SK284076B6

SK284076B6 - Deriváty benzopyrano[3,4-f]chinolínov, ich použitie a farmaceutické kompozície ich obsahujúce

Info

Publication number: SK284076B6
Application number: SK1196-2000A
Authority: SK
Inventors: Michael J. Coughlan; Michael E. Kort; James P. Edwards; Todd K. Jones
Original assignee: Abbott Laboratories; Ligand Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-15
Publication date: 2004-09-08
Also published as: BG104698A; EP1053240B1; JP2002503666A; US6380207B2; NO20004052L; HK1033309A1; CN1297451A; ATE237620T1; BG64213B1; PL342999A1; HUP0100846A2; DE69906938D1; KR20010040940A; ZA99533B; CA2320911A1; EP1053240A1; AU2600399A; DE69906938T2; TR200002345T2; SK11962000A3

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, ako aj použitie týchto zlúčenín ako terapeutických agensov. Ďalej sú tiež opisované farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) a ich použitie na výrobu liečiva na selektívnu moduláciu aktivačných, represívnych, agonistických a antagonistických účinkov glukokortikoidového receptora cicavca, ako aj ich použitie na výrobu liečiva na liečbu zápalu a imunitných, autoimunitných a zápalových ochorení cicavca.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzopyrano[3,4-f]chinolínov selektívnych ku glukokortikoidovému receptoru, ktoré sú užitočné na liečbu imunitných alebo autoimunitných ochorení, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia na inhibíciu zápalu, zápalových ochorení, imunitných a autoimunitných ochorení cicavca.

Doterajší stav techniky

Intraceluláme receptory (IR) tvoria triedu štrukturálne príbuzných proteinov zahrnutých v riadení génovej expresie. Receptory steroidných hormónov tvoria podskupinu tejto veľkej skupiny, medzi ktorých typické ligandy patria endogénne steroidy ako je estradiol, progesterón a kortizol. Ligandy týchto receptorov vzniknuté v ľudskom organizme majú dôležitú úlohu pre ľudské zdravie, a z tejto skupiny receptorov má glukokortikoidový receptor (GR) zásadnú úlohu pri riadení fyziológie človeka a jeho imunitnej odozvy. Bolo preukázané, že steroidy, ktoré interagujú s GR sú účinné protizápalové prostriedky. Pri tomto prospešnom účinku však steroidné ligandy GR nie sú selektívne. Predpokladá sa, že vedľajšie účinky spojené s dlhodobým podávaním sú výsledkom skríženej reaktivity s ďalšími receptormi steroidov, ako sú receptory estrogénu, progesterónu, androgénu a minerálkortikoidné receptory, ktoré majú čiastočne homológne väzobné domény ligandov.

Selektívne represory GR, agonisty, čiastočné agonisty a antagonisty podľa vynálezu je možné použiť na ovplyvnenie základných životných systémov organizmu, zahrnujúcich metabolizmus sacharidov, proteinov a lipidov, a funkcie kardiovaskulárneho systému, obličiek, centrálneho nervového systému, imunitného systému, kostrového svalstva a ďalších orgánových a tkanivových systémov. Z tohto hľadiska už bola overená vhodnosť modulátorov GR pri ošetrení zápalov, rejekcie tkaniva, autoimunitných porúch, rôznych malígnych ochorení ako leukémii a lymfómov, Cushingovho syndrómu, akútnej adrenálnej insufíciencic, kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, reumatickej horúčky, nodóznej polyarteritidy, granulomatóznej polyarteritídy, inhibície myeloidných bunkových línií, proliferácii/apoptóze imunitných buniek, potlačení a regulácii HPA osi, hyperkortizolémie, modulácie rovnováhy cytokínov Thl/Th2, chronického ochorenia obličiek, mŕtvice a postihnutia miechy, hyperkalcinémie, hyperglykémie, akútnej adrenálnej insuficiencie, chronickej a primárnej adrenálnej insuficiencie, sekundárnej adrenálnej insuficiencie, kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, edému mozgu, trombocytopénie a Littleho syndrómu.

Modulátory GR sú zvlášť vhodné na použitie v chorobných stavoch zahrnujúcich systemické zápalové ochorenia ako sú zápalové ochorenia čreva, systemický lupus erythematodes, nodózna polyarteritída, Wegenerova granulomatóza, veľkobunková arteritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, senná nádcha, alergická rinitída, žihľavka, angioneurotický edém, chronická obštrukčná choroba pľúc, astma, tendinítída, burzitída, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, autoimunitná chronická aktívna hepatitída, transplantácia orgánov, hepatitída a cirhóza. Zlúčeniny aktívne na GR už tiež boli použité ako imunostimulačné prostriedky a represory, a ako prostriedky na hojenie rán a obnovu tkanív.

Taktiež sa zistilo, že GR modulátory je možné uplatniť pri liečbe rôznych topických chorôb ako je alopécia zápalového pôvodu, panikulitída, psoriáza, diskoidný lupus erytrematodes, zápalové cysty, atopická dermatitída, gangrenózna pyodermia, pemphigus vulgaris, bulózny pemfigoid, systemický lupus erythrerriatodes, dermatomyozitída, herpes gestationis, eozinofilná fasciitída, recidivujúca polychondritída, zápalová vaskulitída, sarkoidóza, Swcetova choroba, reaktívna lepra typu 1, kapilárna hemangiomatóza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, lichen planus, exfoliatívna dermatitída, nodózny erytém, akné, hirsutizmus, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, kožný lymfóm T-buniek.

Výskum selektívnych antagonistov glukokortikoidového receptora prebieha už niekoľko desaťročí neúspešne. Tieto prostriedky by našli potenciálne využitie pri liečbe ťažkých chorobných stavov súvisiacich s vírusom ľudskej imunodeflciencie (HIV), apoptózou buniek a rakovinou, zahrnujúcich, ale bez obmedzenia len na uvedené stavy, Kaposiho sarkóm, aktiváciu a moduláciu imunitného systému, desenzibilizáciu zápalových odoziev, expresiu IL-1, antiretrovírusovú terapiu, tvorbu prirodzených zabijacich buniek, lymfocytámu leukémiu a liečbu retinitis pigmentosa. Taktiež kognitívne a behaviorálne procesy reagujú na glukokortikoidovú terapiu, pri ktorej by použitie antagonistov bolo vhodné pri liečbe procesov zahrnujúcich zlepšenie kognitívnej schopnosti, zvýšenie upevňovania a vybavovania si informácie, depresie, návykových závislostí, porúch nálady, chronického únavového syndrómu, schizofrénie, mŕtvice, porúch spánku a úzkosti.

Dokument WO 96/19458 opisuje nesteroidné zlúčeniny, ktoré sú vysoko afinitne, vysoko selektívne modulátory steroidových receptorov. Uvedené sú farmakologické dáta, ktoré indikujú, že tam opisované zlúčeniny majú vysokú afinitu k progesterónovému receptoru s malou alebo žiadnou krížovou reaktivitou na glukokortikoidový receptor. Hoci tam opisované zlúčeniny majú biologickú účinnosť, pretrváva potreba špecifických zlúčenín a kompozícií, ktoré by účinne modulovali glukokortikoidový receptor a boli by účinné pri liečbe imunitných, autoimunitných a zápalových ochorení.

Podstata vynálezu

V jednom uskutočnení predkladaného vynálezu sú zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I)

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, s výhradou, že žiadne dve dvojité väzby nie sú v susedných polohách;

R_b R₂, R₃ a R4 sú nezávisle vodík alebo E; alebo

R, a R₂ spoločne znamenajú -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -O- alebo -CH₂-, Y* znamená -C(O)- alebo -(C(R|₂)(Ri3))v-, kde R_l2 a Ri₃ nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a v znamená 1, 2 alebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CH₂-, -CH₂S(O)_t-, kde t ako je tu (t. j. v predkladanom vynáleze) použité znamená 0, 1 alebo 2,

-CH₂O-, -CH₂NR₇-, kde R₇ je definované, -NR₇-, kde R₇ je definované a -O-;

E znamená -L_E-R_E, kde L_Eje zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

1. kovalentnú väzbu

2. -0-,

3. -S(0)_r,

4. -C(X)-, kde X ako je tu použité je zvolené z O alebo S,

5. -NR₇-, kde R₇ ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

e) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

f) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,

g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

6. -NR₈C(X)NR₉-, kde R_s a R₉ ako sú tu použité sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

e) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

f) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

g) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

7. -X'C(X)-, kde X' ako je tu použité je O alebo S,

8. -C(X)X’-,

9. -X'C(X)X, kde X ako je tu použité je O alebo S, s výhradou, že ak X je O, tak najmenej jeden z X' alebo X je O,

10. -NR₈C(X)-,

11. -C(X)NR₈-,

12. -NR₈(X)X'-,

13. -X'C(X)NR_g-,

14. -SO₂NR₈-,

15. -NR₈SO₂-a

16. -NR_gSO₂NR₉-, kde skupiny (6) - (16) sú znázornené tak, že pravými koncami sa pripojujú k R_E a R_E znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej

