DE69531998T2

DE69531998T2 - Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden

Info

Publication number: DE69531998T2
Application number: DE69531998T
Authority: DE
Inventors: K. c/o Ligand Pharmaceuticals Inc. Todd JONES; E. Mark GOLDMAN; L. Charlotte POOLEY; T. David WINN; E. James EDWARDS; J. Sarah WEST; M. c/o Ligand Christopher TEGLEY; Lin Zhi; G. Lawrence HAMANN; J. Luc FARMER; J. Robert DAVIS
Original assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ligand Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2015-12-14
Also published as: EP1043326A1; NO310617B1; CZ176197A3; EP1041071A1; NO20003551L; CA2208347A1; EP1043325A1; WO1996019458A2; PT800519E; CN1626534A; NO313049B1; RU2191774C2; NO20003550D0; WO1996019458A3; ES2208699T3; NO312162B1; NO20003534D0; DE69533180D1; NO20003551D0; NO20003552L

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft nichtsteroide Verbindungen, welche Modulatoren (d. h. Agonisten und Antagonisten) von Steroidrezeptoren (z. B. Progesteronrezeptor, Androgenrezeptor, Estrogenrezeptor, Glucocorticoidrezeptor und Mineralocorticoidrezeptor) sind, und Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Verbindungen
Hintergrund der Erfindung
Intrazelluläre Rezeptoren (IRs) bilden eine Klasse von strukturell verwandten genetischen Regulatoren, welche Wissenschafter als "ligandabhängige Transkriptionsfaktoren" bezeichnet haben. R. M. Evans, 240, Science, 889 (1988). Steroidrezeptoren sind eine anerkannte Teilmenge der IRs, welche den Progesteronrezeptor (PR), Androgenrezeptor (AR), Estrogenrezeptor (ER), Glucocorticoidrezeptor (GR) und Mineralocorticoidrezeptor (MR) einschließt. Die Regulation eines Gens durch derartige Faktoren erfordert sowohl den IR selbst als auch einen entsprechenden Liganden, der die Fähigkeit besitzt zum selektiven Binden an den IR auf eine Weise, bei der eine Gentranskription beeinflußt wird.
Liganden für die IRs können natürliche Moleküle mit geringem Molekulargewicht wie die Hormone Progesteron, Estrogen und Testosteron, ebenso wie synthetische Derivatverbindungen wie Medroxyprogesteronacetat, Diethylstilbesterol und 19-Nortestosteron einschließen. Diese Liganden, wenn sie in dem die Zelle umgebenden Fluid vorhanden sind, durchdringen die äußere Zellmembran durch passive Diffusion und binden an spezifische IR-Proteine, um einen Liganden/Rezeptor-Komplex zu erzeugen. Dieser Komplex transloziert dann zu dem Zellkern, wo er an ein spezifisches Gen oder Gene bindet, die in der Zell-DNA vorhanden sind. Sobald er einmal an der DNA gebunden ist, moduliert der Komplex die Produktion des durch das Gen encodierten Proteins. In dieser Hinsicht wird eine Verbindung, welche an einen IR bindet und die Wirkung des natürlichen Liganden nachahmt, als ein "Agonist" bezeichnet, während eine Verbindung, welche die Wirkung des natürlichen Liganden hemmt, als ein "Antagonist" bezeichnet wird.
Liganden für die Steroidrezeptoren sind bekannt dafür, dass sie eine bedeutende Rolle in der Gesundheit von sowohl Frauen als auch Männern spielen. Zum Beispiel werden der natürliche weibliche Ligand Progesteron wie synthetische analoge Verbindungen davon wie Norgestrel (18-Homonorethisteron) und Norethisteron (17α-Ethinyl-l9-nortestosteron) in Zubereitungen zur Geburtenkontrolle verwendet, typischerweise in Kombination mit dem weiblichen Hormon Estrogen oder synthetischen Estrogen-analogen Verbindungen, als wirksame Modulatoren von sowohl PR als auch ER. Andererseits sind Antagonisten zu PR potentiell brauchbar bei der Behandlung chronischer Erkrankungen wie bestimmter hormonabhängiger Krebsarten der Brust, Eierstöcke und des Uterus und bei der Behandlung von nichtmalignen Zuständen wie Uterusmyomen und Endometriose, eine der Hauptursachen für die Infertilität bei Frauen. Gleichermaßen besitzen AR-Antagonisten wie Cyproteronacetat und Flutamid eine anerkannte Brauchbarkeit bei der Behandlung einer Hyperplasie und eines Krebses der Prostata.
Die Wirksamkeit bekannter Modulatoren für Steroidrezeptoren wird oft durch deren unerwünschtes Nebenwir kungsprofil, insbesondere während einer Langzeitverabreichung, gemildert. Zum Beispiel muß die Wirksamkeit von Progesteron- und Estrogenagonisten wie Norgestrel bzw. Diethylstilbesterol als Mittel für die Geburtenkontrolle bei Frauen abgewogen werden gegen das erhöhte Risiko von Brustkrebs und Herzerkrankungen bei Frauen, welche solche Mittel einnehmen. Gleichermaßen könnte der Progesteronantagonist Mifepriston (RU486), wenn er bei chronischen Indikationen wie Uterusmyomen, Endometriose und bestimmten hormonabhängigen Krebsarten verabreicht wird, aufgrund der ihnen eigenen Kreuzreaktivität als ein GR-Antagonist zu homöostatischen Ungleichgewichten bei einem Patienten führen. Daher wäre eine Identifikation von Verbindungen, welche eine gute Spezifität für ein oder mehrere Steroidrezeptoren besitzen, welche jedoch eine verringerte oder keine Kreuzreaktivität für andere Steroid- oder intrazelluläre Rezeptoren besitzen, von bedeutendem Wert bei der Behandlung von hormonabhängigen Erkrankungen beim Mann und bei der Frau.
Es wurde eine Gruppe von Chinolin-analogen Verbindungen, welche ein angrenzendes Polynuklein-Ringsystem der Inden- oder Fluoren-Serie besitzen oder ein angrenzendes heterocyclisches Polynuklein-Ringsystem mit Substituenten, welche eine nichtionischen Charakter haben, als photoleitfähige Reduktionsmittel, Stabilisatoren, Laserfarbstoffe und Antioxidationsmittel beschrieben. Siehe z. B. US-Patente der Nrn. 3,798,031; 3,830,647; 3,832,171; 3,928,686; 3,979,394; 4,943,502 und 5,147,844, ebenso wie das Sowjetische Patent Nr. 555,119; R. L. Atkins und D. E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E. R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45, J. Org. Chem., 2283 (1980) und G. N. Gromova und K. B. Piotrovskii, "Relative Vola tility of Stabilizers for Polymer Materials", 43, Khim. Prom-st., 97 (Moskau, 1967). Für diese Verbindungen wurde jedoch keinerlei biologische Aktivität beschrieben.
Die Europäische Patentanmeldung EP 0 260 744 A2 offenbart neue Imidazolderivate der Formel
welche die folgenden pharmakologischen Eigenschaften besitzen:
Sie inhibieren eine Androgenbildung von C₂₁-Steroiden wie Pregnenolon und Prostagenen und können somit bei der Behandlung von Androgen-abhängigen Erkrankungen verwendet werden. Ferner zeigen einige der Verbindungen der Erfindung die Fähigkeit zur Erhöhung der Exkretion von Harnsäure und verursachen somit eine Abnahme des Harnsäureniveaus im Plasma, und somit ist eine Brauchbarkeit in zahlreichen Erkrankungen angezeigt, welche in Zusammenhang stehen mit erhöhten Niveaus von Harnsaure, z. B. Gicht.
Verbindungen der Formel
können hergestellt werden aus 3-Rminophenol und Acetessigsäureethylester bei 150°C, wie dies offenbart ist in Atkins, R. L.; Bliss, D. E., JOCEAH, J. Org. Chem., EN, 43 [1978], 1975–1980.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Modulation von Prozessen, die durch Steroidrezeptoren mediiert werden. Insbesondere betrifft die Erfindung nichtsteroide Verbindungen und Zusammensetzungen, welche Agonisten, partielle Agonisten und Antagonisten mit hoher Affinität und hoher Spezifität für die AR-Steroidrezeptoren sind. Es werden auch Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutischer Zusammensetzungen ebenso wie kritischer Zwischenverbindungen, die in ihren Synthesen verwendet werden, zur Verfügung gestellt.
Diese und zahlreiche andere Vorteile und Eigenschaften der Neuheit, welche die Erfindung charakterisieren, werden insbesondere in den Ansprüchen herausgestellt, die beigefügt sind und einen Teil hiervon bilden. Für ein besseres Verständnis der Erfindung, deren Vorteile und Ziele, die durch ihre Verwendung erreicht werden, sollte Bezug genommen werden auf die beiliegenden Zeichnungen und die Beschreibung, in der bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht und beschrieben werden.
Definitionen und Nomenklatur
Soweit nicht anderweitig speziell angegeben, sind die folgenden Begriffe, wie sie hier verwendet werden, mit den folgenden Bedeutungen definiert. Mit dem Bestreben zur Aufrechterhaltung einer Konsistenz bei der Bezeichnung von Verbindungen mit ähnlichen Strukturen, aber unterschiedlichen Substituenten, werden die hierin beschriebenen Verbindungen darüber hinaus gemäß der folgen den allgemeinen Richtlinien bezeichnet. Das Numerierungssystem für die Position von Substituenten an solchen Verbindungen wird ebenfalls zur Verfügung gestellt.
Der Begriff Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Allyl beinhaltet geradkettige, verzweigtkettige, cyclische, gesättigte und/oder ungesättigte Strukturen und deren Kombinationen.
Der Begriff Aryl bezeichnet einen gegebenenfalls substituierten sechsgliedrigen aromatischen Ring, einschließlich polyaromatischer Ringe.
Der Begriff Heteroaryl bezeichnet einen gegebenenfalls substituierten fünfgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, einschließlich polycyclischer Ringe, oder einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus der aus Kohlenstoff und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, einschließlich polycyclischer Ringe.
Ein Chinolin ist durch die folgende Struktur definiert, und kann als ein benzannuliertes Pyridin gesehen werden. Verbindungen der Strukturen 4, 5, 13, 79, 83 und 86 werden hierin als Chinoline bezeichnet.
Ein Indeno[1,2-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 16 (X=C) und 20 werden hierin als Indeno[1,2-g]chinoline bezeichnet.
Ein Indeno[2,1-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Struktur 17 (X=C) werden hierin als Indeno[1,2-f]chinoline bezeichnet.
Ein Benzo[b]furano[3,2-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Struktur 16 (X=O) werden hierin als Benzo[b]furano[3,2-g]chinoline bezeichnet.
Ein Benzo[b]furano[2,3-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Struktur 17 (X=O) werden hierin als Benzo[b]furano[2,3-f]chinoline bezeichnet.
Ein Indolo[3,2-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Struktur 16 (X=N) werden hierin als Indolo[3,2-g]chinoline bezeichnet.
Ein Indolo[2,3-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 17 (X=N) und 29 werden hierin als Indolo[2,3-f]chinoline bezeichnet.
Ein Cumarino[3,4-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindung 159 und Verbindungen der Strukturen 41 und 88 werden hierin als Cumarino[3,4-f]chinoline bezeichnet.
Ein 5H-Chromeno[3,4-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 34, 35, 42, 45 bis 54, 93, 95, 97 bis 99, 1A, 4A, 7A bis 11A, 17A bis 19A und 25A bis 27A werden hierin als Cumarino[3,4-f]chinoline bezeichnet.
Ein 8-Pyranono[5,6-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 57 (Y=O), 60 (Y=O), 63 (Y=O), 69 (Y=O), 73 (Y=O), 28A (Y=O), 33A, 34A, 37A (X=O), 38A (X=O), 40A (X=O), 41A (X=O), 45A, 65A (X=O) und 67A (X=O) werden hierin als 8-Pyranono[5,6-g]chinoline bezeichnet.
Ein 10-Isocumarino[4,3-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 57 (R²=R³=Benzo, Y=O), 60 (R²=R³=Benzo, Y=O), und 63 (R²=R³=Benzo, Y=O) werden hierin als 10-Isocumarino[4,3-g]chinoline bezeichnet.
Ein 10-Isochinolino[4,3-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 57 (R²=R³=Benzo, Y=NH), 60 (R²=R³=Benzo, Y=NH) und 63 (R²=R³=Benzo, Y=NH) werden hierin als 10-Isochinolino[4,3-g]chinoline bezeichnet.
Ein 8-Pyridono[5,6-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 57 (Y=N), 60 (Y=N), 63 (Y=N), 69 (Y=N), 73 (Y=N), 28A (Y=N), 37A (X=N), 38A (X=N), 40A (X=N), 41A (X=N), 47A, 53A, 62A, 63A, 65A (X=N), 67A (X=N), 70A, 72A, 74A, 79A, 80A, 81A und 84A werden hierin als 8-Pyridono[5,6-g]chinoline bezeichnet.
Ein 10H-Isochromeno[4,3-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 61 (R²=R³=Benzo, Y=O) und 62 (R²=R³=Benzo, Y=O) werden hierin als 10H-Isochromeno[4,3-g]chinoline bezeichnet.
Ein 8H-Pyrano[3,2-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 61 (Y=O) und 62 (Y=O) werden hierin als 8H-Pyrano[3,2-g]chinoline bezeichnet.
Ein 10-Thioisochinolino[4,3-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 58 (R²=R³=Benzo, Y=NH) und 76 (R²=R³=Benzo, Y=NH) werden hierin als 10-Thioisochinolino[4,3-g]chinoline bezeichnet.
Ein 9-Pyrido[3,2-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 71 (Y=N) und 75 (Y=N) werden hierin als 9-Pyrido[3,2-g]chinoline bezeichnet.
Ein 8-Thiopyranono[5,6-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 58 (Y=O), 76 (Y=O) und 29A (Y=O) werden hierin als 8-Thiopyranono[5,6-g]chinoline bezeichnet.
Ein 6-Pyridono[5,6-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 70 (Y=N) und 74 (Y=N) werden hierin als 6-Pyridono[5,6-g]chinoline bezeichnet.
Ein 9-Thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Struktur 57 (Y=S), 28A (Y=S), 37A (X=S), 38A (X=S), 40A (X=S), 41A (X=S), 65A (X=S) und 67A (X=S) werden hierin als 9-Thiopyran-8-ono[5,6-g]chinoline bezeichnet.
Ein 7-Pyridono[5,6-f]indolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 49A, 50A, 57A, und 83A werden als 7-Pyridono[5,6-f]indoline bezeichnet.
Ein 5H-Isochromeno[3,4-f]chinolin ist durch die folgende Struktur definiert. Verbindungen der Strukturen 22A, 23A und 24A werden als 5H-Isochromeno[3,4-f]chinoline bezeichnet.
Ausführliche Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden derart definiert, dass sie die folgenden Formeln besitzen:

wobei:
R² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl ist;
R³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, Perfluoralkyl oder Hydroxymethyl ist;
R⁷ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, OR⁸ oder NHR⁸, wobei R⁸ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl ist, SO₂R² oder S(O)R² ist;
X gleich CH₂, O, S oder NR⁷ ist, wobei R⁷ die oben angegebene Definition besitzt;
R^2l gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R²² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br, I, OR², NR²R⁷ oder SR² ist, wobei R² und R⁷ die oben angegebenen Definitionen besitzen;
R²³ gleich Wasserstoff, Cl, Br, F, OR⁸, NR²R⁷ oder ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl ist;
X²⁴ gleich Wasserstoff, F, Br, Cl, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl, ein Phenylring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Stickstoffheteroatome enthält, CF₃, CF₂OR²⁵, CH₂OR²⁵ oder OR²⁵ ist, wobei R²⁵ ein C₁-C₄-Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass R²⁴ nicht CH₃ sein kann, wenn Z gleich Oist, X²², X²³ und X²⁹ alle Wasserstoff sind und R³, R²⁷ und X²⁸ alle CH₃ sind; R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl sind;
R²⁹ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₆-Alkyl ist;
X³² und X³³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl sind;
n gleich Ooder 1 ist;
Y gleich Ooder S ist;
Z gleich O, S, NH, NR² oder NCOR² ist, wobei R² dieselbe wie oben angegebene Definition besitzt.
Vorzugsweise umfassen die Verbindungen der Formeln IX, XVII und XVIII AR-Modulatoren (d. h. sowohl AR-Agonisten als auch AR-Antagonisten). Weiter bevorzugt umfassen die Verbindungen der Formeln IX und XVII AR-Antagonisten.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammnsetzung zur Verfügung, die eine wirksame Menge einer Steroidrezeptor-modulierenden Verbindung der folgenden Formeln:
wobei:
R² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl ist;
R³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, Hydroxymethyl ist;
R⁷ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, OR⁸ oder NHR⁸, wobei R⁸ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl, Aryl, Hetroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl ist, SO₂R² oder S(O)R² ist;
X gleich CH₂, O, S oder NR⁷ ist, wobei R⁷ die oben angegebene Definition besitzt;
R²¹ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl ist;
R²² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br, I, OR², NR²R⁷ oder SR² ist, wobei R² und R⁷ die oben angegebenen Definitionen besitzen;
R²³ gleich Wasserstoff, Cl, Br, F, OR⁸, NR²R⁷ ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl ist, wobei R², R⁷ und R⁸ die oben angegebenen Definitionen besitzen;
R²⁴ gleich Wasserstoff, F, Br, Cl, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl, ein Phenylring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Stickstoffheteroatome enthält, CF³, CF₂OR²⁵, CH₂OR²⁵ oder OR²⁵ ist, wobei R²⁵ ein C₁-C₄-Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass R²⁴ nicht CH₃ sein kann, wenn Z gleich O ist, R²², R²³ und R²⁹ alle Wasserstoff sind und R³, R²⁷ und R²⁸ alle CH₃ sind;
R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl sind;
R²⁹ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₆-Alkyl ist;
R³² und R³³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl sind;
n gleich O oder 1 ist;
Y gleich O oder S ist;
Z gleich O, S, NH, NR² oder NCOR² ist, wobei R² dieselbe wie oben angegebene Definition besitzt; und
einen pharmezeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Die Verbindungen der Formeln IX, XVII und XVIII umfassen vorzugsweise AR-Modulatoren, d. h. sowohl AR-Agonisten als auch -Antagonisten). Insbesondere umfassen die Verbindungen der Formeln IX und XVII AR-Antagonisten.
In einem weiteren bevorzugten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Modulieren von Prozessen, die durch Steroidrezeptoren mediiert werden, umfassend eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der wie oben gezeigten Formeln IX, XVII oder XVIII, wobei R² bis R³³, W, X, Y und Z alle dieselben Definitionen besitzen wie diejenigen, die oben für die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gegeben wurde, an einen Patienten.
Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Salze synthetisiert werden für eine Einbringung in verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen. Wie hierin verwendet, umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Nikotinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Stearinsäure, von Pyridin, Ammonium, Piperazin, Diethylamin, Nikotinamid, der Ameisensäure, von Harnstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Lithium, der Zimtsäure, von Methylamino, der Methansulfonsäure, Pikrinsäure, Weinsäure, von Triethylamino, Dimethylamino und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet sind zusätzliche pharmazeutisch akzeptable Salze bekannt.
Die AR-Agonistenverbindungen, partiellen AR-Agonistenverbindungen und AR-Antagonistenverbindungen der vorliegenden Erfindung werden sich als brauchbar erweisen bei der Behandlung von Akne, des Haarausfalls beim Mann, bei der Therapie durch Ersatz von männlichen Hormonen, von Krankheitsbildern mit einem Wasting-Syndrom, von Hirsutismus, einer Stimulation der Hämatopoese, von Hypogonadismus, von Prostatahyperplasie, von verschiedenen hormonabhängigen Krebsarten, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, von Prostata- und Brustkrebs, und als ein anabolisches Mittel.
Es wird für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verständlich sein, dass, während die Verbindungen der vorliegenden Erfindung typischerweise als selektive Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten verwendet werden, Gegebenheiten auftreten können, wo eine Verbindung mit einem gemischten Steroidrezeptorprofil bevorzugt ist. Zum Beispiel führt die Verwendung eines PR-Agonisten (d. h. Progestin) bei der Empfängnisverhütung bei der Frau oft zu den unerwünschten Effekten einer erhöhten Wasserretention und eines Akneausbruchs. In diesem Zusammenhang kann sich eine Verbindung als brauchbar erweisen, welche primär ein PR-Agonist ist, jedoch auch eine gewisse AR- und MR-modulierende Aktivität aufzeigt. Speziell die gemischten MR-Effekte wären brauchbar für eine Steuerung des Wassergleichgewichts im Körper, während die AR-Effekte hilfreich wären bei der Steuerung eines auftretenden Akneausbruchs.
Darüber hinaus wird es für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verständlich sein, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich der pharmazeu tischen Zusammensetzungen und Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, in einer Vielzahl an Kombinationstherapien zur Behandlung der oben beschriebenen Zustände und Erkrankungen verwendet werden können. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Hormonen und anderen Therapien verwendet werden, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, chemotherapeutischen Mitteln wie zytostatischen und zytotoxischen Mitteln, immunologischen Modifikatoren wie Interferonen, Interleukinen, Wachstumshormonen und anderen Zytokinen, Hormontherapien, chirurgischen und Strahlentherapien.
Repräsentative Pr-Antagonistenverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen:
Repräsentative AR-Modulatorverbindungen (d. h. Agonisten und Antagonisten) gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 237); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 238); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isocumarino[4,3-g]chinolin (Verbindung 239); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 240); 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 241); 1,2-Dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-10H-isochromeno[4,3-g]chinolin (Verbindung 242); 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (Verbindung 243); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 244); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 245); (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 246); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 247); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-tri fluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 250); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 251); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono [5,6-g] chinolin (Verbindung 252); 6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 253); 9-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 254); 1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 255); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 256); (R/S)-6-Chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 257); 7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 258); (R/S)-7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 259); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 260); 1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 261); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 262); 6-[Dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 263); 5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 264); 1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 265); 1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 266); 1,2-Dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 267); 7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 268); und 6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 269); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetra methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 404); (R/S)-5-(3-Furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 405); 5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g)chinolin (Verbindung 406); 5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 407); 6-Chlor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 408); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 409); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 410); 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 411); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 412); 1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 413); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 414); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 415); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 416); 2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 417); (R/S)-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinone (Verbindung 418); 5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 419); 8-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 420); 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (Verbindung 421); 1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 422); 1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 423); 3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 424); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 425); (R/S)-1,2,3,4- Tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 426); 1,2,2,-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 427); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 428); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 429); 1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 430); 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 431); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 432); 1,2,3,4-Tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 433); 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 434); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 435); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 436); 1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 437); (R/S)1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 438); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 439); (R/S-2l,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 440); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 441); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 442); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 443); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 444); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6- trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 445); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 446); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 447); (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 448); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 449); und 1-Methyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-f]indolin (Verbindung 450).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Klassen von Chinolinverbindungen und deren Derivate umfassen, die können erhalten werden durch routinemäßige chemische Synthesen durch einen Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, z. B. durch Modifikation der offenbarten Chinolinverbindungen oder durch einen gesamtsynthetischen Ansatz.
Die Reihenfolge der Schritte für einige allgemeine Schemata zur Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird nachfolgend aufgezeigt. In jedem der Schemata entsprechen die R-Gruppen (z. B. R¹, R² usw.) dem spezifischen Substitutionsmuster, das in den Beispielen angegeben ist. Es ist jedoch für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet selbstverständlich, dass andere Funktionalitäten, die hier an den angegebenen Positionen der Verbindungen der Formeln IX, XVII und XVIII offenbart sind, auch potentielle Substituenten für die analogen Positionen an den Strukturen innerhalb der Schemata umfassen.
Schema XVI
Der Prozeß des Schemas XVI beginnt mit der Reduktion einer aromatischen Nitroverbindung der Struktur 55 mit zum Beispiel Wasserstoff über einem Metallkatalysator wie Palladium auf Kohlenstoff. Eine Behandlung eines Anilins der Struktur 56 mit Aceton und einem Katalysator wie Iod ergibt eine Verbindung der Struktur 57. Eine Verbindung der Struktur 57 kann umgewandelt werden zu der entsprechenden Thio-Verbindung (Struktur 58) durch Behandlung mit dem Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid]. Siehe B. S. Pedersen, S. Scheibye, K. Clausen und S.O. Lawesson, "Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of p-Methoxyphenylthionophosphinesulfide as Thiation Reagent. A new Route to O-Substituted Thioesters and Dithioesters", Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 293, deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird.
Alternativ dazu kann N(9) einer Verbindung der Struktur 57 (Y=N) alkyliert werden durch Deprotonierung mit einer starken Base, zum Beispiel Natriumhydrid, gefolgt von einer Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel wie Iodmethan.
Alternativ dazu kann N(1) einer Verbindung der Struktur 57 (Y=O) alkyliert werden durch Deprotonierung mit einer starken Base, zum Beispiel Natriumhydrid, gefolgt von einer Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel Iodmethan, um eine Verbindung der Struktur 60 zu ergeben. Darüber hinaus kann N(1) einer Verbindung der Struktur 57 (Y=O) alkyliert werden durch eine Behandlung mit einem Aldehyd oder Paraformaldehyd in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid und Essigsäure. Siehe R. O. Hutchins und N. R. Natale, "Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis. A Review", Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11, 201, deren Offenbarung hiermit durch Referenz mit aufgenommen wird.
Alternativ dazu kann die C(8)-Estergruppe einer Verbindung der Struktur 57 (Y=O) reduziert werden mit einem Metallhydrid, zum Beispiel Diisobutylaluminiumhydrid, um eine oder beide der beiden Verbindungen (Strukturen 61 und 62) zu ergeben.
Alternativ dazu kann das C(3)-C(4)-Olefin einer Verbindung der Struktur 57 reduziert werden mit zum Beispiel Wasserstoff über einem Metallkatalysator wie Palladium auf Kohlenstoff, um das 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (Struktur 63) zu ergeben.
Schema XVII
Der Prozeß von Schema XVII beginnt mit der Acylierung eines 3-Nitrophenols (Struktur 64, Y=O) oder 3-Nitroanilins (Struktur 64, Y=NH) mit einem Acylierungsmittel, zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat oder Trimethylacetylchlorid, um eine Verbindung der Struktur 65 zu ergeben. Eine Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über einem Metallkatalysator wie Palladium auf Kohlenstoff ergibt das entsprechende Anilin (Struktur 66). Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 66 mit Aceton und einem Katalysator wie Iod ergibt eine Verbindung der Struktur 67. Ein Entschützen durch entweder Säure oder Base, gefolgt von einer Behandlung des entsprechenden Anilins oder Phenols mit einem β-Ketoester (Struktur 68) in der Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid, ergibt eine oder mehrere von vier Verbindungen (Strukturen 57, 69, 70 und 71). Die Cyclisierung eines Phenols, wie oben beschrieben, ist als eine Pechmann-Reaktion bekannt. Siehe S. Sethna und R. Phadke, "The Pechmann Reaction", Organic Reactions 1953, 7, 1, deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird. Die Cyclisierung eines Anilins, wie oben beschrieben, ist als eine Knorr-Cyclisierung bekannt. Siehe G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivates: (v) Synthesis". In "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzky, A. R.; Rees, C. W., Hrsg. Pergamon, New York, 1984, Bd. 2, Kap. 2.08, S. 421–426, deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird. Eine Verbindung der Struktur 69 kann umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 57 durch Behandlung mit einer Säure, zum Beispiel para-Toluolsulfonsäure. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Struktur 71 umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 57 durch Behandlung mit zum Beispiel para-Chlorphenol.
Schema XVIII
Der Prozeß von Schema XVIII beginnt mit der Reduktion einer Verbindung der Struktur 67 mit zum Beispiel Wasserstoff über einem Metallkatalysator wie Palladium auf Kohlenstoff. Ein Entschützen durch entweder Säure oder Base, gefolgt von einer Behandlung des entsprechenden Anilins oder Phenols mit einem β-Ketoester (Struktur 68) in der Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinkchlorid, wie oben in Schema XVII beschrieben, ergibt eine oder mehrere von vier Verbindungen (Strukturen 63, 73, 74 und 75).
