MXPA05003800A

MXPA05003800A - 5-(1¦,1¦-cicloalquil/alquenil)metiliden 1,2-dihidro-5h- cromeno[3,4f]quinolinas como compuestos moduladores de receptor de progesterona selectivos.

Info

Publication number: MXPA05003800A
Application number: MXPA05003800A
Authority: MX
Inventors: Arjan Van Oeveren Cornelis
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2005-06-08
Also published as: EP1558618A1; US20060223839A1; AU2003258047A1; US20040147530A1; AR040783A1; CA2501833A1; WO2004033459A1; JP2006504736A; US7084151B2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos, composiciones farmaceuticas, y metodos para modular procesos mediados por receptor de progesterona. Tambien se proporcionan metodos de produccion de tales compuestos y composiciones farmaceuticas. Un compuesto de la formula (I), en donde R1 se selecciona del grupo de hidrogeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 heteroalquilo de C1-C4, COR5, CO2R5, SO2R5, y CONR5R6; R2 Y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrogeno, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6; o R2 Y R3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrogeno, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OR5, NR5R6, SR5, COR5, CO2R5, CONR5R6, alquilo de C1-C8, haloalquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo C2-C8, Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de O, S, NR6, y CR14R15; n es 0, 1, 2, o 3.

Description

5- (1 ' , 11 -CICLOALQUIL/ALQUENIL) METILIDEN 1, 2 -DIHIDRO-5H- CROMENO [3,4- f] QUINOLINAS COMO COMPUESTOS MODULADORES DE RECEPTOR DE PROGESTERONA SELECTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a 5-(l',l'-cicloalquil (alquenil) metiliden 1 , 2 -dihidro-5H-cromeno [3,4-f] quinolinas no esteroides que pueden ser moduladoras (es decir, agonistas, agonistas parciales y antagonistas) de receptores progesterona y a métodos para la producción y uso de tales compuestos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los moduladores de receptor de progesterona (RP) se han usado ampliamente en la regulación de sistemas de reproducción femeninos y en el tratamiento de enfermedades dependientes de la hormona femenina. La efectividad de los moduladores de RP esferoides conocidos frecuentemente se modera por su perfil de efecto lateral no deseado, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, la efectividad de las progestinas sintéticas, tal como norgestrel, como agentes de control de nacimientos en mujeres se debe medir contra el riesgo incrementado de cáncer de mama y enfermedad del corazón. De manera similar, el antagonista de progesterona, mefipristona (RU486) , si se administra para indicaciones crónicas, tales como fibroides REF. : 163287 uterina, endometriosis y ciertos cánceres dependientes de la hormona, podría conducir a desequilibrios homeostáticos en un paciente debido a su reactividad cruzada inherente como un antagonista de receptor glucocorticoide (RG) . Por consiguiente, la identificación de compuestos que tienen buena selectividad de receptor para RP sobre otros receptores de hormona esteroide así como buena selectividad de tejido (por ejemplo, selectividad de tejido uterino sobre tejido mamario) podría ser de valor significativo en el mejoramiento de la salud de las mujeres. Un grupo de moléculas no esteroides, las cuales contienen un anillo de di- o tetra-hidroquinolina como farmacoforo de núcleo (Todd, Jones; et al. Patente US Nos. 5,693,646; 5,693,647 y 5,696,127) (M. J. Coghlan et al., Publicaciones PCT Nos. WO 99/41256 Al y WO 99/41257 Al) se ha descrito como compuestos moduladores de receptor esteroide. Las descripciones completas de las publicaciones y referencias referidas en la presente se incorporan para referencia en la presente y no se admiten que son de técnica previa. BREVE DESCRIPCIÓN ?? LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos para modular los procesos mediados por Receptor de progesterona. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y compuestos no esteroides los cuales pueden ser agonistas de alta especificidad, de alta afinidad, agonistas parciales (por ejemplo, activadores parciales y/o activadores específicos de tejido) y/o antagonistas de receptores progesterona . También se proporcionan métodos de producción de tales compuestos y composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención se pueden representar por las fórmulas : en donde : 1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ca-C4/ haloalquilo de Cx-C4, heteroalquilo de Q1.-C4, COR5, C02R5, S02R5, y CONR5R6; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, y haloalquilo de ¾.-(¾; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C3.-C4, y heteroalquilo de C1-C4; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Cx-C , heteroalquilo de Cx-C4, y haloalquilo de Ci-C4; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR5, NR5Re, SR5, COR5, C02R5, CONR5Rs, alquilo de CX-CQ, heteroalquilo de Ci-C8, haloalquilo de Cx-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, OR5, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15; o R10 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR14R1S; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de O, S, NRS y CR14R15; n es 0, 1, 2, ó 3 ; y sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. DEFINICIONES Y NOMENCLATURA Como se usa en la presente, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca explícitamente de otra forma. Además, en un esfuerzo de mantener la consistencia en el nombramiento de compuestos de estructura similar pero diferentes sustituyentes , los compuestos descritos en la presente se nombran de acuerdo con los siguientes principios generales. El sistema de numeración para la ubicación de los sustituyentes en tales compuestos también se proporciona. Una 5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina se define por la siguiente estructura: El término "alquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o cadena ramificada o cadena cíclica opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituido que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono asi como aquellos que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-amilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y similares . El término "alquenilo", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituidos que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono así como aquellos que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, 1 , 3 -butadienilo y similares. El término "alquinilo", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada opcionalmente sustituido que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada sustituidos que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono así como aquellos que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. El término "heteroalquilo" se refiere a grupos alquilo, como se describió anteriormente, en los cuales uno o más átomos del esqueleto son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos. El término heteroalquilo también incluye grupos alquilo en los cuales 1 a aproximadamente 6 átomos del esqueleto son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos, así como aquellos en los cuales 1 a 4 átomos del esqueleto son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos y aquellos en los cuales 1 a 2 átomos del esqueleto son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos . El término "halógeno" incluye F, Cl, Br y I . El término "mediar" significar afectar o influenciar. Por consiguiente, por ejemplo, las condiciones mediadas por un receptor de progesterona son aquellas en las cuales un receptor de progesterona juega un papel. Los receptores progesterona son conocidos por jugar un papel en las condiciones incluyendo, por ejemplo, infertilidad, anticoncepción, terminación y cuidado de embarazo, deficiencia de hormona femenina, disfunción sexual femenina, hemorragia uterina disfuncional, endometriosis , trastorno del humor, osteoporosis, y cánceres dependientes de la hormona. El término "selectivo" se refiere a compuestos que exhiben reactividad hacia un receptor particular (por ejemplo, un receptor de progesterona) sin exhibir reactividad cruzada sustancial hacia otro receptor (por ejemplo, receptor glucocorticoide) . Por consiguiente, por ejemplo, los compuestos selectivos de la presente invención pueden exhibir reactividad hacia receptores progesterona sin exhibir reactividad cruzada sustancial hacia otros receptores de hormona esteroide.