1.-OH,

2. -OG, kde G znamená chrániacu skupinu -OH skupiny,

3.-SH,

4.-CN,

5. halogén,

6. halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

7. perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

8.-CHO,

9. -NR₇R₇., kde R₇· ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, ktorc nezávisle znamenajú arylovú alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

10. -C(X)NR₈R₉,

11. -OSO₂Rj ], kde R] i ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) aryl,

b) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 halogénovými substituentmi, a

e) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že ak R_E znamená (1) - (11), L_E znamená kovalentnú väzbu,

12. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

13. alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_E, pokiaľ L_E má iný význam než kovalentná väzba,

14. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_E, pokiaľ L_Emá iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (12), (13) a (14) môžu byť prípadne substituované 1,2 alebo 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

c) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

d)-CN,

e) halogén,

f)-CHO,

g)-NO

h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

j) -NR₇R₇.,

k) =NNR₇R₇.,

l) -NR7NR7R7, kde R₇ jc zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) vodík, ii) aryl, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka iv) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

v) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, vi) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami, vi i) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, viii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, substituovaný 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z arylu alebo cykloalkylu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, ix) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že dvojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka, a

x) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že trojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka,

m) -CO₂R|₍₎, kde R_lo ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) aryl, ii) aryl substituovaný 1, 2 alebo 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, iv) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a

v) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný arylovou alebo cykloalkylovou skupinou s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

n) -C(X)NR_gR₉,

o) =N-OR_l0,

P) =NR₁₀,

q) -S(0)_tR|o,

r) -X'C(X)R₁₀,

s) (=X)a

t) -OSO₂Rn,

15. cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

16. cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_E, ak L_E má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (15) a (16) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3 alebo 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) aryl,

c) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) halogén a

e) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

17. perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

18. aryl a

19. heterocyklus, kde skupiny (18) a (19) môžu byť prípadne substituované 1,2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

c) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

d) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

e) halogén,

f) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

g) tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) -NR₇R₇·,

j) -co₂R₁₀,

k) -OSO₂Rh, a

i) (=x);

Lz je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

3. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka,

b) spiroalkcnyl s piatimi alebo ôsmimi atómami uhlíka,

c) oxo,

d) halogén a

e) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

4. alkinylén s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

5. -NR₇-,

6. -C(X)-

7. -O-, a

8. -S(O)_t-a

R₅ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. halogén,

2. -C(=NR₇)OR₁₀,

3. -CN, s výhradou, že ak R₅ znamená (1), (2) alebo (3), L₂ znamená kovalentnú väzbu,

4. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

5. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L₂, pokiaľ L₂ má iný význam než kovalentná väzba,

6. cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

7. heterocyklus,

8. aryl, kde skupiny (4) - (8) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

b) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

c)-CN,

d) halogén,

e)-CHO,

f)-N0

g) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) períluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) -NR₈-R₉', kde R_g. a R₉· ako sú tu použité sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) vodík, ii) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iv) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami,

v) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, vi) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, víi) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, a aryl, viii) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka, ix) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén, -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, -NR₇R₇., -C0₂Rio, -OSO₂Rn, a (=X), alebo

R₈' a R₉· spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria kruh zvolený z:

i) aziridínu, ii) azetidínu, iii) pyrolidínu, iv) piperidinu,

v) pyrazínu, vi) morfolinu, vii) tiomorfolínu a viii) tiomorfolínsulfónu, kde (i) - (viii) môžu byť prípadne substituované 1,2 alebo 3 alkylovými skupinami s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

j) =nnr₈.r₉,

k) -NR₇NR₈.Rs).,

l) -co₂r₈,

m) -C(X)NR₈.R₉.,

n) =N-OR₈,

o) =NR₈,

P) -S(0)_tRio,

q) -X'C(X)R₈,

r) (=X),

s) -O-(CH₂)q-Z-R]₀, kde R_lo má uvedený význam, q ako je tu použité, znamená 1, 2 alebo 3, a Z ako je tu použité, znamená O alebo -S(O)_t-,

t) -OC(X)NR₈.R₉·,

u) -OSO₂R_lb

v) alkanoyloxy, kde alkylová skupina obsahuj e j eden až dvanásť atómov uhlíka,

w) -L_bR₃₀, kde Lg ako je tu použité, je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) kovalentnú väzbu, ii) -0-, iii) -S(O)„ a iv) -C(X)- a

R₃₀ ako je tu použité, je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_B, pokiaľ Lg má iný význam než kovalentná väzba, iii) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_B, pokiaľ L_B má iný význam než kovalentná väzba, kde (i), (ii) a (iii) môžu byť pripadne substituované cykloalkylom s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, arylom a heterocyklom, iv) aryl,

v) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylu s jedným až dvanástimi atóma mi uhlíka, halogénu, -NO₂, a -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký uhlík, vi) heterocyklus a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogénu, -NO₂, a -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký atóm uhlíka,

x) -X'C(X)XR₁₀,

y) -C(-NR₇)OR_io, a

z) -NR₇(X)NR₈R₉·,

Ϋ”₂₁ za predpokladu, že keď R₅ znamená (9), L₂ má iný význam než -NR₇- alebo -0-, kde dvojitá väzba uhlík-uhlík má konfiguráciu Z alebo E a R₁₉, R_2o a R₂₁ sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) halogén,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka a

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej

i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv)-CN,

v) halogén, vi)-CHO, vii)-N0 viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

x) -NR₈'R₉s xi) =NNR₈'R₉·, xii) -NR₇NR₈'R₉·, xiii) -CO₂R₁₀, xiv) -C(X)NR₈'R₉', xv) =N-OR₁₀, xvi) =NR_W, xvii) -S(O)_tR₁₀, xviii) -X'C(X)R₁₀, xix) (=X), xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, xxi) -OC(X)NR₈R₉., xxii) -L_bR₃₀, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -0S0₂Ri i, a xxv) -NR₇(X)NR₈.R_9S alebo

R₂₀ a R₂₁ spoločne znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej

a) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

b) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka a

c)

(alén), kde R₂₂ a R₂₃ nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a 10. cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, kde cykloalkenylová skupina alebo kruh, ktorý vytvoria spoločne R₂₀ a R_2I môžu byť prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH,

c) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny,

d)-CN,

e) halogén,

f)-CHO,

g)-no

h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, J) -nr₈.r₉·,

k) =NNR₈R₉·,

l) -NR₇NR_sR₉·,

m) -C0₂R|o,

n) -C(X)NR₈R_9S

o) =N-OR₁₀,

P) =NR₁₀,

q) -S(O)_tR|₀,

r) -X'C(X)R₁₀,

s) (=X),

t) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀,

u) -OC(X)NR₈.R₉·, ^v) -LbRío,

w) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

x) -OSO₂Rn, a

y) -NR₇(X)NR₈R₉.;

R₆ znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; alebo

-L₂-R₅ a Ré spoločne znamenajú ,>)<· kde d znamená 1, 2, 3 alebo 4, a A je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) -CH₂-,

b) -0-,

c) -S(O)_t, a

d) -NR₇-, alebo kde dvojitá väzba uhlík-uhlík môže mať konfiguráciu E alebo Z a R₂₆ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) aryl,

b) heterocyklus,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

e) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka a

f) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (a) až (f) môžu byť prípadne substituované 1,2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

x) -NR₈R₉·, xi) =NNR₈R₉·, xii) -NR₇NR₈R₉·, xiii) -CO₂R₁₀, xiv) -C(X)NR₈R₉·, xv) =N-ORjo, xvi) =NR_10> xvii) -S(O)_tR_l0, xviii) -X'C(X)R₁₀, xix) (=X), xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, xxi) -OC(X)NR₈R₉·, xxii) -L_bR₃₀, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -OSO₂R_lb a xxv) -NR₇(X)NR₈R₉..

Výhodnými uskutočneniami vynálezu sú tie zlúčeniny, kde Ri znamená vodík alebo -L_E-R_E, kde L_E je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. -O-

3. -C(O)O-,

4. -OC(O)-, a

5. -OC(O)O-,a

R_e je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

2. alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

3. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (1) až (3) môžu byť prípadne substituované,

4. -OH a

5. -NR₇R_T;

R₂ znamená vodík alebo -O-R_c, kde R_E znamená alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka:

R, a R₄ znamenajú vodík;

L₂ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka a

3. -NR₇-;

R₅ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. halogén,

2. -C(=NR₇)OR_10>

3. -CN,

4. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

5. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

6. heterocyklus,

7. aryl a

8.

pričom (4)-(7) a substituenty definované R_]9, R₂o a R_2bjednotlivo alebo spoločne, môžu byť prípadne substituované; a

R_ť znamená vodík; alebo -L2-R5 a R^ spoločne znamenajú

5« H

H , kde substituenty definované R₂₆ môžu byť prípadne substituované.