Schema XIX
Der Prozeß von Schema XIX beinhaltet die Umwandlung einer Verbindung der Struktur 63 zu der entsprechenden Thioverbindung (Struktur 78) durch Behandlung mit Lawesson-Reagens [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid].
Schema XXXVIII
Der Prozeß von Schema XXXVIII beinhaltet die Alkylierung von N(1) einer Verbindung der Struktur 63, welche auf einem von zwei Wegen erreicht werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 63 mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 28A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 63 mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 28A.
Schema XXXIX
Der Prozeß von Schema XXXIX beinhaltet die Alkylierung von N(1) einer Verbindung der Struktur 58, welche auf einem von zwei Wegen erreicht werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 58 mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 29A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 58 mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 29A.
Schema XL
Der Prozeß von Schema XL beginnt mit einer Umsetzung eines 3-Methoxyanilins (eine Verbindung der Struktur 30A mit einer Acrylsäure, zum Beispiel Crotonsäure, gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure wie Polyphosphorsäure, um ein 4-Chinolon zu erhalten. Ein Schützen des Stickstoffatoms durch Behandlung mit einer Base, zum Beispiel n-Butyllithium, gefolgt von der Zugabe eines Acylierungsmittels wie Di-tert-butyldicarbonat, ergibt eine Verbindung der Struktur 31A. Eine Zugabe eines Organomagnesium- oder Organolithiumreagens (R⁴ = Alkyl, Aryl usw.) oder eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid (R⁴ = Wasserstoff) ergibt einen Alkohol. Eine Reduktion des Alkohols mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt von einem Entschützen des Stickstoffatoms, ergibt eine Verbindung der Struktur 32A. Ein Demethylieren des Methylethers mit zum Beispiel Bortribromid, gefolgt von einer Pechman-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 33A. Eine Verbindung der Struktur 33A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 34A durch Alkylieren des Stickstoffatoms, welches erreicht werden kann auf einem von zwei Wegen. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 33A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 34A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 33A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 34A.
Schema XLI
Der Prozeß von Schema XLI beginnt mit der Reduktion eines Anilins der Struktur 35A mit einem Propargylacetat in der Gegenwart eines Kupfersalzes wie Kupfer(I)-chlorid, um eine Verbindung der Struktur 36A zu ergeben. Ein Entschützen des Heteroatoms mit zum Beispiel ethanolischem Kaliumhydroxid, gefolgt von einer Pechman-Cyclisierung (X = O oder S) oder einer Knorr-Cyclisierung (X = NH) mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 37A. Eine Verbindung der Struktur 37A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 38A durch Alkylieren des Stickstoffatoms, welches erreicht werden kann auf einem von zwei Wegen. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 37A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 38A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 37A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 38A.
Schema XLII
Der Prozeß von Schema XLII beginnt mit der Reduktion einer Verbindung der Struktur 36A mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff. Ein Entschützen des Heteroatoms mit zum Beispiel ethanolischem Kaliumhydroxid, gefolgt von einer Pechmann-Cyclisierung (X = O oder S) oder einer Knorr-Cyclisierung) (X = NH) mit einem β-Ketoester, welche bewirkt wird durch zum Beispiel Zink chlorid, ergibt eine Verbindung der Struktur 39A. Eine Verbindung der Struktur 39A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 40A durch Alkylierung des Stickstoffatoms, welche auf einem von zwei Wegen erreicht werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 39A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 40A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 39A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid eine Verbindung der Struktur 40A.
Schema XLIII
Der Prozeß von Schema XLIII beginnt mit 6-Methoxy-1-tetralon (Verbindung 42A), welche behandelt wird mit Hydroxylaminhydrochlorid, um das entsprechende Oxim, Verbindung 43A, zu ergeben. Eine reduktive Beckman-Umlagerung, welche durch zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid bewirkt wird, ergibt Verbindung 44A. Eine Demethylierung des Methylethers mit zum Beispiel Bortribromid, gefolgt von einer Pechman-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 45A.
Schema XLIV
Der Prozeß von Schema XLIV beginnt mit dem Entschützen von beiden Stickstoffatomen einer Verbindung der Struktur 57 (Z = NH) durch zwei aufeinanderfolgende Behandlungen mit einer Base, zum Beispiel n-Butyllithium, gefolgt von einem Acylierungsmittel, zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat, um eine Verbindung der Struktur 46A zu ergeben. Eine Hydroborierung mit einer Boran-Spezies, zum Beispiel Borantetrahydrofuran, gefolgt von einem oxidativen Aufarbeiten unter Verwendung von zum Beispiel basischem Wasserstoffperoxid, ergibt ein 3-Hydroxytetrahydrochinolin, welches oxidiert wird mit zum Beispiel Pyridiniumchlorchromat, um das 3-Ketotetrahydrochinilin zu ergeben. Das 3-Ketotetrahydrochinilin kann anschließend entschützt werden mit zum Beispiel Trifluoressigsäure, um eine Verbindung der Struktur 47A zu ergeben.
Schema XLV
Der Prozeß von Schema XLV beginnt mit der Reduktion eines 6-Nitroindolins (Verbindung 48A) mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff. Eine Pechman-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 49A. Eine Verbindung der Struktur 49A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 50A durch Acylieren des Chinolon-Stickstoffatoms, welches bewirkt werden kann durch eine Deprotonierung mit zum Beispiel Natriumhydrid, gefolgt von der Zugabe eines Acylierungsmittels wie 3-Nitrobenzoylchlorid.
Schema XLVI
Der Prozeß von Schema XLVI beginnt mit der Nitrierung eines 1,2,3,4-Tetrahydrochinolins (eine Verbindung der Struktur 51A) durch die Wirkung von Salpetersäure in der Gegenwart von zum Beispiel Schwefelsäure. Eine Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ergibt ein 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Struktur 52A. Eine Knorr-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 53A.
Schema XLVII
Der Prozeß von Schema XLVII beginnt mit der Alkylierung von 2-Brom-4-nitroanilin (Verbindung 54A), welche erreicht werden kann auf einem von zwei Wegen. Eine Behandlung der Verbindung 54A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel, zum Beispiel 1-Brom-3-methyl-2-buten, ergibt eine Verbindung der Struktur 55A. Alternativ dazu kann Verbindung 54A behandelt werden mit einem α,β-ungesättigten Aldehyd, zum Beispiel Zimtaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid, um eine Verbindung der Struktur 55A zu ergeben. Eine Palladium-katalysierte Cyclisierungsreaktion, die durch zum Beispiel Palladium(II)-acetat katalysiert wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 56A. Eine Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ergibt das Anilin, und eine Knorr-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 57A.
Schema XLVIII
Der Prozeß von Schema XLVIII beginnt mit der Umsetzung eines Anilins (Struktur 58A) mit einer Acryl säure, zum Beispiel Crotonsäure, gefolgt von einer Cyclisierungsreaktion, die durch zum Beispiel Polyphosphorsäure mediiert wird, um ein 4-Chinolinon der Struktur 59A zu ergeben. Das Stickstoffatom wird dann durch eine Behandlung mit einer Base, zum Beispiel n-Butyllithium, geschützt, gefolgt von einer Zugabe eines Acylierungsmittels wie Di-tert-butyldicarbonat. Eine Zugabe eines Organomagnesium- oder Organolithiumreagens (R⁴ = Alkyl, Aryl usw.) oder eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid (R⁴ = Wasserstoff) ergibt einen Alkohol. Eine Reduktion des Alkohols mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt von einem Entschützen des Stickstoffatoms, ergibt eine Verbindung der Struktur 66A. Eine Nitrierung einer Verbindung der Struktur 60A durch die Wirkung von Salpetersäure in der Gegenwart von zum Beispiel Schwefelsäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, ergibt ein 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Struktur 61A. Eine Knorr-Cyclisierung mit einer β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 62A. Eine Verbindung der Struktur 62A kann ferner umgewandelt werden in eine Verbindung der Struktur 63A durch Alkylierung des Stickstoffatoms, welche auf einem von zwei Wegen erreicht werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 62A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 63A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 62A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 63A.
Schema XLIX
Der Prozeß von Schema XLIX beinhaltet die Reduktion einer Verbindung der Struktur 64A durch Behandlung mit zum Beispiel Triethylsilan in der Gegenwart von Trifluoressigsure, um eine Verbindung der Struktur 65A zu ergeben.
Schema L
Der Prozeß von Schema L beinhaltet die Oxidation eines benzylischen Substituenten einer Verbindung der Struktur 66A durch Behandlung mit zum Beispiel Selendioxid, um eine Verbindung der Struktur 67A zu erhalten.
Schema LI
Der Prozeß von Schema LI beginnt mit der Umsetzung eines Anilins (Struktur 58A) mit einer Acrylsäure, zum Beispiel Crotonsäure, gefolgt von einer Cyclisierungsreaktion, die durch zum Beispiel Polyphosphorsäure mediiert wird, um ein 4-Chinolinon zu ergeben. Das Stickstoffatom wird dann durch eine Behandlung mit einer Base, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin geschützt, gefolgt von der Zugabe eines Acylierungsmittels wie Di-tert-butyldicarbonat, um eine Verbindung der Struktur 68A zu ergeben. Das 4-Chinolon wird dann mit einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, entschützt und mit einem Alkylierungsmittel wie Iodmethan behandelt, um eine Verbindung der Struktur 69A zu ergeben. Eine Zugabe eines Organomagnesium- oder Organolithiumreagens (R⁴ = Alkyl, Aryl usw.) oder eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid (R⁴ = Wasserstoff) ergibt einen Alkohol. Eine Reduktion des Alkohols mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt von einem Entschützen des Stickstoffatoms, ergibt eine Verbindung der Struktur 60A. Verbindungen der Struktur 60A können umgewandelt werden zu Verbindungen der Struktur 62A, wie in Schema XLVIII beschrieben.
Schema LII
Der Prozeß von Schema LII beginnt mit der Deprotonierung einer Verbindung der Struktur 69A mit einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, und einer Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie Iodmethan, um eine Verbindung der Struktur 70A zu ergeben. Eine Zugabe eines Organomagnesium- oder Organolithiumreagens (R⁵ = Alkyl, Aryl usw.) oder eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid (R⁵ = Wasserstoff) ergibt einen Alkohol. Eine Reduktion des Alkohols mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt von einem Entschützen des Stickstoffatoms, ergibt eine Verbindung der Struktur 71A. Eine Nitrierung einer Verbindung der Struktur 71A durch die Wirkung von Salpetersäure in der Gegenwart von zum Beispiel Schwefelsäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ergibt ein 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Struktur 72A. Eine Knorr-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, die durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 73A. Eine Verbindung der Struktur 73A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 74A durch Alkylierung des Stickstoffatoms, welche auf einem von ,zwei Wegen bewirkt werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 73A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 74A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 73A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 74A.
Schema LIII
Der Prozeß von Schema LIII beginnt mit der Umsetzung eines Anilins (Struktur 58A) mit einem Propargylacetat in der Gegenwart eines Kupfersalzes wie Kupfer(I)chlorid, um eine Verbindung der Struktur 75A zu ergeben. Das Stickstoffatom wird dann geschützt durch eine Behandlung mit einer Base, zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, gefolgt von der Zugabe eines Acylierungsmittels wie Di-tert-butyldicarbonat. Eine Hydroborierung des Olefins mit zum Beispiel Borantetrahydrofuran, gefolgt von einer oxidativen Aufarbeitung mit zum Beispiel basischem Wasserstoffperoxid, ergibt das 4-Hydroxytetrahydrochinolin, welches mit zum Beispiel Pyridiniumchlorchromat oxidiert werden kann, um eine Verbindung der Struktur 76A zu ergeben. Eine Verbindung der Struktur 76A kann dann deprotoniert werden mit einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid, und behandelt werden mit einem Alkylierungsmittel wie Iodmethan. Eine Zugabe eines Organomagnesium- oder Organolithiumreagens (R⁵ = Alkyl, Aryl usw.) oder eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid (R⁵ = Wasserstoff) ergibt einen Alkohol. Eine Reduktion des Alkohols mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, gefolgt von einem Entschützen des Stickstoffatoms, ergibt eine Verbindung der Struktur 77A. Eine Nitrierung der Verbindung der Struktur 77A durch die Wirkung von Salpetersäure in der Gegenwart von zum Beispiel Schwefelsäure, gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, ergibt 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinoline der Struktur 78A. Eine Knorr-Cyclisierung mit einem β-Ketoester, welche durch zum Beispiel Zinkchlorid bewirkt wird, ergibt eine Verbindung der Struktur 79A. Eine Verbindung der Struktur 79A kann ferner umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 80A durch Alkylierung des Stickstoffatoms, welche auf einem von zwei Wegen bewirkt werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 79A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 80A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 79A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 80A.
Schema LIV
Der Prozeß von Schema LIV beinhaltet die Deprotonierung einer Verbindung der Struktur 62A mit zum Beispiel Natriumhydrid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel wie Iodmethan, um eine Verbindung der Struktur 81A zu ergeben.
Schema LV
Der Prozeß von Schema LV beinhaltet die Umwandlung einer Verbindung der Struktur 82A in eine Verbindung der Struktur 83A durch Alkylierung des Stickstoffatoms, welche auf einem von zwei Wegen bewirkt werden kann. Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 82A mit einer Base wie Natriumhydrid und einem Alkylierungsmittel wie Benzylbromid ergibt eine Verbindung der Struktur 83A. Alternativ dazu ergibt eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 82A mit einem Aldehyd, zum Beispiel Acetaldehyd oder Paraformaldehyd, in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid oder Natrium(triacetoxy)borhydrid, eine Verbindung der Struktur 83A.
Schema LVI
Der Prozeß von Schema LVI beinhaltet die Deprotonierung einer Verbindung der Struktur 53A mit zum Beispiel Natriumhydrid, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkylierungsmittel wie Iodmethan, um eine Verbindung der Struktur 84A zu ergeben.
Für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird es verständlich sein, dass bestimmte Modifikationen der oben beschriebenen Methoden gemacht werden können, welche innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung bleiben.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung. Jedes dieser Verfahren wird in einem oder mehreren der oben aufgezeigten Schemata veranschaulicht und im speziellen wie folgt beschrieben.
Prozeß 5 ist in Schema XVII aufgezeigt und beginnt mit der Acylierung eines 3-Nitroaryls, z. B. eines 3-Nitrophenols (Struktur 64, Y=O), 3-Nitroanilins (Struktur 64, Y=NH) oder 3-Nitrothiophenols (Struktur 64, Y=S), mit einem Acylierungsmittel (zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat oder Trimethylacetylchlorid), entweder mit oder ohne der Zugabe einer Base (zum Beispiel 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Pyridin) in einem inerten Lösungsmittel (typische Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, THF, Toluol) bei –100°C bis 200°C, um die 5-geschützte 3-Nitroarylverbindung der Struktur 65 zu ergeben. Eine Reduktion der Nitrogruppe mit zum Beispiel 1–200 Atmosphären an Wasserstoff über einem Metallkatalysator (zum Beispiel Pd/C, PtO₂) ergibt das entsprechende 5-geschützte 3-Aminoaryl (Struktur 66). Eine Behandlung einer Verbindung der Struktur 66 mit Aceton und einem Katalysator wie Iod und eine Zugabe eines 1,2-Dihydrochinolins ergibt die 5-geschützte 1,2-Dihydrochinolin-Verbindung der Struktur 67, wie oben in Prozeß 1 beschrieben. Ein Entschützen durch zum Beispiel Säure (zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure) oder Base (zum Beispiel Natriumhydroxid) bei –40°C bis 300°C, gefolgt von einer Behandlung einer Lösung (typische Lösungsmittel umfassen Ethanol, Toluol, Methanol) des entsprechenden Anilins oder Phenols mit einem β-Ketoester (Struktur 68) in der Ggenwart einer Lewis-Säure (zum Beispiel Zinkchlorid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid) bei –40°C bis 300°C ergibt eine oder mehrere der vier linearen tricyclischen 1,2-Dihydrochinolin-Verbindungen (Strukturen 57, 69, 70 und 71). Eine Verbindung der Struktur 69 kann umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 57 durch Behandlung einer Lösung (typische Lösungsmittel umfassen Toluol, Dichlormethan) einer Verbindung der Struktur 69 mit einer Säure (zum Beispiel para-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure) bei –40°C bis 300°C. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Struktur 71 umgewandelt werden zu einer Verbindung der Struktur 57 durch Behandlung einer Lösung (typische Lösungsmittel umfassen Toluol, Dichlormethan) einer Verbindung der Struktur 71 mit zum Beispiel para-Chlorphenol.
Prozeß 6 ist eine Modifikation von Prozeß 5. Somit wird eine Lösung (typische Lösungsmittel umfassen Ether, THF, Toluol) eines 3-Aminoaryls, vorzugsweise 3-Aminothioaryls, behandelt mit einer starken Base (zum Beispiel Natriumhydrid, n-Butyllithium) bei –100°C bis 100°C, gefolgt von der Zugabe eines Acylierungsmittels (typische Acylierungsmittel umfassen Di-t-butyldicarbonat, Trimethylacetylchlorid, Essigsäureanhydrid) bei –100°C bis 200°C, um die entsprechende 5-geschützte 3-Aminoarylverbindung der Struktur 66 (Y=S) zu ergeben. Die Umwandlung einer Verbindung der Struktur 66 (Y=S) zu den linearen tricyclischen 1,2-Dihydrochinolin-Verbindungen der Strukturen 57, 69, 70 und 71 (Y=S) wird wie oben in Prozeß 5 beschrieben erreicht.
Prozeß 7 wird in Schema XLVI dargestellt und ist auch in Teilen der Schemata XLVIII, LII und LIII enthalten. Prozeß 7 beginnt mit der Nitrierung eines 1,2,3,4-Tetrahydrochinolins (zum Beispiel einer Verbindung der Struktur 51A in Schema XLVI oder einer Struktur 60A in Schema XLVIII usw.) mit einem Nitrierungsmittel. Es wird zum Beispiel eine Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure –80°C bis +40°C zu einer Lösung des Tetrahydrochinolins in Schwefelsäure oder Schwefelsäure und einem zweiten inerten Lösungsmittel wie Nitromethan bei gegeben. Die Nitrogruppe des resultierenden 7-Nitro-1,2,3,4-Tetrahydrochinolins wird dann reduziert durch Hydrierung über einem Metallkatalysator (zum Beispiel Pd/C, PtO₂) unter 1–200 Atmosphären an Wasserstoff, um das entsprechende Anilin (zum Beispiel eine Verbindung der Struktur 52A in Schema XLVI oder der Struktur 72A in Schema LII) zu ergeben. Eine Behandlung einer Lösung (typische Lösungsmittel umfassen Ethanol, Toluol, Methanol) des Anilins mit einem β-Ketoester (Struktur 68) in der Gegenwart einer Lewis-Säure (zum Beispiel Zinkchlorid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid) bei –40°C bis +300°C ergibt das gewünschte Chinolin, eine Verbindung der Struktur 53A in Schema XLVI oder der Struktur 73A in Schema LII usw.
In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukte zur Verfügung, welche bei der Herstellung der Steroidmodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind. Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind als solche definiert, welche die folgenden Formeln besitzen
wobei:
Z gleich O, S, oder NR¹ ist, wobei R¹ gleich Wasserstoff, R²C=O, R²C=S, R³OC=O, R³SC=O, R³OC=S, R³SC=S oder R³R⁴NC=O ist, wobei R² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Arylmethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl ist, und wobei R³ und R⁴ jeweils unabhängig gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Aryl oder Heteroaryl sind;
R⁵ gleich Wasserstoff, R²C=O, R²C=S, R³OC=O, R³SC=O, R³OC=S, R³SC=S oder R³R⁴NC=O ist, wobei R², R³ und R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen;
R⁶ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, R³O, HOCH₂, R³OCH₂, F, Cl, Br, I, Cyano, R³R⁴N oder Perfluoralkyl ist, wobei R³ und R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen;
R⁷ bis R⁹ jeweils unabhängig gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, Allyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Arylmethyl, Alkinyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl sind, oder
R⁸ und R⁹ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen carbocylischen oder heterocyclischen Ring bilden;
R¹⁰ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Aryl, oder Heteroaryl, R²C=O, R²C=S, R³OC=O, R³SC=O, R³OC=S, R³SC=S oder R³R⁴NC=O ist, wobei R² bis R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen;
R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig für Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, R³O, HOCH₂, R³OCH₂, F, Cl, Br, I, Cyano, R³R⁴N oder Perfluoralkyl stehen, wobei R³ und R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen;
R¹³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, R³O, HOCH₂, R³OCH₂, R³R⁴N, CF₂Cl, CF₂OR³ oder Perfluoralkyl ist, wobei R³ und R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen;
R¹⁴ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl, Arylmethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, R³O, HOCH₂, R³OCH₂, F, Cl, Br, I, Cyano, R³R⁴N oder Perfluoralkyl ist, wobei R³ und R⁴ dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzen; und
R¹⁵ gleich F, Cl, Br, I, B(OR¹⁶)₂, SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder OSO₂R²⁰ ist, wobei R¹⁶ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₆-Alkyl ist, R¹⁷ bis R¹⁹ jeweils unabhängig für ein C₁-C₆-Alkyl, R²⁰ oder Heteroaryl stehen, R²⁰ ein C₁-C₆-Alkyl, Perfluoralkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R² dieselben wie oben gegebenen Definitionen besitzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch Racemate, Stereoisomere und Mischungen der Verbindungen, einschließlich Isotopen-markierter und radioaktiv markierter Verbindungen. Solche Isomere können durch Standardtrenntechniken, einschließlich einer fraktionierten Kristallisation oder einer Chromatographie über eine chirale Säule, isoliert werden.
Wie oben angegeben, kann eine jede der Steroidmodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Mischung kombiniert werden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die brauchbar sind für eine Behandlung der biologischen Zustände oder Erkrankungen, die bei Säugetieren und insbesondere menschlichen Patienten erkannt werden. Der spezielle Träger, der in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wird, kann eine große Vielzahl an Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der Art der gewünschten Verabreichung, z. B. intravenös, oral, topisch, suppositorisch oder parenteral.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oralen, flüssigen Dosierungsformen (z. B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen) können typische pharmazeutische Medien wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffs, Färbemittel und dergleichen verwendet werden. Gleichermaßen können bei der Herstellung von oralen, festen Dosierungsformen (z. B. Pulvern, Tabletten und Kapseln) Träger wie Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Trennmittel und dergleichen verwendet werden. Aufgrund ihrer Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die am meisten vorteilhaften oralen Dosierungsformen für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dar.
Für eine parenterale Verabreichung wird der Träger typischerweise steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, welche die Löslichkeit unterstützen oder als Konservierungsstoffe fungieren, ebenfalls enthalten sein können. Darüber hinaus können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwendet werden.
Für eine topische Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von milden, Feuchte spendenden Grundlagen wie Salben oder Cremes zubereitet werden. Beispiele von geeigneten Salben-Grundlagen sind Petrolatum, Petrolatum plus flüchtige Silikone, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen wie Eucerin ^TM (Beiersdorf). Beispiele von geeigneten Creme-Grundlagen sind Nivea^TM-Creme (Beiersdorf), Cold Cream (USP), Purpose Cream^TM (Johnson & Johnson), hydrophile Salbe (USP) und Lubriderm^TM (Warner-Lambert).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in der Form einer Dosiseinheit (z. B. Tablette, Kapsel usw.) mit von ungefähr 1 μg/kg an Körpergewicht bis ungefähr 500 mg/kg an Körpergewicht, weiter bevorzugt von ungefähr 10 μg/kg bis ungefähr 250 mg/kg und am meisten bevorzugt von ungefähr 20 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg verabreicht. Wie dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt ist, wird die spezielle Menge an pharmazeutischer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die einem Patienten verabreicht wird, abhängig sein von einer Anzahl an Faktoren, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, der gewünschten biologischen Aktivität, des Zustands des Patienten und der Toleranz für das Arzneimittel.
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen auch eine Verwendbarkeit, wenn sie radioaktiv markiert oder Isotopen-markiert sind, als Liganden für eine Verwendung in Assays zur Bestimmung der Gegenwart von PR, AR, ER, GR oder MR in einem Zellhintergrund oder -extrakt. Sie sind besonders brauchbar aufgrund ihrer Fähigkeit der selektiven Aktivierung von Progesteron- und Androgenrezeptoren und können daher verwendet werden zur Bestimmung der Gegenwart solcher Rezeptoren in der Gegenwart anderer Steroidrezeptoren oder verwandter intrazellulärer Rezeptoren.
Aufgrund der selektiven Spezifität der Verbindungen dieser Erfindung für Steroidrezeptoren können diese Verbindungen verwendet werden, um Proben von Steroidrezeptoren in vitro zu reinigen. Eine solche Reinigung kann durchgeführt werden durch Mischen von Proben, welche Steroidrezeptoren enthalten, mit einer oder mehreren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, so dass die Verbindungen an die Rezeptoren der Wahl binden, und dann Abtrennen der gebunden Ligand/Rezeptor-Kombination durch Trenntechniken, welche dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Diese Techniken umfassen unter anderem Säulentrennung, Filtration, Zentrifugation, Markierungs- und physikalische Trennung und Rntikörperkomplexierung.
Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft verwendet werden bei der Behandlung der hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände. In dieser Hinsicht werden sich die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besonders brauchbar erweisen als Modulatoren der menschlichen Fertilität und bei der Behandlung von Steroid-abhängigen Sexualerkrankungen der Frau und des Mannes und bei Zuständen wie einer Hormonersatztherapie, einer disfunktionalen Uterusblutung, einer Endometriosie, eines Leiomyoms, von Akne, des Haarausfalls beim Mann, von Osteoporose, von Prostatahyperplasie und verschiedener hormonabhängiger Krebsarten wie Krebs der Brust, der Eierstöcke, des Endometriums und der Prostata. Die GRund MR-aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden sich auch als brauchbar erweisen als Affektoren des Kohlenhydrat-, Protein- und Fettstoffwechsels, des Elektrolyt- und Wassergleichgewichts, ebenso wie als Modulatoren der Funktionen des Herzkreislauf-, Nieren-, Zentralnerven-, Immun-, Skelettmuskelsystems und anderer Organ- und Gewebesysteme.
Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Anzahl an Vorteilen gegenüber zuvor identifizierten steroidalen und nichtsteroidalen Verbindungen.
Darüber hinaus besitzen die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Anzahl an Vorteilen gegenüber zuvor identifizierten Steroidmodulatorverbindungen. Zum Beispiel sind die Verbindungen extrem potente Aktivatoren von PR und AR, welche vorzugsweise eine 50%ige Maximalaktivierung von PR und/oder AR bei einer Konzentration von weniger als 100 nM, weiter bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 50 nM, noch weiter bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 20 nM und am meisten bevorzugt bei einer Konzentration von 10 nM oder weniger aufzeigen. Auch zeigen die selektiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen keine unerwünschten Kreuzreaktivitäten mit anderen Steroidrezeptoren, wie dies bei der Verbindung Mifepriston (RU486; Roussel Uclaf), einem bekannten PR-Antagonisten, zu sehen ist, welche eine unerwünschte Kreuzreaktivität auf GR und AR aufzeigt, wodurch deren Verwendung bei einer Langzeit-, chronischen Verabreichung eingeschränkt ist. Darüber hinaus sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als kleine organische Moleküle einfacher zu synthetisieren, weisen eine größere Stabilität auf und können einfacher in einer oralen Dosierungsform verabreicht werden als andere bekannte steroidale Verbindungen.