El término "modular" significa afectar o influenciar. Por consiguíente, los compuestos que "modulan" un receptor afectan la actividad, ya sea positivamente o negativamente, de este receptor. El término se puede usar para referirse a la actividad de compuestos de un receptor como, por ejemplo, un agonista, agonista parcial o antagonista. El término también se puede usar para referirse al efecto que un compuesto tiene en una condición física y/o fisiológica de un individuo. Por ejemplo, ciertos compuestos de la presente invención se pueden usar para modular la fertilidad en un individuo. Es decir, ciertos compuestos de esta invención se pueden usar para incrementar la fertilidad de un individuo, mientras que otros compuestos de esta invención se pueden usar para disminuir la fertilidad de un individuo . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden representar por las fórmulas: en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4, heteroalquilo de C1-C4, COR5, C02R5, S02Rs, y C0NR5R6; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, y haloalquilo de Ci-C6; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un ' anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de Ci~C ; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C3.-C4, heteroalquilo de Ci-C , y haloalquilo de Ci-C4; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR5, NR5R6, SR5, COR5, C02R5, CONR5R6, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de x- e, haloalquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo =de C2-C8; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR5, alquilo de Cx-C4, haloalquilo de Ci-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15; o R10 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR14R15; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de 0, S, NRS y CR14R15; n es 0, 1, 2, 6 3; y sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . Los compuestos de la invención incluyen aquellos representados por las fórmulas : en donde : R2 Y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de alquilo de QL-C4, y haloalquilo de Ci-C4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de Ci-C , haloalquilo de Ci-C4, y heteroalquilo de Ci-C ; R5 y R5 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Cx-C , heteroalquilo de Ci-C , y haloalquilo de Ci~C ; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, NR5RS , SR5 , COR5, alquilo de Ci-C4/ heteroalquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4í alquenilo de C2-C4; n es 0, 1, 2, ó 3; y sales y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto modulador de receptor de progesterona de acuerdo con algunas de las fórmulas I y II mostradas anteriormente en donde R1 a R15, n, Y y Z todos tienen las mismas definiciones como se dieron anteriormente. En otro aspecto, la presente invención comprende un método de modulación de un proceso mediado por un receptor de progesterona que comprende administrar a un paciente que tiene una condición mediada por un RP una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con alguna de las fórmulas I a II mostradas anteriormente, en donde R1 a R15, n, Y y Z todos tienen las mismas definiciones como aquellas dadas anteriormente . Cualquiera de los compuestos de la presente invención se puede sintetizar como sales farmacéuticamente aceptables para la incorporación en varias composiciones farmacéuticas. Como se usa en la presente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, cítrico, maleico, acético, láctico, nicotínico, succínico, oxálico, fosfórico, malónico, salicílico, fenilacético, esteárico, piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmico, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio, cinámico, metilamino, metansulfónico, plcrico, tartático, trietilamino, dimetilamino, y tris (hidroximetil) amxnometano . Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos moduladores de RP de la presente invención pueden ser particularmente útiles para terapia de reemplazo de hormonas femeninas y como moduladores de fertilidad (por ejemplo, como anticonceptivos, agentes contragestacionales o abortantes, fertilización in vitro, cuidado de embarazo) , ya sea solos o en conjunto con uno o más moduladores de receptor de progesterona . Los compuestos moduladores de RP de esta invención también se pueden usar en el tratamiento de hemorragia uterina disfuncional, dismenorrea, endometriosis, leiomiomas (fibroides uterina) , bochornos, trastornos del humor, y meningiomas . Los compuestos moduladores de RP de esta invención también se pueden usar en el tratamiento de varios cánceres dependientes de la hormona, incluyendo, sin limitación, cánceres de ovarios, mama, endometrio y próstata. Los compuestos moduladores de RP de esta invención también se pueden usar en el tratamiento de osteoporosis femenina, ya sea sola o en combinación con uno o más . moduladores de receptor estrógeno. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que mientras los compuestos de la presente invención típicamente se emplearan como unos agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, pueden existir casos donde se prefiere un compuesto con un perfil de receptor esteroide mezclado. Por ejemplo, el uso de un agonista de RP (es decir, progestina) en la anticoncepción femenina frecuentemente conduce a los efectos no deseados de retención de agua incrementada y destellos de acné. En este caso, un compuesto que principalmente es un agonista de RP, pero también exhibe alguna actividad que modula AR y MR, puede probar ser útil. Específicamente, los efectos de MR mezclados podrían ser útiles para controlar el equilibrio de agua en el cuerpo, mientras que los efectos de AR podrían ayudar a controlar algunos destellos de acné que ocurren. Además, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención, típicamente formulaciones y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos, se pueden usar en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las condiciones y enfermedades descritas anteriormente. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otras hormonas y otras terapias, incluyendo, sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones , interleucinas , hormonas de crecimiento y otras citocinas, terapias con hormona, cirugía y terapia con radiación.

