NO143577B - 2-fenyl-imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning. - Google Patents
2-fenyl-imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO143577B NO143577B NO753853A NO753853A NO143577B NO 143577 B NO143577 B NO 143577B NO 753853 A NO753853 A NO 753853A NO 753853 A NO753853 A NO 753853A NO 143577 B NO143577 B NO 143577B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazo
- pregnancy
- group
- compounds
- denotes
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- GQSHFYGCUBUDCI-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]isoquinoline Chemical class C1=CN=CC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 GQSHFYGCUBUDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 osobutyl Chemical group 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 3
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYWYGWRRHDDHSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(C=CC=2C3=CC=CC=2)C3=N1 ZYWYGWRRHDDHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAEBHEJLXDMBQP-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[2,1-a]isoquinolin-2-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CC=C4C=CN3C=2)=C1 KAEBHEJLXDMBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N harman Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=C1C=CN=C2C PSFDQSOCUJVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MXJCXFPPJMNAMP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxyphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CC=C4C=CN3C=2)=C1 MXJCXFPPJMNAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVYXFROIATQQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CC=C4C=CN3C=2)=C1 BHVYXFROIATQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOVVTLZEFCCSV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-prop-2-enoxyphenyl)imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C=CCOC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CC=C4C=CN3C=2)=C1 ZHOVVTLZEFCCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOJSQQHMGAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(CCC=2C3=CC=CC=2)C3=N1 XBPOJSQQHMGAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKENZGMGOAVEHZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 LKENZGMGOAVEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSPBBGIMCSHSZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C1=NC=C2 GMSPBBGIMCSHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001113 coital effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår imidazo-isokinolin- • derivater med svangerskapsavbrytende virkning, og de er kjennetegnet ved at de har den generelle formel:
hvor gruppen A har betydningen -CH=CH- eller -CI^-C^-,
R betegner lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkeny-
loksy, hydroksy, klor, brom eller nitro og R-^ betegner hydrogen, lavere-alkoksy eller klor, samt ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene ifølge forbindelsen har antirepro-
duserende virkning. De oppviser særlig en betydelig post-
koital eller aborterende virkning.
Med betegnelsen "lavere-alkyl" menes en forgrenet
eller rettkjedet alifatisk gruppe inneholdende 1-5 C-
atomer, eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, osobutyl, tert-butyl, pentyl og neopentyl. Lavere alkoksy-grupper kan inneholde 1-5 C-atomer i form av f.eks.
metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isobutoksy, t-
butoksy, pentyloksy, isoamyloksy, 2-metylbutoksy og neo-pentyloksy.
Med betegnelsen "lavere alkenyloksy" menes en alkenyloksygruppe med 3-5 C-atomer, rett eller forgrenet,
f.eks. allyloksy, 2-butenyloksy, l-metyl-2-propenyloksy, 1,l-dimetyl-2-propenyloksy, 3-metyl-2-butenyloksy, 2-pentenyloksy, 3-pentenyloksy, 4-pentenyloksy.
Ikke-toksiske syreaddisjonssalter med formel I har
samme aktivitetsgrad som de frie baser, hvorfra de. lett.
kan fremstilles ved å omsette basen med en egnet syre.
Eksempler på slike salter er mineralsyresaltene som f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater og lig-
nende, og organiske syresalter som succinater, benzoater, acetater, p-toluensulfonater, benzensulfonater, maleater,
tartrater, metansulfonater, cykloheksylsulfonater og lig- . nende.
Når gruppen A i forbindelser med formel I betegner gruppen -CH=CH-, er nomenklatur og nummersystem for det grunnleggende heterocykliske ringsystem følgende:
Når gruppen A i formel I betegner - CH-j-C<I>^<-> er ringsystemets nomenklatur og atomnummerering åpenbart den samme som ovenfor bortsett fra at forstavelsen "5,6-dihydro" settes foran ringens navn.