Die Erfindung wird durch Verweis auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIEL 137
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 237, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methoxylmethyl, Y=O)
Allgemeines Verfahren 7: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoline (Verbindungen der Struktur 57 oder 67) aus Anilinen (Verbindungen der Struktur 56 oder 66); Version unter Umgebungsdruck
In einem mit einem Rückflusskühler ausgestatteten Rundkolben wurde eine Lösung des Anilins (eine Verbindung der Struktur 56 oder 66) in Aceton (0,05–0,20 M) mit Iod (5–20 Mol-%) behandelt und 1–3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Ein Zusatz von Celite^TM, gefolgt von einem Konzentrieren ergab ein flaumiges oranges Pulver, das mittels Silicagelchromatographie gereinigt wurde, um das gewünschte Dihydrochinolin zu ergeben (Verbindung der Struktur 57 oder 67).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 237, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methoxylmethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 7 aus 7-Amino-4-methoxymethylcoumarin (Struktur 56 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methoxymethyl) (1,0 g, 4,87 mmol) hergestellt, um 82 mg (6%) der Verbindung 237 als einen hellgelben Feststoff zusätzlich zu 487 mg (35%) an 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-methoxymethyl-6-pyranono[6,5-f]chinolin zu ergeben.
Daten für Verbindung 237:
R_f = 0,23 (Silicagel, Hexane/EtOAc, 2 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, C₆D₆) 7,01 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,74 (br s, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,78 (d, J = 1,0, 3H); 0,98 (s, 6H).
BEISPIEL 138
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 238, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹-R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie in Schema XVII dargestellt und wie unten beschrieben.
O-Pivaloyl-3-nitrophenol (Struktur 65 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Z=O)
Zu 300 ml an CH₂Cl₂ wurde 3-Nitrophenol (Struktur 64 aus Schema XVII, wobei R¹=H, Y=O) (15 g, 0,11 mol), Pyridin (20 ml) und DMAP (10 mg) gegeben. Zu dieser abgekühlten Lösung (0°C) wurde langsam Trimethylacetylchlorid (18 ml, 146 mmol, 1,4 Äquivalente) zugegeben. Man lies diese Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde während 3 Stunden gerührt. Zu der bernsteinfarbenen Lösung wurde gesättigtes NH₄Cl (300 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (2 × 150 ml), 10% Cu_SO₄·5 H₂O (2 × 100 ml) und Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 22,5 g (94%) an O-Pivaloyl-3-nitrophenol als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Daten für O-Pivaloyl-3-nitrophenol:
R_f = 0,55 (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,11 (dd, J = 4,2, 1,3, 1H), 7,96 (t, J = 2,2, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 8,2,1 H), 7,42 (dd, J = 6,5, 1,3, 1H), 1,35 (s, 9 H).
O-Pivaloyl-3-aminophenol (Struktur 66 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Z=O)
Zu 60 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ wurde O-Pivaloyl-3-nitrophenol (5,0 g, 22,4 mmol) und eine katalytische Menge (50 mg) an 10% Pd auf C gegeben. Der Kolben wurde wiederholt evakuiert und mit N₂ gespült. Der Reaktionskolben wurde erneut evakuiert und H₂ wurde mittels eines Ballons eingeführt. Nachdem man unter einer Atmosphäre von H₂ während 3 Stunden gerührt hatte, wurde der Reaktionskolben zweimal mit N₂ gespült. Die Suspension wurde dann durch ein Bett von Celite^TM filtriert und konzentriert, um 4,15 g (96%) an O-Pivaloyl-3-aminophenol als ein viskoses bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
Daten für O-Pivaloyl-3-aminophenol:
R_f = 0,21 (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,12 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 6,52 (dd, J = 7,8, 2,7, 1H), 6,44 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,4, 1H), 6,38 (t, J = 2,2, 1H), 3,81 (br s, 2H), 1,34 (s, 9H).
Allgemeines Verfahren 8: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinoline (Verbindungen der Struktur 57 oder 67) aus Anilinen (Verbindungen der Struktur 56 oder 66); Druckröhren-Version
In einer mit Schraubverschluss abdichtbaren Druckröhre wurde eine Lösung des Anilins (eine Verbindung der Struktur 56 oder 66) in Aceton (0,05–0,20 M) mit Iod (5-20 Mol-%) behandelt und während 1–3 Tage auf 100–120°C erwärmt. Man lies das Reaktionsgefäß sich auf Raumtemperatur abkühlen und überführte den Inhalt in einen Rundkolben. Ein Zusatz von Celite^TM, gefolgt von einem Konzentrieren ergab ein flaumiges oranges Pulver, das mittels Silicagelchromatographie gereinigt wurde, um das gewünschte Dihydrochinolin (Verbindung der Struktur 57 oder 67) zu ergeben.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (Struktur 67 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Z=O
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 8 aus O-Pivaloyl-3-aminophenol (Struktur 66 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Y=O) (1,26 g, 6,53 mmol) hergestellt, um 1,06 g (60%) an 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin:
R_f = 0,23 (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,00 (d, J = 8,3, 1H), 6,28 (dd, J = 5,2, 2,3, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,69 (s, 1H,), 1,96 (d, J = 1,2, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,26 (s, 6 H).
1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin
Zu 70 ml 85 %igem Ethanol wurde 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (1,03 g, 3,77 mmol) und 20%ige NaOH (wässrig) (3 ml) gegeben, um eine klare farblose Lösung zu ergeben. Der Umsetzung folgte eine DC (Hexane/EtOAc, 3 : 1). Nach 3 Stunden wurde die resultierende purpurne Lösung mit gesättigtem NH₄Cl (200 ml) gequenscht und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um ein dunkel purpurnes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in einer minimalen Menge an Hexane/Ethylacetat (3 : 1) aufgelöst und durch ein Bett aus Siliciumdioxid filtriert, wobei mit einer Lösung von Hexane/Ethylacetat (3 : 1) gespült wurde. Die Waschlösungen wurde im Vakuum konzentriert, um 710 mg (99%) an 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin als ein dunkelgelbes Öl zu ergeben.
Daten für 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin:
R_f = 0,30 (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8,90 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,2, 1H), 5,89 (d, J = 2,3, 1H), 5,85 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 1,8 (d, J = 1,1, 3H), 1,14 (s, 6H).
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 238, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹-R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
Allgemeines Verfahren 9: Herstellung von Verbindungen der Struktur 56 oder 57 aus Phenolen.
Zu einer Lösung von 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (0,1–0,5 M) in absolutem EtOH wurde ein β-Ketoester (eine Verbindung der Struktur 68) (1–3 Äquiva lente) in einer Druckröhre mit 4 × 13,5 cm, die mit einem magnetischen Rührstab und einem Gewindeteflonstopfen ausgestattet war, gegeben. Zu dieser Lösung wurde ZnCl₂ (1–6 Äquivalente) gegeben. Die versiegelte Druckröhre wurde in einem Ölbad bei 80–120°C während 6–72 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde mit gesättigtem NH₄Cl verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf Celite^TM unter reduziertem Druck konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mit Flashsäulenchromatographie gereinigt wurde (Silicagel 60, Hexane/Ethylacetat, 5 : 1), um das gewünschte Produkt zu ergeben. Weitere Reinigung könnte durch Rekristallisation aus Hexanen/ Toluol bewirkt werden.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 238, Struktur 55 aus Schema XVII, wobei R¹-R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (1,58 g, 8,5 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,00 g, 16,8 mmol, 2,0 Äquivalente) hergestellt, um 1,7 g (66%) der Verbindung 238 als ein hellgelbes Pulver zu ergeben.
Daten für Verbindung 238:
R_f = 0,32 ( Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, C₆D₆) 7,22 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,23 (br s, 1H), 1,66 (d, J = 1,1, 3H), 0,98 (s, 6H).
BEISPIEL 139
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isocoumarino[4,3-g]chinolin (Verbindung 239, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹H, R²=R³=Benzo, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 8 (BEISPIEL 138) aus 7-Amino-3,4-benzocoumarin (Struktur 56 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=O) (180 mg, 0,85 mmol) hergestellt, um 75 mg (30%) der Verbindung 239 zusammen mit 150 mg (60%) an 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isocoumarino[3,4-f]chinolin als gelbe Feststoffe zu ergeben.
Daten für Verbindung 239:
Smp. 246–248°C;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,18 (d, J = 7,6, 1H), 8,16 (d, J = 7,6, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,6, 1 H), 7,43 (t, J = 7,6, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (s, 6H),
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 162,2, 152,7, 146,1, 136,4, 134,9, 130,7, 129,1, 127,2, 126,5, 120,5, 119,4, 119,0, 117,8, 107,6, 99,8, 52,7, 31,8, 19,0;
Anal. Berechnet für C₁₉H₁₇NO₂: C, 78,33; H, 5,88; N, 4,81. Gefunden: C, 77,99; H, 5,79; N, 4,72.
BEISPIEL 140
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 240, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=NH)
3-Amino-6(5H)-phenanthridinon (Struktur 56 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=NH)
Eine Mischung aus 3-Nitro-6(5H)-phenanthridinon (Struktur 55 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=NH) (480 mg, 1,5 mmol) und 50 mg an 10% Pd/C in 60 ml an DMF wurde unter einer Atmosphäre von H₂ während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celite^TM-Bett filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, um 0,4 g des rohen Anilins als einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 240, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 8 (BEISPIEL 238) aus 3-Amino-6(5H)-phenanthridinon (0,4 g), Iod (150 mg, 0,6 mmol), Aceton (16 ml) und DMF (14 ml) hergestellt, um 220 mg (51%) der Verbindung 240 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 240:
Smp. 301–302°C;
IR (KBr, cm^–1) 3300, 3010, 1670, 1450, 1300;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,28 (d, J = 7,6, 1H), 8,25 (d, J = 7,6, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J = 7,6, 1 H), 7,39 (t, J = 7,6, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,33 (s, 6 H);
¹³C NMR (100 MHz, Aceton-d₆) 162,4, 147,1, 139,2, 137,0, 133,3, 129,2, 128,7, 128,6, 125,8, 125,0, 121,8, 118,9, 118,4 108,5, 98,1, 52,8, 31,6, 19,0.
BEISPIEL 141
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 241, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 8 (BEISPIEL 238) aus Carbostyril 124 (Struktur 56 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methyl, Z=NH) (500 mg, 2,8 mmol) hergestellt, um 175 mg (25%) der Verbindung 241 als einen blassgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 241:
Smp. 282–284°C;
IR (KBr, cm^–1) 2966, 2918, 1658, 1641, 1425, 1257;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,24 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,29 (s, 6H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 165,0, 149,8, 146,5, 140,3, 129,2, 127,6, 119,1, 118,5, 114,9, 112,5, 97,2, 52,4, 31,8, 19,3, 18,9.
BEISPIEL 142
1,2-Dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-10H-isochromeno[4,3-g]chinolin (Verbindung 242, Struktur 62 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=O)
Zu einer gelben Lösung der Verbindung 239 (BEISPIEL 139) (10 mg, 0,033 mmol) in 0,5 ml Toluol wurden bei –78°C 0,050 ml an DIBALH (1,5 M in Toluol, 0,075 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei –50 ± 10°C für 20 min gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (1 ml) gequenscht und mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie des rohen Rückstandes (Silicagel, 20 Ethylacetat/Hexane) ergab 6 mg (63%) der Verbindung 242 als ein farbloses Öl.
Daten für Verbindung 242:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 7,74 (d, J = 7,8, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 6, 26 (d, J = 6,5, 1 H), 6,17 (s, 1H), 5,97 (d, J = 6,5, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 6 H).
BEISPIEL 143
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (Verbindung 243, Struktur 61 aus Schema XVI, wobei R¹-R²=H, R³=Methyl, Z=O)
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methyl, Z=O)
Zu einer Lösung von 7-Nitro-4-methylcoumarin (Struktur 55 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Methyl, Z=O) (0,61 g, 1,75 mmol) wurden 50 mg an 10% Pd/C gege ben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Atmosphäre von H₂ während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Bett von Celite^TM filtriert und das Filtrat konzentriert, um 0,5 g der rohen Aminoverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet, und wurde dem allgemeinen Verfahren 3 zugeführt, um 90 mg (20%) an 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin:
Smp. 258–260°C;
IR (KBr) 3300, 2955, 1720, 1630, 1505, 1390, 1250;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,27 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,32 (s, 6H);
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 161,9, 155,4, 153,1, 147,1, 128,8, 127,0, 119,2, 110,3, 109,0, 98,6, 52,6, 31,8, 18,6.
1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (Verbindung 243, Struktur 61 aus Schema XVI, wobei R¹-R²=H, R³=Methyl, Z=O)
Zu einer Lösung von 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (15 mg, 0,06 mmol) in 1 ml Toluol wurde bei –78°C DIBAl-H (0,5 M in Toluol, 0,24 ml, 0,12 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei –50°C für 60 min gerührt, um eine klare braune Lösung zu erzeugen. Die Umsetzung wurde mit Wasser (1 ml) gequenscht und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde konzentriert und chromatographiert (Silicagel, 4 : 1 Hexane/Ethylacetat), um 1 mg (5%) der Verbindung 243 als ein farbloses Öl zu ergeben.
Daten für Verbindung 243:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 6,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,33 (t, J = 3,5, 1H), 5,2 6 (s, 1H), 5,21 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 3,5, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
BEISPIEL 144
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 244, Struktur 63 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=O)
Eine Hydrierung der Verbindung 240 (550 mg, 1,9 mmol) über 10% Pd/C (200 mg) in 250 ml Ethylacetat während 14 Stunden bei Raumtemperatur ergab 510 mg (92%) der Verbindung 244 als einen gelben Feststoff.
Daten für Verbindung 244:
Smp. 263–264°C;
IR (KBr) 3304, 2960, 2928, 1658, 1606, 1467, 1267 cm^–1;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,67 (br s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0, 1H), 8,11 (d, J = 8,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,0, 1H), 7,41 (t, J = 8,0, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 12,8, 5,2, 1H), 1,49 (t, J = 12,8, 1 H), 1,46 (d, J = 6,7, 3H), 1,29 (s, 3H) und 1,23 (s, 3H).
BEISPIEL 145
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 245, Struktur 58 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=O)
Eine Mischung aus der Verbindung 240 (9 mg, 0,03 mmol) und Lawesson-Reagens (41 mg, 0,1 mmol) in 2 ml THF wurde bei 80°C während 3 Stunden gerührt, wodurch eine hellgelbe Lösung erzeugt wurde. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie der rohen Mischung (Silicagel, 1 : 1 Ethylacetat/Hexane) ergaben 8,2 mg (90%) der Verbindung 245 als ein gelbes Öl.
Daten für Verbindung 245:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 8,93 (d, J = 8,1, 1H), 8,33 (d, J = 8,1, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8,1, 1H), 7,44 (t, J = 8,1, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,97 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).
BEISPIEL 146
(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 246, Struktur 63 aus Schema XVI, wobei R¹=H, R²=R³=Benzo, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch eine HPLC-Trennung der Enantiomeren der Verbindung 244 hergestellt, wobei eine Chiracel-OD-R-Säule und eine 4 : 1 Mischung aus Methanol und Wasser als die mobile Phase verwandt wurde. Die optische Reinheit der Verbindung 246 wurde mittels HPLC bestimmt als > 99% e. e.;
[α]²⁰ _D = +106 (MeOH).
BEISPIEL 147
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 247, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie in Schema XVII dargestellt und wie unten beschrieben.
1-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol (Struktur 65 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Z=NH).
Allgemeines Verfahren 10: N-Boc-Schutz von Nitroanilinen
Zu einem flammengetrockneten, 500 ml 3-Nitroanilin (Struktur 64 aus Schema XVII, wobei R¹=H, Z=NH) (20,0 g, 144,8 mmol) in 150 ml THF enthaltenden Rundkolben wurde Di-tert-butyldicarbonat (31,60 g, 144,8 mmol, 1,00 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. 4-N,N-Dimethylaminopyridin (19,46 g, 159,3 mmol, 1,10 Äquivalente) wurde portionsweise zugegeben, und man lies die Mischung sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Ethylacetat (400 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit 1 M NaHSO₄ (wässrig) (2 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 9 : 1) ergab 31,4 g (91%) an 1-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol als einen weißen Feststoff.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 2,2, 1H, 2-H), 7,88 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H, 4-H), 7,69 (br d, J ≈ 7,8, 1H, 6-H), 7,44 (dd, J = 8,3, 8,1, 1H, 5-H), 6,74 (br s, 1H, NH), 1,54 [s, 9H, (CH₃)₃CO)].
3-tert-Butyloxycarbamoylanilin (Struktur 66 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Z=NH)
Zu einem ofengetrockneten 1 l Rundkolben enthaltend 1-tert-Butyloxycarbamoyl-3-nitrobenzol (20,0 g, 83,9 mmol) in 500 ml 1 : 1 Ethylacetat/Ethanol wurde bei Raumtemperatur 10% Pd auf C (ungefähr 1 Mol-%) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Atmosphäre von H₂-Gas für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 17,4 g (quantitativ) an 3-tert-Butyloxycarbamoylanilin als einen weißen öligen Feststoff zu ergeben.
Daten für 3-tert-Butyloxycarbamoylanilin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,04 (t, J = 8,0, 8,0, 1H, 5-H), 6,98 (br s, 1H, NH), 6,53 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H, 4-H), 6,36 (m, 2H, 6,2-H), 3,66 (br s, 2H, NH₂), 1,51 [s, 9H, (CH₃)₃CO)].
7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (Struktur 67 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Z=NH)
Allgemeines Verfahren 11: Skraup-Cyclisierung von tert-Butyloxycarbamoylanilinen
Zu einem ofengetrockneten 1 1 Rundkolben, der 3-tert-Butyloxycarbamoylanilin (17,4 g, 83,5 mmol), MgSO₄ (50 g, 5 Äquivalente) und 4-tert-Butylcatechol (420 mg, 3 Mol-%) in 120 ml Aceton (ungefähr 0,75 M im Anilin) enthält, wurde Iod (1,07 g, 5 Mol-%) gegeben, und die Mischung wurde während 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die rohe Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, auf einem Glasfrittentrichter durch ein Bett von Celite^TM filtriert, mit Ethylacetat gespült, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 19,9 g (82%) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin als einen weißen Feststoff, der durch Rekristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde, um weiße Nadeln zu ergeben.
Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,93 (d, J = 8,3, 1H, 5-H), 6,81 (br s, 1H, HNBoc), 6,34 (m, 2H, 6,8-H), 5,21 (d, J = 0,9, 1H, 3-H), 3,71 (br s, 1H, NH), 1,94 (d, J = 1,0, 3H, 4-CH₃), 1,50 [s, 9H, (CH₃)₃CO)], 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
Allgemeines Verfahren 12: Entfernung der Boc-Schutzgruppe aus Verbindungen der Struktur 67 aus Schema XVII, wobei P=t-Butyloxycarbonyl, Z=NH)
Zu einem ofengetrockneten 25 ml Rundkolben, der 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (400 mg, 1,38 mmol) in 2 ml Dichlormethan enthielt, wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (1,06 ml, 10 Äquivalente) zugegeben, und man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, in einen 125 ml Erlenmeyerkolben überführt und vor einer Neutralisation auf pH 8 mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ auf 0°C gekühlt. Die Zweiphasenmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, die Schichten getrennt und die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein hellrötliches Öl zu ergeben. Das somit erhaltene Rohmaterial war von einer Reinheit von größer als 98% bei ¹H-NMR, und wurde ohne weitere Reinigung zum nächsten Schritt weitergeleitet. Während das erhaltene 7-Aminochinolin beim Stehen lassen bei Raumtemperatur innerhalb ein paar Stunden zerfiel, konnten ethanolische Lösungen bei –20°C während 2–3 Tage ohne wesentliche ungünstige Wirkung auf das nachfolgende Umsetzungsergebnis gelagert werden. Typischerweise wurde das Material jedoch in der Masse als das kristallin Boc-geschützte Amin gelagert, und die Portionen wurden wenn benötigt hydrolysiert.
Daten für 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,86 (d, J = 8,2, 1H, 5-H), 5,99 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H, 6-H), 5,79 (d, J = 2,0, 1H, 8-H), 5,12 (d, J = 1,4, 1H, 3-H), 3,53 (br s, 3H, NH₂, NH), 1,93 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH₃), 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 247, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Allgemeines Verfahren 13: Knorr-Cyclisierung von 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin mit einem β-Ketoester
Zu einem ofengetrockneten 10 ml Rundkolben, der 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (100 mg, 0,53 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (85,4 ml, 0,58 mmol, 1,1 Äquivalente) in 2,5 ml absolutem Ethanol enthielt, wurde ZnCl₂ (110 mg, 0,81 mmol, 1,5 Äquivalente) gegeben und die Mischung während 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach einem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml Ethylacetat verdünnt, und die organische Lösung mit gesättigtem wässrigen NH₄Cl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 72 mg (44%) der Verbindung 247 als einen leuchtend fluoreszierenden gelben Feststoff, zusätzlich zu 70 mg (40%) der Verbindung 248 (BEISPIEL 148) als einen blassgelben kristallinen Feststoff und 10,4 mg (6%) der Verbindung 249 (BEISPIEL 149) als einen weißen Feststoff.
Daten für Verbindung 247:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,45 (br s, 1H, CONH), 7,38 (s, 1H, 5-H), 6,66 (s, 1H, 7-H), 6,27 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,35 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH₃), 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 148
8-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyrido[5,6-g-chinolin (Verbindung 248, Struktur 71 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, R⁵=Ethyl, Z=N)
Diese Verbindung wurde mit Verbindungen 247 und 249, wie oben beschrieben (BEISPIEL 147), erhalten.
Daten für Verbindung 248:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,56 (d, 1H, J = 1,8, 5-H), 6,84 (s, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, 10-H), 5,52 (s, 1H, 3-H), 4,47 (q, 2H, J = 7,0, CH₃CH₂O), 4,12 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,09 (d, 3H, J = 1,3, 4-CH₃), 1,42 (t, 3H, J = 7,0, CH₃CH₂O), 1,34 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
Dieses Produkt wurde auf einfache Weise durch ordentliches Erwärmen mit 10 Äquivalenten an p-Chlorphenol bei 180°C während 3 Stunden zu der 2-Chinolon-isomeren Verbindung 247 umgewandelt, was Verbindung 247 in einer Ausbeute von >80% ergab.
BEISPIEL 149
(R,S)-1,2,6,7-Tetrahydro-6-hydroxy-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 249, Struktur 69 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde mit Verbindungen 247 und 248, wie oben beschrieben (BEISPIEL 147), erhalten.
Daten für Verbindung 249:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 10,16 (s, 1H, CONH), 7,09 (s, 1H, 5-H), 6,61 (s, 1H, OH), 6,24 (s, 1H, 10-H), 6,01 [s, 1H, (CH₃)₂CNH), 5,21 (s, 1H, 3-H), 2,80 und 2,72 (ABq, 2H, J_AB = 16,4, 7-H), 1,86 (s, 3H, 4-CH₃), 1,19 und 1,17 [2s, 2 × 3H, 2-(CH₃)₂].
Dieses Produkt wurde auf einfache Weise durch das Erwärmen während 2 Stunden auf 60°C in Benzol oder To1uo1 mit einer katalytischen Menge an p-TsOH zu der 2-Chinolon-isomeren Verbindung 247 umgewandelt, was Verbindung 247 in einer Ausbeute von >95% ergab.
BEISPIEL 150
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 250, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (Struktur 72 aus Schema XVIII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Z=O)
In einem trockenen, mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurde 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (Struktur 67 aus Schema XVIII, wobei R¹=H, P=t-Butyl, Z=O; BEISPIEL 138) (1,01 g, 3,37 mmol) und 10% Pd/C (200 mg) in CH₂Cl₂ suspendiert. Der Kolben wurde mit H₂-Gas befüllt und durfte man ließ das Ganze während 12 Stunden unter konstantem Rühren reagieren. Die Suspension wurde durch ein Bett von Celite^TM filtriert, mit EtOAc (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum konzentriert, um 996 mg (98%) an (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin als einen leicht bräunlichroten Feststoff zu ergeben.
Daten für (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,10 (dd, J = 8,5, 0,9, 1H), 6,30 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H), 6,13 (d, J = 2,2, 1 H), 3,62 (br s, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,71 (dd, J = 13, 5,4, 1H), 1,41 (offenbar t, J = 13, 1H), 1,31 (m, 10H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin
Diese Verbindung wurde, wie oben für 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) beschrieben, aus (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (230 mg, 0,845 mmol) hergestellt, um (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4- trimethylchinolin zu ergeben, das in der folgenden Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 250, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus rohem (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (310 mg, 1,69 mmol, 2 Äquivalente) hergestellt, um 160 mg (61% insgesamt) der Verbindung 250 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 250:
R_f = 0,4 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,41 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 13, 5,0, 1H), 1,42 (dd, J = 13,13, 1H), 1,38 (d, J = 6,0, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3 H).
BEISPIEL 151
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 251, Struktur 58 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
In einer trockenen, mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurde Verbindung 238 (BEISPIEL 138) (50 mg, 0,159 mmol) und Lawesson-Reagens (320 mg, 0,79 mmol, 5 Äquivalente) in 15 ml Toluol aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 100°C für 20 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 5 : 1) auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das gereinigt wurde, um 40 mg (78%) der Verbindung 251 als einen leuchtend roten Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 251:
R_f = 0,36 (Silicagel, Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 7,25 (s, 1H,), 4,03 (s, 1 H), 6,89 (br s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,77 (d, J = 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H).
BEISPIEL 152
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 252, Struktur 76 aus Schema XIX, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
In einer trockenen, mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurde Verbindung 250 (BEISPIEL 150) (26 mg, 0,0836 mmol) und Lawesson-Reagens (60 mg, 0,41 mmol, 5 Äquivalente) in 15 ml Toluol aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 100°C für 20 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 5 : 1) auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das gereinigt wurde, um 19,2 mg (71%) der Verbindung 252 als einen leuchtend orangen Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 252:
R_f = 0,37 (Silicagel, Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,43 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,45 (app t, J = 13, 1 H), 1,39 (d, J = 6,6, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
BEISPIEL 153
6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 253, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Chlordifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 2380 aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) (71 mg, 0,37 mmol) und Methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetat (150 mg, 1,62 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 17,6 mg (15%) der Verbindung 253 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 253:
R_f = 0,35 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
BEISPIEL 154
9-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 254, Struktur 59 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, R⁴=Acetyl, Z=N)
Zu einem ofengetrockneten 10 ml Rundkolben, enthaltend die Verbindung 247 (15 mg, 0,049 mmol) in 1 ml Dichlormethan, wurde bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (0,10 ml, xs) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (6,5 mg, 0,054 mmol, 1,1 Äquivalente) gegeben, und die Mischung wurde während 10 min gerührt. Es wurde Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die Lösung mit 1 M pH 7 Kaliumphosphatpuffer gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 16 mg (92%) der Verbindung 254 als einen gelben öligen Feststoff.
Daten für Verbindung 254:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,66 (s, 1H, 5-H), 7,08 (s, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 10-H), 5,63 (s, 1H, 3-H), 4,31 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,38 (s, 3H, CH₃CON), 2,12 (s, 3H, 4-CH₃), 1,48 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 155
1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 255, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=Methyl, R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
6-tert-Butyloxycarbamoyl-2-nitrotoluol (Struktur 65 aus Schema XVII, wobei R¹=Methyl, P=t-Butyloxycarbonl, Z=NH) Dieses Zwischenprodukt wurde aus 2-Methyl-3-nitroanilin (5,00 g, 32,8 mmol) durch das allgemeine Verfahren 10 (BEISPIEL 147) hergestellt, was 7,44 g (90%) an 6-tert-Butyloxycarbamoyl-2-nitrotoluol als einen grauweißen Feststoff ergab.