Los compuestos moduladores de RP representativos (es decir, agonistas, agonistas parciales y antagonistas) de acuerdo con la presente invención incluyen: 9 - f luoro-5- (1,3 -ditia-2-ciclohexiliden) -1,2 -dihidro-2 ,2,4-trirtietil-5H-cromeno[3,4-f]quinolina (compuesto 10); 8-metoxi-5- (1, 3-ditia-2-ciclohexiliden) -1 , 2 -dihidro-2 ,2,4-trimetil -5H- cromeno [3 , 4 - f ] quinolina ( compuesto 13 ) ; 7, 9-dif luoro-5- (1, 3-ditia-2-ciclohexiliden) -1, 2-dihidro-2,2,4-trirretil-5H-croireno[3,4-f]quinolina (compuesto 15); 7-fluoro-5- (l,3-ditia-2-ciclohexiliden) -l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f ] quinolina (compuesto 17) ; 7-f luoro-5-ciclohexiliden-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimstil-5H-cromeno [3, 4-f ] quinolina (compuesto 19); 7 , 9-dif luoro-5-ciclohexiliden-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 20); 7-fluoro-5- (l,3-ditia-2-ciclohexiliden) - 1,-2 -dihidro-2, 2 -dimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 21); y 7-f luoro-5- (2-ciclohexeniliden) -1 , 2 -dihidro-2 ,2,4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f ] quinolina (compuesto 23) . La secuencia de las etapas para los esquemas de reacción generales para sintetizar los compuestos de la presente invención se muestra posteriormente . En cada uno de los esquemas de reacción los grupos R (por ejemplo, R1, R2, etc . ) corresponden a las configuraciones de sustitución específicas señaladas en los ejemplos. Sin embargo, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que otras funcionalidades descritas en la presente en las posiciones indicadas de los compuestos de las fórmulas I y II también comprenden sustituyentes potenciales para las posiciones análogas en las estructuras dentro de los esquemas de reacción. En un aspecto adicional, la presente invención contiene un nuevo proceso para la preparación de los compuestos de la presente invención. Esquema de reacción I El proceso del esquema de reacción I comienza con la adición de reactivos de litio 2 a lactonas 1 que previamente se describieron (Todd, Jones; et al. Patentes US Nos. 5,693,646; 5,693,647 y 5,696,127) para producir hemiacetales 3. El tratamiento del intermediario 3 con un ácido de Lewis, tal como ácido p-toluensulfónico, produce los alquilidenos cíclicos 4. Los compuestos de la presente invención también incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de los compuestos, incluyendo compuestos isotópicamente etiquetados y radio-etiquetados. Tales isómeros se pueden aislar por técnicas de resolución estándar, incluyendo cristalización fraccional y cromatografía de columna quiral . Como se señaló anteriormente, algunos de los compuestos moduladores de RP de la presente invención se pueden combinar en una mezcla con un vehículo f rmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos o condiciones biológicas señaladas en la presente en mamíferos, y particularmente en pacientes humanos. El vehículo particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración deseada. Las rutas de administración adecuadas incluyen enteral (por ejemplo, oral), tópica, supositorio, inhalable y parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular y subcutánea) . En la preparación, las composiciones en formas de dosificación líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elíxiris y soluciones), medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y similares se pueden emplear. De manera similar, cuando se preparan-formas de dosificación sólidas orales (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas) , se emplearán vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de dosificación oral deseable para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Para la administración parenteral, el vehículo típicamente comprenderá agua estéril, aunque otros ingredientes que ayudan en la solubilidad o sirven como conservadores también se pueden incluir. Además, las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en este caso se emplearán vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular usando bases humectantes,' blandas, tales como ungüentos o cremas. Los ejemplos de bases de ungüento adecuadas son petrolato, petrolato más siliconas volátiles, lanolina y emulsiones agua en aceite tales como Eucerin"1*, disponible de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) . Los ejemplos de bases de crema adecuadas son NiveaMR Cream, disponible de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) , crema fría (USP) , Purpose CreamMR, disponible de Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey) , ungüento hidrofílico (USP) y Lubriderm , disponible de Warner-Lambert (Morris Plains, New Jersey) . Las composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente invención generalmente se administrarán en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, etc . ) . Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Típicamente, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 2 g/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Más frecuentemente, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Como se reconoce por aquellos expertos en la técnica, la cantidad particular de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención administrada a un paciente dependerá de un número de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la condición del paciente, y tolerancia para el fármaco. Los compuestos de esta invención también tienen utilidad cuando son radio o isotópicamente etiquetados como ligandos para el uso en ensayos para determinar la presencia de RP en un extracto o medio celular. Los mismos particularmente pueden ser útiles debido a su capacidad de activar selectivamente receptores progesterona, y por lo tanto se pueden usar para determinar la presencia de tales receptores en la presencia de otros receptores esteroides o receptores intracelulares relacionados . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser activadores extremadamente potentes de RP. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden exhibir 50% de activación máxima de RP a una concentración menor que 50 nM. Algunos compuestos y composiciones de la presente invención pueden exhibir 50% de activación máxima de RP a una concentración menor que 20 nM, y algunos pueden exhibir tal actividad a una concentración menor que 10 nM. La invención se ilustrará adicionalmente por referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes. EJEMPLO 1 Preparación de 9-Fluoro-5- (1, 3-ditia-2-ciclohexiliden) -1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guiñolina (Compuesto 10, Estructura 4 de Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R8 = R10 = R11 = H, R9 = F, Y = Z = S) . A una solución de 1,3-ditiano (0.24 g, 2.0 mmol) en THF (10 mi) a -70°C se adicionó n-BuLi (1.6 M en exano, 1.3 mi) y la mezcla resultante se agitó a -10°C por 2 h. A la mezcla de reacción a -70 °C se adicionó 9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5-cumarino [3 , 4-f] quinolina (Compuesto 11, Estructura 1 de Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R8 = H, R9 = F) (0.12 g, 0.40 mmol) en THF (1 mi) . La solución roja oscura se calentó lentamente a -30°C hasta que el color rojo se desvaneció y se apagó inmediatamente con agua. La extracción con EtOAc y cromatografía produjo 9-fluoro-5- (1, 3-ditia-2-ciclohexil) -5-hidroxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (Compuesto 12, Estructura 3 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R8 = R10 = R11 = H, R9 = F, Y = Z = S) , la cual se trató entonces en CH2C12 (10 mi) con cantidad catalítica de TsOH por 15 h. La reacción se enfrió con carbonato acuoso y se extrajo con EtOAc. La cromatografía produjo el compuesto 10 (70 mg, 42%) como un sólido amarillo: pf 120-122°C, 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 7.34 (d, J= 8.3, 1H) , 7.32 (dd, J= 9.7 y 2.9, 1H) , 7.07 (dd, J= 8.7 y 4.9, 1H) , 6.84 (td, J = 8.4 y 2.8, 1H) , 6.62 (d, J= 8.3, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.02 (ddd, J= 13.4, 8.2 y 5.1, 1H) , 2.91-2.79 (m, 2H) , 2.68 (dt, J= 13.4 y 5.5, 1H) , 2.20-2.04 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) y 1.28 (s, 3H) . EJEMPLO 2 Preparación de 8-metoxi-5- (1 , 3 -ditia-2 -ciclohexiliden) -1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (Compuesto 13, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R9 = R10 = R11 = H, R8 = metoxi, Y = Z = S) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de 1,3-ditiano y 8-metoxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5-cumarino [3 , 4-f] guinolina (Compuesto 14, Estructura 1 del Esquema I, donde R4 - metilo, R7 = R9 = H, R8 = metoxi) como un sólido amarillo: 1H-RMN (400 MHz, CDC13) 7.39 (d, J= 8.2, 1H) , 7.20 (d, J= 2.9, 1H) , 7.07 (d, J= 8.9, 1H) , 6.73 (dd, J= 8.9, 2.9, 1H) , 6.63 (d, ¿= 8.2, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.1 (bs, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.04-2.98 (m, 1H) , 2.89-2.78 (m, 2H) , 2.68-2.64 (m, 1H) , 2.16-2.03 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) .