En foretrukket gruppe av forbindelser omfatter derivater med formel I hvor A betegner gruppen -CH=CH-eller -CI^-CI^-, og gruppen R står i 3- eller 4-stilling på fenylgruppen.
Den mest foretrukne gruppe forbindelser omfatter derivater av formel I hvor symbolet A betegner gruppen
-CH=CH- eller -CH2CH2- og gruppen R står i 3- eller bi-stilling på fenylradikalet og har en av følgende betyd-ninger: lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, hydroksy, klor eller brom og R-^ betegner hydrogen. En generell frem-gangsmåte for fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen hvor gruppen A betegner -CH=CH- består i om-setning av et fenacylhalogenid med formel
hvor R og R^ har betydning som tidligere angitt, med et heterocyklisk amin med formel
hvor A betegner gruppen -CH=CH-.
Omsetningen foretas i det vesentlige som angitt av F. Krøhnke et al. i Chem. Ber. 95, 1128 (1962) for fremstilling av 2-fenyl-imidazo(2,l-a)isokinolin. I henhold til denne fremgangsmåten bringes 1-aminoisokinolin i kon-takt med et fenacylhalogenid med formel
hvor R og R-^ har den samme betydning som tidligere, i om-trent ekvimolart forhold ved en temperatur mellom romtemperatur og blandingens kokepunkt, fortrinnsvis i nærvær av et organisk, aprotisk oppløsningsmiddel så som f.eks. klorerte lavere-hydrokarboner, dioksan, tetrahydrofuran, benzen eller toluen. Det produktet som fås etter denne fremgangsmåten er hydrohalogenidet av et imidazoisokinolin med formel I hvor A betegner gruppen -CH=CH-, Den tilsvarende frie base kan lett fremstilles ved behandling med vandige baser som fortynnet alkali, karbonater eller ammoniumhydroksyd.
Hydrogenering av de fremstilte imidazoisokinoliner i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som f.eks. palla-dium på trekull gir det tilsvarende 5,6-dihydro-imidazo-(2,l-a)isokinolin, dvs. forbindelser med formel I hvor gruppen A betegner -CB^-CH.,-.
Når man gjennom de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fremstiller en forbindelse med formel I hvor gruppen R betegner benzyloksy kan denne omdannes ved hydrogenolyse til det tilsvarende hydroksylderivat. Eventuelt kan sist-nevnte også fremstilles fra tilsvarende lavalkoksyderiva-ter ved dealkylering, under tilbakeløpskoking med HBr i eddiksyre.
Forbindelser med formel I hvor R betegner lavere alkyloksy, lavere-alkenyloksy, kan også fremstilles ved å omsette et tilsvarende hydroksylderivat med egnede rea-genser som lavere-alkyl-, eller laverealkenyl-halogenider,
-tosylater eller -mesylater.
Forbindelser i henhold til oppfinnelsen viser meget interessante post-koitale svangerskapsavbrytende virkninger når de gis subkutant eller oralt til forsøks-dyr som rotter, hamstere, hunder eller aper. Videre følges den aborterende virkning for de nye forbindelser ikke av andre biologiske bivirkninger som vanligvis er knyttet til hormonforbindelser. Man kan således operere med en helt ny metode til fødselsregulering ved å gi en ikke-hormonell forbindelse subkutant eller oralt en eller flere ganger månedlig eller ved behov ved en "uteblivende peri-ode" eller for å avslutte et mer fremskredent svangerskap.
Representative eksperimenter for bedømmelse av den svangerskapsavbrytende virkning kan gjennomføres med syriske hunn-gullhamstere med kroppsvekt 100-130 gram. Dyrene parres og nærvær av spermier i vagina tas som bevis på parring. Den dagen man finner spermier oppføres som dag 1 i svangerskapet, siden det i søkernes laboratorier og åv andre forskere er funnet at 90-100% av de dyrene hvor man finner spermier i vagina vil være gravide. Graviditeten bekreftes senere ved obduksjon på grunnlag av fosteret eller befruktningsområder på uterus. Selv om dyret åbor' terer fosteret, vil eggfestesår fremdeles vise at dyret var gravid.