Preferovanejšie sú tie zlúčeniny, kde R_b R₂, R>. R₄ a R₆znamenajú vodík;

L₂ znamená kovalentnú väzbu alebo alkylénovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; a

R₅ je monocyklický aromatický karbocyklický kruh alebo je vzorca

kde monocyklický aromatický karbocyklický kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viac atómami halogénu, a substituenty definované R|₉ a R₂₀, a R_2] jednotlivo alebo spoločne môžu byť prípadne substituované.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na výrobu liečiva na selektívnu čiastočnú antagonizáciu, agonizáciu alebo moduláciu glukokortikoidového receptora.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na výrobu liečiva na liečbu ochorení ako sú zápal a imunitné, autoimumtné a zápalové ochorenia cicavca, kde liečba zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny majúcej vzorec (I).

V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu sú opisované farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca (I).

Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú, ale bez obmedzenia len na ne,

2.5- dihydro-ll-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano [3,4-f]chinolín,

2.5- dihydro-ll-metoxy-5-(2-propenyl)-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín,

2.5- dihydro-ll-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolín a

2.3.5- trihydro-l 1 -metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-4-metylén-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f] chinolín.

Opis vynálezu

Výraz „alkanoyl“ znamená alkylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.

Výraz „alkanoyloxy“ znamená alkanoylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez atóm kyslíka.

Výraz „alkenyl“ znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od uhľovodíka, ktorý má najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.

Výraz „alkoxy“ znamená alkylovú skupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine ccz atóm kyslíka.

Výraz „alkoxykarbonyl“ znamená esterovú skupinu, t. j. alkoxyskupinu pripojenú k východiskovej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.

Výraz „alkyl“ znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od nasýteného uhľovodíka.

Výraz „alkylén“ znamená bivalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od alkánu.

Výraz „alkinyl“ znamená monovalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od uhľovodíka, ktorý má najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.

Výraz „alkinylén“ znamená bivalentnú skupinu tvorenú priamym alebo rozvetveným reťazcom s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od alkínu.

Výraz „amino“ znamená skupinu -NH₂.

Výraz „aryl“ znamená mono- alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylovú skupina tiež môže byť kondenzovaná na cyklohexánový, cyklohexénový, cyklopentánový alebo cyklopenténový kruh.

Výraz „karboxy“ znamená skupinu -CO₂H.

Výraz „cykloalkenyl“ znamená monovalentnú skupinu odvodenú od cyklického alebo bicyklického uhľovodíka s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, obsahujúcu najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík.

Výraz „cykloalkyl“ znamená monovalentnú skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, odvodenú od nasýteného cyklického alebo bicyklického uhľovodíka.

Výraz „halogén“ znamená F, Cl, Br alebo I.

Výraz „heterocyklus“ znamená 4-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. Uvedené 4- a 5-členné heterocyklická kruhy obsahujú žiadnu až dve dvojité väzby, a 6- a 7-členné kruhy obsahujú žiadnu až tri dvojité väzby. Výraz „heterocyklus“ taktiež zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, v ktorých niektorý z uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na jeden alebo na dva kruhy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej arylový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh alebo iný monocyklický heterocyklický kruh.

Heterocyklické skupiny zahrnujú akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, ditiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfohnyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a podobne.

Medzi heterocykly tiež patria premostené bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je premostená alkylénovou skupinou, ako sú

ΛφΑ a podobne.

Heterocykly tiež zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzor-

kde X* znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -CH₂-, -CH₂O- a -0-, a Y* znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -C(O)- a -(C(R)₂)_V-, kde R znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, a v znamená 1 - 3. Medzi tieto heterocykly patrí 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl a podobne.

Výraz „N-chránená aminoskupina“ znamená skupiny určené na chránenie aminoskupiny proti nežiaducim reakciám počas syntézy. Obvykle používané N-chrániace skupiny sú uvedené v práci Greena „Protective Groups in Organic Synthesis“ (John Wiley & Sons, New York (1981)). Výhodné N-chrániace skupiny zahrnujú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, íerc-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, ŕerc-butyloxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Výraz „O-chránená karboxyskupina“ znamená esterovú alebo amidovú chrániacu skupinu karboxylovej kyseliny obvykle používanú na blokovanie alebo chránenie funkčnej skupiny karboxylovej kyseliny počas reakcií prebiehajúcich na iných funkčných miestach zlúčeniny. Chrániace skupiny karboxylovej skupiny sú uvedené v práci Greena „Protective Groups in Organic Synthesis“ (1981). Okrem toho, chrániacu skupinu karboxyskupiny je možné využiť v proliečivách, pretože chrániaca skupina karboxyskupiny sa ľahko odštiepuje in vivo, napríklad enzymatickou hydrolýzou, a uvoľňuje sa tak východisková biologicky aktívna zlúčenina. Pracovníkom v odbore sú tieto chrániace skupiny karboxyskupiny dobre známe, a široko sa používajú na chránenie karboxylových skupín penicilínu a cefalosporínov, ako je uvedené v U. S. patentoch č. 3 840 556 a 3 719 667.

Výraz „oxo“ znamená (=0).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť konvertované na „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ktoré predstavujú tie proliečivá zlúčenín podľa vynálezu, ktoré podľa lekárskeho posúdenia sú vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku kontaktu s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez toho, aby došlo k nežiaducim toxickým, dráždivým a alergickým odozvám, a to pri zdôvodnenom pomere prospech/riziko a účinnosti použitia pre daný cieľ, ako aj zwittteriónové formy zlúčenín podľa vynálezu v prípadoch, kedy sú možné.

Výraz „proliečivo“ znamená zlúčeniny, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na vlastnú zlúčeninu uvedeného vzorca, a to napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobný výklad k proliečivám je uvedený v práci autorov Higuchi T. a Stella V., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 séria A. C. S. Symposium a v práci Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon press, 1987.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ sa týka solí, ktoré sú podľa lekárskeho posúdenia vhodné na použitie, pri ktorom dochádza ku styku s tkanivami ľudí alebo nižších živočíchov, bez toho, aby došlo k vyvolaniu nežiaducich toxických, dráždivých alebo alergických a podobných odoziev, a je možné zdôvodniť pomer prospešnosť/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad v práci S. M. Berge a sp., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 - 19 sú farmaceutický prijateľné soli podrobne opísané. Tieto soli je možné pripraviť in situ počas konečnej izolácie a čistenia zlúčenín podľa vynálezu, alebo samostatne reakciou zlúčeniny vo forme voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické príklady adičných solí s kyselinami zahrnujú acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, hydrogensíran, borát, butyrát, gáfran, gáforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, malonát, metánsulfonát, 2-naflalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, tiokyanát, toluénsulfonát, undekanoát, valerát a podobné soli. Typické príklady solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín zahrnujú sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté a podobné soli, a taktiež soli obsahujúce amónne, kvartéme amóniové a amínové katióny zahrnujúce, ale bez obmedzenia len na ne, amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimctylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá. Tieto zlúčeniny sa označujú symbolmi „R“ alebo „S“, v závislosti od usporiadania substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka. Rozumie sa, že vynález zahrnuje tak rôzne stereoizoméry, ako aj ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi obsahujúce rovnaký podiel enantiomérov sú označené symbolom (±). Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa vynálezu je možné pripraviť synteticky z obchodne dostupných východiskových zložiek obsahujúcich asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou racemických zmesí a následným štiepením zmesí spôsobmi v odbore známymi. Ako príklad týchto spôsobov štiepenia je možné uviesť (1) naviazanie zmesi enantiomérov na chirálny pomocný prostriedok, separáciu získanej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a následné uvoľnenie opticky čistého produktu z pomocného prostriedku, alebo (2) priamou separáciou zmesi enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež existovať vo formách svojich geometrických izomérov. Vynález zahrnuje rôzne geometrické izoméry a ich zmesi, kde uvedené izoméry vyplývajú z usporiadania substituentov okolo dvojitej väzby uhlík-uhlík alebo z usporiadania substituentov vzhľadom na rovinu kruhu. Substituenty okolo dvojitej väzby sa označujú ako konfigurácia Z alebo E, pričom výraz „Z“ znamená substituenty na rovnakej strane dvojitej väzby uhlík-uhlík a výraz „E“ znamená substituenty na opačných stranách dvojitej väzby uhlík-uhlík. Usporiadanie substituentov okolo kruhu sa označuje ako cis alebo trans, pričom výraz „cis“ znamená substituenty na rovnakej strane roviny kruhu a výraz „trans“ znamená substituenty na opačných stranách roviny kruhu. Zmesi zlúčenín, v ktorých substituenty sú umiestnené tak na rovnakej strane kruhu, ako aj na strane opačnej sa označujú ako cis/trans.