EJEMPLO 3 Preparación de 7, 9-difluoro-5- (l,3-ditia-2-ciclohexiliden) -1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guinolina (Compuesto 15, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 = metilo, R8 = R10 = R11 = H, R7 = R9 = flúor, Y = Z = S) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de 1,3-ditiano y 7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5-cumarino [3,4-f] quinolina (Compuesto 16, Estructura 1 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R9 = flúor, R8 = H) como un sólido amarillo: """H-RMN (500 MHz, CDCl3) 7.31 (d, J= 8.2, 1H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 6.72 (ddd, J= 10.1, 8.2, 2.7, 1H) , 6.62 (d, J= 8.2, 1H) , 5.48 (s, 1 H) , 4.18 (bs, 1H) , 3.07-3.01 (m, 1H) , 2.92-2.82 (m, 2H) , 2.72-2.67 (m, 1H) , 2.18-2.07 (m, 2H) , 1.99 (d, J= 1.2, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) .

EJEMPLO 4 Preparación de 7-fluoro-5- (1 , 3-ditia-2-ciclohexiliden) -1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (Compuesto 17, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 = metilo, Rs = R9 = R10 = R11 = H, R7 = flúor, Y = Z = S) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de 1,3-ditiano y 7-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5-cumarino [3 , 4-f] quinolina (Compuesto 18, Estructura 1 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = flúor, R8 = R9 = H) como un sólido amarillo: 1H-RMN (500 Hz, CDCl3) 7.44-7.42 (m, 1H) , 7.42 (d, J= 8.2, 1H) , 6.98-6.94 (m, 2H) , 6.64 (d, J= 8.2, 1H), 5.49 (d, J= 1.5, 1H) , 4.14 (bs, 1H) , 3.08-3.02 (m, 1H) , 2.93-2.82 (m, 2H) , 2.72-2.66 (m, 1H) , 2.18-2.06 (m, 2H) , 2.01 (d, J= 1.2, 3H) , 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) . EJEMPLO 5 Preparación de 7-fluoro-5-ciclohexiliden-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno [3, -f] quinolina (Compuesto 19, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 = metilo, R8 = R9 = R10 = R11 = H, R7 = flúor, Y = Z = C¾ Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de ciclohexil-litio y 7-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5-cumarino[3,4-j-] quinolina (Compuesto 18, Estructura 1 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = flúor, R8 = R9 = H) como un sólido amarillo: 1H-R N (500 MHz, CDC13) 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.41 (d, J=8.2, 1H) , 6.96-6.86 (m, 2H) , 6.61 (d, J= 8.2, 1H), 5.45 (s, 1 H) , 4.07 (bs, 1H) , 3.03 (ddd, J= 14.0, 4.9, 4.9, 1H) , 2.21-2.08 (m, 2H) , 1.99 (d, J= 1.2, 3H) , 1.92-1.86 (m, 1H) , 1.76-1.70 (m, 1H) , 1.62-1.57 (m, 2H) , 1.45-1.24 (m, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) . EJEMPLO 6 Preparación de 7, 9-difluoro-5-ciclohexiliden-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 ,4-f] quinolina (Compuesto 20, Estructura 4 del Esquema I, donde R8 = 10 = R11 = H, 4 = metilo, R7 = R9 = flúor, Y = Z = CH2) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de ciclohexil-litio y 7, 9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5-cumarino [3,4-f] quinolina (Compuesto 16, Estructura 1 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = R9 = flúor, R8 = H) como un sólido amarillo: 1H-RMN (500 Hz, CDC13) 7.32 (d, J = 8.2, 1H) , 7.14-7.11 (m, 1H) , 6.70 (ddd, J= 10.4, 8,5, 2.8, 1H), 6.61 (d, J= 8.2, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 4.12 (bs, 1H) , 3.05-3.01 (m, 2H) , 2.20-2.08 (m, 2H) , 1.97 (d, J= 1.2, 3H) , 1.91-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.71 (m, 1H) , 1.63-1.58 (m, 2H) , 1.45-1.23 (m, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) . EJEMPLO 7 Preparación de 7-fluoro-5- (l,3-ditia-2-ciclohexiliden) -1,2-dihidro-2, 2-dimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (Compuesto 21, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 = R8 = R9 = R10 = R11 = H, R7 = flúor, Y = Z = S) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de 1,3-ditiano y 7-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2-dimetil-5-cumarino [3 ,4-f] quinolina (Compuesto 22, Estructura 1 del Esquema I, donde R7 = flúor, R4 = R8 = R9 = H) como un sólido amarillo: """H-RMN (500 MHz, CDC13) 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.36 (d, J= 8.2, 1H) , 6.96-6.93 (m, 2H) , 6.55 (d, J= 8.8, 1H) , 6.31 (d, J= 10.1, 1H) , 5.59 (d, J= 9.8, 1H), 4.0 (bs, 1H) , 3.14-3.07 (m, 1H) , 2.96-2.84 (m, 2H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.22-2.08 (m, 2H) , 1.42 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) . EJEMPLO 8 Preparación de 7-fluoro-5- (2-ciclohexeniliden) -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (Compuesto 23, Estructura 4 del Esquema I, donde R4 - metilo, R8 = R9 = R11 = H, R7 = flúor, R10/R14 = un enlace, Z = CHR14 , Y = CH2) . Este compuesto se preparó de una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 1 a partir de ciclohexenil litio y lactona 18 (Estructura 1 del Esquema I, donde R4 = metilo, R7 = flúor, R8 = R9 = H) como un sólido amarillo: ¾-RMN (500 MHz, Acetona~ds) 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.54 (d, J= 8.2, 1H) , 7.04-6.97 (m, 2H) , 6.77 (d, J= 8.2, 1H) , 6.11 (ddd, J= 10.1, 2.1, 1.8, 1H) , 5.84-5.79 (m, 2H) , 5.45 (s, 1H) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.61-2.55 (m, 1H) , 2.20-2.13 (m, 1H) , 1.93 (d, J=1.2, 3H) , 1.81-1.70 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) . La actividad de compuestos moduladores de receptor esferoide seleccionados de la presente invención se evaluó utilizando el ensayo de cotransfección, y en ensayos de enlace competitivos del receptor estándar, de acuerdo con los siguientes Ejemplos ilustrativos.