Forsøksforbindelser oppløst eller suspendert i sesamfrøolje gis subkutant i doser på 10 mg/kg daglig i 5 dager idet man begynner på 4. dag etter befruktningen (graviditetsdag 4, dager 4-8). Dyrene obduseres dag 14 etter befruktningen og livmoren undersøkes for å finne befis på graviditet (eggfester, foster-resorpsjoner eller levende fostere), blødninger og unormaliteter i uterus, placenta eller fostere. En forbindelse bedømmes som aktiv hvos .man finner en reduksjon av levende fostere hos minst 60% av de behandlede dyr og nærvær av befruktningsområder (eggfester) viser at dyret har vært gravid.
Ved representative eksperimenter harman funnet at de følgende forbindelser var aktive etter ovenstående* kriterier: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22 og 23.
Disse forbindelser er følgelig undersøkt for å finne forholdet dose/aktivitet samt toksisitet og andre biologiske virkninger. Forbindelser som viser 100% virkning (ingen levende fostere hos 100% av dyrene), kombinert med minimale bivirkninger eller giftighet, studeres da ytterligere omfattende.
Følgende tabell viser typiske doseringsreaksjoner for noen av disse høyeffektive aborterende forbindelser.
Samme kriterier og betingelser benyttes med rotter • bortsett fra at dyrene (hunnrotter av Sprague-Dawley-stam-men med vekt 200-230 gram) behandles på dag 6 til 10 etter befruktningen med en "screening"-dose på 20 mg/kg s.c. daglig og obduseres på dag 16.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ad forskjellige veier, f.eks. oralt, subkutant, intravenøst eller intramuskulært.
For oral bruk formuleres forbindelsene som tabletter, dispergeringspulvere, kapsler, siruper eller oppløs-ninger.
Tabletter kan inneholde den aktive ingrediens blandet med vanlige farmasøytiske bæremidler som f.eks. kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, lactose og stivelse, granulerings- og sprengmidler som f.eks. stivelse, algin-syre og natriumkarboksymetylcellulose, bindemidler som stivelse, gelatin, gummiarabikum og polyvinylpyrrolidon samt smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, stearin-syre og talkum.
Siruper og oppløsninger sammensettes som kjent på området. Sammen med det aktive stoff kan de inneholde suspensjonsmidler som f.eks. metylcellulose, hydroksy-etylcellulose, tragant og natriumalginat, fuktemidler som lecitin, polyoksyetylenstearater og polyoksyetylen-sorbitan-monooleat samt vanlige konserveringsmidler, søtnings- og buffermidler.
En kapsel eller en tablett kan inneholde det aktive stoff alene eller blandet med et inert, fast drøynings-middel som f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin.
For intravenøs eller intramuskulær bruk formuleres det aktive stoff til injeksjonsdoser som kan inneholde egnede dispergerings- eller fuktemidler, suspensjons-eller buffermidler av samme type som nevnt ovenfor. Sesam-olje, benzylalkohol, benzylbenzoat, peanøttolje og blandinger av disse kan med fordel brukes som bæremedia når stoffene er dårlig oppløselige i vandige blandinger.
Den dose.av aktivt stoff som må gis for å hindre fosterdannelse kan variere med den valgte forbindelse, det dyret som behandles og behandlingens varighet. Gene-reit oppnås gode resultater ved å gi forbindelsen i løpet av en. til fem dager i daglige doser på fra ca. 0,05 mg/kg til 25 mg/kg.