Spôsoby štúdií s rádioligandovou väzbou s použitím ľudského glukokortikoidového a progesterónovcho cytosólového receptora

Použije sa spôsob opísaný v práci v Anál. Biochem. 1970, 37, 244 - 252, ktorá je do tohto textu včlenená odkazom. Cytosólové prípravky obsahujúce izoformu ľudského glukortikoidného receptora-α [GRX] a izoformu ľudského progesterónového receptora-A [PRA] sa získajú od Ligand Pharmaceuticals (San Diego, CA). Oba receptory sa klo nujú do bakulovírusových expresných vektorov a exprimujú v hmyzích bunkách SF21. [³H]-dexametazón (Dex, špecifická aktivita 82 - 86 ci/mmol) a [’HJprogesterón (Prog, špecifická aktivita 97 - 102 Ci/mmol) sa získajú od Amersham Life Sciences (Arlington Heights, IL). Platničky pre multiskríning zo sklených vlákien, typ C MAFC NOB, sa získajú od firmy Millipore (Burlington, MA). Hydroxyapatitový Bio-Gel HTP sa získa od firmy Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA). Tris(hydroxymetyl)aminometán (Tris), kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA), glycerol, ditiotreitol (DTT) a molybdénan sodný sa získajú od firmy Sigma Chemicals (St. Louis, MO). Scintilačná kvapalina Microscint-20 je dostupná v Packard Inštrument (Meriden, CT).

Pripravia sa základné roztoky (32 mM) hodnotených zlúčenín v dimetylsulfoxide (DMSO) a z uvedených 32 mM roztokov 50X roztoky v zmesi DMSO/etanol 50 : 50. Potom sa roztok 50X riedi pufrom na stanovenie väzby obsahujúcim 10 mM Tris-HCl, 1,5 mM EDTA, 10 % glycerolu, 1 mM DTT, 20 mM molybdénanu sodného, pri pH 7,5 - 4 °C. Reakčné prostredie na stanovenie väzby obsahuje 1 % DMSO/etanol.

Väzobné reakcie GRX a PRA sa uskutočňujú na platničkách Millipore Multiscreen. Pri stanovení väzby GR sa zmieša [³H]-Dex (~35 000 dpm (~0,9 nM), cytosólový GRX (~35 pg proteínu), testovaná zlúčenina a pufer na stanovenie väzby tak, aby celkový objem bol 200 pl, a zmes sa na platničke za miešania na miešačke inkubuje cez noc pri 4 °C. Špecifickou väzbou sa rozumie rozdiel medzi väzbou [³H]-Dex v neprítomnosti a v prítomnosti 1 pM neznačeného Dex.

Pri stanovení väzby PR sa zmieša [³H]-Prog (~36 000 dpm (~0,8 nM), cytosólový PRA (~40 pg proteínu), testovaná zlúčenina a pufer na stanovenie väzby tak, aby celkový objem bol 200 pl, a zmes sa na platničke za miešania na miešačke inkubuje cez noc pri 4 °C. Špecifickou väzbou sa rozumie rozdiel medzi väzbou [³H]-Prog v neprítomnosti a v prítomnosti 1 pM neznačeného Prog.

Po inkubácii cez noc sa do každej jamky pridá 50 pl hydroxyapatitovej (25 % hmotn./obj.) kaše a platne sa inkubujú na miešačke 10 minút pri °C. Potom sa tekutina odsaje pomocou rozvádzača vákua Millipore a každá jamka sa premyje s 300 pl ľadovo chladného pufra na stanovenie väzby. Potom sa do každej jamky pridá 250 pl tekutiny Packard Mikroscint-20, a obsah jamiek sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa stanoví rádioaktivita na odčítacom zariadení na platničkách Packard TopCount.

Stanovenie inhibičnej konštanty (Ki)

Koncentrácia hodnotených zlúčenín, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby (1C_SO) sa stanoví Hillovou analýzou z experimentálnych výsledkov stanovenia väzby. Hodnoty Ki hodnotených zlúčenín sa stanovia z Cheng-Prusoffovej rovnice, Ki = IC_5O/(1 + [L*]/K_l]), kde L* znamená koncentráciu rádioligandu a K_L znamená disociačnú konštantu rádioligandu stanovenú saturačnou analýzou. Pre GRX bola stanovená hodnota K_L ~ 1,5 nM a pre PRA K_L ~ 4,5 nM. Inhibičné schopnosti zlúčenín podľa vynálezu a ich selektivity proti GR a PR receptorom sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Ki (nM)
Príklad č.	GR	PR
1	230	10000
2	640	14000
3	200	10000
4	270	8600

Predložený vynález taktiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu spoločne s jedným alebo viac netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto farmaceutické kompozície je možné špecificky formulovať na orálne podanie v pevnej alebo v tekutej forme, na parenterálne podanie alebo na podanie rektálne.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať ľuďom a iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálnc, topicky (ako prášky, masti alebo kvapky), bukálne alebo ako nazálny sprej. Výraz „parenterálne“ zahrnuje spôsoby podania, medzi ktoré patrí intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intrastemálne, subkutánne a intraartikuláme injekčné a infúzne podanie.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu pre parenterálnu injekciu zahrnujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, a taktiež sterilné prášky určené pred aplikáciou na rekonštitúciu na sterilné injektovateľné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako je glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a podobne), a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej), a injektovateľné organické estery ako je etyloleát. Vhodnú tekutosť je možné zaistiť napríklad v prípade disperzií použitím poťahových prostriedkov ako je lecitín a dodržovaním potrebnej veľkosti častíc, a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov. Na druhej strane znížená veľkosť častíc podporuje biologickú aktivitu.

Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvantné prostriedky, ako sú konzervačné prostriedky, emulgátory a dispergačné prostriedky. Preventívnu ochranu pred účinkami mikroorganizmov je možné poskytnúť prídavkom rôznych antibakteriálnych a fungicídnych prostriedkov ako je napríklad paraben, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Tiež môže byť žiaduci prídavok izotonizujúcich prostriedkov ako sú cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺženú absorpciu je možné pri injekčných liekových formách docieliť prostriedkami predlžujúcimi absorpciu, ako je monostearan hlinitý a želatína.

V niektorých prípadoch, s cieľom predĺžiť účinok liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulámej injekcie. To je možné docieliť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej formy, ktorá má nízku rozpustnosť vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti rozpúšťania, ktorá naopak závisí od veľkosti kryštálov a kryštalickej formy. Alternatívne je možné predĺženú absorpciu parenterálne podávaného liečiva docieliť rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.

Depotné injekčné formy sa pripravujú pomocou matríc mikrozapuzdreného liečiva v biodegradabilných polyméroch ako je polylaktid-polyglykolid.

V závislosti od pomeru liečiva k polyméru a od povahy konkrétne použitého polyméru je možné riadiť uvoľňovanie liečiva. Príklady ďalších biodegradabilných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injekč né prípravky je možné tiež pripraviť zachytením liečiva v lipozómoch alebo v mikroemulziách, kompatibilných s telesnými tkanivami.

Injekčné prípravky je možné sterilizovať napríklad cez filter zachytávajúci baktérie alebo včlenením sterilizačných prostriedkov do pevných sterilných kompozícií, ktoré sa pred použitím rozpúšťajú alebo dispergujú v sterilnej vode alebo v iných sterilných injekčných médiách.

Pevné liekové formy na orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V prípade pevných liekových foriem sa účinná zlúčenina zmieša s najmenej jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, ako je citran sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivá alebo nastavovacie prísady ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivá ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, c) zvlhčujúce prostriedky ako glycerol, d) prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, niektoré silikáty a uhličitan sodný, e) prostriedky spomaľujúce rozpúšťanie ako je parafín, f) prostriedky urýchľujúce absorpciu ako sú kvartéme amóniové zlúčeniny,

g) zmáčacie prostriedky ako je napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbenty, ako je kaolínová a bentonitová hlinka, a i) klzné prostriedky ako je mastenec, stearan vápenatý, stearan horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsíran sodný a ich zmesi. V prípade toboliek, tabliet a piluliek môžu uvedené liekové formy obsahovať tlmiace prísady.

Tuhé kompozície podobného typu je možné tiež použiť vo forme náplní mäkkých a tvrdých želatínových toboliek s použitím prísad ako je laktóza alebo mliečny cukor tiež s použitím polyetylénglykolov s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobných prostriedkov.

Pevné liekové formy ako sú tablety, dražc, pilulky a granuly, je možné pripraviť vo formách vybavených vhodnými poťahmi a vrstvami ako sú enterosolventné poťahy a ďalšie poťahy známe v odbore farmaceutickej technológie. Tieto formy môžu obsahovať prostriedky neprepúšťajúce svetlo a môžu byť vo formách, z ktorých sa účinná zložka (zložky) uvoľňujú iba alebo predovšetkým v určitej časti gastrointestinálneho traktu, prípadne s oddialeným uvoľňovaním. Príklady vhodných nosných kompozícií, ktoré je možné v týchto prípadoch použiť, zahrnujú polyméme substancie a vosky.

Účinné zlúčeniny môžu tiež byť v mikrozapuzdrenej forme, a ak je to vhodné, s jednou alebo s viacerými uvedenými prísadami.

Tekuté liekové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, sirupy a tinktúry. Okrem účinných zlúčenín môžu tekuté liekové formy obsahovať inertné riedidlá obvykle používané v odbore, ako je napríklad voda alebo ďalšie rozpúšťadlá, prostriedky podporujúce rozpustnosť a emulgátory ako je etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami a ich zmesi.