Daten für 6-tert-Butyloxycarbamoyl-2-nitrotoluol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,98 (br d, J = 8,0, 1H, 5-H), 7,51 (br d, J = 8,1, 1H, 3-H), 7,28 (dd, J = 7,6, 3,4, 1H, 4-H), 6,58 (br s, 1H, NH), 2,34 (s, 3H, 1-CH₃), 1,53 [s, 9H, (CH₃)₃CO)].
2-Amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol (Struktur 66 aus Schema XVII, wobei R¹=Methyl, P=t-Butyloxycarbonl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde aus 6-tert-Butyloxycarbamoyl-2-nitrotoluol (4,60 g, 18,2 mmol) in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie für 3-tert-Butyloxycarbamoylanilin (BEISPIEL 147) beschrieben wurde, was 4,00 g (99%) an 2-Amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol als ein farbloses Öl ergab.
Daten für 2-Amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,04 (br d von ABq, J_AB = 8,0, J_A = 0, J_B = 7,9, 2H, 5,4-H), 6,49 (d, J = 8,3, 1H. 3-H), 6,26 (br s, 1H, NH), 3,61 (br s, 2H, NH₂), 2,02 (s, 3H, 1-CH₃), 1,51 [s, 9H, (CH₃)₃CO)].
7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (Struktur 67 aus Schema XVII, wobei R¹=Methyl, P=t-Butyloxycarbonl, Z=NH).
Diese Verbindung wurde aus 2-Amino-6-tert-butyloxycarbamoyltoluol (4,00 g, 18,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren 11 (BEISPIEL 147) hergestellt, was 4,56 g (84%) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin als einen weißen Feststoff ergab.
Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,94 und 6,88 (br ABq, J_AB = 8,3, 2H, 6,5-H), 6,16 (br s, 1H, HNBoc), 5,27 (s, 1H, 3-H), 3,61 (br s, 1H, (CH₃)₂CNH]) 2,04 (s, 3H, 8-CH₃), 1,97 (s, 3H, 4-CH₃), 1,50 (s, 9H, (CH₃)₃CO)]), 1,28 (s, 6H, 2-(CH₃)₂).
7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (400 mg, 1,32 mmol) hergestellt, was 267 mg (quantitativ) an 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin als ein hell rötliches Öl ergab.
Daten für 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,82 (d, J = 8,2, 1H, 5-H), 6,08 (d, J = 8,1, 1H, 6-H), 5,15 (d, J = 1,2, 1H, 3-H), 3,56 (br s, 3H, NH₂, NH), 1,95 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH₃), 1,91 (s, 3H, 8-CH₃), 1,27 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 255, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=Methyl, R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (100 mg, 0,49 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (107 ml, 0,73 mmol, 1,5 Äquivalente) hergestellt, was 75 mg (47%) der Verbindung 255 als einen fluoreszierend gelben Feststoff ergab.
Daten für Verbindung 255:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,23 (br s, 1H, CONH), 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,67 (s, 1H, 7-H), 5,45 (s, 1H, 3-H), 4,14 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,12 (s, 3H, 10-CH₃), 2,04 (d, J = 1,1, 3H, 4-CH₃), 1,37 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 156
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 256, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Pentafluorethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) (67 mg, 0,35 mmol) und Ethyl-4,4,5,5,5--pentafluorpropionylacetat (179 mg, 0,76 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 11,8 mg (10%) der Verbindung 256 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 256:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,31 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 1,99 (d, J = 1,1, 3H), 1,35 (s, 6H).
BEISPIEL 157
(R/S)-6-Chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 257, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=Chlordifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 150) (57 mg, 0,29 mmol) und Methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetat (120 mg, 0,645 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 35,6 mg (38%) der Verbindung 257 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 257:
R_f = 0,37 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,53 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (ddd, J = 13, 5,1, 1,5, 1H), 1,45 (offenbar t, J = 13, 1H), 1,39 (d, J = 6,7, 3H), 1,32 (s, 3 H), 1,27 (s, 3H).
BEISPIEL 158
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 258, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=H, R²=Cl, R³=Trifluormethyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) (78 mg, 0,41 mmol) und Ethyl-2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetat (195 mg, 0,898 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 7,2 mg (6%) der Verbindung 258 als einen roten Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 258:
R_f = 0,33 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,37 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,54 (br s, 1H), 2,01 (d, J = 1,0, 3H), 1,31 (s, 6H).
BEISPIEL 159
(R/S)-7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 259, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=H, R²=Cl, R³=Trifluormethyl, Z=O)
sDiese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 150) (57 mg 0,29 mmol) und Ethyl-2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetat (140 mg, 0,645 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 6,8 mg (7%) der Verbindung 259 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 259:
R_f = 0,35 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 13, 3,7, 1H), 1,44 (offenbar t, J = 13, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
BEISPIEL 160
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 260, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
(R/S)-7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (Struktur 72 aus Schema XVIII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Y=NH)
Zu einem ofengetrockneten 100 ml Rundkolben, der 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 147) (200 mg, 0,69 mmol) in 50 ml 2 : 1 Ethylacetat/Ethanol enthält wurde bei Raumtemperatur 10 Pd auf C (ungefähr 1 Mol-%) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Atmosphäre von H₂ für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 201 mg (quantitativ) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin als einen weißen öligen Feststoff zu ergeben.
Daten für (R/S)-7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,02 (d, J = 8,7, 1H, 5-H), 6,73 (br s, 1H, HNBoc), 6,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H, 6-H), 6,29 (br s, 1H, 8-H), 3,62 (br s, 1H, NH), 2,85 (ddq, J = 12,5, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,70 und 1,39 [d von ABq, J_AB = 12,8, J_A = 5,5 Hz (3-H_äquiv), J_B = 12,6 Hz (3-H_ax)2H], 1,49 [s, 9H, (CH₃)₃CO)], 1,29 (d, J = 6,7, 3H, 4-CH₃), 1,21 (s, 3H, 2-CH₃), 1–14 (s, 3H, 2-CH₃).
(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (150 mg, 0,51 mmol) hergestellt, um 98 mg (quantitativ) an (R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin als ein hell rötliches Öl zu ergeben.
Daten für 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,92 (dd, J = 8,0, 0,8, 1H, 5-H), 6,02 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H, 6-H), 5,77 (d, J = 2,3, 1H, 8-H), 3,39 (br s, 3H, NH₂, NH), 2,81 (ddq, J = 12,6, 12,3, 6,4, 1H, 4-H), 1,68 und 1,38 [d von ABq, J_AB = 12,8, J_A = 5,5 Hz (3-H_äquiv), J_B = 12,5 Hz (3-H_ax)2H], 1,26 (d, J = 6,7, 3H, 4-CH₃), 1,19 (s, 3H, 2-CH₃), 1,14 (s, 3H, 2-CH₃).
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 260, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus (R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro- 2,2,4-trimethylchinolin (98 mg, 0,51 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (82 ml, 0,56 mmol, 1,1 Äquivalente) hergestellt, um 66 mg (42%) der Verbindung 260 als einen fluoreszierend gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 260:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,32 (br s, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,64 (s, 1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 10-H), 4,55 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,91 (ddq, J = 12,6, 12,4, 6,3, 1H, 4-H), 1,76 und 1,41 [d von ABq, J_AB = 12,8, J_A = 5,5 Hz (3-H_äquiv), J_B = 12,4 Hz (3-H_ax)2H], 1,37 (d, J = 6,8, 3H, 4-CH₃), 1,22 (s, 3H, 2-CH₃), 1,18 (s, 3H, 2-CH₃).
BEISPIEL 161
1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 261, Struktur 57 aus Schema XVI, wobei R¹-R²=H, R³=Trifluormethyl, R⁴=Methyl)
Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben enthaltend die Verbindung 247 (500,0 mg, 1,62 mmol) in 5 ml THF wurde bei 0°C portionsweise Natriumhydrid (71,4 mg eines 60% Dispersion in Mineralöl, 1,78 mmol, 1,10 Äquivalente) gegeben. Nach 30 min wurde Iodmethan (101 ml, 1,62 mmol, 1,00 Äquivalente) zugegeben, und man lies die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, und nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und Wasser (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, und die organische Lösung mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 497 mg (95%) der Verbindung 261 als einen hell fluoreszierenden gelben Feststoff.
Daten für Verbindung 261:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,41 (d, J = 1,7, 1H, 5-H), 6,73 (s, 1H, 7-H), 6,28 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,36 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 3,62 (s, 3H, NCH₃), 2,04 (d, J = 1,2, 3H, 4-CH₃), 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 162
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 262, Struktur 70 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Ein alternatives Verfahren für die Knorr-Umsetzung vereinigte 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 147) (131 mg, 0,70 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (154 ml, 1,05 mmol, 1,5 Äquivalente) mit 0,5 ml Polyphosphorsäure (PPA) in einem 10 ml Rundkolben, und die Mischung wurde während 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 140 ml Ethylacetat verdünnt, und die Lösung wurde mit 50 ml gesättigtem wässrigen NaHCO₃ gewaschen und auf pH 8 neutralisiertem. Die Schichten wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 79 mg (37%) der Verbindung 247 mit 8 mg (4%)der Verbindung 262 als einen fluoreszierend gelben Feststoff.
Daten für Verbindung 262:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 10,50 (br s, 1H, C=CCF₃NH), 7,33 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,17 (s, 1H, 10-H), 5,33 (s, 1H, 3-H), 4,21 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,04 (s, 3H, 4-CH₃), 1,36 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 163
6-[Dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 263, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹-R²=H, R³=Dichlor(ethoxy)methyl, Z=O)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) (67 mg, 0,35 mmo1) und Ethyl-4,4,4-trichloracetoacetat (179 mg, 0,77 mmol, 2,2 Äquivalente) hergestellt, um 30 mg (24%) der Verbindung 263 als einen hellorangen Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 263:
R_f = 0,28 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,97 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,42 (q, J = 7,2, 2H), 2,92 (m, 1 H), 1,79 (dd, J = 13, 5,1, 1H), 1,40 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3 H).
BEISPIEL 164
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 264, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=3-Furyl, Z=O).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 9 (BEISPIEL 238) aus 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 138) (120 mg, 0,62 mmol) und Ethyl-β-oxo-3-furanpropionat (227 mg, 1,25 mmol, 2 Äquivalente) hergestellt, um 6,4 mg (3%) der Verbindung 264 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 264:
R_f = 0,30 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,76 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 3,5, 1,8, 1H), 7,34 (s, 1H), 6. 66 (d, J = 1,7, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 1,95 (d, J = 1,1, 3H), 1,34 (s, 6H).
BEISPIEL 165
1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 265, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=R⁵=H, R³=Trifluormethyl, Z=O)
In einem trockenen mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurde Verbindung 238 (50 mg, 0,162 mmol) und para-Formaldehyd (48 mg, 1,62 mmol, 10 Äquivalente) in Eisessig (10 ml) aufgelöst. Zu dieser hell gelben Lösung wurde NaCNBH₃ (50 mg, 0,81 mmol, 5 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wurde während 18 Stunden unter einer Atmosphäre von N₂ gerührt. In einem gesonderten Kolben wurde eine Suspension von 100 g Eis und 20 ml an 20% NaOH (wässrig) hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde langsam über die NaOH-Lösung gegossen, mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknete (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 50,6 mg (97%) der Verbindung 265 als einen hell gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 265:
R_f = 0,39 (Hex/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,20 (d, J = 1,8, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,36 (d, J = 1,0, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,00 (d, J = 1,1, 3H), 1,39 (s, 6H).
BEISPIEL 166
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g] chinolin (Verbindung 266, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=S)
3-Amino-S-t-butyloxycarbonylthiophenol (Struktur 66 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Z=S)
Zu einer Lösung von 3-Aminothiophenol (500 mg, 4,0 mmol) und di-t-Butyldicarbonat (872 mg, 4,0 mmol) in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise Triethylamin (557 ml, 4,0 mmol) gegeben. Als die Zugabe vollendet war, lies man die Umsetzung sich auf Raumtemperatur erwärmen und die resultierende Mischung wurde während 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) unterzogen wurde, die 274 mg (30%) an 3-Amino-S-t-butyloxycarbonylthiophenol als ein klares Öl ergab.
Daten für 3-Amino-S-t-butyloxycarbonylthiophenol:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,12 (offenbar t, J = 8,2, 1H), 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,84 (d, J = 2,2, 1H), 6,68 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 3,68 (br s, 2H), 1,56 (s, 9H).
7-t-Butyloxycarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (Struktur 67 aus Schema XVII, wobei R¹=H, P=t-Butyloxycarbonyl, Z=S)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 3-Amino-S-t-butyloxycarbonylthiophenol (274 mg, 1,2 mmol) hergestellt, um 148 mg (40%) an 7-t-Butyloxycarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin als ein gelbliches Öl zu ergeben.
Daten für 7-t-Butyloxycarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,02 (d, J = 7,9, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,57 (d, J = 1,6, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g] chinolin (Verbindung 266, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹-R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=S)
Trifluoressigsäure (744 ml, 0,0096 mol) wurde auf einmal mittels einer Spritze bei 0°C zu einer Lösung von 7-t-Butyloxycarbonylthio-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (0,14 g) in 1 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Es wurde dann auf 0°C gekühlt und mit gesättigtem NaHCO₃ neutralisiert, mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Rohprodukt (50 mg) konzentriert, dass im nächsten Schritt direkt verwendet wurde. Eine Lösung des oben erhaltenen Rohmaterials (50 mg) und Zinkchlorid (100 mg, 0,724 mmol) wurde in einem verschlossenem Rohr in 0,5 ml absolutem Ethanol während 16 Stunden bei 80°C erwärmt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem NH₄Cl (2 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem orangen festen Rückstand konzentriert, der einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) unterzogen wurde, gefolgt von präparativer DC (500 μm, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3), um 2,2 mg (3%) der Verbindung 266 als ein gelbes Öl zu ergeben.
Daten für Verbindung 266:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,29 (s, 6H).
BEISPIEL 167
1,2-Dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 267, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=R⁵=H, R³=Trifluormethyl, Z=N-Methyl)
Zu einem 25 ml Rundkolben enthaltend die Verbindung 247 (BEISPIEL 147) (125,8 mg, 0,41 mmol) in 5 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 200 mg (ungefähr 10 Äquivalente) festes KOH zugegeben. Nach 30 min wurde dann Iodmethan (129 ml, 2,04 mmol, 5,0 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde dann Ethylacetat (50 ml) zugegeben, die Zweiphasenmischung mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl auf pH 6 neutralisiert, und die Schichten abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, Gradientenelution) ergab 111 mg (81%) der Verbindung 267 als einen hell fluoreszierend gelben Feststoff.
Daten für Verbindung 267:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,37 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 6,21 (s, 1H, 10-H), 5,38 (s, 1H, 3-H), 3,69 [s, 3H, CONCH₃], 2,94 [s, 3H, (CH₃)₂CNCH₃], 2,03 (s, 3H, 4-CH₃), 1,40 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 168
7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 268, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=H, R²=Cl, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 147) (64 mg, 0,34 mmol) und Ethyl-2-chlor-4,4,4-trifluoracetoacetat (147 mg, 0,68 mmol, 2,0 Äquivalente) hergestellt, um 36 mg (31%) der Verbindung 268 als einen fluoreszierend gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 268:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,31 (s, 1H, 10-H), 5,43 (s, 1H, 3-H), 4,47 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,03 (s, 3H, 4-CH₃), 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 169
6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 269, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Chlor(difluormethyl), Z=NH)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 147) (60 mg, 0,33 mmol) und Methyl-4-chlor-4,4-difluoracetoacetat (92 mg, 0,49 mmol, 1,5 Äquivalente) hergestellt, um 17 mg (16%) der Verbindung 269 als einen fluoreszierend gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 269:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 12,50 (br s, 1H, CONH), 7,52 (s, 1H, 5-H), 6,62 (s, 1H, 7-H), 6,39 (s, 1H, 10-H), 5,42 (s, 1H, 3-H), 4,48 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 2,04 (d, J = 1,0, 3H, 4-CH₃), 1,31 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 305
(R/S)-5-(3-Furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 405, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=R²=H, R³=3-Furyl, Z=O)
In eine ofengetrocknete Druckröhre, die mit einem magnetischen Rührstab ausgestattet war, wurden (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-7-hydroxychinolin (BEISPIEL 150) (50,8 mg, 292 μmol), Ethyl-3-keto-3-(3-furyl)propionat (0,10 ml, 642 μmol, 2,2 Äquivalente) und ZnCl₂ (119 mg, 876 μmol, 3 Äquivalente) in absolutem Ethanol (6 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde während 19 Stunden bei 105°C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließenden Pulver zu ergeben, das mittels Silicagel-Flashsäulenchromatographie gereinigt wurde, wobei ein Lösungsmittelsystem von Hexane/Ethylacetat (4 : 1) verwendet wurde, um 14,6 mg (16%) der Verbindung 405 als ein gelbes Öl zu ergeben.
Daten für Verbindung 405:
R_f = 0,26 (Hexane/EtOAc; 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,76 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 1,4, 3,0, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,37 (s, 1 H), 6,06 (s, 1H), 4,37 (br s, 1H, NH), 2,91 (m, 1 H, C4-H), 1,78 (dd, J = 4,1, 13, 1H, C3-H), 1,44 (dd, J = 13,13, 1H, C3-H), 1,33 (d, J = 6,7, 3H, C4-CH₃), 1,31 (s, 3H, C2-CH₃), 1,23 (s, 3H, C2-CH₃).
BEISPIEL 306
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 406, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R¹=R²=R⁵=H, R³=3-Furyl, Z=O)
In einem flammengetrockneten Rundkolben wurde Verbindung 264 (BEISPIEL 164) (1,1 mg, 3,58 μmol) in Eisessig (3 ml) aufgelöst. Zu der gerührten Lösung wurde para-Formaldehyd (1,2 mg, 36 μmol, 10 Äquivalente) gegeben. Die trübe gelbe Lösung wurde während 10 min gerührt und dann wurde auf einmal NaCNBH₃ (1,1 mg, 17 μmol, 5 Äquivalente) zugegeben. Nach der Zugabe wurde während ungefähr 5 min aus der Lösung Gas abgesondert und sie wurde dann hell gelb. Nach einem Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Decke aus N₂ wurde die Lösung langsam über Eis gegossen und mit NaOH (20%) gequenscht, mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein unreines Produkt zu ergeben, das weiter gereinigt wurde durch präparative Plattenchro matographie (Silicagel, 1000 μm) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystem von 4 : 1 Hexane/EtOAc, um 0,8 mg (70%) der Verbindung 406 als einen gelbgrünen Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 406:
R_f = 0,25 (Hexane/EtOAc; 3 : 1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,66 (d, J = 1,7, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,33 (s, 1H, C3-H), 2,89 (s, 3H, N-CH₃), 1,95 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH₃), 1,38 (s, 6H, (CH₃)₂).
BEISPIEL 307
5-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 407, Struktur 29A aus Schema XXXIX, wobei R¹=R²=R⁵=H, R³=3-Furyl, Z=O)
In einem trockenen Rundkolben wurde LG12066X (5,2 mg, 16,1 μmol) in Eisessig (5 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde para-Formaldehyd (5,4 mg, 160 μmol, 10 Äquivalente) zugegeben. Die trübe rote Lösung wurde während 10 min gerührt und dann wurde auf einmal NaCNBH₃ (5,1 mg, 80 μmol, 5 Äquivalente) zugegeben. Nachdem einem Rühren während 12 Stunden unter einer Decke von N₂ wurde die Lösung langsam über Eis gegossen und mit NaOH (20%) gequenscht, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein unreines Produkt zu ergeben, das mittels präparativer DC (Silicagel, 1000 μm) weiter gereinigt wurde, wobei ein Lösungsmittelsystem von 4 : 1 Hexane/EtOAc verwendet wurde, um 3,2 mg (60%) der Verbindung 407 als einen roten Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 407:
R_f = 0,39 (Hexane/EtOAc; 3 : 1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,21 (d, J = 1,7, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 1H, C3-H), 2,90 (s, 3H, N-CH₃), 2,00 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH₃), 1,41 (s, 6H, (CH₃)₂).
BEISPIEL 308
6-Chlor-5-(3-furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 408, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R¹=R⁵=H, R²=Chlor, R³=Trifluormethyl, Z=O)
In einem trockenen Rundkolben wurde Verbindung 258 (BEISPIEL 158) (5,9 mg, 17,2 μmol) in Eisessig (5 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde para-Formaldehyd (5,5 mg, 172 μmol, 10 Äquivalente) gegeben. Die trübe gelbe Lösung wurde während 10 min gerührt und dann auf einmal NaCNBH₃ (5,8 mg, 86 μmol, 5 Äquivalente) zugegeben. Nachdem unter einer Decke von N₂ während 12 Stunden gerührt worden war, wurde die Lösung langsam über Eis gegossen und mit NaOH (20%) gequenscht, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein unreines Produkt zu ergeben, das weiter gereinigt wurde mit 3 aufeinanderfolgende präparative DC's (Silicagel, 1000 μm), wobei ein Lösungsmittelsystem von 4 : 1 Hexane/EtOAc 2,5 mg (40%) verwendet wurde, um die Verbindung 408 als einen orange/gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 408:
R_f = 0,36 (Hexane/EtOAc; 3 : 1).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,32 (d, J = 1,7, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,38 (s, 1H, C3-H), 2,88 (s, 3H, N-CH3), 1,99 (d, J = 1,1, 3H, C4-CH3), 1,39 (s, 6H, (CH3)2).
BEISPIEL 309
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 409, Struktur 63 aus Schema XVIII, wobei R¹=Methyl, R²=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH)
7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (Struktur 72 aus Schema XVIII, wobei R¹=Methyl, P=t-Butoxy, Z=NH).
Diese Verbindung wurde aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (BEISPIEL 155) (4,50 g, 14,9 mmol) entsprechend dem allgemeinen früher beschriebenen Hydrierungsverfahren (BEISPIEL 160) hergestellt, was 4,48 g (99%) des gewünschten Tetrahydrochinolins als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,03 (d, 1H, J = 8,3, 5-H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2, 6-H), 6,13 (br s, 1H, BOCNH), 3,43 (br s, 2H, NH₂), 2,91 (ddq, 1H, J = 19,0, 12,8, 6,6, 4-H), 1,96 (s, 3H, 8-CH₃), 1,73 und 1,40 (d von ABq, 2H, J_AB = 12,8, J_A = 5,6, J_B = 12,6, 3-H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7, 4-CH₃), 1,28 und 1,16 ppm [2s, 2 × 3H, 2-(CH₃)₂]
7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin.
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (4,48 g, 14,9 mmol) hergestellt, um 2,92 g (96%) des gewünschten Anilins als ein hell rötliches Öl zu ergeben.
Daten für 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,89 (d, 1H, J = 8,1, 5-H), 6,14 (d, 1H, J = 8,2, 6-H), 3,42 (br s, 3H, NH₂, NH), 2,87 (ddq, 1H, J = 18,7, 12,7, 6,4, 4-H), 1,90 (s, 3H, 8-CH₃), 1,70 und 1,39 (d von ABq, 2H, J_AB = 12,8, J_A = 5,6, J_B = 12,5, 3-H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7, 4-CH₃), 1,27 und 1,16 ppm [2s, 2 × 3H, 2-(CH₃)₂].
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetrameth 1-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin.
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,8-tetramethylchinolin (2,92 g, 14,3 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (3,13 ml, 21,4 mmol, 1,5 Äquivalente) hergestellt, um 2,04 g (44%) der Verbindung 409 als einen blass fluoreszierend gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 409:
Smp. 239–40°C;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,70 (br s, 1H, CONH), 7,50 (s, 1H, 5-H), 6,68 (s, 1H, 7-H), 4,13 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 3,00 (ddq, 1H, J = 12,9, 12,4, 6,3, 4-H), 2,15 (s, 3H, 10-CH₃), 1,83 und 1,46 [dd von ABq, 2H, J_AB = 13,0, J_A = 5,3, 1,6 Hz (3-H_äquiv) J_B = 12,9, 0 Hz (3-H_ax)], 1,40 (d, 3H, J = 6,6, 4-CH₃), 1,36 und 1,25 ppm [2s, 2 × 3H, 2-(CH₃)₂]
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 162,5, 144,9, 139,1, 137,1, 124,3, 122,7, 120,9, 113,8, 105,7, 101,6, 50,2, 43,5, 31,8, 28,9, 27,6, 20,1, 9,7 ppm.
Anal. Berechnet für C₁₇H₁₉F₃N₂O: C, 62,95; H, 5,90; N, 8,64. Gefunden: C, 63,02; H, 6,01; N, 8,48.
BEISPIEL 310
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 410, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1–3=R⁶=H, R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
3-(3-Methoxyanilino)propionsäure.
Zu einem ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab und einem wassergekühlten Rückflusskühler ausge statteten 500 ml Rundkolben wurde in Toluol (70 ml) gelöstes Anisidin (5 ml, 44,6 mmol) gegeben. Die gerührte Lösung wurde unter Rückfluss erwärmt und Acrylsäure (3,0 ml, 44.l-mmol, 1 Äquivalente) wurde über einen Zeitraum von 10 min zugetropft, um eine klare farblose Lösung zu ergeben. Nachdem man während 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt hat, wurde die dunkelrote Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert, um sowohl die nicht umgesetzte Acrylsäure als auch Toluol zu entfernen, um 6,4 g einer 1 : 1 Mischung aus der gewünschten Aminosäure und Anisidin als ein rotes viskoses Öl zu ergeben.
Daten für 3-(3-Methoxyanilino)propionsäure:
R_f = 0,1 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,08 (br s, 1H, NH), 7,28 (d, J = 4,3, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 8,1, 1H), 7,03 (dd, J = 1,3, 7,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,3, 8,4, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon.
Zu einem ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 500 ml Rundkolben wurde das oben erhaltene in PPA (150 ml) gelöste Material gegeben. Die resultierende rote viskose Lösung wurde während 12 Stunden bei 100°C unter konstantem Rühren unter einer Decke von N₂ erwärmt. Die noch warme Lösung wurde vorsichtig über Eis (1 l) gegossen und während die gefrorene Lösung mit einem Metallrührstab kräftig gerührt wurde, wurde die Reaktion durch langsame Zugabe einer gesättigten K₂CO₃-Lösung gequenscht. Die nahezu neutrale Lösung wurde mit CHCl₃ (5 × 150 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen unreinen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde gereinigt, indem er in EtOAc aufgenommen wurde und die Flüssigkeit auf Celite^TM konzentriert wurde, um ein freiflie ßendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/MeOH, 95 : 5) gereinigt wurde, um 1,2 g (62%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon:
R_f = 0,43 (CH₂Cl₂/MeOH, 95 : 5);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 6,31 (dd, J = 2,0, 8,9, 1H), 6,08 (d, J = 2,0, 1H), 4,54 (br s, 1H, NH), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,54 (td, J = 1,7, 8,0, 2H), 2,63 (t, J = 7,0, 2H).
1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (Struktur 31A aus Schema XL, wobei R^1-3=H).
Zu einem flammengetrocknetem mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 250 ml Rundkolben wurden in wasserfreiem THF (60 ml) gelöstes 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (1,18 g, 6,67 mmol) und BOC-Anhydrid (2,03 g, 9,33 mmol, 1,33 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und unter konstantem Rühren wurde N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP) (1,30 g, 10,7 mmol, 1,6 Äquivalente) zugegeben. Nachdem man während 16 Stunden über N₂ gerührt hatte wurde die Umsetzung vorsichtig mit 10% NaHSO₄-Lösung (20 ml) gequenscht. Die Zweiphasenlösung wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,65 g (90%) an 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon:
R_f = 0,31 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,27 (d, J = 1,6, 1H), 7,06 (d, J = 8,5, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, 8,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,0, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0, 3 H).
(R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-7-methoxychinolin.