EJEMPLO 9 Ensayo de cotransfección La función y procedimiento de preparación detallada de los ensayos de cotransfección se han descrito previamente (Pathirana, C. et al., Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635) . En resumen, los ensayos de cotransfección se realizaron en células CV-1 (fibroblastos de riñon de mono verde africano) , las cuales se transíectaron temporalmente, por el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio, estándar (Berger, T. S. et al., Interaction of Glucocorticoid Analogues with the Human Glucocorticoid Receptor. J. Steroid Bioche . Mol. Bio. 1992, 41, 733-738) con el plásmido que contiene receptor, reportero MTV-LUC, pRS-p-Gal, y ADN rellenador (cloranfenicol acetiltransferasa de virus de sarcoma de Rous) . La actividad agonista se determinó examinando la expresión de LUC (respuesta normalizada) y la lectura de eficacia fue un valor relativo a la expresión de LUC máxima producida por progesterona . Todos los experimentos de cotransfección se realizaron en placas de 96 cavidades por automatización (estación de trabajo automatizada Beckman Biomomek) .

Ensayos de Enlace de Receptor La preparación de ensayos de enlace de receptor para PR-A se describió en la literatura (Pathirana, C. et al . , Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Phaxm. 1995, 47, 630-635) . Los resultados del ensayo de actividad agonista, antagonista y de enlace de los compuestos moduladores de receptor de progesterona seleccionados de la presente invención y los compuestos de referencia estándares en RP se muestran en la tabla 1 posterior. La eficacia se reporta como el por ciento de respuesta máxima observada para cada compuestos con relación a los compuestos agonistas y antagonistas de referencia indicados anteriormente. También en la tabla 1 se reporta para cada compuesto su potencia antagonista o IC50 (la cual es la concentración ( M) , requerida para reducir la respuesta máxima por 50%) , y su potencia agonista o EC50 (nM) , la cual es la concentración efectiva qué produce 50% de la respuesta máxima. Tabla 1: Actividad agonista, antagonista y de enlace de compuestos moduladores de receptor de progesterona de la presente invención y el compuesto agonista de referencia, compuestos antagonistas de progesterona (Prog) y de referencia, RU486 y ZK299. na= no activa (es decir, eficacia de <20 y potencia de >1000) np= no probada Aplicaciones Farmacológicas y Otras El siguiente ejemplo proporciona formulaciones de composición farmacéutica ilustrativas EJEMPLO 10 Se prepararon cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) COMPUESTO 10 10 Almidón, seco 100 Estearato de magnesio 1_0 Total 120 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron y rellenaron en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 120 mg. Se preparó una tableta usando los ingredientes posteriores : Cantidad (mg/tableta) COMPUESTO 10 10 Celulosa, microcristalina 200 Dióxido de silicio, humeante 10 Ácido esteárico 10 Total 230 Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar tabletas cada una pesando 230 mg. Las tabletas, cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo, se hacen como sigue : Cantidad (mg/tableta) COMPUESTO 10 10 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (PVP) (como solución al 10% en agua) 4 Carboximetil almidón de sodio (CMAS) 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1.0 Total 100 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla de No. 45 y se mezclaron completamente. La. solución de PVP se mezcló con los polvos resultantes, los cuales luego se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla de No. 14. Los gránulos así producidos se secaron a 50°C y se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla de No. 18. El CMAS , estearato de magnesio y talco, previamente pasado a través de un tamiz U.S. de malla de No. 60 luego se agregaron a los gránulos los cuales, después del mezclado, se comprimieron en una máquina para tabletas para producir tabletas cada una pesando 150 mg. Los supositorios, cada uno conteniendo 225 mg de ingrediente activo, se pueden hacer como sigue: Cantidad (mg/supositorio) COMPUESTO 10 20 Glicéridos de ácido graso saturado 2000 Total 2020 mg El ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz U.S. de malla de No. ' 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla luego se vertió en un molde de supositorios de capacidad de 2 g normal y se dejó enfriar. Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue: Cantidad COMPUESTO 10 10 mg Solución salina isotónica 1000 mi Glicerol 100 mi El compuesto se disolvió en el glicerol y luego la solución se diluyó lentamente con solución salina isotónica. La solución de los ingredientes anteriores luego se administró intravenosamente a una proporción de 1 mi por minuto a un paciente. La presente invención incluye cualquier combinación de varias especies y agrupamiento subgenéricos que caen dentro de la descripción genérica. Esta invención, por lo tanto, incluye la descripción genérica de la invención con una limitación de condición o negativa removiendo algún tema del género, sin considerar si o no el material cortado se cita específicamente en la presente. El alcance de la invención no será limitado por la descripción de los ejemplos. Las modificaciones y alteraciones de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención será definido por las reivindicaciones anexas, antes que por los ejemplos específicos los cuales se han presentado por vía de ejemplo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula: caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Cx-Cj, heteroalquilo de Cx-C4, COR5, C02R5, S02R5, y CONR5RS; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de y haloalquilo de Cx- Ce; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, ORs, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; R5 y Rs cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C1-C , heteroalquilo de Ci- C4, y haloalquilo de Ci-C ; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR5, R5R6, SR5, COR5, C02R5, CONR5R6, alquilo de Ca-C8, heteroalquilo de Cx-C8, haloalquilo de Cx~Ce, alquenilo de C2-C8 / alquinilo de C2-C8; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR5, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C3.