Okrem inertných riedidiel môžu uvedené orálne kompozície obsahovať adjuvantné prísady ako sú zmáčacie prostriedky, emulgátory, suspendačné prostriedky, sladidlá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu, a parfemačné prostriedky.

Suspenzie môžu okrem účinných zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky ako napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant, a ich zmesi.

Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne vo forme čapíkov, ktoré sa pripravujú zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pri teplote miestnosti v tuhom stave, ale pri telesnej teplote sú tekuté, a teda v rekte alebo vo vaginálnej dutine sa topia a uvoľňujú účinnú zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať vo forme lipozómov. V odbore je známe, že lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových substancií. Lipozómy sú tvorené mono- alebo viacvrstvovými hydratovanými tekutými kryštálmi, dispergovanými vo vodnom médiu. Je možné použiť každý netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid, ktorý je schopný lipozómy tvoriť. Kompozície podľa vynálezu v lipozómovej forme môžu obsahovať okrem zlúčeniny podľa vynálezu tiež stabilizátory, konzervačné prostriedky, prísady a podobne. Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), tak prirodzeného, ako aj syntetického pôvodu.

Spôsoby prípravy lipozómov sú v odbore známe. Pozri napríklad Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), str. 33 a ďalšie.

Liekové formy na topické podanie zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prípravky. Účinná zlúčenina sa zmieša za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a podľa potreby s konzervačnými prostriedkami, puframi alebo hnacími plynmi. Rozumie sa tiež, že vynález zahrnuje oftalmické prípravky, ako sú očné masti, prášky a roztoky.

Skutočný obsah účinných zložiek vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť rôzny, tak aby sa docielil taký obsah účinnej zlúčeniny (zlúčenín), ktorý je účinný na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy daného pacienta, v daných kompozíciách a pre daný spôsob podania. Zvolená dávková hladina závisí od účinnosti danej zlúčeniny, od spôsobu podania, závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť, a stavu a predchádzajúceho spôsobu liečby daného pacienta. Jednako však podľa doterajších skúseností v odbore sa začína s dávkami nižšími než sú dávky potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a postupne sa dávky zvyšujú, pokiaľ sa nedocieli požadovaný terapeutický účinok.

Vo všeobecnosti sú uvedené dávky v rozmedzí asi 1 až asi 50, výhodnejšie asi 5 až 20 mg účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti a deň pri orálnom podaní pacientovi patriacemu medzi cicavce. Ak je to potrebné, je možné účinnú dennú dávku rozdeliť z hľadiska podávania na viac dávok, napríklad na dve až štyri samostatné denne podávané dávky.

Použite skratky

V nasledujúcom opise schém a v príkladoch sú použité nasledujúce skratky: BF₃OEt₂ pre fluorid boritý-dietyl-eterát; DMF pre Ν,Ν-dimetylformamid; DMSO pre dimetylsulfoxid a THF pre tetrahydrofúrán.

Spôsoby syntézy

Zlúčeniny a postupy podľa vynálezu budú zrejmejšie z nasledujúcich schém syntézy, ktorá znázorňujú možné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.

Syntézy zlúčenín podľa vynálezu sú znázornené na schémach 1 a 2.

Schéma 1

Podľa schémy 1 sa metyl-2-hydroxy-3-metoxybenzoát (izovanilín) nitruje dusitanom sodným v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, na fenol IA. Zlúčenina 1A sa potom prevedie na triflát 1B pomocou činidiel ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Potom sa pomocou výmeny lítium/halogén pri substrátoch ako je 2-brómanizol s organolítnymi činidlami ako je butyllítium a následným spracovaním získaného aniónu s trialkylborátom ako je trimetyl- alebo triizopropylborát a hydrolýzou so silnou kyselinou ako je 2 M HC1 získa derivát kyseliny boritej 1C. Kondenzáciou zlúčeniny 1B so zlúčeninou 1C v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je tetra-kis(trifenylfosfínjpaládium (0) alebo dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) sa získa bifenyl ID. Zmydelnením zlúčeniny ID s bázou ako je hydroxid lítny, sodný alebo draselný sa získa karboxylová kyselina 1E. Konverzia zlúčeniny 1E na laktón 1F sa uskutoční Lewisovými kyselinami ako je BBr₃. Spracovaním zlúčeniny 1F s nenukleofilnou bázou ako je Cs₂CO₃ a alkyláciou získaného fenolu činidlami ako je dimetylsulfát alebo metyljodid sa získa alkylaryléter 1 G. Redukciou nitroskupiny v zlúčenine 1G plynným vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je 10 % paládium na uhlíku sa získa anilín IH. Konverzia zlúčeniny IH na 1J sa uskutoční cyklizačnou reakciou podľa Skraupa. Potom sa zlúčenina 1J prevedie na metylacetál 1K dvojstupňovým spôsobom spočívajúcim v konverzii zlúčeniny 1J na jej hemiacetál pomocou činidiel ako je diizobutylalumíniumhydrid a s následnou kyslo katalyzovanou éterifíkáciou hemiacetálu kyselinou, ako je monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej. Zlúčeninu 1J je možné taktiež postupne spracovať s Lewisovými kyselinami ako je BF₃-OEt₂ a organomagnéziumchloridmi, bromidmi alebo jodidmi ako je fenylmagnéziumbromid, a pripraviť tak zlúčeniny opísané v príklade 1.

Schéma 2

Acetál 1K je tiež možné spracovať s nukleofilnými činidlami ako je alyltrimetylsilán v prítomnosti Lewisových kyselín ako je fluorid boritý-dietyleterát, a získajú sa tak zlúčeniny uvedené v príklade 2.

Zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu budú zrejmejšie v spojitosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú určené iba na ďalšie objasnenie vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je vymedzený pripojenými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

2,5-Dihydro-l l-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f] chinolín

Príklad IA

Roztok metyl-2-hydroxy-3-metoxybenzoátu (20,0 g, 110 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml) sa pri 0 °C spracuje s roztokom dusitanu sodného (10,2 g, 121 mmol) vo vode (70 ml), počas 45 minút, potom sa zmes mieša 30 minút pri 0 ^CC a potom sa vleje na ľad (450 ml). Zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa chladnou vodou a vysušením vo vákuu sa získa požadovaný produkt.

MS (DCI/NH₃) m/z 245 (M + NH₄)⁺;

'HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 11,73 (s, IH), 8,45 (d, J = = 7,8 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, IH), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s,3H).

Príklad 1B

Zlúčenina podľa príkladu IA (5,74 g, 25,3 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri -40 °C spracuje počas 30 minút s diizopropyletylamínom (13,2 ml, 75,9 mmol) a s čerstvo predestilovaným anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej (10,0 g, 35,4 mmol) cez pridávací lievik a zmes sa mieša počas 15 minút pri -40 °C, kedy východiskový fenol zreaguje, zmes sa zaleje vodou (30 ml), mieša sa pri 23 °C, dokiaľ nevznikne homogénny dvojfázový roztok, a potom sa zmes spracuje s dichlórmetánom (65 ml). Organický extrakt sa potom postupne premyje 5 % kyselinou chlorovodíkovou, soľným roztokom a nasýteným NaHCO₃, vysuší sa (Na₂SO₄), prefiltruje sa a zahustí sa. Rekryštalizáciou z horúcich hexánov sa získa požadovaná zlúčenina. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pomocou zmesi 15 % etylacetát/hexány a získa sa tak požadovaná zlúčenina, ktorú je možné uchovávať bez obmedzenia v atmosfére dusíka pri -10 °C bez detegovateľného rozkladu. T. t. 84 - 86 °C;

MS (DCI/NHj) m/z 377 (M + NH₄)⁺;

Ή NMR(300 MHz, CDC1₃) δ 8,46 (d, J = 7,8 Hz, IH), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, IH), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H);

^l3C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 162,4, 152,6, 146,6, 141,4, 126,4, 120,6, 118,1, 111,1,57,1,53,2;

Analýza: vypočítané pre C₁₀H₈F₃NO₈S: C 33,43; H 2,24; N 3,89. Nájdené: C 33,69; H 2,27; N 3,81.

Príklad 1C

Roztok 2-brómanizolu (31,6 g, 169 mmol) v THF (320 ml) sa pri -78 °C spracuje s butyllítiom (74,3 ml roztoku 2,5 M v hexánoch, 186 mmol) počas 30 minút, mieša sa 30 minút pri -78 °C, spracuje sa s triizopropylborátom (48,7 ml, 211 mmol) v dietyléteri (20 ml) počas 45 minút, mieša sa pri -78 °C 30 minút, potom sa mieša 2 hodiny pri 23 °C, vleje sa na zmes ľadu (150 ml), 3 M HCl (150 ml), a etylacetátu (600 ml) a potom sa zmes intenzívne mieša, dokiaľ sa nevytvorí homogénny dvojfázový roztok (pH 2). Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa vysuší (Na₂SO₄), prefiltruje sa, zahustí sa, znovu sa prefiltruje a premytím hexánmi (2 x 30 ml) sa získa požadovaná zlúčenina. (Poznámka: pomalý prídavok triizopropylborátu je dôležitý na zabránenie tvorby vedľajších produktov vyplývajúcej z nadbytku organolítia. Kyselina boritá sa vysuší krátko vo vákuu (30 minút) a potom sa uchováva pod dusíkom až do použitia).

