches Lösungsmittel chlorierte niedere Kohlenwasserstoffe, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol verwendet.

15. Verfahren nach einem derAnsprüche H bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei einer Temperatur von 80 bis 100⁰C und einem Druck von 8 bis 15 at in Gegenwart von Palladium auf Kohle durchführt.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A die Gruppe -CH=CH- oder -CHp-CH₂-bedeutet, R eine niedere Alkoxy-, niedere Alkenyloxy-, niedere Alkinyloxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe darstellt und R₁ und R₂ Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

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daß man eine Verbindung der Formel I, worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylhalogenid, -tosylat oder -mesylat umsetzt.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin A die Gruppe -CH=CH- oder -CH₂-CH₂" bedeutet und R, R^ und Rj, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-3,^~ dihydro-l(2H)-isochinolinon mit einem Benzoylacetat-Derivat der Formel

OO I NiederalkyJL

worin R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, die so erhaltene Schiffsche Base zu 5>6-Dihydro-pyrazolo-/^>5,l-a,/-isochinolin-1-carbonsäure cyclisiert, die Carboxylgruppe dieser Verbindung auf an sich bekannte Weisen" in die anderen Gruppen umwandelt, die R₁J bedeuten kann, und die so erhaltenen 5,6-Dihydrοverbindungen gegebenenfalls mit Hilfe eines Dehydrierungsmittels dehydriert.

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18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß

man praktisch äquimolare Mengen an 2-Amino-3,^-dihydro-l(2H)· .isochinolinon und dem Benzoylacetat-Derivat in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators bei Rückflußtemperatur miteinander umsetzt.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schiffsche Base in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base cyclisiert.

20. Verfahren nach Anspruch 17,dadurch gekennzeichnet, daß

säure durch Erhitzen am Rückfluß in Äthanol mit konzentrierter Schwefelsäure in die entsprechende Verbindung umwandelt, bei der Rj. der Formel Wasserstoff bedeutet.

21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die 5,6-Dihydropyrazolo-/5,l-a7~isochinolin-l-carbonsäure in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin Rjj eine Methylgruppe bedeutet, umwandelt, indem man die Carbonsäure in den entsprechenden Methylester umwandelt, diesen Ester mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid in die entsprechende Verbindung der Formel I umwandelt, worin Rj. die Hydroxymethylgruppe bedeutet, die Hydroxymethylgruppe mit Hilfe von trockenem Halogenwasserstoff in Essigsäure in eine Halogenmethylgruppe umwandelt und die Halogenmethylgruppe mit einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallaluminiumhydrid hydriert.

22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydrierungsmittel N-Bromacetamid, Schwefel, Brom, Bleitetraacetat, Mercuriacetat, Chloranil, Dichlordicyanochinon oder Mangandioxid verwendet.

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23· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Benzol oder Toluol und als sauren Katalysator p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure verwendet.

2k. Verfahren nach Anspruch 19> dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base ein niederes Alkoxid eines Alkalimetalls verwendet.

25. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Dr.H.J.Tiolff Rechtsanwalt

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