-C4, y heteroalquilo de CL-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15,- o R10 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR14R1S; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de O, S, NR6 y CR14R15; n es. 0 , 1 , 2 , ó 3 ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ca-C , COR5 , C02R5 y S02R5; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de alquilo de Ci-C4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo de Ci-C4 ; y haloalquilo de Ci-C4; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, y alquilo de Ci-C4; R7 a R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de C1-C3, y haloalquilo de Ci-Cs; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, OR5, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C3.-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15; o R10 y R14 tomados con untamente forman un enlace, cuando Z es CR14R15; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de S, y CR14R15 ; y n es 0, 1, ó 2.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 y R3 es C¾; R4 se selecciona del grupo de F, Cl , Br, CH3 y CF3 ; R7 es hidrógeno o F; R8 se selecciona del grupo de H, C¾, OH, y OCH3 ; Rs se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OCH3, C¾, y CF3; R10, R11, R13, R15 cada uno se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, F, Cl, CH3, y CF3; y R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: 9-Fluoro-5- (l,3-ditia-2-ciclohexiliden) -1,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 10) ; 8-metoxi-5- (1 , 3 -ditia-2 -ciclohexiliden) -1,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 13) ; 7 , 9-difluoro-5- (1, 3 -ditia-2 -ciclohexiliden) -1,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 15) ; 7-fluoro-5- (1 , 3 -ditia-2 -ciclohexiliden) -1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 17) ; 7-fluoro-5 -ciclohexiliden- 1 , 2 -dihidro-2 , 2,4-trimetil-5H-cromeno [3 , -f] quinolina (compuesto 19); 7 , 9 -difluoro- 5 -ciclohexiliden- 1,2-dihidro-2 ,2,4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 20); 7-fluoro-5- (1, -ditia-2 -ciclohexiliden) -1,2-dihidro-2 , 2-dimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 21) ; y 7-fluoro-5- (2-ciclohexeniliden) -1 , 2-dihidro-2 , 2 , -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-fJquinolina (compuesto 23) . 5-. Compuesto de la fórmula: caracterizado porgue: R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de alquilo de Cx-C4, y haloalquilo de Ci-C4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, ORs, alquilo de Ca-C / haloalquilo de Ci-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C4, heteroalquilo de Ci-C4, y haloalquilo de ¾-04/· R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, ORs, NR5R6, SR5, COR5, alquilo de Ci-C4, heteroalquilo de C3.-C4, haloalquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C4; n es 0, 1, 2, ó 3; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 y R3 es CH3 ; R4 se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3 y CF3; R7 es hidrógeno o F; Rs se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, y CF3. 7. Composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula: en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de Cx-C4, heteroalquilo de Ca-C4, COR5, C02R5, S02R5, y CONRsRs; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C3, y haloalquilo de Ci-Cs; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de C!-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de Ci-C ; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C1-C4, heteroalguilo de Cx-C4, y haloalquilo de Ca-C4 R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR5, NR5R6, SR5, COR5 , C02R5, CONRsRs, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR5, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15; o R10 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR1R15; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de O, S, NRS y CR14R15; n es 0, 1, 2, 6 3; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque: R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C!-C4, COR5, C02RS, y S02Rs; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de alquilo de Cx~C4; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo de Ci-C4, y haloalquilo de Ci-C4; Rs y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, y alquilo de C -C4; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de Cx-C3, heteroalquilo de Ci-Ca, y haloalquilo de Ci-C8; R10 a R15 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, OR5, alquilo de C^-d, haloalquilo de Ci-C4; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR1 R15; o R10 y R1 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR14R15; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de S, y C 1R15; n es 0 , 1, 6 2. 9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque R1 es hidrógeno; R2 y R3 es CH3; R4 se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3 y CF3; R7 es hidrógeno o F; R8 se selecciona del grupo de H, C¾, OH, y OCH3; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, y CF3; R10, R11, R13, R15 cada uno se selecciona independientemente del grupo de hidrógeno, F, Cl, CH3 , y CF3; R y R¾ tomados conjuntamente forman un enlace, cuando ? es CR1R1