Zu einem flammengetrocknetem mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteter 250 ml Dreihalsrundkolben wurde Ce(III)Cl·7 H₂O (2,74 g, 7,35 mmol, 2 Äquivalente) gegeben. Der Kolben wurde während 2,5 Stunden in einem 140°C Ölbad unter reduziertem Druck (~1 torr) erwärmt. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur gekühlt und langsam mit N₂-Gas gefüllt. Das weiße Pulver wurde in trockenem THF (30 ml) suspendiert, bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dann auf –78°C gekühlt. Zu der weißen Suspension wurde mittels einer Spritze eine 1,4 M Lösung von Methyllithium (MeLi) in Et₂O (5,25 ml, 7,35 mmol, 2 Äquivalente) zugegeben. Die dunkel gelb/braune Lösung wurde bei –78°C während 1 Stunde gerührt und dann wurde in 3 ml THF aufgelöstes 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon zugegeben. Die Lösung wurde bei –78°C während 3 Stunden gerührt und während 2 Stunden auf 0°C erwärmt.
Die Umsetzung lief nicht bis zur Vollendung ab und das Ausgangsmaterial wurde mittels DC (Silicagel, Hexan/EtOAc, 3 : 1) beobachtet. Die Umsetzung wurde mit H₂O (1 ml) gequenscht man lies sie sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (5 ml) neutralisiert, mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Gemisch aus gewünschtem Alkohol und Ausgangsmaterial zu ergeben. Die Mischung wurde in EtOAc aufgenommen und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1) gereinigt wurde, um 796 mg (74%) des gewünschten Produktes als ein fehlerhaftes klares farbloses Öl zu ergeben.
Daten für 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-7-methoxychinolin:
R_f = 0,20 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,42 (d, J = 8,7, 1H), 7,33 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 2,5, 8,6, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,61 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
(R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin
Zu einem ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten 250 ml Rundkolben wurde in EtOAc (15 ml)aufgelöstes 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methyl-7-methoxychinolin (44 mg, 150 μmol) gegeben. Der Kolben wurde wiederholt evakuiert und mit N₂ gespült und dann wurde eine katalytische Menge von 10 Pd auf C (~5-mg) zugegeben. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mit N₂ mehrmals gespült, und dann wurde H₂ mittels eines Ballons eingebracht. Die Lösung wurde unter H₂ während 12 Stunden gerührt. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mehrmals mit N₂ gespült, um jeglichen Rest-H₂ zu entfernen und die Lösung wurde durch ein Bett aus Celite^TM filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Amin (37,0 mg, 133 μmol, 90% Ausbeute) als ein klares farbloses Öl zu ergeben.
Daten für 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin:
R_f = 0,59 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,28 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8), 7,07 (d, J = 8,5, 1H, Ar-5), 6,61 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H, Ar-6), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,71 (dd, J = 6,1, 12,2, 2H, C2-H), 2,83 (m, 1H, C4-H), 2,00 (m, 1H, C3-H), 1,58 (m, 1H, C3-H), 1,53, (s, 9H, (CH₃)₃), 1,27 (d, J = 7,0 Hz. 3H, C4-CH₃).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin.
Zu einem ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 250 ml Rundkolben wurde in CH₂Cl₂ (15 ml) aufgelöstes 1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin (678 mg, 2,44 mmol) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (TFA) (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde während 2 Stunden unter N₂ gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (25 ml) gequenscht, mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und in im Vakuum konzentriert, um 370 mg (77%) des gewünschten Chinolins als ein klares farbloses Öl zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin:
R_f = 0,32 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,95 (d, J = 8,1, 1H, Ar-5), 6,22 (dd, J = 2,5, 8,3, 1H, Ar-6), 6,03 (d, J = 2,6, 1H, Ar-8), 3,86 (br s, 1H, NH), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,28 (m, 2H, C2-H), 2,85 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,64 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H, C4-Me).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin.
Zu einem flammengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 25 ml Rundkolben wurde in CH₂Cl₂ (3 ml) aufgelöstes 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-7-methoxychinolin (17,7 mg, 100 μmol)gegeben. Die Lösung wurde unter einer Decke von N₂ auf 0°C gekühlt und dann wurden 250 μl einer 1,0 M Lösung von BBR³ in Hexanen (250 μmol, 2,5 Äquivalente) mittels einer Spritze auf einmal hinzugefügt. Die gerührte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und man lies sie während 3 Stunden reagieren. Die Umsetzung wurde mit H₂O (1 ml) gequenscht, mit gesättigter NaHCO₃ (4 ml) neutralisierte und mit CH₂Cl₂ (5 × 50 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um 12 mg (66%) des gewünschten phenolischen Chinolins als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
Daten für (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin:
R_f = 0,15 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,91 (d, J = 8,7, 1H), 6,12 (dd, J = 2,5, 8,3, 1H), 5,97 (d, J = 2,5, 1H), 3,27 (m, 2H, C2-H), 2,84 (m, 1H, C4-H), 1,95 (m, 1H, C3-H), 1,66 (m, 1H, C3-H), 1,25 (d, J = 6,9, 3H, C4-CH₃).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 410, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurde in 0,5 absolutem Ethanol aufgelöstes (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-methylchinolin (11,7 mg, 64,6 μmol) und Trifluormethylethylacetoacetat (20 μl, 146 μmol, 2,2 Äquivalente) und ZnCl₂ (20 mg) gegeben. Die hellgelbe Lösung wurde während 20 Stunden bei 98°C erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die dunkelgrüne Lösung wurde auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Silicagel-Flashsäulenchromatographie gereinigt wurde, unter Verwendung eines Lösungsmittelsystem von Hexane/Ethylacetat (4 : 1), um 12,4 mg (66%) der Verbindung 410 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 410:
R_f = 0,19 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,29 (s, 1H), 6,36 (m, 2H), 4,70 (br s, 1H, NH), 3,43 (m, 2H, C2-H), 2,95 (m, 1H, C4-H), 1,97 (m, 1H, C3-H), 1,72 (m, 1H, C3-H), 1,31 (d, J = 7,0, 3H, C4-CH₃).
BEISPIEL 311
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 411, Struktur 37A aus Schema XLI, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl, X=O)
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)-chinolin (Struktur 36A aus Schema XLI, wobei R¹=R²=H, R³=R⁴=Methyl, P=t-Butyl, X=O).
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurden O-Pivaloyl-3-aminophenol (BEISPIEL 138) (4,8 g, 25,0 mmol, 1,5 Äquivalente) und 3-Methyl-3-acetoxy-1-butin (2,1 g, 16,7 mmol, 1 Äquivalente) in trockenem THF (~5 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde CuCl (240 mg, 25 mmol, 0,15 Äquivalente) gegeben. Die versiegelte Druckröhre wurde während 5 Stunden bei 98°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 5 : 1) gereinigt wurde, um 1,2 g (18%) des gewünschten Produktes als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin:
R_f = 0,80 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,83 (d, J = 8,0, 1H), 6,23 (m, 2H), 6,12 (d, J = 2,1, 1H), 5,42 (d, J = 9,7, 1 H), 3,67 (br s, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29 (s, 6H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 177, 151, 130, 127, 123, 117, 109, 105, 52, 49, 31, 27.
1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin.
Zu einem ofengetrockneten Rundkolben wurde in absolutem Ethanol (5 ml) und H₂O (1 ml) aufgelöstes 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (48 mg, 185 μmol) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine katalytische Menge an 20%iger wässriger NaOH-Lösung (~0,2 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die dunkel purpurne Lösung mit H₂O (10 ml), EtOAc (15 ml) verdünnt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (5 ml) gequenscht. Die Zweiphasenlösung wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 31 mg (96%) des gewünschten phenolischen Amins zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 411, Struktur 37A aus Schema XLI, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl, X=O).
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurden 1,2-Dihydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin (31 mg, 177 μmol), Ethyl-(4,4,4-trifluoracetoacetat) (75 mg, 408 μmol, 2,2 Äquivalente) und ZnCl₂ (75 mg, 550 μmol, 3 Äquivalente) in absolutem EtOH aufgelöst. Nach der Zugabe des ZnCl₂ wurde die Lösung dunkelbraun. Die versiegelte Druckröhre wurde bei 105°C während 16 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 5 : 1) gereinigt wurde, um 2,3 mg (4,4%) der Verbindung 411 als einen hell gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 411:
R_f = 0,31 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,11 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,58 (d, J = 8,0, 1H), 4,39 (br s, 1H), 1,55 (s, 6H).
BEISPIEL 312
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 412, Struktur 40A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl, X=O)
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (Struktur 39A aus Schema XLII, wobei R¹=R²=H, R³=R⁴=Methyl, P=t-Butyl, X=O).
Zu einem ofengetrockneten 250 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestattet ist, wurde in trockenem EtOAc (5 ml) aufgelöstes 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin (BEISPIEL 311) (47 mg, 192 μmol) gegeben. Der Kolben wurde wiederholt evakuiert und mit N₂ gespült und dann eine katalytische Menge von 10% Pd auf C (~10-mg) zugegeben. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mit N₂ mehrmals gespült, und dann wurde H₂ mittels eines Ballons eingebracht. Die Lösung wurde während 13 Stunden unter H₂ gerührt. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mehrmals mit N₂ gespült, um jeglichen Rest-H₂ zu entfernen, und die Lösung wurde durch ein Bett von Celite^TM filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Amin (38,0 mg, 154 μmol, 81% Ausbeute) als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacetoxy)chinolin:
R_f = 0,54 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,93 (d, J = 8,1, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 8,1, 1H), 6,13 (d, J = 2,1, 1H), 3,59 (br s, 1H), 2,73 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 (t, J = 6,7, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin.
Zu einem ofengetrockneten Rundkolben wurde in absolutem Ethanol (5 ml) und H₂O (1 ml) aufgelöstes 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-7-(1,1,1-trimethylacet oxy)chinolin (38 mg, 154 μmol) gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine katalytische Menge von 20%iger wässriger NaOH-Lösung (~0,2 ml) gegeben und bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Nach 3 Stunden wurde die dunkel purpurne Lösung mit H₂O (10 ml), EtOAc (15 ml) verdünnt und mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (5 ml) gequenscht. Die Zweiphasenlösung wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 25 mg (92%) des gewünschten phenolischen Amins als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin.
R_f = 0,22 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,82 (d, J = 8,1, 1H), 6,09 (dd, J = 2,6, 8,2, 1H), 5,93 (d, J = 2,4, 1H), 2,68 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 (t, J = 6,7, 2H), 1,19 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 412, Struktur 40A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶=R⁸=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl, X=O,).
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurden 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-2,2-dimethylchinolin (25,1 mg, 142 μmol), TFEEA (62 mg, 338 μmol, 2,2 Äquivalente) und ZnCl₂ (62 mg, 462 μmol, 3 Äquivalente) in absolutem EtOH gelöst. Die versiegelte Druckröhre wurde während 13 Stunden bei 105°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 5 : 1) gereinigt wurde, um 26,3 mg (60%) der Verbindung 412 als einen hell gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 412:
R_f = 0,31 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,26 (s, 1H), 6,37 (m, 2H), 4,52 (br s, 1H)m, 2,83 (t, J = 6,6, 2H), 1,74 (t, J = 6,6, 2H), 1,28 (s, 6H).
BEISPIEL 313
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 413, Struktur 45A aus Schema XLIII, wobei R¹=H, R²=Trifluormethyl).
3-Methoxy-transindanonoxim (Verbindung 43A, Schema XLIII).
Zu einem ofengetrockneten, mit einem magnetischen Rührstab, einem N₂-Gaseinlass und einem wassergekühlten Rückflusskühler ausgestatteten 250 ml Rundkolben wurde in MeOH (50 ml) aufgelöstes 7-Methoxyindanon (2,0 g, 12,3 mmol), Et₃N (3,0 ml, 21,5 mmol, 1 Äquivalente) und NH₂OH·HCl (1,48 g, 21,5 mmol, 1 Äquivalente) gegeben. Die klare farblose Lösung wurde während 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck auf das halbe ursprüngliche Volumen teilweise konzentriert. Die Flüssigkeit wurde mit H₂O (25 ml) verdünnt und mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (3 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 2,14 g (99%) des gewünschten Adduktes als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 3-Methoxy-trans-indanon-Oxim:
R_f = 0,23 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,01 (br s, 1H), 7,47 (d, J = 2,4, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4, 8,3, 1H), 6,82 (d, J = 8,3, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,7, 2H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxychinolin (Verbindung 44A, Schema XLIII).
In einem flammengetrockneten 100 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem N₂-Gaseinlass und einem wassergekühlten Rückflusskühler ausgestattet war, wurde 3-Methoxytransindanonoxim (280 mg, 1,10 mmol) in trockenem THF gelöst. Unter einer Decke von N₂ wurde die Lösung auf 0°C gekühlt und es wurde eine 1,0 M Lösung von LAH in Pentan (0,5 ml, 5,0 mmol, 4,3 Äquivalente) über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde dann während 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit H₂O (2 ml) gequenscht, mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1) gereinigt wurde, um 14 mg (8%) des gewünschten Adduktes als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxychinolin:
R_f = 0,35 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,84 (d, J = 8,0, 1H), 6,19 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (m, 2H).
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxychinolin.
In einem flammengetrocknetem 100 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestattet war, wurde 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxychinolin (14,0 mg, 85,8 μmol) in CH₂Cl₂ (~3 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde unter N₂ auf –78°C gekühlt und mittels einer Spritze eine 1,0 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (0,25 ml, 250 μmol, 3 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wurde während 1 Stunde bei –78°C gerührt, während 1 Stunde auf 0°C und während 2 Stunden Raumtemperatur erwärmt. Die Umsetzung wurde mit H₂O (2 ml) gequenscht, mit CH₂Cl₂ (3 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 12 mg (88%) des gewünschten Adduktes als ein gelbes Öl zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxychinolin:
R_f = 0,21 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,79 (d, J = 8,2, 1H), 6,12 (dd, J = 2,4, 8,0, 1H), 6,04 (d, J = 2,3, 1H), 4,78 (br s, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 413, Struktur 45A aus Schema XLIII, wobei R¹=H, R²=Trifluormethyl).
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurde 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxychinolin (11,7 mg, 78,5 μmol), TFEEA (>10-facher Überschuss) und ZnCl₂ (>10-facher Überschuss) in absolutem EtOH (3 ml) aufgelöst. Die versiegelte Druckröhre wurde bei 110°C während 16 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 4 : 1) gereinigt wurde, um 8,6 mg (41%) der Verbindung 413 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 413:
R_f = 0,31 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,21 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,66 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (m, 2H).
BEISPIEL 314
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 414, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=Ethyl, R⁵=Trifluormethyl)
(R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxychinolin.
In einem flammengetrocknetem mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 250 ml Rundkolben wurde (R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (106 mg, 390 μmol) in trockenem THF (8 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde unter N₂ auf 0°C gekühlt und es wurde eine 1,0 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid (EtMgBr) in Ethylether (1,3 ml, 1,36 mmol, 3,5 Äquivalente) mittels einer Spritze zugegeben. Die Lösung wurde während 2 Stunden bei 0°C für und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion lief nicht bis zur Vollendung ab und das Ausgangsmaterial wurde mittels DC (Silicagel, Hexan/EtOAc, 3 : 1) beobachtet. Die Reaktion wurde mit H₂O (2 ml) gequenscht, mit EtOAc (4 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 38 mg (32%) des gewünschten Alkohols als ein farbloses Öl zu ergeben.
Daten für (R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxychinolin:
R_f = 0,14 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,36 (d, J = 8,7, 1H, Ar-5H), 7,34 (d, J = 2,5, 1H, Ar-8H), 6,67 (dd, J = 2,5, 8,5, 1H, Ar-6H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (br s, 1H, OH), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3 H), 1,53 (s, 9H, t-Butyl), 0,859 (t, J = 7,4, 3H, -CH₃).
(R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin.
In einem ofengetrockneten 250 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestattet war, wurde (R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxychinolin (37,6 mg, 123 μmol) in trockenem EtOAc (8 ml) aufgelöst. Der Kolben wurde wiederholt evakuiert und mit N₂ gespült, dann wurde eine katalytische Menge an 10% Pd auf C (~10-mg) zugegeben. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mehrmals mit N₂ gespült und dann wurde mittels eines Ballons H₂ eingebracht. Die Lösung wurde während 14 Stunden unter H₂ gerührt. Der Kolben wurde erneut evakuiert und mehrmals mit N₂ gespült, um jeden restlichen H₂ zu entfernen, und die Lösung wurde durch ein Bett von Celite^TM filtriert und im Vakuum konzentriert, um 34 mg (95%) des gewünschten Amins als ein klares farbloses Öl zu ergeben.
Daten für (R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin:
R_f = 0,52 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,27 (d, J = 2,3, 1H, Ar-8H), 7,02 (d, J = 8,5, 1H, Ar-5H), 6,59 (dd, J = 2,7, 8,4, 1H, Ar-6H), 3,78 (s, 3H, OMe), 3,74 (m, teilweise verdeckt durch OMe, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (s, 9H, t-Butyl), 1,48 (m, teilweise verdeckt durch t-Butyl, 1H), 0,949 (t, J = 7,4, 3H, -CH₃).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin.
In einem ofengetrockneten 250 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgerüstet war, wurde (R/S)-1-t-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (34,0 mg, 117 μmol) in trockenem CH₂Cl₂ (1 ml) aufgelöst. Zu der gerührten Lösung wurde bei Raumtemperatur TFA (1,2 ml) gegeben und während 2 Stunden umgesetzt. Die dunkelrote Lösung wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequenscht, mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 21 mg (95%) des gewünschten Amins als ein klares hellgelbes Öl zu ergeben.
Daten für (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin:
R_f = 0,1 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,92 (d, J = 8,5, 1H), 6,21 (dd, J = 2,5, 8,2, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 0,968 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (Struktur 32A aus Schema XL, wobei R^1-3=H, R⁴=Ethyl).
In einem flammengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab und einem N₂-Gaseinlass ausgestatteten 100 ml Rundkolben wurde (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (21 mg, 109,9 μmol) in CH₂Cl₂ (4 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und es wurde langsam mittels einer Spritze eine 1,0 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (0,33 ml, 320 μmol, 2,75 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und während 9 Stunden unter N₂ gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung (5 ml) gequenscht, mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 19 mg (99%) des gewünschten phenolischen Amins als ein klares gelbes Öl zu ergeben.
Daten für (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,85 (d, J = 8,1, 1H), 6,11 (dd, J = 2,4, 8,3, 1H), 5,98 (d, J = 2,4, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 1 H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,940 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 414, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=Ethyl, R⁵=Trifluormethyl).
In einer ofengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten Druckröhre wurde (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (19 mg, 109 μmol) und TFEAA (Überschuss) und ZnCl₂ (Überschuss) in absolutem EtOH (~3 ml) aufgelöst. Die versiegelte Druckröhre wurde während 10 Stunden bei 101°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf Celite^TM konzentriert, um ein freifließendes Pulver zu ergeben, das mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 3 : 1) gereinigt wurde, um 3 mg (47%) der Verbindung 414 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 414:
R_f = 0,19 (Hexane/EtOAc, 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,25 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 1, 89 (m, 2H), 1,67 n(m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,4, 3H).
BEISPIEL 315
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 415, Struktur 34A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=R⁸=H, R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
In einem flammengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten 100 ml Rundkolben wurde Verbindung 410 (BEISPIEL 310) (10,0 mg, 35,6 μmol) in Eisessig (4 ml) aufgelöst. Zu der gerührten Lösung wurde para-Formaldehyd (12 mg, 356 μmol, 10 Äquivalente) gegeben. Die trübe gelbe Lösung wurde während 10 min gerührt, dann wurde auf einmal NaCNBH₃ (12 mg, 178 μmol, 5 Äquivalente) zugegeben. Nach der Zugabe sonderte die Lösung während ungefähr 5 min Gas ab und wurde dann hellgelb. Nachdem einem Rühren während 12 Stunden wurde die Lösung langsam über Eis gegossen und mit NaOH (20%) gequenscht, mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 8,9 mg (86%) der Verbindung 415 als einen gelbgrünen Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 415:
R_f = 0,22 (Hexane/EtOAc; 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,25 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8, 3H).
BEISPIEL 316
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 416, Struktur 34A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=R⁸=H, R⁴=Ethyl, R⁵=Trifluormethyl).
In einem flammengetrockneten mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteten 100 ml Rundkolben wurde Verbindung 414 (8,0 mg, 27,1 μmol) in Eisessig (3 ml) aufgelöst. Zu der gerührten Lösung wurde para-Formaldehyd (8,0 mg, 271 μmol, 10 Äquivalente) gegeben. Die trübe gelbe Lösung wurde während 10 min gerührt, dann wurde NaCNBH₃ (8,0 mg, 135 μmol, 5 Äquivalente) auf einmal zugegeben. Nach der Zugabe gab die Lösung während ungefähr 5 min Gas ab und wurde dann hellgelb. Nach einem Rühren während 12 Stunden wurde die Lösung langsam über Eis gegossen und mit NaOH (20%) gequenscht, mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 7,9 mg (94% Ausbeute) der Verbindung 416 als einen hellgelbgrünen Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 416:
R_f = 0,23 (Hexane/EtOAc; 3 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.20 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6, 35 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,56 (m, 4 H), 0,980 (d, J = 7,4, 3H).
BEISPIEL 317
2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 417, Struktur 40A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (Struktur 36A aus Schema XLII, wobei R¹=R²=H, R³= R⁴=Methyl).
Zu einem flammengetrockneten 200 ml Rundkolben, der 3-tert-Butylcarbamoylanilin (BEISPIEL 147) (7,7 g, 0,037 mol) in 40 ml wasserfreiem THF enthielt, wurde CuCl (183 mg, 1,8 mmol), Triethylamin (5,15 ml, 0,037 mol) und 3-Acetoxy-3-methyl-1-butin (4,66 g, 0,037 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein kurzes Bett aus Celite filtriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) ergab 6,83 g (67%) des gewünschten Propargyl-Zwischenproduktes, das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde. Das Propargylamin (6,5 g, 0,0237 mol) wurde in 40 ml wasserfreiem THF aufgelöst, es wurde CuCl (234 mg, 0,0024 mol) zugegeben und die Mischung während 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 9 : 1) unterzogen wurde, was 2,24 g (34%) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin zusammen mit 4,1 g (63%) des unerwünschten Regioisomers ergab.
Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,80 (bs, 1H), 6,77 (d, J = 7,4, 1H), 6,33 (bs, 1H), 6,31 (bd, J = 7, 4, 1H), 6,18 (d, J = 9,7, 1H), 5,37 (d, J = 9,7, 1H), 3,70 (bs, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,27 (s, 6H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin.
Eine Lösung von 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (3,4 g, 0,012 mol) in 150 ml Ethylacetat wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit Pd-C 10% (340 mg) bei Raumtemperatur während 7 Stunden hydriert. Eine Filtration über Celite ergab 3,7 g (100%) an reinem 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin. Die Titelverbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (3,7 g, 0,012 mol) hergestellt, um 2,35 g (100%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin als ein hellrötliches Öl zu ergeben.
Daten für 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,77 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,2, 1H), 5,81 (d, J = 2,2, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,40 (bs, 2H), 2,66 (t, J = 6,7, 2H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,18 (s, 6H).
2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 417, Struktur 40A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2- dimethylchinolin (2,35 g, 0,012 mol), ZnCl₂ (2,74 g, 0,02 mol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (2,15 ml, 0,013 mol) hergestellt, um 1,91 g (48%) der Verbindung 417 zu ergeben.
Daten für Verbindung 417:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆) 11,70 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,65 (t, J = 6,6, 2H), 1,61 (t, J = 6,6, 2H), 1,17 (s, 6H).
BEISPIEL 318
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinon (Verbindung 418, Struktur 47A aus Schema XLIV, wobei R¹=R²= H, R³=Trifluormethyl)
1,9-di-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Struktur 46A aus Schema XLIV, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl).
Zu einer Suspension von NaH 60% in Mineralöl (16 mg, 0,387 mmol) in 1 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung 247 (BEISPIEL 147) (100 mg, 0,32 mmol) gegeben und die resultierenden Mischung während 10 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von t-Boc₂O (78 mg, 0,355 mmol) in 1 ml an THF wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (1 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert und im Vakuum konzentriert, um 148 mg (100%) eines gelben Feststoffes zu ergeben, der direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde. Zu einer Lösung von 9-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (130 mg, 0,32 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei –78°C n-BuLi 2,5 M in Hexan (121 ml, 0,32 mmol) gegeben und die Mischung während 10 min gerührt. Es wurde t-Boc₂O (73 mg, 0,33 mmol) in 1 ml THF zugegeben und die Reaktionsmischung während 6,5 Stunden bei –78°C gerührt. Die Temperatur wurde auf 0°C erhöht und die Mischung mit Wasser (3 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um einen festen Rückstand zu ergeben. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethyl Acetat, 8 : 2) ergab 79 mg (48%) an 1,9-di-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (15).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,76 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,50 (s, 9H).
1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin.
Eine Lösung von 1,9-di-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (79 mg, 0,155 mmol) in 2 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden mit 388 μl an BH₃·THF (1,0 M in THF, 0,388 mmol) behandelt und wurde dann mit 78 μl an NaHCO₃ (gesättigt) gefolgt von 30% H₂O₂ (78 μl) gequenscht. Die Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde gerührt, dann wurden 2 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) unterzogen wurde, um 21 mg (32%) an 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 12,5 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,19 (dd, J = 7,3, 5,2, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,14 (d, J = 7,0, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,1, 1H).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinon (Verbindung 418, Struktur 47A aus Schema XLIV, wobei R¹=R²=H, R³=Trifluormethyl)
Zu einer Suspension von PCC (50 mg, 0,23 mmol) in 2 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (16) (10 mg, 0,023 mmol) in 1 ml Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein dunkles Öl zu ergeben, das einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 6 : 4) unterzogen wurde, um 5,5 mg (56%) an 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinon zu ergeben, das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinon (5,5 mg, 0,013 mmol) hergestellt, um 3 mg (71%) der Verbindung 418 zu ergeben.
Daten für Verbindung 418:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 12,3 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,61 (q, J = 6,3, 1H), 1,55 (d, J = 6,3, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
BEISPIEL 319
5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 419, Struktur 49A aus Schema XLV, wobei R¹=Trifluormethyl, R²=H)
6-Aminoindolin.
Eine Lösung von 6-Nitroindolin (1 g, 6,1 mmol) in 50 ml Ethylacetat wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit Pd-C 10% (100 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite ergab 1,0 g (98%) an 6-Aminoindolin.
Daten für 6-Aminoindolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,40 (d, J = 7,4, 1H), 6,05 (d, J = 2,0, 1H), 6,03 (d, J = 7,5, 1H), 3,67 (bs , 1H), 3,49 (t, J = 8,1, 2H), 3,48 (bs, 2H), 2,90 (t, J = 8,2, 2H).
5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 419, Struktur 49A aus Schema XLV, wobei R¹=Trifluormethyl, R²=H)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 6-Aminoindolin (200 mg, 1,2 mmol), ZnCl₂ (262 mg, 1,93 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (194 ml, 1,32 mmol) hergestellt, um 100 mg (32%) der Verbindung 419 zu ergeben.
Daten für Verbindung 419:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆) 12,1 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,59 (t, J = 8,1, 2H), 3,01 (t, J = 8,1, 2H).
BEISPIEL 320
8-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 420, Struktur 50A aus Schema XLV, wobei R¹=Trifluromethyl, R²=H, R³=4-chlorphenyl).
Zu einer Lösung der Verbindung 419 (BEISPIEL 319) (13 mg, 0,05 mmol) in 2 ml wasserfreiem THF wurde bei –78°C n-BuLi 2,5 M in Hexan (21 ml, 0,05 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde während 15 min gerührt. Dann wurde 4-Chlorbenzoylchlorid (6,4 ml, 0,05 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über einem Zeitraum von 30 min langsam auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NH₄Cl (1 ml) gequenscht, mit Ethylacetat extrahiert (5 ml) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, die 3 mg (15%) der Verbindung 420 ergab.