Følgende eksempler skal illustrere fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1 2-( 4- metoksyfenyl)- imidazo( 2, l- a) isokinolin
Til en oppløsning av 1-aminoisokinolin (10,1 g) i 10 ml CHCl-j satte man en oppløsning av co-brom-p-metoksy-acetofenon (16,35 g) i 30 ml CHCl^. Etter 15 min. ved romtemperatur, ble kloroformen avdampet og resten oppvarmet ved 100°C i ytterligere 15 min. under vakuum. Etter avkjø-ling ble det faste dannede stoff oppløst i 400 ml varm metanol og oppløsningen helt opp i 500 ml isavkjølt etyl-eter. Det utfelte faste stoff (22,57 g) er hydrobromidet av tittelproduktet med smp. 254-255°C (dekomp.). 6 g hydrobromid settes til 80 ml ammoniumhydroksyd i nærvær av 250 ml diklormetan.-Den organiske fase vasked med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørr-het. Residuet krystalliseres fra etanol, hvilket gir 4,41 g tittelprodukt som smelter ved 177-179°C.
Eksempel 2- 16
Man går frem på vesentlig samme måte som i eksempel 4 og benytter fenylalkanoner med egnede substituenter på fenylringen, hvilket gir følgende forbindelser:
Eksempel 16
2-( 3- hydroksyfenyl)- imidazo( 2, l- a) isokinolin
2-(3-metoksyfenyl)-imidazo(2,l-a)isokinolin (11 g) kokes ved tilbakeløp i fire timer i en blanding av 100 ml eddiksyre og 100 ml 48%-ig hydrogenbromsyre. Reaksjons-blandingen inndampes til tørrhet og resten tas opp i 200 ml vann og 20 ml 30%-ig natriumhydroksyd.Etter filtrering ekstraheres den filtrerte oppløsning med diklormetan og vannfasen nøytraliseres med fortynnet saltsyre. Den faste felling filtreres fra og krystalliseres fra diklormetan. Utbytte 3,56 g av tittelproduktet som smelter ved 201-202°C. Eksempel 17
2-( 3- etoksyfenyl)- imidazo( 2, l- a) isokinolin
2-(3-hydroksyfenyl)-imidazo(2,l-a)isokinolin i en mengde på 2,07 g settes til 0,63 g 85%-ig kaliumhydroksyd i 25 ml etanol. Til blandingen setter man 1,56 ml dietylsulfat i 5 ml etanol, ved 0-5°C. Blandingen holdes i 16 timer ved romtemperatur og kokes ved tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling inndampes oppløsningen til tørrhet og resten vaskes grundig med vann. Krystallisering fra etanol gir 62 g tittelprodukt som smelter ved 102-103°C.
Eksempel 18
2-( 3- allyloksyfenyl)- imidazo( 2, l- a) isokinolin
Ved å gå frem som i ovenstående eksempel idet man benytter allylhrv~"^d~ i stedet for dietylsulfat får man titterforbindelsen med smp. 83-85°C.
Eksempel 19
2-( 4- metoksyfenyl)- 5, 6- dihydro- imidazo( 2, l- a) isokinolin
På en en-liters autoklav fylles 7,1 g 2-(4-metoksy-fenyl)-imidazo(2,l-a)isokinolin, 210 ml etanol, 150 ml eddiksyre og 0,55 g 10% palladium/trekull. Etter-spyling og oppfylling av autoklaven med hydrogen, hydrogeneres blandingen ved 90°C og 10 atmosfærer i 3 timer. Etter absorpsjon av 1,5 atmosfærer hydrogengass, avkjøles autoklaven, gassen slippes opp og 200 ml CHC13 tilsettes. Katalysatoren filtreres fra og oppløsningen inndampes til tørrhet, hvilket gir en fast rest som suspenderes i 10% ammoniumhydroksyd og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking over Na2SO^ avdampes det organiske oppløsnings-middel og resten krystalliseres fra etanol til 4,55 g tittelprodukt som smelter ved 179-181°C.