MS (DCI/NHj) m/z 170 (M + NH₄)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,67 (s, 2H), 7,57 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, IH), 7,87 (ddd, J = 7,9, 7,4, 1,4 Hz, IH), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,81 (s,3H).

Príklad ID

Mechanicky miešaná zmes zlúčeniny podľa príkladu IB (7,22 g, 20,1 mmol), zlúčeniny podľa príkladu 1C (1,98 g, 13,1 mmol, 0,65 ekv.) a fosforečnanu draselného (8,53 g, 40,2 mmol) sa postupne spracuje s bezvodým dioxánom (85 ml) a s tetrakis(trifenylfosfin)paládiovým (0) katalyzátorom (1,13 g, 1,00 mmol) a zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku, pričom v intervale 6 a 12 hodín sa zmes spracuje s 2 podielmi zlúčeniny podľa príkladu 1C (každý podiel má hmotnosť 1,98 g), potom sa zmes ochladí na 23 °C a rozdelí sa medzi etylacetát (300 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa premyje s 10 % NaOH (50 ml) a soľným roztokom (50 ml), vysuší sa (Na₂SO₄), prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi 20 % etylacetátu/hexány a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

T. t. 137,5 - 140 °C;

MS (DCI/NHj) m/z 335 (M + NH₄)⁺ a 318 (M + H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,36 (d, J = 2,2 Hz, IH),

7,93 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,39 (ddd, J = 8,4, 7,5, 1,5 Hz, IH), 7,12 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, IH), 7,04 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 3H);

Analýza: vypočítané pre C|₆H_1SNO₆: C 60,56; H 4,76; N 4,41. Nájdené: C 60,64; H 4,51; N 4,39.

Príklad 1E

Roztok zlúčeniny podľa príkladu ID (2,08 g, 6,55 mmol) v THF (10 ml) sa spracuje pri 23 ^CC s metanolom (10 ml) a s 20 % KOH, mieša sa pri 23 °C 6 hodín, zriedi sa etylacetátom (30 ml) a vodou (20 ml) a zmes sa rozdelí. Organický extrakt sa extrahuje vodou (10 ml) a spojené vodné podiely sa ochladia v ľadovo chladnej vode, okyslia sa na pH 2 spracovaním po kvapkách so 6 M HCl a premyjú sa chladnou vodou (10 ml). Zvyšok sa vysuší vo vákuu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M + NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 13,01 (br s, IH), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,33 (ddd, J = 8,4, 7,6, 1,7 Hz, IH), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).

Príklad 1F

Zlúčenina podľa príkladu 1E (2,96 g, 9,75 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa pri -78 °C spracuje bromidom boritým (5,53 ml, 58,5 mmol, 6 ekv), zmes sa ohreje na 23 °C, pričom všetok bromid boritý prejde do roztoku za tvorby tmavého červenooranžového homogénneho roztoku, potom sa roztok znovu ochladí na -78 “C a reakcia sa preruší prídavkom bezvodého metanolu (15 ml). Po dvoch hodinách miešania pri -78 °C sa chladiaci kúpeľ odstráni, reakčná zmes sa zahustí, aby sa odstránil trimetylborát vzniknutý počas prídavku metanolu. Zvyšok sa spracuje s dichlórmetánom (30 ml) a s metanolom (3 ml), ochladí sa na 0 °C, a filtráciou sa získa požadovaná zlúčenina. Zahustením filtrátu sa získa druhý podiel požadovanej zlúčeniny.

T. t. > 270 °C

MS (DCI/NH₃) m/z 275 (M + NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,11 (s, IH), 9,00 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,04 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,62 (t, J = 7,6, IH), 7,46-7,38 (m, 2H).

Príklad 1G

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1F (279 mg, 1,08 mmol) a bezvodý uhličitan cézny (495 mg, 1,52 mmol) v suchom DMF (5 ml) sa po kvapkách pri 23 °C spracuje s metyljodidom (95 ml, 1,5 mmol), reakčná zmes sa mieša 2,5-hodiny pri 23 °C, zriedi sa vodou (3 ml) a zmesou etylacetát/hexán 1 : 1 (20 ml) a mieša sa 15 minút. Tuhé podiely vzniknuté na rozhraní tejto dvojfázovej zmesi sa odfiltrujú, premyjú sa vodou (3 ml) a vysušením vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina.

T. t. 250 - 253 °C

MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M + NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9,01 (dd, J = 7,9 Hz, IH),

8,94 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,59 (ddd, J = 7,9, 7,4, 1,6 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, IH), 7,37 (ddd, J = 7,7, 7,4, 1,4 Hz, IH), 4,22 (s, 3H).

Príklad IH

Roztok zlúčeniny pripravenej spôsobom podľa príkladu 1G (241 mg, 0,888 mmol) v suchom dioxáne (7 ml) sa pri 23 °C spracuje s 10 % paládiom na uhlíku (25 mg). Refluxový chladič je v tomto usporiadaní pripojený k reakčnej nádobe trojcestným adaptérom s pripojeným balónom naplneným vodíkom. Roztok sa zahreje na 60 °C, uskutočnia sa tri cykly prebublania/plnenia vodíkom, uskutoční sa hydrogenácia pri atmosférickom tlaku počas 24 hodín, reakčná zmes sa za horúca prefiltruje cez Celíte* a premyje sa ďalším podielom horúceho THF (2 x 20 ml). Zahustením filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina.

T. t. 230 - 235 °C;

MS (DCI/NH₃) m/z 259 (M + NH₄)⁺, 242 (M + H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,75 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, IH), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, IH), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, IH), 5,99 (br s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Príklad 1J

Roztok zlúčeniny podľa príkladu IH (202 mg, 0,837 mmol), acetón (s čistotou pre HPLC, 30 ml) a jód (70 mg, 0,276 mmol) sa tesne uzatvoria v ACE sklenenej vysokotlakovej nádobe (250 ml), nádoba sa umiestni do vopred vyhriateho olejového kúpeľa (105 °C) a reakčná zmes sa mieša 10 hodín pri 105 °C, potom sa ochladí na 23 “C a reakčná zmes sa zahustí. Získaný hnedý olej sa prečisti rýchlou chromatografiou zmesou 5 % - 10 % - 30 % etyiacetátu/hexány) a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

T. t 229-231 °C;

MS(DCI/NH₃) m/z 339 (M + NH₄)⁺, 322 (M + H)⁺; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,76 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, IH), 7,35 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,30 - 7,22 (m, 2H),

6,95 (br s, IH), 6,82 (s, IH), 5,36 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,90 (s,3H), 1,22 (s, 6H);

Analýza: vypočítané pre C₂₀Hi₉NO₃: C 74,75; H 5,96; N 4,36. Nájdené: C 74,71; H 5,92; N 4,40.

Príklad 1K

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1J (340 mg, 1,06 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách spracuje počas 20 minút pri -78 °C s diizobutylalumíniumhydridom (2,22 ml 1,0 M roztoku v toluéne, 2,22 mmol), a potom sa mieša 1 hodinu pri -78 °C, kedy TLC analýza reakčnej zmesi (po prerušení reakcie nasýteným NH₄C1) indikuje takmer kompletnú konverziu na požadovaný laktol a malé množstvo diolu vzniknutého ďalšou redukciou laktónu. Potom sa roztok preleje nasýteným vínanom sodno-draselným (roztok Rochellovej soli, 5 ml), ohreje sa na teplotu miestnosti, zaleje sa etylacetátom (25 ml) a ďalším nasýteným vínanom sodno-draselným (10 ml) a zmes sa intenzívne premiešava, až vznikne homogénny dvojfázový roztok. Potom sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x10 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa soľným roztokom (10 ml), vysušia sa (Na₂SO₄), prefiltrujú sa a zahustením sa získa surový laktol.

Surový laktol sa suspenduje pri 20 °C v metanole (20 ml), spracuje sa s monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (35 mg, 10 % hmotn./hmotn ), zmes sa mieša 1 hodinu, ohreje sa na 10 °C, vleje sa do nasýteného NaHCO₃(20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 45 ml). Extrakty sa premyjú soľným roztokom (10 ml), (Na₂SO₄), prefiltrujú sa a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím 30 % hexánov/dichlórmetánu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

MS (DCI/NHj) m/z 306 (M - OCH₃)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ô) δ 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, IH), 7,16 - 6,96 (m, 3H), 6,47 (s, IH), 6,33 (s, IH), 5,38 (br s, IH), 5,08 (s, IH), 3,81 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).