Daten für Verbindung 420:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,19 (d, J = 8,6, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,77 (t, J = 8,0, 2H), 3,28 (t, J = 8,0, 2H).
BEISPIEL 321
7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (Struktur 36A, Schema XLII, wobei R¹=R³=R⁴=Methyl, R²=H, P=t-Butoxy, X=NH).
Zu einem flammengetrockneten 10 ml Rundkolben, der 3-tert-Butylcarbamoyl-2-methylanilin (BEISPIEL 155) (490 mg, 0,0022 mol) in 3 ml wasserfreiem THF enthielt, wurden CuCl (11 mg, 0,1 mmol), Triethylamin (307 ml, 0,0022 mol) und 3-Acetoxy-3-methyl-1-butin (278 mg, 0,0022 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein kurzes Bett aus Celite filtriert. Eine Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) ergab 290 mg (46%) des gewünschten Propargyl-Zwischenproduktes, das direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde. Das Propargylamin (290 mg, 0,001 mol) wurde in 5 ml wasserfreiem THF aufgelöst, CuCl (5 mg, 0,05 mmol) zugegeben und die Mischung während 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, und mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 9 : 1) unterzogen wurde, die 114 mg (40%) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin ergab.
Daten für 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,85 (d, J = 7,4, 1H), 6,75 (d, J = 7,4, 1H), 6,23 (d, J = 9,5, 1H), 6,18 (bs, 1H), 5,42 (d, J = 9,5, 1H), 3,57 (bs, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 6H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin.
Eine Lösung von 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2-dihydro-2,2,8-trimethylchinolin (114 mg, 0,39 mmol) in 4 ml Ethylacetat wurde während 7 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit Pd-C 10 (11 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite ergab 60 mg (60%) an 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin. Die Titelverbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 7-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin (60 mg, 0,206 mmol) hergestellt, um 30 mg (77%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin als ein hellrötliches Öl zu ergeben.
Daten für 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,70 (d, J = 7,9, 1H), 6,09 (d, J = 7,9, 1H), 3,30 (bs, 3H), 2,71 (t, J = 6,7, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,65 (t, J = 6,7, 2H), 1,21 (s, 6H).
2,2,10-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 421, Struktur 40A aus Schema XLII, wobei R¹=R³=R⁴=Methyl, R²= R⁶= H, R⁵=Trifluormethyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,8-trimethylchinolin (30 mg, 0,159 mmol), ZnCl₂ (35 mg, 0,255 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (26 ml, 0,175 mmol) hergestellt, um 21 mg (42%) der Verbindung 421 zu ergeben.
Daten für Verbindung 421:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,13 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,88 (t, J = 6,7, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (t, J = 6,7, 2H), 1,30 (s, 6H).
BEISPIEL 322
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 422, Struktur 53A aus Schema XLVI, wobei R^1-3=R⁵=H, R⁴=Trifluormethyl)
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (5 g, 0,0375 mol) wurde in 16 ml Schwefelsäure aufgelöst und die Temperatur auf 0°C abgesenkt, dann wurde langsam 90% rauchende Salpetersäure (1,67 ml, 0,0375 mol) zugegeben und die Mischung während 30 min bei 0°C gerührt. Sie wurde dann auf 100 g Eis gegossen und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Lösung von NaHCO₃ (75 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem rötlichen Rückstand konzentriert, der einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, die 4,1 g (61%) an 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ergab.
Daten für 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,26 (d, J = 3,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,35 (t, J = 5,0, 2H), 2,8 (t, J = 6,3, 2H), 1,95 (Quintett, J = 6,1, 2H).
7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Struktur 52A aus Schema XLVI, wobei R^1-3=H).
Eine Lösung von 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (396 mg, 0,0022 mol) in 4 ml Ethylacetat wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit PdC 10% (40 mg) während 2 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Eine Filtration über Celite ergab 330 mg (100%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Daten für 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,72 (d, J = 7,9, 1H), 6,00 (dd, J = 7,9, 2,3, 1H), 5,84 (d, J = 2,3, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,42 (bs, 2H), 3,24 (t, J = 5,0, 2H), 2,65 (t, J = 6,4, 2H), 1,91 (Quintett, J = 6,0 Hz. 2H).
1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 422, Struktur 53A aus Schema XLVI, wobei R^1-3=R⁵=H, R⁴=Trifluormethyl)
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (330 mg, 0,0022 mol), ZnCl₂ (452 mg, 0,0033 mol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (356 ml, 0,0024 mol) hergestellt, um 70 mg (11%) der Verbindung 422 zu ergeben.
Daten für Verbindung 422:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO d₆) 11,7 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,22 (bs, 2H), 2,71 (t, J = 5,1, 2H), 1,93 (Quintett, J = 6,1, 2H).
BEISPIEL 323
1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 423, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R^1-2=R⁵=H, R³=Trifluormethyl, Z=NH).
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 247 (BEISPIEL 147) (100 mg, 0,323 mmol) und para-Formaldehyd (98 mg, 3,23 mmol) in 3 ml Essigsäure bei Raumtemperatur wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (102 mg, 1,61 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 29 Stunden bei 25°C gerührt, dann vorsichtig in wässrige 20%ige NaOH (10 ml) und Eis 10 g gegossen und der pH auf ~7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem fluoreszierenden gelben Feststoff konzentriert, der einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, um 92 mg (71%) der Verbindung 423 zu ergeben.
Daten für Verbindung 423:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,21 (bs, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
BEISPIEL 324
3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 424, Struktur 57A aus Schema XLVII, wobei R¹=Methyl, R²=R⁴=H, R³=Trifluormethyl).
2-Brom-N-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (Struktur 55A aus Schema XLVII, wobei R¹=Methyl, R²=H)
Zu einer Suspension einer 60% NaH-Dispersion in Öl (97 mg, 0,0023 mol) in 2 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde tropfenweise 2-Brom-5-nitroanilin (500 mg, 0,0023 mol) in 2 ml THF gegeben, die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, um die Deprotonierung zu vollenden, und dann auf 0°C abgesenkt. Es wurde sehr langsam 3-Brom-2-Methylpropen (232 ml, 0,0023 mol) zugegeben, die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit Wasser (5 ml) neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, um 200 mg (32%) an 2-Brom-N-(2- methyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (Struktur 55 A aus Schema XLVII, wobei R¹= Methyl, R²= H) zu ergeben.
Daten für 2-Brom-N-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanilin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,55 (d, J = 8,5, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,8, 1H), 7,39 (d, J = 2,8, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,95 (bs, 1H), 3,82 (d, J = 5,9, 2H), 1,81 (s, 3H).
3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (Struktur 56A aus Schema XLVII, wobei R¹=Methyl, R²=H).
Eine Lösung von 2-Brom-N-(2-methyl-2-propenyl)-5-nitroanilin (100 mg, 0,369 mmol), Pd(OAc)₂ (2 mg, 0,0073 mol), Bu₄NBr (119 mg, 0,369 mmol) und Triethylamin (129 ml, 0,922 mmol) in 1 ml trockenem DMF wurde unter einer Argonatmosphäre während 1 Stunde bei 80°C erwärmt. Dann wurde Natriumformiat (25 mg, 0,369 mmol) zur Reaktionsmischung gegeben und weiter während 20 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wurde Wasser (2 ml) zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, um, 60 mg (80%) an 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin zu ergeben.
Daten für 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,60 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H), 7,35 (d, J = 2,0, 1H), 7,08 (d, J = 8,2, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,33 (s, 6H).
6-Amino-3,3-dimethylindolin
Eine Lösung von 3,3-Dimethyl-6-nitroindolin (60 mg, 0,31 mmol) in 3 ml Ethylacetat wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit Pd-C 10% (10 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite ergab 45 mg (90%) an 6-Amino-3,3-dimethylindolin.
Daten für 6-Amino-3,3-dimethylindolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,80 (d, J = 7,8, 1H), 6,08 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H), 6,01 (d, J = 2,1, 1H), 3,60 (bs, 1H), 3,50 (bs, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,25 (s, 6H).
3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 424, Struktur 57A aus Schema XLVII, wobei R¹=Methyl, R²=R⁴=H, R³=Trifluormethyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 6-Amino-3,3-dimethylindolin (45 mg, 0,277 mmol), ZnCl₂ (57 mg, 0,416 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (45 ml, 0,305 mmol) hergestellt, um 7,3 mg (9%) an 3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (22) zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 12,4 (bs, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,36 (s, 3H).
BEISPIEL 325
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 425, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolinon (Struktur 59A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H).
In einen 200 ml Rundkolben wurden Anilin (9,78 ml, 0,107 mol), Acrylsäure (7,36 ml, 0,107 mol) und Toluol (100 ml) eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und während 16 Stunden bei 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 10,34 g (60%) der gewünschten Zwischenprodukt-Carbonsäure zu ergeben, die direkt ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. In einen 500 ml Rundkolben wurde die Säure (10,34 g, 0,064 mol) und polyphosphorige Säure (200 ml) eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und während 16 Stunden bei 100°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf 700 ml einer 1 : 1 Mischung aus Eis/Wasser gegossen und langsam mit NaOH neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen festen Rückstand zu ergeben, der einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethyl Acetat, 6 : 1) unterzogen wurde, um 6,97 g (76%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolinon zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,84 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 7,28 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,2, 1H), 6,72 (ddd, J = 8,1, 8,1, 0,8, 1H), 6,66 (d, J = 8,1, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,56 (t, J = 6,9, 2H), 2,69 (t, J = 6,8, 2H).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon.
Zu einer gerührten Lösung von Boc20 (10,05 g, 0,046 mol) und 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolinon (6,16 g, 0,042 mol) in THF (100 ml) wurde bei 0°C langsam DMAP (5,11 g, 0,042 mol) in 100 ml THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann wurde Wasser (75 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen festen Rückstand zu geben, der einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, die 8,5 g (82%) an 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon ergab.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,98 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,76 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,7, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,0, 8,0, 0,9, 1H), 4,15 (t, J = 6,3, 2H), 2,76 (t, J = 6,6, 2H), 1,55 (s, 9H).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrah dro-4-hydroxy-4-methylchinolin.
Zu einer Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon (170 mg, 0,687 mmol) in THF (5 ml) wurde bei 0°C 3,0 M Methylmagnesiumbromid in Ether (688 ml, 2,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde bei 0° gerührt dann mit Wasser (2 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das einer Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) unterzogen wurde, um 120 mg (66%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolin zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7,54 (d, J = 7,7, 1H), 7,50 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,7, 1H), 7,04 (ddd, J = 7,9, 7,9, 1,0, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,69 (m, 2H), 1,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin.
Eine Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-methylchinolin (109 mg, 0,41 mmol) in Ethylacetat (3 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (10 mg) und einer Spur an konz. H₂SO₄ während 7 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 93 mg (92%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,62 (d, J = 8,1, 1H), 7,16 (d, J = 7,8, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0, 1H), 3,71 (m, 2H), 2,87 (ddq, J = 6,8, 6,8, 6,8, 1H), 2,04 (dddd, J = 7,4, 7,4, 7,4, 6,1, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,3 (d, J = 6,8, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methylchinolin (Struktur 60A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H, R⁴=Methyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin (93 mg, 0,353 mmol) hergestellt, um 55 mg (95%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methylchinolin als ein Öl zu ergeben, das ohne Reinigung direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin.
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methylchinolin (55 mg, 0,337 mmol) wurde in Schwefelsäure (0,5 ml) aufgelöst und die Temperatur wurde auf 0°C erniedrigt. Es wurde zu dieser Lösung langsam 90%ige rauchende Salpetersäure (15 ml, 0,337 mmol) zugegeben und die Mischung während 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 1 g Eis gegossen und mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃ (1 × 3 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem rötlichen Rückstand konzentriert, der einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 8 : 2) unterzogen wurde, die 36 mg (52%) an 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin ergab.
Daten für 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,41 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 7,27 (d, J = 2,3, 1H), 7,11 (d, J = 8,3, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,3 (d, J = 7,0, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 425).
Eine Lösung von 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin (36 mg, 0,172 mmol) in Ethylacetat (3 ml) wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (4 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 26 mg (85%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin (Struktur 61 A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3= H, R⁴= Methyl), das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-methylchinolin (26 mg, 0,145 mmol), ZnCl₂ (30 mg, 0,218 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (21 ml, 0,145 mol) hergestellt, was 0,8 mg (2%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 425) ergab.
Daten für Verbindung 425:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,65 (bs, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
BEISPIEL 326
1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 426, Struktur 57 aus Schema XVII, wobei R¹=R²=H, R³=Methoxymethyl, X=NH)
Zu einem flammengetrockneten 25 ml Rundkolben wurden bei Raumtemperatur Ethanol (10 ml) und 7-Amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (BEISPIEL 147) (600 mg, 3,5 mmol) gegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt bis sich das Amin vollkommen aufgelöst hatte. Es wurde dann Methyl-4-methoxyacetoacetat (680 μl, 5,3 mmol, 1,5 Äquivalente) zugegeben, gefolgt von ZnCl₂ (960 mg, 7,0 mmol, 2,0 Äquivalente). Die Reaktion wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) aufgelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃ (mit 3,0 M NaOH auf pH 9 eingestellt) (3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung mittels Flashchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/MeOH, 9 : 1), ergab 65 mg (7%) der Verbindung 426 als ein dunkelgelbes Pulver.
Daten für Verbindung 426:
R_f = 0,42 (CH₂Cl₂ : MeOH, 9 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,24 (s, 1H, 9-H), 7,2 (s, 1H, 5-H), 6,63 (s, 1H, 7-H), 6,26 (s, 1H, 10-H), 6,04 (s, 1H, 3-H), 5,35 [s, 1H, (CH₃)₂CNH], 4,56 (s, 2H, CH₂), 3,37 (s, 3H, OCH₃), 1,93 (s, 3H, 4-CH₃), 1,21 [s, 6H, C(CH₃)₂].
BEISPIEL 327
1,2,2,-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluromethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 427, Struktur 41A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶=R⁸=H, R^3-4=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 412 (BEISPIEL 312) (5 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 416 (BEISPIEL 316) beschrieben wurde, um Verbindung 427 (4,2 mg, 93% Ausbeute) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 427:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,19 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,5, 2 H), 1,84 (t, J = 6,5, 2H), 1,31 (s, 6H).
BEISPIEL 328
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4- ropyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 428, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1-3, R⁶=H, R⁴=n-Propyl, R⁵=Trifluormethyl).
1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-7-methoxy-4-propylchinolin.
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolinon (100 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-4-hydroxy-7-methoxychinolin (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin (51,2 mg, 40% Ausbeute) als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-7-methoxy-4-propyl-chinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,37 (d, J = 8,7, 1H), 7,30 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,9, 2,8, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,04 (m, 1 H), 1,89 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3, 3H).
1-tert-Butoxycarbonyl-7-methoxy-4-propylchinolin.
Diese Verbindung wurde aus von 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-7-methoxy-4-propylchinolin (50 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin (44,3 mg, 94% Ausbeute) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-7-methoxy-4-propylchinolin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,27 (d, J = 2,5, 1H), 7,01 (d, J = 8,6, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,70 (m, 1 H), 1,94 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (m, 3H), 0,93 (t, J = 7,2, 3H)
1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin (Struktur 32A aus Schema XL, wobei R^1-3=H, R⁴=n-Propyl).
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin (44 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxychinolin (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin (28 mg, 98%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,90 (d, J = 8,2, 1H), 6,20 (dd, J = 8,4, 2,6, 1H), 6,03 (d, J = 2,5, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,1, 3H)
1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-propylchinolin.
Diese Verbindung wurde aus 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-propylchinolin (28 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin als ein farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Umsetzung verwendet wurde.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,84 (d, J = 8,2, 1H), 6,10 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 5,97 (d, J = 2,2, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,29 (m 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 3H), 0,933 (t, J = 7,2, 3H).
4-Propyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluromethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 428).
Diese Verbindung wurde aus 1,2,3,4-Tetrahydro-7-hydroxy-4-propylchinolin (23 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 414 (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um die Verbindung 428 (28,4 mg, 61%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 428:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,23 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 0,963 (t, J = 7,2, 3H)
BEISPIEL 329
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 429, Struktur 65A aus Schema XLIX, wobei R^1-2=R⁷=H, R^3-5=Methyl, R⁶=Trifluormethyl, X=S).
Zu einer Lösung der Verbindung 266 (BEISPIEL 166) (50 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylsilan (0,23 ml, 1,5 mmol) und TFA (0,25 ml) gegeben. Gemäß DC war die Umsetzung nach 15 Stunden vollendet. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (10 ml) gequenscht. Diese Lösung wurde mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung (jeweils 3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als einen orangen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer DC (20 × 20 cm, 1000 μm, 1 : 1 CH₂Cl₂ : Hex) gereinigt, um 49 mg (99%) der Verbindung 429 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 429:
R_f = 0,44 (Silicagel, 25% EtOAc : Hex);
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,70 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,41 (brs, 1H), 2,95 (ddq, J = 12,9, 6,1, 1H), 1,81 (dd, J = 12,9, 1,1, 1H), 1,48 (d, J = 6,1, 1H), 1,41 (d, J = 6,1, 3H), 1,31 (s, 3 H), 1,24 (s, 3H);
IR (Film, NaCl) 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420, 1451, 1476, 1520, 1634, 3351.
BEISPIEL 330
1,2 Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 430, Struktur 60 aus Schema XVI, wobei R^1-2=R⁵=H, R³=Trifluormethyl, Z=S).
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 266 (BEISPIEL 166) (100 mg, 0,30 mmol) und para-Formaldehyd (93 mg, 3,0 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise Natriumcyanoborhydrid (100 mg, 1,50 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig in wässrige 20%ige NaOH (10 ml) und Eis (10 g) gegossen und der pH auf ~7 eingestellte. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem fluoreszierenden gelben Feststoff konzentriert, der einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 9 : 1) unterzogen wurde, um 90 mg (88%) der Verbindung 430 als einen fluoreszierenden gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 430:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,48 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
BEISPIEL 331
1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 431, Struktur 41A aus Schema XLII, wobei R^1-2=R⁶-R⁸=H, R^3-4=Methyl, R⁵=Trifluormethyl, X=NH).
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung 417 (BEISPIEL 317) (21 mg, 0,07 mmol) und para-Formaldehyd (22 mg, 0,70 mmol) in Essigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise Natriumcyanoborhydrid (22 mg, 0,35 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig in wässrige 20%ige NaOH (2 ml) und Eis (10 g) gegossenen und der pH auf ~7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem fluoreszierenden gelben Feststoff konzentriert, der einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 7 : 3) unterzogen wurde, um 16 mg (73%) der Verbindung 431 als einen fluoreszierenden gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 431:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 10,83 (bs, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,1, 2H), 1,83 (t, J = 6,5, 2H), 1,30 (s, 6H).
BEISPIEL 332
1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 432, Struktur 34A aus Schema XL, wobei R^1-3=R⁶=R⁸=H, R⁴=n-Propyl, R⁵=Trifluormethyl).
Diese Verbindung wurde aus Verbindung 428 (BEISPIEL 328) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 415 (BEISPIEL 315) beschrieben wurde, um (8,0 mg) 7,9 mg (99%) der Verbindung 432 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 432:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,18 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 4 H), 0,95 (d, J = 7,3, 3H).
BEISPIEL 333
1,2,3,4-Tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g)chinolin (Verbindung 433, Struktur 67A aus Schema L, wobei R^1-2=R⁷=H, R^3-5=Methyl, R⁶=Trifluormethyl, X=NH).
Zu einem ofengetrockneten 50 ml Rundkolben, der Verbindung 409 (BEISPIEL 309) (125 mg, 0,39 mmol) in 1,4-dioxane (7 ml) enthält, wurde Selendioxid (107 mg, 0,96 mmol, 2,50 Äquivalente) gegeben, und die Mischung wurde während 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach einem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 4 : 1 zu 0 : 1 Gradienten) gereinigt, was 15,6 mg (12%) der Verbindung 433 als einen fluoreszierenden gelben Feststoff ergab.
Daten für Verbindung 433:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 9,32 (br s, 1H, CONH), 7,44 (s, 1H, 5-H), 6,74 (s, 1H, 7-H), 5,32 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH], 4,57 (d, 1H, J = 9,7, OH), 5,02 und 4,93 (ABq, 2H, J_AB = 14,0, CH₂OH), 2,85 (ddq, 1H, J = 12,9, 12,4, 5,5, 4-H), 1,84 und 1,54 [d von ABq, 2H, J_AB = 13,1, J_A = 4,3, (3-H_eq), J_B = 0 (3-H_ax)], 1,41 (d, 3H, J = 5,5 Hz, 4-CH₃), 1,39 und 1,26 [2s, 2 × 3H, 2-(CH₃)₂].
BEISPIEL 334
1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 434, Struktur 28A aus Schema XXXVIII, wobei R^1-2=R⁵=H, R³=Trifluormethyl, Z=S)
Zu einer Lösung der Verbindung 429 (BEISPIEL 329) (10 mg, 0,03 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff para-Formaldehyd (10 mg, 0,3 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (10 mg, 0,15 mmol) gegeben. Nach 15 Stunden, war die Umsetzung gemäß ¹H-NMR vollendet. Die Umsetzung wurde mit gesättigter NaHCO₃ (10 ml) gequenscht. Diese Lösung wurde mit EtOAc (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung (jeweils 3 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde mit präparativer DC (5 × 20 cm, 250 μ m, 1 : 1 CH₂Cl₂ : Hexane) gereinigt, um 4,5 mg (44%) der Verbindung 434 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 434:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,59 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 13,2, 4,2, 1H), 1,53 (d, J = 13,2, 1H), 1,36 (d, J = 6,6, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,23 (s, 3H);
IR (Film, NaCl) 1022, 1066, 1094, 1113, 1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593, 2926.
BEISPIEL 335
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 435, Struktur 84A aus Schema LVI, wobei R¹=R^5-6=H, R^2-3=Methyl, R⁴=Trifluormethyl).
In einem 25 ml Rundkolben wurde eine Lösung der Verbindung 417 (165 mg, 0,557 mmol) in THF (4 ml) auf 0°C gekühlt und mit 60% NaH in Mineralöl (23 mg, 0,58 mmol, 1,0 Äquivalente) behandelte. Die Reaktionsmischung wurde 10 min gerührt. Zu dieser Aufschlämmung, wurde mittels einer Spritze Iodmethan (35 ml, 0,56 mmol, 1,0 Äquivalente) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden gerührt, mit H₂O (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie (CH₂Cl₂ : MeOH, 50 : 1) ergab 134 mg (78%) der Verbindung 435 als ein blassgelbes Pulver.
Daten für Verbindung 435:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆): 7,35 (s, 1H), 6,56 (s, 1 H), 6,51 (s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,7, 2H), 1,76 (t, J = 6,7, 2H), 1,29 (s, 6H).
BEISPIEL 336
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 436, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R^1-2=R⁴=R⁶=H, R³=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon (Struktur 69A aus Schema LI, wobei R^1-2=H, R³=Methyl).
Zu einer Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon (Struktur 68 A aus Schema LI, wobei R^1-2=H) (BEISPIEL 325) (500 mg, 0,002 mol) in THF (5 ml) wurde bei –78°C 2,0 M LDA in THF (1,01 ml, 0,002 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 15 min bei –78°C gerührt und es wurde Iodmethan (126 ml, 0,002 mol) auf einmal zugegeben. Die Temperatur wurde auf 0°C erhöht und die resultierende Mischung während 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl (5 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extra hiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem festen Rückstand konzentriert, der einer Flashsäulenchromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 95 : 5) unterzogen wurde, um 117 mg (23%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon (Struktur 69 A aus Schema LI, wobei R^1-2=H, R³=Methyl), 128 mg (23%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinon (Struktur 70 A aus Schema LII, wobei R^1-2=H, R³-4=Methyl) und 200 mg (40%) an rückgewonnenem Ausgangsmaterial zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,77 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,7, 1 H), 7,13 (dd, J = 7,4, 1,0, 1H), 4,32 (dd, J = 13,4, 4,4, 1H), 3,69 (dd, J = 13,3, 9,8, 1H), 2,76 (ddq, J = 9,8, 7,0, 4,4, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7,0, 3H).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin.
Zu einer Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon (117 mg, 0,45 mmol) in Methanol (2 ml) wurde bei 0°C portionsweise Natriumborhydrid (17 mg, 0,45 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C während 3 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem NH₄Cl (2 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert, um 116 mg (98%) des Alkohols zu ergeben, der direkt ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Eine Lösung des Alkoholzwischenproduktes (116 mg, 0,44 mmol) in Ethylacetat (3 ml) wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (20 mg) und einer Spur an konz. H₂SO₄ hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 104 mg (95%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,65 (d, J = 8,3, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 7,7, 1H), 7,04 (d, J = 7,2, 1H), 6,96 (dd, J = 7,4, 7,4, 1H), 3,97 (ddd, J = 12,7, 4,2, 1,0, 1H), 3,09 (dd, J = 11,8, 9,8, 1H), 2,86 (dd, J = 16,2, 5,3, 1H), 2,40 (dd, J = 16,1, 9,6, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,7, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methylchinolin (Struktur 60A aus Schema LI, wobei R^1-2=R⁴=H, R³=Methyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin (104 mg, 0,42 mmol) hergestellt, um 51 mg (83%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methylchinolin als ein Öl zu ergeben, das direkt ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin.
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methylchinolin (51 mg, 0,35 mmol) wurde in Schwefelsäure (0,5 ml) aufgelöst und die Temperatur auf 0°C abgesenkt. Zu dieser Lösung wurde langsam 90%ige rauchende Salpetersäure (15 ml, 0,35 mmol) gegeben und die Mischung während 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 1 g Eis gegossen und mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (3 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem rötlichen Rückstand konzentriert, der einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 85 : 15) unterzogen wurde, die 8,2 mg (12%) an 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin ergab.
Daten für 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,39 (dd, J = 8,25, 2,2, 1H), 7,27 (d, J = 2,3, 1H), 7,01 (d, J = 8,3, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 10,1, 10,1, 1H), 2,86 (ddd, J = 13,8, 4,7, 1,7, 1H), 2,46 (dd , J = 16,6, 10,0, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,7, 3H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 436).
Eine Lösung von 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin (8,2 mg, 0,042 mmol) in Ethylacetat (1 ml) wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (4 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 6,2 mg (89%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin (Struktur 61 A aus Schema XLVIII, wobei R^1-2=R⁴=H, R³=Methyl), das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde. Die Verbindung 436 wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3-methylchinolin (6,2 mg, 0,038 mmol), ZnCl₂ (8,0 mg, 0,057 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (5,5 ml, 0,038 mol) hergestellt, um 5,8 mg (54%) der Verbindung 436 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 436:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,80 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,51 (dd, J = 15,7, 10,3, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,6, 3H).
BEISPIEL 337
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 437, Struktur 73A aus Schema LII, wobei R^1-2=R⁵=R⁷=H, R^3-4=Methyl, R⁶=Trifluormethyl).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinon (Struktur 70A aus Schema LII, wobei R^1-2=H, R^3-4=Methyl).
Diese Verbindung wurde zusammen mit 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-4-chinolinon, wie oben beschrieben(BEISPIEL 336), erhalten.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,78 (d, J = 8,4, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,7, 1H), 7,14 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,20 (s, 6H).
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin.
Zu einer Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-4-chinolinon (128 mg, 0,47 mmol) in Methanol (2 ml) wurde bei 0°C portionsweise Natriumborhydrid (18 mg, 0,47 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung bei 0°C während 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl (2 ml) gequenscht, mit Ethylacetat (2 × 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Eine Lösung dieses Rohmaterials in Ethylacetat (3 ml) wurde während 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (20 mg) und einer Spur an konz. H₂SO₄ hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 100 mg (84%) an 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,68 (d, J = 8,3, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,8, 8,8, 1,5, 1H), 7,02 (d, J = 7,0, 1 H), 6,97 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0, 1H), 3,46 (s, 2 H), 2,58 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (Struktur 71A aus Schema LII, wobei R^1-2=R⁵=H, R^3-4=Methyl).