Eksempel 20- 23
Ved å hydrogenere de tilsvarende imidazo (2, l-a') - isokinoliner som angitt i eksempel 20 får man følgende 5,6-dihydroforbindelser:
Claims (1)
- Imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning, karakterisert ved at de har den generelle formel:hvor gruppen A har betydningen -CH=CH- eller -Cf^-CI^-, R betegner lavere-alkyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, hydroksy, klor, brom eller nitro og R^ betegner hydrogen, lavere-alkoksy eller klor, samt ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB50855/74A GB1484615A (en) | 1974-11-23 | 1974-11-23 | Tricyclic n-containing derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753853L NO753853L (no) | 1976-05-25 |
| NO143577B true NO143577B (no) | 1980-12-01 |
| NO143577C NO143577C (no) | 1981-03-11 |
Family
ID=10457662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753854A NO143578C (no) | 1974-11-23 | 1975-11-17 | 2-fenylpyrazol-isokinolinderivater med svangerskapsavbrytende virkning. |
| NO753853A NO143577C (no) | 1974-11-23 | 1975-11-17 | 2-fenyl-imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753854A NO143578C (no) | 1974-11-23 | 1975-11-17 | 2-fenylpyrazol-isokinolinderivater med svangerskapsavbrytende virkning. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075342A (no) |
| JP (1) | JPS5516513B2 (no) |
| AR (2) | AR210476A1 (no) |
| AT (2) | AT346332B (no) |
| BE (1) | BE835836A (no) |
| CA (2) | CA1068273A (no) |
| CH (2) | CH614444A5 (no) |
| DD (2) | DD122818A5 (no) |
| DE (1) | DE2551868C2 (no) |
| DK (2) | DK522275A (no) |
| ES (2) | ES442863A1 (no) |
| FI (2) | FI58918C (no) |
| FR (1) | FR2291747A1 (no) |
| GB (1) | GB1484615A (no) |
| GR (2) | GR58292B (no) |
| IE (1) | IE43567B1 (no) |
| IL (1) | IL48389A (no) |
| IN (2) | IN142014B (no) |
| LU (2) | LU73850A1 (no) |
| NL (1) | NL165741C (no) |
| NO (2) | NO143578C (no) |
| SE (2) | SE421619B (no) |
| SU (3) | SU578883A3 (no) |
| YU (1) | YU37328B (no) |
| ZA (1) | ZA756792B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| GR70248B (no) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| US4313950A (en) * | 1978-10-30 | 1982-02-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds |
| EP0012866B1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-01-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4644002A (en) * | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
| IT1150955B (it) * | 1980-06-06 | 1986-12-17 | Lepetit Spa | Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3314843A1 (de) * | 1983-04-23 | 1984-10-25 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | 1-amidino-2,3,3a,8-tetrahydro-1h-pyrazolo (5,1-a)isoindol, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| GB8415540D0 (en) * | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| EP0809641A1 (en) * | 1995-02-15 | 1997-12-03 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5948912A (en) * | 1995-02-15 | 1999-09-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| EP2385039B1 (en) * | 2001-04-19 | 2014-03-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 2-Iminoisoindolinone derivatives as thrombin receptor antagonists |
| EP1403256A4 (en) * | 2001-06-05 | 2004-10-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVE |
| CN100439336C (zh) * | 2003-02-19 | 2008-12-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 制备环状苯甲脒衍生物的方法 |
| JP5063351B2 (ja) * | 2004-09-17 | 2012-10-31 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | ピラゾールキナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
| US11142504B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-10-12 | Northwestern University | Substituted heterocycles as c-MYC targeting agents |
| EP3426636B1 (en) * | 2016-03-07 | 2021-12-29 | Northwestern University | Specific 2-(4-(phenoxy)-1h-pyrazol-3-yl)phenol derivatives as inhibitors of c-myc/dna binding activity for treating cancer |
| US11420957B2 (en) | 2019-06-17 | 2022-08-23 | Northwestern University | Substituted heterocycles as c-MYC targeting agents |