Príklad ÍL

2,5-Dihydro-l 1 -metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano [3,4-f] chinolín

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1K (94 mg, 0,278 mmol) v dichlórctánc (12 ml) sa pri -10 °C spracuje s čerstvo predestilovaným BF₃OEt₂ (96 ml, 0,780 mmol), reakčná zmes sa mieša 5 minút pri -10 °C, potom sa po kvapkách spracuje s fenylmagnéziumbromidom (279 ml 3,0 M roztoku) v dietyléteri (0,834 mmol), mieša sa 30 minút pri -10 °C, vleje sa do nasýteného NaHCO₃ (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 25 ml). Extrakt sa premyje soľným roztokom (5 ml), vysuší sa (Na₂SO₄), prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím toluénu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 384 (M + H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, IH), 7,23 - 7,13 (m, 5H), 6,90 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 6,83 - 6,72 (m, 2H), 6,78 (s, IH), 6,48 (s, IH), 6,34 (br s, IH), 5,29 (s, IH), 3,83 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), pre C₂₆H₂₅NO₂ M* vypočítané: 383.1885; nájdené: 383.1875;

Príklad 2

2.5- Dihydro-l 1 -metoxy-5-(2-propenyl)-2,2,4-trimetyl-1H-[1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolin

Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1K (102 mg, 0,302 mmol) a trimetylalylsilánu (288 ml, 1,81 mmol) v dichlórmetáne (6 ml) sa spracuje pri -78 “C s čerstvo predestilovaným BF₃OEt₂ (112 ml, 0,907 mmol), ohreje sa na 23 °C, mieša sa 1,5-hodiny, potom sa vleje do nasýteného NaHCO₃ (5 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Extrakt sa premyje soľným roztokom (3 ml), vysuší sa (Na₂SO₄), prefiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou s použitím 100 % toluénu a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

T. t. 84 - 86 °C;

MS (DCI/NHj) m/z 348 (M + H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,14 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, IH), 7,08 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, IH), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, IH), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,37 (s, IH), 6,28 (s, IH), 5,88 - 5,73 (m, 2H), 5,35 (s, IH), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,47 - 2,31 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); Analýza: vypočítané pre C₂₃H₂₅NO: C 79,51; H 7,25;

N 4,03. Nájdené: C 74,98; H 7,18; N 3,97.

Príklad 3

2.5- Dihydro-11 -metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-1 H-[ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolín

Zmes horčíkových hobliniek (194 mg, 8,00 mmol) a 1-bróm-3,5-dichlórbenzénu (1,81 g, 8,00 mmol) a dietyléteru (10 ml) sa spracuje so stopovým množstvom jódu a mieša sa pri teplote mierneho spätného toku 2 hodiny, kedy všetok horčík zreaguje.

Tento roztok Grignardovho činidla sa uchováva pod dusíkom a ihneď sa spracuje so zlúčeninou podľa príkladu 1K spôsobom podľa príkladu ÍL a získa sa tak požadovaná zlúčenina.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,04 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 7,52 - 7,43 (m, IH), 7,13 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, IH), 7,00 - 6,78 (m, 4H), 6,80 (s, IH), 6,52 (s, IH), 6,47 (br s, IH), 5,32 (br, s, IH), 3,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), pre C₂₆H₂₃C1₂NO₂ M⁺ vypočítané: 451.1106; nájdené: 451.1117.

Príklad 4

2.3.5- Trihydro-11 -metoxy-5-(3,5 -dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-4-metylén-1 H- [ 1 ]benzopyrano[3,4-f]chinolín

Zlúčenina podľa príkladu 1K a 3,5-dichlórfenylmagnéziumbromid sa spracujú spôsobom podľa príkladov ÍL a 3 za získania titulnej zlúčeniny.

MS(DC1/NH₃) m/z 452 (M + H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,04 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, IH), 7,50 - 7,42 (m, IH), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 7,01 - 6,77 (m, 4H), 6,70 (br s, IH), 6,52 (s, IH), 6,39 (s, IH), 4,79 (br s, IH), 1,82 (s, 3H), 2,38-2,11 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);

HRMS (FAB/NBA), pre C₂₆H₂₃C1₂NO₂ M⁺ vypočítané: 451.1106; nájdené: 451.1098.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde symbol — znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, s výhradou, že žiadne dve dvojité väzby nie sú v susedných polohách;

R_b R₂, R₃ a R₄ každý nezávisle znamenajú vodík alebo E; alebo

Ri a R₂ spoločne znamenajú -X*-Y*-Z*-, kde X* znamená -O- alebo -CH₂-, Y* znamená -C(O)- alebo -(C(R₁₂)(Ri₃)),.-, kde R₁₂ a R₁₃ nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a v znamená 1, 2 alebo 3, a Z* znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CH₂-, -CH₂S(O)_t-, kde t ako je tu použité znamená 0, 1 alebo 2, -CH₂O-, -CH₂NR₇-, kde R₇je definované, -NR₇-, kde R₇ je definované a -O-;

E znamená -L_E-R_E, kde L_E je zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

1. kovalentnú väzbu,
2. -0-,
3. -S(O)_t-,
4. -C(X)-, kde X ako je tu použité je zvolené z O alebo S,
5. -NR₇-, kde R₇ ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

e) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

f) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,

g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
6. -NR₈C(X)NR₉-, kde R₈ a R₉ ako sú tu použité sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

e) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl alebo cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

f) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

g) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,
7. -X'C(X)-, kde X' ako je tu použité je O alebo S,
8. -C(X)X'-,
9. -X'C(X)X, kde X ako je tu použité je O alebo S, s výhradou, že ak X je O, tak najmenej jeden z X' alebo X” znamená O,
10. -NR₈C(X)-,
11. -C(X)NR₈-,
12. -NR₈(X)X'-,
13. -X'C(X)NR₈-,
14. -SO₂NR₈-,
15. -NR₈SO₂-a
16. -NR₈SO₂NR₉-, kde skupiny (6) - (16) sú znázornené tak, že pravými koncami sa pripojujú k R_E a R_E znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej

1.-OH,

2. -OG, kde G znamená chrániacu skupinu -OH skupiny,

3.-SH,

4.-CN,

5. halogén,

6. halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

7. perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

8.-CHO,

9. -NR₇R_T, kde R₇· ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) aryl,

c) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

e) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

f) aikoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami,

g) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi, ktoré nezávisle znamenajú arylovú alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

i) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

j) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

10. -C(X)NR₈R₉,

11. -OSO₂Rh, kde Rh akoje tu použitéje zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) aryl,

b) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1,2, 3 alebo 4 halogénovými substituentmi, a

e) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že ak R_E znamená (1) - (11), L_E znamená kovalentnú väzbu,

12. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

13. alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_E, pokiaľ L_E má iný význam než kovalentná väzba,

14. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_I:, pokiaľ L_E má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (12), (13) a (14) môžu byť prípadne substituované 1,2 alebo 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

c) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

d)-CN,

e) halogén,

f)-CHO,

g)-no

h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

j) -nr₇r_t,

k) =NNR₇R₇·,

l) -NR₇NR₇.R₇·., kde R₇» je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) vodík, i >) aryl, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, iv) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

v) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, vi) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná 1 alebo 2 arylovými skupinami, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, viii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, substituovaný 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými z arylu alebo cykloalkylu s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, ix) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že dvojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka, a

x) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že trojitá väzba uhlík-uhlík nie je priamo pripojená k atómu dusíka,

m) -CO₂R₁₀, kde R_lo ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) ary·, ii) aryl substituovaný 1, 2 alebo 3 alkylovými skupinami obsahujúcimi jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, iv) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka a

v) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný arylovou alebo cykloalkylovou skupinou s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

n) -C(X)NR₈R₉,

o) =N-ORio,

p) =NRjo,

q) -S(O)_tR₁₀,

r) -X'C(X)R_IO,

s) (=X)a

t) -OSO₂Rn,

15. cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

16. cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_E, ak L_E má iný význam než kovalentná väzba, kde skupiny (15) a (16) môžu byť prípadne substituované 1,2, 3 alebo 4 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) aryl,

c) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) halogén a

e) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,
17. perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,
18. aryl, a
19. heterocyklus, kde skupiny (18) a (19) môžu byť prípadne substituované

1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

c) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

d) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

e) halogén,

f) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

g) tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) -NR₇R₇,

j) -CO₂R₁₀,

k) -OSO₂Rna

l) (=x);

L₂je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

3. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1 alebo 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka,

b) spiroalkenyl s piatimi alebo ôsmimi atómami uhlíka,

c) oxo,

d) halogén a

e) -OH, s výhradou, že dve skupiny -OH nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

4. alkinylén s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

5. -NR₇-,

6. -C(X)-,

7. -O-a

8. -S(O)_t-a

R₅ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. halogén,

2. -C(=NR₇)OR₁₀,

3. -CN, s výhradou, že ak R₅ znamená (1), (2) alebo (3), L₂ znamená kovalentnú väzbu,

4. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

5. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L₂, pokiaľ L₂ má iný význam než kovalentná väzba,

6. cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

7. heterocyklus,

8. aryl, kde skupiny (4) - (8) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3,4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

b) -SH, s výhradou, že dve -SH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka,

c) -CN,

d) halogén,

e) -CHO,

0 -NO₂,

g) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

h) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) -NR₈-R₉·, kde R₈· a R₉. ako sú tu použité sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) vodík, ii) alkanoyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iii) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, iv) alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka a je substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami,

v) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, vi) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, vii) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, a aryl, viii) alkenyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka, ix) alkinyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k atómu dusíka,

x) aryl, xi) aryl substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxykarbonyl, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogén, -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, tioalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, perfluóralkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, -NR₇R₇., -CO₂R|₀, -OSO₂Rn, a (=X), alebo

R₈. a R₉' spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria kruh zvolený z:

i) aziridínu, ii) azetidínu, iii) pyrolidínu, iv) piperidínu,

v) pyrazínu, vi) morfolínu, vii) tiomorfolínu a viii) tiomorfolínsulfónu, kde (i) - (viii) môžu byť prípadne substituované 1, 2 alebo 3 alkylovými skupinami s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

j) =nnr₈.r₉.,

k) -NR₇NR₈.R₉.,

l) -co₂R₈,

m) -C(X)NR₈.R₉.,

n) =N-OR₈,

o) =NR₈,

p) -S(O),R₁₀,

q) -X'C(X)R₈,

r) (=X),

s) -O-(CH₂)q-Z-R|₀, kde Rjq má uvedený význam, q ako je tu použité znamená 1, 2 alebo 3, a Z ako je tu použité znamená O alebo -S(O)_t-,

t) -OC(X)NR₈.R₉.,

u) -OSO₂R_n,

v) alkanoyloxy, kde alkylová skupina obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

w) -L_BR₃₀, kde L_b ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) kovalentnú väzbu, ii) -0-, iii) -S(O)_t, a iv) -C(X)- a

R₃₀ ako je tu použité je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

i) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka dvojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_B, pokiaľ L_B má iný význam než kovalentná väzba, iii) alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, s výhradou, že atóm uhlíka trojitej väzby uhlík-uhlík nie je priamo pripojený k L_B, pokiaľ L_B má iný význam než kovalentná väzba, kde (i), (ii) a (iii) môžu byť prípadne substituované cykloalkylom s tromi až dvanástimi atómami uhlíka, -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené k rovnakému atómu uhlíka, arylom, a heterocyklom, i v) aryl,

v) aryl substituovaný 1, 2, 3,4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogénu, -N0₂, a -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký uhlík, vi) heterocyklus a vii) heterocyklus substituovaný 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentmi nezávisle zvolenými z alkylu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, halogénu, -N0₂, a -OH, s výhradou, že dve -OH skupiny nemôžu byť pripojené na rovnaký atóm uhlíka,

x) -X'C(X)XR₁₀,

y) -C(=NR₇)OR₁₀, a

z) -NR₇(X)NR₈'R₉₃

9.

za predpokladu, že keď R₅ znamená (9), L₂ má iný význam než -NR₇- alebo -0-, kde dvojitá väzba uhlík-uhlík má konfiguráciu Z alebo E a R₁₉, R₂o a R₂₁ sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) vodík,

b) halogén,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka a

d) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej

i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv)-CN,

v) halogén, vi)-CHO, vii)-N0 viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

x) -NR₈R₉·, x i) =NNR₈.R₉·, xii) -NR₇NR₈R₉‘, xiii) -CO₂R₎₍j, xiv) -C(X)NR₈'R₉', xv) =N-OR₁₀, xvi) =NR|₀, xvii) -S(O)_tR₁₀, xviii) -X'C(X)R₁₀, xix) (=X), xx) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀, xxi) -OC(X)NR₈.R₉., xxii) -L_BR₃₀, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -OSO₂R_lb a xxv) -NR₇(X)NR₈-R₉·, alebo

R₂₀ a R₂₁ spoločne znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej

a) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

b) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, a

c) kde R₂₂ a R₂₃ nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a

10. cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, kde cykloalkenylová skupina alebo kruh ktorý vytvoria spoločne R₂o a R₂i môžu byť prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

a) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

b) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH,

c) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny,

d)-CN,

e) halogén,

f)-CHO,

g)-no

h) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

i) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

j) -nr_s.r₉,

k) =NNR₈.R₉·,

l) -NR₇NR_sR₉·,

m) -C0₂R|o,

n) -C(X)NR₈R₉,

o) =N-OR,o,

P) =NR_IO,

q) -S(O)_tR₁₀,

r) -X'C(X)R₁₀,

s) (=X),

t) -O-(CH₂)_q-Z-R₁₀,

u) -OC(X)NR₈R₉·,

v) -L_bR₃o,

w) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka,

x) -OSO₂Rn, a

y) -NR₇(X)NR₈R₉·;

R₆ znamená vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; alebo

-L₂-R₅ a R₆ spoločne znamenajú

1.

kde d znamená 1, 2, 3 alebo 4, a A je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

a) -CH₂-,

b) -0-,

c) -S(O)_t, a

d) -NR7-, alebo hr kde dvojitá väzba uhlík-uhlík môže mať konfiguráciu E alebo Z a R_2S je zvolené zo skupiny zahrnujúcej ^a) aryl,

b) heterocyklus,

c) alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

d) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka,

e) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka a

f) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (a) až (f) môžu byť prípadne substituované 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej

i) alkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ii) -OH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve skupiny -OH, iii) -SH, s výhradou, že na rovnaký atóm uhlíka nemôžu byť pripojené dve -SH skupiny, iv)-CN,

v) halogén, vi)-CHO, vii)-NO viii) halogénalkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, ix) perfluóralkoxy s jedným až dvanástimi atómami uhlíka

x) -NR₈R₉·, xi) =NNR₈R₉·, xii) -NR₇NR₈R₉·, xiii) -CO₂R₁₀, xiv) -C(X’)NR_SR₉·, xv) =N-OR₁₀, xvi) =NR₁₀, xvii) -S(0),Rio, xviii) -X'C(X)R₁₀, xix) (=X), xx) -0-(CH₂)_q-Z-Rio, xxi) -OC(X)NR₈R₉., xxii) -L_bR₃₀, xxiii) alkanoyloxy, kde alkylová časť obsahuje jeden až dvanásť atómov uhlíka, xxiv) -OSOjRn, a xxv) -NR₇(X)NR₈.R₉.

alebo jej farmaceutický prijateľné soli.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R! znamená vodík alebo -L_E-R_E, kde L_Eje zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. -0-,

3. -C(O)O-,

4. -OC(O)-,a

5. -OC(O)O-,a

R_E je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

2. alkenyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

3. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka, pričom skupiny (1) až (3) môžu byť pripadne substituované,

4. -OH, a

5. -NR₇R₇·;

R₂ znamená vodík alebo -O-R_E, kde R_E znamená alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka;

Rj a R_d znamenajú vodík;

L₂ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. kovalentnú väzbu,

2. alkylén s jedným až dvanástimi atómami uhlíka, a

3. -NR_r;

R₅ je zvolené zo skupiny zahrnujúcej

1. halogén,

2. -C(=NR₇)OR₁₀,

3. -CN,

4. alkyl s jedným až dvanástimi atómami uhlíka,

5. alkinyl s dvoma až dvanástimi atómami uhlíka,

6. heterocyklus,

7. aryl, a

8.

tivačných, represívnych, agonistických a antagonistických účinkov glukokortikoidového receptora cicavca.

7. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4 na výrobu liečiva na liečbu zápalu a imunitných, autoimunitných a zápalových ochorení cicavca.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4 na použitie ako terapeutické agens.

Koniec dokumentu pričom (4) - (7) a substituenty definované R₁₉, R₂₀ a R₂₁, jednotlivo alebo spoločne, môžu byť prípadne substituované; a

R_fl znamená vodík; alebo -L₂-R₅ a R_é spoločne znamenajú stituované.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R_b R₂, R₃, R₄ a R₍₁znamenajú vodík;

L₂ znamená kovalentnú väzbu alebo alkylénovú skupinu s jedným až dvanástimi atómami uhlíka; a

R₅ je monocyklický aromatický karbocyklický kruh alebo je vzorca kde monocyklický aromatický karbocyklický kruh je prípadne substituovaný jedným alebo viac atómami halogénu, a substituenty definované R₁₉ a R₂₀, a R₂₁ jednotlivo alebo spoločne môžu byť prípadne substituované.

4. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, kde zlúčenina je zvolená zo skupiny zahrnujúcej

2.5- dihydro-l l-metoxy-5-fenyl-2,2,4-trimetyl-lH-[l]benzopyrano[3,4-f]chinolín,

2.5- dihydro-11 -metoxy-5-(2-propenyl)-2,2,4-trimetyl-1H-[l]bcnzopyrano[3,4-f]chinolín,

2.5- dihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2,4-trimetyl-1 H-[l ]benzopyrano[3,4-f]chinolín a

2.3.5- trihydro-l l-metoxy-5-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-4-metylén-lH-[l]benzopyrano[3,4-f|chinolín.

5. Farmaceutická kompozícia obsahujúca účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2,3 alebo 4 a farmaceutický prijateľný nosič.

6. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3 alebo 4 na výrobu liečiva na selektívnu moduláciu ak-