Diese Verbindung wurde durch das allgemeine Verfahren 12 (BEISPIEL 147) aus 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (100 mg, 0,38 mmol) hergestellt, um 51 mg (83%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethylchinolin als ein Öl zu ergeben, das direkt ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin.
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (51 mg, 0,32 mmol) wurde in Schwefelsäure (0,5 ml) aufgelöst und die Temperatur auf 0°C abgesenkt. Zu dieser Lösung wurde langsam 90%ige rauchende Salpetersäure (14 ml, 0,32 mmol) gegeben und die Mischung während 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 1 g Eis gegossen und mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (3 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem rötlichen Rückstand konzentriert, der einer Chromatographie (Silicagel, Hexane/Ethylacetat, 85 : 15) unterzogen wurde, die 39 mg (58%) an 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin ergab.
Daten für 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,40 (dd, J = 8,3, 2,1, 1H), 7,29 (d, J = 1,8, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 H, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,01 (s, 6H).
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 437).
Eine Lösung von 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (39 mg, 0,187 mmol) in Ethylacetat (2 ml) wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 10% Pd/C (4 mg) hydriert. Eine Filtration über Celite^TM ergab 30 mg (91%) an 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (Struktur 72 A aus Schema LII, wobei R^1-2=R⁵=H, R^3-4=Methyl), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. Die Verbindung 437 wurde durch das allgemeine Verfahren 13 (BEISPIEL 147) aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethylchinolin (30 mg, 0,17 mmol), ZnCl₂ (34 mg, 025 mmol) und Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (25 ml, 0,17 mol) hergestellt, um 13 mg (26%) der Verbindung 437 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 437:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 11,71 (bs, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,51 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
BEISPIEL 338
(R/S)1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 438, Struktur 79A aus Schema LIII, wobei R¹=R⁵=R⁷=H, R^2-4=Methyl, R⁶=Trifluormethyl).
1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon (Struktur 76A aus Schema LIII, wobei R¹=H, R^2-3=Methyl).
Eine Lösung von Anilin (19 ml, 0,20 mol), 3-Acetoxy-3-Methyl-1-butin, (26 g, 0,20 mol), CuCl (1,0 g, 10 mmol) und Et₃N (28 ml, 0,20 mol) in THF (120 ml) wurde während 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und durch ein Bett von Celite^TM filtriert. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 3/7) der rohen Mischung ergaben 21 g (67%) an 3-Methyl-3-phenylamino-1-butin. Eine Behandlung des Aminobutins mit CuCl (0,70 mg, 7,0 mmol) in THF (200 ml) während 16 Stunden bei 70°C gefolgt von eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 3/7) ergab 13 g (60%) an 1,2-Dihydro-2,2-dimethylchinolin (Struktur 75 A aus Schema LII, wobei R¹=H, R^2-3=Methyl). Eine Behandlung des Chinolins mit Di-tert-butyldicarbonat (22 g, 0,10 mol) und von DMAP (12 g, 0,10 mol) in THF (100 ml) während 16 Stunden, gefolgt von einer Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 2/8) ergab 15 g (71%) an 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin. 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2-dihydro-2,2-dimethylchinolin (3,0 g, 11 mmol) in THF (30 ml) wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 1,0 M BH₃-THF in THF (29 ml, 29 mmol) behandelt und mit 3 M KOH (20 ml) gequenscht. Zu der obigen Lösung wurde 30% H₂O₂ (5 ml) gegeben und die Mischung wurde während 60 min gerührt, dann 5 ml Wasser eingebracht. Die Mischung wurde extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und konzentriert. Eine Chromatographie der rohen Mischung über eine Silicagelsäule unter Verwendung eine 10–30% Mischung aus EtOAc/Hexane als Eluenten ergab eine 2 : 1 Mischung aus zwei Isomeren (0,87 g, 3,1 mmol), die bei Raumtemperatur während 60 min mit PCC (2,5 g, 11 mmol) in 60 ml Methylenchlorid oxidiert wurde. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie des schwarzen Öles über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 20%igen Mischung aus EtOAc und Hexan als Lösungsmittel ergab 0,58 g (68%) an 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon als einen weißen Feststoff.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 7,42 (t, J = 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 7,8, 1H), 7,02 (t, J = 7,8, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,49 (s, 6 H).
1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethylchinolin (Struktur 77A aus Schema LII, wobei R¹=R⁵=H, R^2-4=Methyl).
Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon (0,10 g, 0,36 mmol) und Iodmethan (0,50 ml, 8,0 mmol) in DMF (4 ml) wurde NaH (60% in Mineralöl, 20 mg, 0,50 mmol) gegeben und die resultierende Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (5 ml) gequenscht und mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie des rohen Rückstandes über einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 10%igen Mischung aus EtOAc und Hexan als Lösungsmittel ergab 90 mg (86%) an 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimethyl-4-chinolinon als ein farbloses Öl. Das Öl (90 mg, 0,32 mmol) wurde während 1 Stunde mit NaBH₄ (50 mg, 1,3 mmol) in Methanol (5 ml) behandelt und die Reaktionsmischung konzentriert. Eine Filtration des anorganischen Materials durch ein Silicagelbett ergab ein farbloses Öl, das dann einer Hydrierung während 15 Stunden unter einem Wasserstoffballon über 10% Pd/C (10 mg) in EtOAc (5 ml) unterzogen wurde. Eine Filtration des Katalysators durch ein Celite^TM-Bett, gefolgt von einer Entfernung des Lösungsmittels ergab 70 mg (82%) an 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3-trimethylchinolin als ein farbloses Öl. Das rohe Öl (70 mg, 0, 26 mmol) wurde während 30 min mit TFA (0,50 ml, 6,5 mmol) in CH₂Cl₂ behandelt und mit 5 NaOH (6 ml) gequenscht. Die Mischung wurde mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert und konzentriert. Eine Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer 10%igen Mischung aus EtOAc und Hexan ergab 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethylchinolin als ein farbloses Öl (40 mg, 89%).
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,00–6,91 (m, 2H), 6,60 (t, J = 7,3, 1H), 6, 45 (d, J = 7,3, 1H), 3,61 (br s, 1 H), 2,74 (dd, J = 16,6, 5,3, 1H), 2,47 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,97 (d, J = 7,2, 3H).
(R/S)1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 438, Struktur).
Das Chinolin (20 mg, 0,11 mmol) wurde umgewandelt zu der Verbindung 438 entsprechend dem oben für Verbindung 436 (BEISPIEL 336) beschriebenen Nitrierungs-Hydrierungs-Knorr-Verfahren in einer 12%igen Ausbeute als ein gelber Feststoff (4 mg).
Daten für Verbindung 436:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,83 (dd, J = 16,6, 4,8, 1H), 2,57 (dd, J = 16,6, 10,3, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,9, 3H).
BEISPIEL 339
(R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrah dro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 439, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R¹=R³=R⁶=H, R²=R⁴=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon.
Eine Mischung aus Anilin (3,0 g, 32 mmol) und Crotonsäure (2,0 g, 23 mmol) in Toluol (20 ml) wurde während 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 9/1) des Rohmaterials ergab 2,5 g (61%) an 3-Phenylaminobutansäure. Die Säure wurde während 6 Stunden bei 110°C mit PPA (20 ml) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen (50 ml) und dann mit Na₂CO₃ auf pH 7 neutralisiert. Eine Extraktion mit EtOAc (3 × 60 ml) gefolgt von einer Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 4/6) ergab 1,0 g (44%) an 1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon (Struktur 59 A aus Schema XLVIII, wobei R¹=R³=H, R²=Methyl) als einen gelben Feststoff. Das Chinolinon wurde während 16 Stunden mit Di-tert-butyldicarbonat (2,2 g, 10 mmol) und DMAP (0,84 g, 6,8 mmol) in THF (15 ml) behandelt, gefolgt von einer Chromatographie (Silicagel, EtORc/Hexan, 2/8), um 1,1 g (68%) an 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon als ein gelbes Öl zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,99 (d, J = 7,5, 1H), 7,78 (d, J = 7,5, 1H), 7,50 (t, J = 7,5, 1H), 7,12 (t, J = 7,5, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 17,3, 5,8, 1H), 2,57 (dd, J = 17,3, 1,7, 1H), 1,56 (s,9 H), 1,22 (d, J = 6,9, 3H).
(R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 439)
Zu einer Lösung einer 3,0 M Etherlösung von McMgBr (1,0 ml, 3,0 mmol) wurde 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon (0,13 mg, 0,50 mmol) in THF (6 ml) gegeben und die Umsetzung bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, dann wurde mit Wasser (10 ml) gequenscht. Eine Extraktion mit EtOAc (2 × 30 ml) gefolgt von einer Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 3/7) ergab 50 mg (36%) des Adduktes welches während 16 Stunden mit 10% Pd/C (10 mg) und einem Tropfen an H₂SO₄ in EtORc (15 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre behandelt wurde. Eine Filtration des Katalysators durch Celite^TM ergab das rohe 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dimethyl-4-chinolin, welches während 30 min mit TFA (0,4 ml) in Methylenchlorid (1 ml) behandelt wurde.
Die Umsetzung wurde mit 5% NaOH auf pH 10 neutralisiert und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 1/9) ergab 20 mg (69%) an (R/S-2l-4u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-4-chinolin (Struktur 60 A aus Schema LI, wobei R¹=R³=H, R²=R⁴=Methyl) als ein farbloses Öl. Das Chinolin wurde zu der Titelverbindung umgewandelt entsprechend dem oben für Verbindung 436 (BEISPIEL 336) beschriebenen allgemeinen Nitrierungs-Hydrierungs-Knorr-Verfahren mit einer 14 Dreistufenausbeute als einen gelben Feststoff.
Daten für Verbindung 439:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,75 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,4, 3H).
BEISPIEL 340
(R/S-2l,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 440, Struktur 33A aus Schema XL, wobei R^1-2=R⁶=H, R³=Methyl, R⁴=Ethyl, R⁵=Trifluormethyl).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolin.
Diese Verbindung wurde aus Anisidin und Crotonsäure auf eine ähnlichen Weise hergestellt, wie sie für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (BEISPIEL 310) beschrieben wurde, um das Chinolinon als ein braunes Öl zu ergeben.
Daten für 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolinon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,78 (d, J = 8,7, 1H), 6,33 (dd, J = 6,2, 2,2, 1H), 6,08 (d, J = 2,1, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 16, 3,7, 2H), 2,42 (dd, J = 13,12, 2H),
(R/S)-1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolon (Struktur 31A aus Schema XL, wobei R^1-2=H, R³=Methyl).
Diese Verbindung wurde aus 1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolinon (3,26 mg) auf eine ähnlichen Weise hergestellt, wie sie für 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (BEISPIEL 310) beschrieben wurde, um 961 mg (62%) des gewünschten Chinolons als einen grauweißen Feststoff zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolon:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,94 (d, J = 8,9, 1H), 7,35 (d, J = 2,4, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 17,5, 8,1 H), 2,48 (dd, J = 17, 1,7, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,9, 3H).
(R/S)-1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylchinolin (Struktur 32A aus Schema XL, wobei R^1-2=H, R³=Methyl, R⁴=Ethyl).
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-chinolon (100 mg) auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-4-chinolon (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin (34 mg, 30%) als eine Mischung aus Diastereomeren zu ergeben.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,97 (d, J = 2,5, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1 H), 2,04 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 6,2, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2-methylchinolin.
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylchinolin (34 mg) auf eine ähnlichen Weise hergestellt, wie sie für 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxychinolin (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um das gewünschte Chinolin als ein farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der folgenden Umsetzung verwendet wurde.
(R/S-2l,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 440).
Diese Verbindung wurde auf eine ähnliche Weise hergestellt, wie sie für Verbindung 414 (BEISPIEL 314) beschrieben wurde, um die gewünschte Verbindung als ein Gemisch von Diastereomeren zu ergeben. Eine Rekristallisation der Diastereomerenmischung ergab eine Probe der Verbindung 440.
Daten für Verbindung 440:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,38 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,4, 3H), 1,00 (t, J = 7,3, 3H).
BEISPIEL 341
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 441, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R¹=R⁴=R⁶=H, R^2-3=Methyl, R⁵=Trifluormethyl).
Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-chinolinon (BEISPIEL 339) (0,13 mg, 0,50 mmol) und Iodmethan (0,50 ml, 8,0 mmol) in DMF (6 ml) wurde 60% NaH in Mineralöl (40 mg, 1,0 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und mit Wasser (10 ml) gequenscht. Eine Extraktion der Mischung mit EtOAc (2 × 30 ml), gefolgt von einer Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 1/9) ergab eine Mischung aus drei alkylierten Produkten (125 mg, 91%). Die obige Mischung wurde während 1 Stunde mit NaBH₄ (38 mg, 1,0 mmol) in Methanol (15 ml) behandelt und die Alkoholzwischenprodukte wurden mittels einer Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 3/7) gereinigt, um eine Mischung aus drei Alkoholen (120 mg, 95%) zu ergeben. Die Mischung der Alkoholzwischenprodukte (120 mg, 0,43 mmol) wurde während 18 Stunden unter H₂ mit 10% Pd/C (20 mg) und einem Tropfen an H₂SO₄ in EtOAc (15 ml) behandelt. Eine Filtration durch ein Celite^TM-Bett stellte die reduzierten Produkte zur Verfügung, die während 1 Stunde direkt mit TFA (0,5 ml) in Methylenchlorid (1,0 m) behandelt wurden. Die Umsetzung wurde mit 5% NaOH gequenscht, auf pH 10 gebracht und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 2/8) ergab eine Mischung aus drei Produkten (30 mg, 43%), enthaltend (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethylchinolin (Struktur 60 A aus Schema LI, wobei R¹=R⁴=H, R^2-3=Methyl); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethylchinolin (Struktur 60 A aus Schema LI, wobei R¹=R⁴= H, R^2-3=Methyl) und (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,3-trimethylchinolin (Struktur 71 A aus Schema LII, wobei R¹=R⁵=H, R^2-4=Methyl). Die Mischung der Chinoline (30 mg, 0,18 mmol) wurde dem oben für Verbindung 436 (BEISPIEL 336) beschriebenen Nitrierungs-Hydrierungs-Knorr-Verfahren unterzogen, um eine Mischung der Verbindungen 441, 442 und 443 zu ergeben, die mittels HPLC (10 mm × 25 cm ODC-Säule, 80% MeOH/20% H₂O, 3,0 ml /min) gereinigt wurden.
Daten für Verbindung 441:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 10,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1 H), 6,48 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 15,9, 4,3, 1H), 2,53 (dd, J = 15,9, 12,0, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,3, 3H), 1,04 (d, J = 6,5, 3H).
BEISPIEL 342
(R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 441, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R¹=R⁴=R⁶=H, R^2-3=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
Die Verbindung 442 wurde zusammen mit den Verbindungen 441 und 443, wie oben beschrieben (BEISPIEL 341), erhalten.
Daten für Verbindung 442:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 10,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1 H), 6,49 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,3, 6,5, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5, 3H), 0,93 (d, J = 6,8, 3H).
BEISPIEL 343
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g)chinolin (Verbindung 443, Struktur 73A aus Schema LII, wobei R¹=R⁵=R⁷=H, R^2-4=Methyl, R⁶=Trifluormethyl).
Die Verbindung 443 wurde zusammen mit den Verbindungen 441 und 442, wie oben beschrieben (BEISPIEL 341), erhalten.
Daten für Verbindung 443:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 10,58 (s, 1H), 7,23 (s, 1 H), 6,50 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (d, J = 15,8, 1H), 2,53 (d, J = 15,8, 1H), 1,15 (d, J = 6,6, 3H), 1,03 (s, 3 H), 0,84 (s, 3H).
BEISPIEL 344
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 444, Struktur 53A aus Schema XLVI, wobei R^1-2=R⁵=H, R³=Methyl, R⁴=Trifluormethyl)
1,2,3,4-Tetrahydro-2-methylchinolin (0,15 g, 1,0 mmol) wurde entsprechend dem für Verbindung 436 (BEISPIEL 336) beschriebenen Nitrierungs-Hydrierungs-Knorr-Verfahren zu Verbindung 444 umgewandelt, um 35 mg (13%) der Verbindung 444 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 444:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 10,83 (s, 1H), 7,29 (s, 1 H), 6,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,91–2,82 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,4, 3H).
BEISPIEL 345
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 445, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=Ethyl, R⁵=Trifluormethyl)
(R/S)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin.
Zu einem flammengetrockneten 25 ml Rundkolben, der Ethylmagnesiumbromid (4,0 ml einer 3,0 M Lösung in Et₂O, 12,0 mmol, 3,0 Äquivalenten) enthält wurde bei –10°C tropfenweise eine Lösung von 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolon (1,0 g, 4,0 mmol) in Et20 (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –10°C während 15 min gerührt, dann ließ man sie sich über 10 min auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde rasch eine 1,0 M Lösung von NaHSO₄ (10 ml) zugegeben. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Hexane/EtOAc, 4 : 1) gereinigt, was 800 mg (71%) des gewünschten Produktes als ein klares gelbes Öl (R_f = 0,14, Hexane/EtOAc, 4 : 1) ergab.
Daten für 1-tert-Butoxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,68 (d, 1H, J = 8,4, 8-H), 7,47 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7, 5-H), 7,21 (ddd, 1H, J = 7,4, 7,4, 1,6, 6-H), 7,09 (ddd, 1H, J = 7,8, 7,8, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,9, 7,1, 4,7, 2-H), 3,47 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,6, 4,3, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,6, 4,8, 3-H), 1,86 (m, 3H, 3-H, CH₂CH₃), 1,52 [s, 9H, C(CH₃)₃], 0,89 (t, 3H, J = 7,5, CH₃).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Struktur 60A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H, R⁴=Ethyl).
Zu einem flammengetrockneten 100 ml Rundkolben, der 1-tert-Butyloxycarbonyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin (800 mg, 2,88 mmol) in einer 1 : 1 Lösung aus EtOAc/EtOH (20 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 10% Pd/C (ungefähr 1 Mol-%) gegeben. Nach einem dreimaligen Evakuieren und Spülen des Gefäßes mit Stickstoff wurde ein Tropfen an Trifluoressigsäure zugegeben, das Gefäß nochmals entleert und die Mischung unter einer Atmosphäre von Wasserstoff während 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (3 ml) in einen 25 ml Rundkolben übertragen und bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde TFA (1,2 ml) zugegeben und die Reaktion belüftet und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte NaHCO₃-Lösung (mit 3,0 M NaOH auf pH 9 eingestellt) wurde zugegeben bis die wässrige Phase ungefähr pH 9 aufwies. Die resultie rende wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 351 mg (71%) eines farblosen Öles zu ergeben, welches unter Einwirkung von Luft Blau wurde (R_f = 0,40, Hexane/ EtOAc, 2 : 1).
Daten für (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,02 (d, 1H, J = 7,6, 8-H), 6,96 (ddd, 1H, J = 7,7, 7,7, 1,3, 7-H), 6,61 (ddd, 1H, J = 8,2, 8,2, 1,0, 6-H), 6,47 (d, 1H, J = 7,9, 5-H), 3,83 (br s, 1H, CH₂NH), 3,31 (ddd, 1H, J = 11,3, 11,3, 3,6, 2-H), 3,25 (ddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 4,8, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 10,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,92 (dddd, 1H, J = 9,6, 4,7, 4,7, 4,7, 3-H), 1,82 (m, 1H, 3-H), 1,74 (m, 1H, CH₂CH₃), 0,98 (t, 3H, J = 7,4, CH₃).
(R/S)-7-Amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Struktur 61A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H, R⁴=Ethyl).
Ein 25 ml Rundkolben, der (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (340 mg, 2,1 mmol) enthielt, wurde auf –10°C gekühlt, und es wurde langsam konz. H₂SO₄ (5 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, um eine vollständige Auflösung des Chinolins zu bewirken, dann wieder auf –10°C gekühlt und kräftig gerührt. Es wurde tropfenweise langsam rauchende HNO₃ (85 μl) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde dunkelrot. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Wasser (5 ml) verdünnt, Es wurde gesättigte NaHCO₃ (80 ml) zugegeben und der pH mit 3,0 M NaOH auf pH 9 eingestellt. Diese wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Dieses Rohmaterial wurde in einen 250 ml Rundkolben mit 1 : 1 EtOAc/EtOH (40 ml) und 10% Pd auf C (ungefähr. 1 Mol-%) gegeben. Das Gefäß wurde dreimal evakuiert und mit Stickstoff gespült, dann während 16 Stunden unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mittels Flashchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/Methanol, 9 : 1) gereinigt wurde, was 210 mg (57%) des gewünschten Produktes als ein dunkel gelbes Öl (R_f = 0,50, CH₂Cl₂/McOH, 9 : 1) ergab.
Daten für (R/S)-7-Amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,81 (d, 1H, J = 8,1, 5-H), 6,02 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2, 6-H), 5,84 (d, 1H, J = 2,3, 8-H), 3,48 (s, 2H, NH₂), 3,27 (ddd, 1H, J = 11,1, 11,1, 3,5, 2-H), 3,20 (ddd, 1H, J = 9,8, 5,3, 4,5, 2-H), 2,55 (dddd, 1H, J = 10,2, 5,2, 5,2, 5,2, 4H), 1,90 (dddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 9,6, 4,7, 3-H), 1,72 (m, 2H, 3-H, CH₂CH₃), 1,48 (m, 1H, CH₂CH₃), 0,96 (t, 3H, J = 7,4, CH₃).
(R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 445).
Zu einem flammengetrockneten 100 ml Rundkolben, der 7-Amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (210 mg, 1,19 mmol) in Ethanol (20 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (190 μl, 1,31 mmol, 1,1 Äquivalente) gegeben, gefolgt von ZnCl₂ (244 mg, 1,79 mmol, 1,5 Äquivalente). Die Reaktionsmischung wurde während 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war (anhand DC-Analyse). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Es wurde Dichlormethan (20 ml) zugegeben und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO₃ (2 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, CH₂Cl₂/MeOH, 15 : 1) gereinigt, was 24,4 mg (7%) des gewünschten Produktes als einen gelben Feststoff ergab.
Daten für Verbindung 445:
R_f = 0,37, (CH₂Cl₂/MeOH, 9 : 1);
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,31 (s, 1H, 5-H), 6,47 (s, 1H, 7-H), 6,37 (s, 1H, 10-H), 3,34 (m, 2H, 2-H), 2,70 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,62 (m, 2H, CH₂CH₃), 1,00 (t, 3H, J = 7,5, CH₃).
BEISPIEL 346
(R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 446, Struktur 81A aus Schema LIV, wobei R¹=R⁴=R⁶=R⁸=H, R^2-3=Methyl, R⁵=Trifluormethyl)
Zu einer Lösung der Verbindung 441 (3,5 mg, 0,012 mmol) und Iodmethan (0,10 ml, 1,6 mmol) in THF (2,0 ml) wurde 60% NaH in Mineralöl (10 mg, 0,25 mmol) zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dann mit Wasser (10 ml) gequenscht. Eine Extraktion mit EtOAc (2 × 15 ml) und eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 1/1) ergaben 3,0 mg (81%) der Verbindung 446 als einen gelblichen Feststoff.
Daten für Verbindung 446:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,36 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 16,0, 4,4, 1H), 2,54 (dd, J = 16,0, 11,0, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3, 3H), 1,06 (d, J = 6,6, 3H).
BEISPIEL 347
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 447, Struktur 62A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=R⁶=H, R⁴=n-Propyl, R⁵=Trifluormethyl)
1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-propylchinolin.
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butyloxycarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolon (1,00 g, 4,00 mmol) auf die zuvor für 1-tert-Butyloxycarbamoyl-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxychinolin (BEISPIEL 345) beschriebene Weise hergestellt, was 567 mg (48%) des tertiären Alkohols als ein gelbes Öl (R_f = 0,22, Hexane/EtOAc, 4 : 1) ergab.
Daten für 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,67 (d, 1H, J = 8,2, 8-H), 7,48 (dd, 1H, J = 7,9, 1,7, 5-H), 7,20 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 1,4, 6-H), 7,08 (ddd, 1H, J = 7,6, 7,6, 1,1, 7-H), 4,03 (ddd, 1H, J = 12,8, 7,1, 4,8, 2-H), 3,46 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,5, 4,4, 2-H), 2,11 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,5, 4,8, 3-H), 1,89 (ddd, 1H, J = 13,6, 7,2, 4,4, 3-H), 1,78 (m, 2H, CH₂C₂H₅), 1,52 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1,32 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 0,90 (t, 3H, J = 7,3, CH₂CH₃).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propylchinolin (Struktur 60A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H, R⁴=n-Propyl).
Diese Verbindung wurde aus 1-tert-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-hydroxy-4-propylchinolin (550 mg, 1,89 mmol) auf die zuvor für 4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (BEISPIEL 345) beschriebene Weise hergestellt, was 229 mg (66%) des gewünschten Tetrahydrochinolins als ein gelbes Öl (R_f = 0,10, Hexane/EtOAc, 2 : 1) ergab.
Daten für (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,07 (d, 1H, J = 7,6, 5-H), 7,02 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 1,1, 7-H), 6,77 (dd, 1H, J = 7,5, 7,4, 6-H), 6,67 (d, 1H, J = 7,9, 8-H), 6,25 (br s, 1H, NH), 3,37 (ddd, 1H, J = 11,5, 11,5, 3,5, 2-H), 3,30 (m, 1H, 2-H), 2,78 (dddd, 1H, J = 10,0, 5,0, 5,0, 5,0, 4-H), 1,99 und 1,84 (2 × m, 2 × 1H, 3-H), 1,68 (m, 1H, CH₂CH₂CH₃), 1,47 (m, 3H, CH₂CH₂CH₃), 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH₃).
(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylchinolin (Struktur 61A aus Schema XLVIII, wobei R^1-3=H, R⁴=n-Propyl).
Diese Verbindung wurde aus (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propylchinolin (220 mg, 0,78 mmol) auf die zuvor für 7-Amino-4-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (BEISPIEL 345) beschriebenen Weise hergestellt, was 114 mg (77%) des Produktes als ein farbloses Öl (R_f = 0,10, Hexane/ EtOAc, 2 : 1) ergab.
Daten für (R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,80 (d, 1H, J = 8,0, 5-H), 6,01 (dd, 1H, J = 8,0, 2,3, 6-H), 5,83 (d, 1H, J = 2,2, 8-H), 3,74 (br s, 1H, NH), 3,41 (br s, 2H, NH₂), 3,28 (ddd, 1H, J = 11,0, 11,0, 3,3, 2-H), 3,19 (ddd, 1H, J = 9,7, 4,7, 4,7, 2-H), 2,65 (dddd, 1H, J = 5,1, 5,1, 5,1, 5,1, 4-H), 1,89 (dddd, 1H, J = 9,7, 9,7, 9,7, 4,5, 3-H), 1,73 (dddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 4,8, 4,8, 3-H), 1,61 (m, 1H, CH₂CH₂CH₃), 1,40 (m, 3H, CH₂CH₂CH₃), 0,93 (t, 3H, J = 7,0, CH₃).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 447)
Diese Verbindung wurde aus 7-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-propylchinolin (110 mg, 0,58 mmol) auf die zuvor für Verbindung 445 (BEISPIEL 345) beschriebene Weise hergestellt, was 8,9 mg (5%) des gewünschten Produktes als ein gelbes Pulver (R_f = 0,44, CH₂Cl₂/MeOH, 9 : 1) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,34 (s, 1H, 5-H), 6,65 (s, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H, 10-H), 4,65 [br s, 1H, (CH₃)₂CNH)], 3,42 (ddd, 1H, J = 11,2, 11,2, 4,0, 2-H), 3,34 (ddd, 1H, J = 7,9, 3,8, 3,8, 2-H), 2,82 (m, 1H, 4-H), 1,88 (m, 2H, 3-H), 1,52 (m, 4H, CH₂CH₂CH₃), 0,96 (t, 3H, J = 7,1, CH₃).