| CN110294758B (zh) * | 2019-07-06 | 2021-10-22 | 湘潭大学 | 2-取代5，6-二氢吡唑并[5，1-α]异喹啉、衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
-
1974
- 1974-11-23 GB GB50855/74A patent/GB1484615A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-10-27 IN IN2064/CAL/75A patent/IN142014B/en unknown
- 1975-10-27 IN IN2063/CAL/1975A patent/IN141710B/en unknown
- 1975-10-28 ZA ZA00756792A patent/ZA756792B/xx unknown
- 1975-10-30 GR GR49241A patent/GR58292B/el unknown
- 1975-10-30 GR GR49242A patent/GR58293B/el unknown
- 1975-10-31 FI FI753045A patent/FI58918C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 FI FI753046A patent/FI58919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 IL IL48389A patent/IL48389A/xx unknown
- 1975-11-03 NL NL7512848.A patent/NL165741C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 US US05/629,339 patent/US4075342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-17 NO NO753854A patent/NO143578C/no unknown
- 1975-11-17 NO NO753853A patent/NO143577C/no unknown
- 1975-11-18 YU YU2927/75A patent/YU37328B/xx unknown
- 1975-11-19 DE DE2551868A patent/DE2551868C2/de not_active Expired
- 1975-11-20 DK DK522275A patent/DK522275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-20 DK DK522175A patent/DK152756C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT884675A patent/AT346332B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT884575A patent/AT344176B/de active
- 1975-11-21 IE IE2541/75A patent/IE43567B1/en unknown
- 1975-11-21 SU SU7502191056A patent/SU578883A3/ru active
- 1975-11-21 CA CA240,175A patent/CA1068273A/en not_active Expired
- 1975-11-21 BE BE162093A patent/BE835836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CA CA240,176A patent/CA1068274A/en not_active Expired
- 1975-11-21 CH CH1514575A patent/CH614444A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 AR AR261307A patent/AR210476A1/es active
- 1975-11-21 CH CH1514475A patent/CH614208A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 SU SU7502191054A patent/SU569290A3/ru active
- 1975-11-21 ES ES442863A patent/ES442863A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 FR FR7535716A patent/FR2291747A1/fr active Granted
- 1975-11-21 AR AR261306A patent/AR209459A1/es active
- 1975-11-21 SE SE7513137A patent/SE421619B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP14010775A patent/JPS5516513B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 DD DD189609A patent/DD122818A5/xx unknown
- 1975-11-21 LU LU73850A patent/LU73850A1/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513138A patent/SE421620B/xx unknown
- 1975-11-21 ES ES442864A patent/ES442864A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 DD DD189610A patent/DD122819A5/xx unknown
- 1975-11-21 LU LU73849A patent/LU73849A1/xx unknown
-
1976
- 1976-08-30 SU SU762391456A patent/SU582764A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO143577B (no) | 2-fenyl-imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning. | |
| US4182767A (en) | Antihyperglycemic N-alkyl-3,4,5-trihydroxy-2-piperidine methanol | |
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| WO1993012786A1 (en) | Indolinone derivatives | |
| EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
| SK284076B6 (sk) | Deriváty benzopyrano[3,4-f]chinolínov, ich použitie a farmaceutické kompozície ich obsahujúce | |
| SU906378A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
| EP0028381A2 (en) | Azepinoindoles, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| JPS6117826B2 (no) | ||
| US4309348A (en) | Tricyclic indole derivatives | |
| EP0116268B1 (en) | Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition | |
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| US4150134A (en) | Aminoalkoxy substituted 9(aryl or aralkyl)-acridines | |
| US4075341A (en) | 2-Substituted phenyl-5-triazols [5,1-a] isoquinoline compounds | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| GB1588469A (en) | 1-substituted-3-w-aminoalkoxy)pyrrolidines |