5. 10. Método de tratamiento de un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona , caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5. 11. Método de tratamiento de un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona , caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de CX-CA, haloalguilo de Ci-C4/ heteroalquilo de C1-C4, COR5, C02R5, S02R5, y CO R5R6; R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, y haloalquilo de ¾-Cs; o R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo cicloalquilo de tres a doce carbonos; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, y heteroalquilo de C3.-C4; R5 y R6 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de C1-C4 , heteroalquilo de C1-C4 , y haloalquilo de Ci-C4; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, I , NO2 , CN, OR5, NR5RS, SR5, COR5, C02R5, CONR5R6, alquilo de Ca-C8 , heteroalquilo de Ci-Cg, haloalquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 , alquinilo de C2-C8; R10 a R15 cada uno independientemen e se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, . OR5 , alquilo de C1-C4 , haloalquilo de C1-C4 , y heteroalquilo de C!-C4 ; o R12 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Y es CR14R15; o R10 y R14 tomados conjuntamente forman un enlace, cuando Z es CR R ; Y y Z cada uno independientemente se selecciona del grupo de O, S, NR6 y CR14R15; n es 0, 1, 2, ó 3; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables . 12. Método de tratamiento de un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula (II) : en donde : R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona del grupo de alquilo de C1-C4, y haloalquilo de Ci-C ; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, CN, OR5, alquilo de Ci-C4, haloalquilo de Ci-C4, y heteroalquilo de Ci-C4; R5 y Rs cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de Ci-C4, heteroalquilo de Ci-C4, y haloalquilo de Ci-C4; R7 a R9 cada uno independientemente se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR5, NR5R6, SR5, COR5 , alquilo de C -CA, heteroalquilo de C1-C4, haloalquilo de C±-C , alquenilo de C2-C4; n es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptables. 13. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo de hemorragia uterina disfuncional, dismenorrea, endometriosis , leiomiomas (fibroides uterina), bochornos, trastornos del humor, meningiomas, cánceres dependientes de hormona y osteoporosis femenina. 14. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la condición es aliviada con terapia de reemplazo de hormona femenina . 15. Método para modular la fertilidad de un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, y 5. 1

6. Método para modular un receptor de progesterona en un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, y 5 en una cantidad efectiva para modular un receptor de p ogesterona . 1

7. Método de conformidad con la reivindicación 16, carac erizado porque la modulación es activación. 1

8. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto proporciona al menos 50% de activación máxima de receptor de progesterona a una concentración de fármaco menor que 100 nM. 1

9. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto proporciona al menos 50% de activación máxima de receptor de progesterona a una concentración de fármaco menor que 50 nM . 20. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto proporciona al menos 50% de activación máxima de receptor de progesterona a una concentración de fármaco menor que 20 nM . 21. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto proporciona al menos 50% de activación máxima de receptor de progesterona a una concentración de fármaco menor que 10 nM. 22. Método de tratamiento de un individuo que tiene cáncer carac erizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5. 23. Método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer endometrial o cáncer de próstata. 24. Método para determinar la presencia de un receptor de progesterona (RP) en una célula o extracto de célula, caracterizado porque comprende (a) etiquetar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5; (b) poner en contacto la célula o extracto de célula con el compuesto etiquetado; y (c) probar la célula o extracto de célula contraída para determinar la presencia de receptor de progesterona.