BEISPIEL 348
(R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 448, Struktur 79A aus Schema LIII, wobei R¹=R⁵=R⁷=H, R^2-3=Methyl, R⁴=Ethyl, R⁶=Trifluormethyl)
(R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (Struktur 77A aus Schema LIII, wobei R¹=R⁵=H, R^2-3=Methyl, R⁴=Ethyl).
Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon (BEISPIEL 325) (0,10 g, 0,36 mmol) und Iodethan (0,50 ml, 6,3 mmol) in DMF (5 ml) wurde NaH (60% in Mineralöl, 40 mg, 1,0 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 ml) gequenscht und mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Eine Entfernung des Lösungsmittels und eine Chromatographie des rohen Rückstandes über eine Silicagelsäule unter Verwendung einer 10%igen Mischung aus EtOAc und Hexan als Lösungsmittel ergab eine Produktmischung, die mit TFA (0,50 ml) in Methylenchlorid (1,0 ml) während 3 Stunden behandelt wurde. Die Reaktion wurde durch 5%ige NaOH auf pH 10 neutralisiert und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Eine Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 3/7) ergab 30 mg (41%) an (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-4-chinolinon (30 mg, 0,15 mmol) als ein farbloses Öl. Das Chinolinon (30 mg, 0,15 mmol) wurde während 15 Stunden bei 100°C in einer versiegelten Röhre mit Et₃SiH (1,0 ml) und BF₃-OEt₂ (0,05 ml, 0,4 mmol) in CH₂Cl₂ (1,0 ml) behandelt. Eine Reinigung des Rohproduktes mittels Chromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan, 1/9) ergab 20 mg (71%) an (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin.
Daten für (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,98 (d, J = 7,5, 1H), 6,96 (t, J = 7,5, 1H), 6,61 (t, J = 7,5, 1H), 6,44 (d, J = 7,5, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,90 (dd, J = 16,7, 5,2, 1H), 2,41 (dd, J = 16,7, 10,7, 1H), 1,68 (m, 1 H), 1,52 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
(R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 448).
Das oben hergestellte Chinolin (20 mg) wurde umgewandelt in Verbindung 448 entsprechend dem für Verbindung 436 (BEISPIEL 336) beschrieben Nitrierungs-Hydrierungs-Knorr-Verfahren, um 2,0 mg (13%) der Verbindung 448 als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 448:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 10,65 (s, 1H), 7,31 (s, 1 H), 6,47 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 4,8, 1H), 2,53 (dd, J = 16,6, 11,0, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,10–1,00 (m, 4H).
BEISPIEL 349
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 449, Struktur 79A aus Schema LIII, wobei R¹=R⁵=R⁷=H, R^2-3=Methyl, R⁴=n-Propyl, R⁶=Trifluormethyl))
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-propylchinolin (Struktur 77A aus Schema LIII, wobei R¹=R⁵=H, R^2-3=Methyl, R⁴=n-Propyl).
Diese Verbindung wurde auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylchinolin (BEISPIEL 348) beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von Iodpropan anstelle von Iodethan. (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-propylchinolin wurde in einer Gesamtausbeute von 16% als ein farbloses Öl erhalten.
Daten für (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4-propylchinolin:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 6,98 (d, J = 7,4, 1H), 6,96 (t, J = 7,4, 1H), 6,61 (t, J = 7,4, 1H), 6,45 (d, J = 7,4, 1H), 3,60 (brs, 1H), 2,87 (dd, J = 16,6, 5,2, 1H), 2,42 (dd, J = 16,6, 10,7, 1H), 1,66-1,49 (m, 3H), 1,40–1,25 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,1, 3H).
(R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 449).
Die Verbindung 449 wurde auf eine Weise hergestellt, die ähnlich zu der ist, die für Verbindung 448 (BEISPIEL 348) beschrieben wurde, um Verbindung 449 in einer Gesamtausbeute von 32% zu geben.
Daten für Verbindung 449:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 11,00 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,60 (brs, 1H), 2,90 (dd, J = 16,6, 4,4, 1H), 2,45 (dd, J = 16,6, 11,3, 1H), 1,70–1,42 (m, 3H), 1,36–1,24 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,7, 3H).
BEISPIEL 350
1-Methyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-f]indolin (Verbindung 450, Struktur 83A aus Schema LV, wobei R^1-3-R⁵=H, R⁴=Trifluormethyl, R⁶=Methyl).
Verbindung 419 (10 mg, 0,0393 mmol) und para-Formaldehyd (11 mg, 0, 0393 mmol) wurden in Eisessig (2,5 ml) aufgelöst und während 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde NaBH₃CN (13 mg, 0,197 mmol) auf einmal zugegeben und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Eis gegossen und mit 10 NaOH basisch gemacht. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde in 5 MeOH/CHCl₃ (0,5 ml) aufgelöst und auf einen 1000 μm Umkehrphasen-DC-Platte (Whatman PLKC18F Silicagel 150 Å) aufgebracht. Die Platte wurde mit 80% McOH/H₂O eluiert, um 5,8 mg (55%) der Verbindung 450 als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Daten für Verbindung 450:
¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆) 7,29 (d, J = 1,6, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,50 (t, J = 8,1, 2H), 3,01 (t, J = 8,0, 2H), 2,83 (s, 3H).
Steroidrezeptoraktivität
Unter Verwendung des "Cis-Trans"- oder "Cotransfektions"-Assay, der von Evans et al., Science, 240: 889–95 (13. Mai 1988) beschrieben wurde, dessen Beschreibung hiermit durch Referenz mit aufgenommen wird, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung getestet, und es zeigte sich, dass sie eine starke spezifische Aktivität als sowohl Agonisten, partielle Agonisten als auch Antagonisten von PR, AR, ER, GR und MR besitzen. Dieser Assay wird ausführlicher beschrieben in den US- Patenten der Nrn. 4,981,784 und 5,071,773, deren Offenbarungen hiermit durch Verweis mit aufgenommen werden.
Der Cotransfektionsassay stellt ein Verfahren zur Verfügung zur Identifikation funktioneller Agonisten und partieller Agonisten, welche die Wirkung von natürlichen Hormonen nachahmen, oder von Antagonisten, welche die Wirkung von natürlichen Hormonen inhibieren, und zur Quantifizierung ihrer Aktivität für darauf ansprechende IR-Proteine. In dieser Hinsicht ahmt der Cotransfektionsassay ein in vivo-System im Labor nach. Bedeutendermaßen korreliert die Aktivität im Cotransfektionsassay sehr gut mit der bekannten in vivo-Aktivität, so dass der Cotransfektionsassay als eine qualitative und quantitative Vorhersage für die in vivo-Pharmakologie getesteter Verbindungen fungiert. Siehe z. B. T. Berger et al., 41, J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 773 (1992), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird.
In dem Cotransfektionsassay wird eine klonierte cDNA für einen IR (z. B. Human-PR, -AR oder -GR) unter der Kontrolle eines konstitutiven Promotors (z. B. des SV 40-Promotors) durch Transfektion (ein Verfahren, Zellen dazu zu veranlassen, fremde Gene aufzunehmen) in eine Hintergrundzelle, die im wesentlichen frei von endogenen IRs ist, eingebracht. Dieses eingebrachte Gen dirigiert die Empfängerzellen zur Herstellung des IR-Proteins, dem das Interesse gilt. Zusammen mit dem IR-Gen wird ebenfalls ein zweites Gen in dieselben Zellen eingebracht (cotransfektiert). Dieses zweite Gen, welches die cDNA für ein Reporterprotein umfaßt, wie Firefly-Luciferase (LUC), das durch einen geeigneten auf ein Hormon ansprechenden Promotor kontrolliert wird, der ein Hormonantwortelement (Hormone Response Element HRE) enthält. Dieses Reporterplasmid fungiert als ein Reporter für die transkriptionsmodulierende Aktivität des Ziel-IR. Somit wirkt der Reporter als ein Surrogat für die Produkte (mRNA dann Protein), das normalerweise durch ein Gen unter der Kontrolle des Zielrezeptors und dessen natürlichen Hormons exprimiert wird.
Der Cotransfektionsassay kann kleinmolekulare Agonisten oder Antagonisten von Ziel-IRs erfassen. Das Aussetzen der transfektierten Zellen einer Agonisten-Liganden-Verbindung erhöht eine Reporteraktivität in den transfektierten Zellen. Diese Aktivität kann geeignet gemessen werden durch z. B. Erhöhung einer Luciferase-Produktion, welche verbindungsabhängige IR-mediierte Erhöhungen der Reportertranskription widerspiegelt. Zur Erfassung von Antagonisten wird der Cotransfektionsassay in Gegenwart einer konstanten Konzentration eines Agonisten für den Ziel-IR (z. B. Progesteron für PR), der dafür bekannt ist, ein definiertes Reportersignal zu induzieren, durchgeführt. Zunehmende Konzentrationen eines vermuteten Antagonisten werden das Reportersignal (Luciferase-Produktion) verringern. Der Cotransfektionsassay ist daher brauchbar für eine Erfassung von sowohl Agonisten als auch Antagonisten spezifischer IRs. Darüber hinaus bestimmt er nicht nur, ob eine Verbindung mit einem speziellen IR interagiert, sondern auch, ob diese Interaktion die Wirkungen der natürlichen Regulatormoleküle auf die Zielgenexprimierung nachahmt (agonisiert) oder hemmt (antagonisiert), ebenso wie die Spezifität und Stärke dieser Interaktion.
Die Aktivität von ausgewählten Steroidrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung des Cotransfektionsassays und in Standard-IR-Bindungsassays entsprechend den folgenden veranschaulichenden Beispielen untersucht.
BEISPIEL 358
Cotransfektionsassay
Es wurden CV-1-Zellen (African green monkey kidney fibroblasts) in der Gegenwart von Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), dem 10% charcoal resin-stripped fetal bovine-Serum zugegeben wurden, kultiviert und dann einen Tag vor einer Transfektion auf Mikrotiterplatten mit 96 Kavitäten übertragen.
Zur Bestimmung der PR-Agonisten- und -Antagonistenaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die CV-1-Zellen transient transfektiert durch Calciumphosphat-Copräzipitation gemäß dem Verfahren von Berger et al., 41, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992) mit den folgenden Plasmiden: pSVhPR-B (5 ng/Kavität), MTV-LUC-Reporter (100 ng/Kavität), pRS-β-Gal (50 ng/Kavität) und Füll-DNA (pGEM; 45 ng/Kavität). Das Rezeptorplasmid, pSVhPR-B, enthält den Human-PR-B unter konstitutiver Kontrolle des SV-40-Promotors und wird vollständig beschrieben in E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69, Cell, 703 (1992), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird. Gleichermaßen wurden die AR-, ER-, GR- und MR-Agonistenund -Antagonistenaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß demselben hierin beschriebenen Verfahren bestimmt, mit der Ausnahme, dass die Plasmide pRShAR, pRShER, pRShGR und pRShAR substituiert wurden durch das oben beschriebene Plasmid pSVhPR-B. Jedes dieser Plasmide wurde vollständig beschrieben in J. A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266, J. Biol. Chem., 510 (1991) (pRShAR), M. T. Tzukerman et al., "Human estrogen receptor transactivational capacity is determined by both cellular and promoter context and mediated by two functionally distinct intramolecular regions", 8, Mol. Endocrinol., 21 (1994) (pRShER), V. Giguere et al., "Functional domains of the human glucocorticoid receptor", 46, Ce11, 645 (1986) (pRShGR) und J. L. Arriza et al., "Cloning of human mineralocorticoid receptor complementary DNA: structural and functional kinship with glucocorticoid receptor", 237, Science, 268 (1987) (pRShMR), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird.
Das Reporterplasmid MTV-LUC enthält die cDNA für Firefly-Luciferase (LUC) unter Kontrolle des Mouse Mammary Tumor Virus (MTV) Long Terminal Repeat, eines konditionellen Promotors, der ein Progesteron-Response-Element enthält. Dieses Plasmid wird ausführlicher beschrieben in Berger et al., siehe oben. Darüber hinaus wurde für die ER-Agonisten- und -Antagonistenbestimmungen das Reporterplasmid MTV-ERES-LUC, welches LUC unter Kontrolle der Mouse Mammary Tumor Virus (MTV) Long Terminal Repeat enthält, in welcher die Glucocorticoid-Response-Elemente gelöscht und ersetzt wurden durch fünf Kopien eines ERE mit 33 Basenpaaren, wie beschrieben in Tzukerman et al., siehe oben, substituiert für das hierin beschriebene MTV-LUC-Plasmid. pRS-β-Gal, Codierung für eine konstitutive Exprimierung von E. coli β-Galactosidase (β-Gal), wurde als eine interne Kontrolle für die Bewertung der Transfektionseffizienz und der Toxizität der Verbindung eingeschlossen.
Sechs Stunden nach einer Transfektion wurde das Medium entfernt und die Zellen wurden mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen. Das Medium enthielt Referenzverbindungen (d. h. Progesteron als ein PR-Agonist, Mifepriston ((11-beta,l7-beta)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-l7-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3- on: RU486; Roussel Uclaf) als ein PR-Antagonist; Dihydrotestosteron (DHT; Sigma Chemical) als ein AR-Agonist und 2-OH-Flutamid (der aktive Metabolit von 2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)phenyl]pronanamid; Schering-Plough) als ein AR-Antagonist; Estradiol (Sigma) als ein ER-Agonist und ICI 164,384 (N-Butyl-3,17-dihydroxy-N-methyl-(7-alpha,17-beta)-estra-1,3,5(10)-trien-7-undecanimid; ICI Americas) als ein ER-Antagonist; Dexamethason (Sigma) als ein GR-Agonist und RU486 als ein GR-Antagonist; und Aldosteron (Sigma) als ein MR-Agonist und Spirolacton (7-alpha-[Acetylthio]-17-alpha-hydroxy-3-oxopregn-4-en-21-carboxylsäure-gamma-lacton; Sigma) als ein MR-Antagonist) und/oder die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in Konzentrationen im Bereich von 10^–12 bis 10^–5 M wurden zu den Zellen gegeben. Für jede Probe wurden wurden drei bis vier Replikate verwendet. Die Transfektionen und darauffolgenden Prozeduren wurden auf einer automatisierten Biomek 1000 Laborarbeitsstation durchgeführt.
Nach 40 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen, mit einem auf Triton X-100 basierenden Puffer lysiert und unter Verwendung eines Luminometers bzw. Spektrophotometers auf LUC- und β-Gal-Aktivitäten untersucht. Für jedes Replikat wurde die normalisierte Antwort (NR) wie folgt berechnet:
LUC-Antwort/β-Gal-Rate
wobei β-Gal-Rate = β-Gal·1 × 10^–5/β-Gal-Inkubationszeit.
Der mittlere und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) des NR wurden berechnet. Die Daten wurden als die Antwort der Verbindung im Vergleich mit den Referenzverbindungen gegenüber dem Bereich der Dosis-Antwort-Kurve aufgetragen. Für Agonistenexperimente wurde die wirksame Konzen tration, welche 50% der maximalen Antwort erzeugte (EC₅₀) quantifiziert. Die Agonisteneffizienz war eine Funktion (%) der LUC-Exprimierung relativ zu der maximalen LUC-Produktion durch den Referenzagonisten für PR, AR, ER, GR oder MR. Die Antagonistenaktivität wurde bestimmt durch Testen der Menge der LUC-Exprimierung in der Gegenwart einer festen Menge an Progesteron als einem PR-Agonisten, DHT als einem AR-Agonisten, Estradiol als einem ER-Agonisten, Dexamethason als einem GR-Agonisten oder Aldosteron als einem MR-Agonisten bei der EC50-Konzentration. Die Konzentration der Testverbindung, welche 50% der LUC-Exprimierung, die durch den Referenzagonisten induziert wurde, inhibierte, wurde quantifiziert (IC₅₀). Darüber hinaus wurde die Effizienz der Agonisten als eine Funktion (%) einer maximalen Inhibierung bestimmt.
IR-Bindungsassay
PR- und GR-Bindung: Darüber hinaus wurde die Bindung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an die Steroidrezeptoren ebenfalls gemäß der folgenden Methodik für PR und GR untersucht. PR- und GR-Proteine wurden hergestellt aus Baculovirus-Extrakten durch Einbringen der geeigneten cDNAs für den Humanprogesteronrezeptor der A-Form (PR-A; P. Kastner et al., 9, EMBO, 1603 (1990), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird) und den Humanglucocorticoidrezeptor-alpha (GRa) in einen geeigneten Baculovirus, wobei die Exprimierungsplasmide beschrieben sind in E. A. Allegretto et al., 268, J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan und B. Thompson, 4, Mol. Endo., 209 (1990); und D. R. O'Reilly et al., In "Baculovirus Expression Vectors", D. R. O'Reilly et al., Hrsg., W. H. Freeman, New York, NY, S. 139–179 (1992), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mit aufgenommen werden. Die Assaypuffer bestanden aus folgen dem: PR, 10% Glycerol, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, 12 mM Monothioglycerol (MTG) und 1 mM PMSF, pH = 7,5 @ 4°C; GR, 10% Glycerol, 25 mM Natriumphosphat, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS und 20 mM Natriummolybdat, pH = 7,5.
Die PR- und GR-Steroidrezeptorbindungsassays wurden auf dieselbe Weise durchgeführt. Das endgültige Assayvolumen betrug 500 μl für PR und 250 μl für GR und enthielt ~5 μg an Extraktprotein für PR und ~50 mg für GR, ebenso wie 2–4 nM des geeigneten [³H]-Steroids (z. B. [³H]-Progesteron bzw. [³H]-Dexamethason) und variierende Konzentrationen eines kompetitiven Liganden mit Konzentrationen, die von 0–10^–5 M reichten. Die Inkubationen wurden während 16 Stunden bei 4°C durchgeführt.
Eine nichtspezifische Bindung wurde definiert als diejenige Bindung, die in Gegenwart von 500 nM des geeigneten nichtmarkierten Steroids verblieb. Am Ende der Inkubationsperiode wurden Bindungen von freien Liganden abgetrennt durch entweder künstliche Kohle (PR) oder Hydroxylapatit (GR). Die Menge an gebundenem tritiiertem Hormon wurde bestimmt durch Flüssigszintillationszählung eines Aliquots (700 ml) des überstehenden Fluids oder des Hydroxylapatitpellets.
AR-Bindung: Für den gesamten Zellbindungsassay wurden COS-1-Zellen in Mikrotiterplatten mit 96 Kavitäten, welche DMEM-10% FBS enthielten, wie oben beschrieben transfektiert mit der folgenden Plasmid-DNA: pRShAR (2 ng/Kavität), pRS-β-Gal (50 ng/Kavität) und pGEM (48 ng/Kavität). Sechs Stunden nach der Transfektion wurde das Medium entfernt, die Zellen mit PBS gewaschen und frisches Medium zugegeben. Am nächsten Tag wurde das Medium ausgetauscht gegen serumfreies DMEM, um jegliche endogene Liganden zu entfernen, die mit dem Rezeptor in den Zellen komplexiert sein könnten.
Nach 24 Stunden im serumfreien Medium wurde entweder eine Sättigungsanalyse zur Bestimmung des K_d für tritiiertes Dihydrotestosteron (³H-DHT) an Human-AR oder ein kompetitiver Bindungsassay zur Bewertung der Fähigkeit der Testverbindungen, mit ³H-DHT für AR zu kompetititieren, durchgeführt. Für die Sättigungsanalyse wurde ein Medium (DMEM-0,2% CA-FBS), welches ³H-DHT (in Konzentrationen im Bereich von 12 nM bis 0,24 nM) enthielt, in der Abwesenheit (Gesamtbindung) oder Anwesenheit (nichtspezifische Bindung) eines 100fachen molaren Überschusses von nichtmarkiertem DHT zu den Zellen gegeben. Für den kompetitiven Bindungsassay wurde ein Medium, welches 1 nM ³H-DHT und Testverbindungen in Konzentrationen enthielt, die von 10^–10 bis 10^–6 M reichten, zu den Zellen gegeben. Für jede Probe wurden drei Replikate verwendet. Nach drei Stunden bei 37°C wurde ein Aliquot des gesamten Bindungsmediums bei jeder Konzentration an ³H-DHT entfernt, um die Menge an freiem ³H-DHT abzuschätzen. Das verbleibende Medium wurde entfernt, die Zellen wurden dreimal mit PBS gewaschen, um nichtgebundenen Liganden zu entfernen, und die Zellen wurden mit einem auf Triton X-100 basierenden Puffer lysiert. Die Lysate wurden auf die Menge an gebundenem ³H-DHT und die β-Gal-Aktivität unter Verwendung eines Szintillationszählers bzw. Spektrophotometers untersucht.
Für die Sättigungsanalysen wurde der Unterschied zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung, normalisiert durch die β-Gal-Rate, als spezifische Bindung definiert. Die spezifische Bindund wurde bewertet mit der Scatchard-Analyse zur Bestimmung des K_d für ³H-DHT. Siehe z. B. D. Rodbard, "Mathematics and statisticcs of ligand assays: an illustrated guide" In: J. Langon und J. J. Clapp, Hrsg., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, S. 45–99 (1981), deren Offenba rung hiermit durch Verweis mit aufgenommen wird. Für die kompetitiven Untersuchungen wurden die Daten als die Menge an ³H-DHT (% der Kontrolle in Abwesenheit einer Testverbindung), die verblieben war, gegenüber dem Bereich der Dosis-Antwort-Kurve für eine gegebene Verbindung aufgetragen. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% der Menge an gebundenem ³H-DHT in der Abwesenheit eines kompetitiven Liganden inhibierte, wurde quantifiziert (IC₅₀) nach der Log-Logit-Transformation. Die K_i-Werte wurden bestimmt durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung auf die IC₅₀-Werte, wobei:
Zu diesem Zeitpunkt wurden keine Bindungsassays unter Verwendung von ER- oder MR-Proteinen durchgeführt.
Nach einer Korrektur im Hinblick auf eine nichtspezifische Bindung wurden die IC₅₀-Werte bestimmt. Der IC₅₀-Wert ist definiert als die Konzentration an kompetitivem Liganden, die notwendig ist, um die spezifische Bindung um 50% zu verringern. Der IC₅₀-Wert wurde graphisch aus einer Log-Logit-Auftragung der Daten bestimmt. Die K_i-Werte wurden bestimmt durch Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung auf die IC₅₀-Werte, die Konzentration an markiertem Ligand und den K_d des markierten Liganden.
Die Ergebnisse des Agonisten-, Antagonisten- und Bindungsaktivitätsassay ausgewählter Steroidrezeptormodulatorerbindungen der vorliegenden Erfindung und der Standardreferenzverbindungen für PR, AR, ER, GR und MR, ebenso wie die Kreuzreaktivität ausgewählter Verbindungen auf alle diese Rezeptoren sind in den Tabellen 1–5 unten aufgezeigt. Die Effizienz wird dargestellt als die maximale prozentuale Antwort, die beobachtet wird für jede Verbindung relativ zu der Referenzagonisten- und -antagonistenverbindungen, die oben angegeben sind. Ebenfalls dargestellt werden in Tabelle 2 für jede Verbindung deren Antagonistenpotenz oder IC₅₀ (welches die Konzentration (nM) ist, die erforderlich ist, um die maximale Antwort um 50% zu verringern), deren Agonistenpotenz oder EC₅₀ (nM). Die PR-, AR- und GR-Proteinbindungsaktivität (K_i in nM) ist in Tabelle 2 aufgezeigt. Tabelle 2: Agonisten-, Antagonisten- und Bindungsaktivität von ausgewählten Steroidrezeptormodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung und der Referenzagonistenverbindung Dihydrotestosteron (DHT) und der Referenzantagonistverbindung 2-Hydroxyflutamid (Flut) auf AR.

na: nicht aktiv (d. h. Wirksamkeit von < 20 und Potenz von > 10 000)

Die Verbindungen 255, 260, 417 und 437 der vorliegenden Erfindung zeigen eine gleiche oder bessere Aktivität als AR-Antagonisten als die bekannte Antagonistenverbindung 2-OH-Flutamid.
BEISPIEL 361
Die Aktivität von ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Erfindung als AR-Antagonisten wurde in einem Modell mit unreifen kastrierten männlichen Ratten untersucht, einem anerkannten Test für die Antiandrogenaktivität einer gegebenen Verbindung, welche beschrieben wird in L. G. Hershberger et al., 83, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 175 (1953); P. C. Walsh und R.F. Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens", 86, Endocrinology, 624 (1970); und B. J. Furr et al., "ICI 176,344: A novel nonsteroidal, peripherally selective antiandrogen", 113, J. Endocrinol., R7-9 (1987), deren Offenbarungen hiermit durch Verweis mit aufgenommen werden.
Die Grundlage dieses Assay ist die Tatsache, dass die männlichen Sexualhilfsorgane wie die Prostata und Samenblasen eine bedeutende Rolle bei der Fortpflanzungsfunktion spielen. Diese Drüsen werden für ein Wachstum stimuliert und in der Größe und der Sekretionsfunktion erhalten durch die fortlaufende Gegenwart von Serumtestosteron (T), welches das Hauptserumandrogen (>95%) ist, das hergestellt wird von den Leydig-Zellen in dem Testis unter der Kontrolle des hypophysären Luteinisierungshormons (LH) und follikelstimulierenden Hormons (FSH). Testosteron wird umgewandelt zu der aktiveren Form Dihydrotestosteron (DHT) durch 5α-Reduktase in der Prostata. Adrenalandrogene tragen auch zu ungefähr 20% zu dem Gesamt-DHT in der Rattenprostata bei und zu ungefähr 40% zu dem eines 65 Jahre alten Menschen. F.Labrie et al., 16, Clin. Invest. Med., 475–492 (1993). Dies ist jedoch kein Hauptweg, da sowohl bei den Tieren als auch den Menschen eine Kastration ohne eine gleichzeitige Adrenalektomie zur nahezu vollständigen Rückbildung der Prostata und Samenblasen führt. Unter normalen Bedingun gen unterstützen daher die Nebennieren nicht signifikant das Wachstum des Prostatagewebes. M. C. Luke und D. S. Coffey, "The Physioloy of Reproduction", herausgegeben von E. Knobil und J. D. Neill, 1, 1435–1487 (1994). Da die männlichen Sexualorgane die Gewebe sind, die am stärksten ansprechen auf eine Modulation der Androgenaktivität, wird dieses Modell verwendet zur Bestimmung des Androgenabhängigen Wachstums der Sexualhilfsorgane bei unreifen kastrierten Ratten.
Männliche unreife Ratten (60–70 g, 23–25 Tage alt, Sprague-Dawley, Harlan) wurden unter einer Metofan-Narkose kastriert. Fünf Tage nach der Operation wurden Tiergruppen während 3 Tagen wie folgt dosiert:

(1) Kontrollvehikel
(2) Testosteronpropionat (TP) (0,1 mg/Ratte/Tag, Subkutan)
(3) TP plus Flutamid, ein bekanntes Antiandrogen als eine Referenzverbindung, und/oder eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (verschiedene Dosen, orale Verabreichung, täglich), um eine Antagonistenaktivität zu demonstrieren, oder
(4) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung allein (verschiedene Dosen, orale Verabreichung, täglich), um eine Agonistenaktivität zu demonstrieren

Am Ende der dreitägigen Behandlung wurden die Tiere getötet, und die Prostata ventralis (VP) und Samenblasen (SV) gesammelt und gewogen. Um die Daten von verschiedenen Experimenten zu vergleichen, wurden die Gewichte der Sexualorgane zuerst standardisiert als mg pro 100 g an Körpergewicht, und die Zunahme des durch TP induzierten Organgewichts wurde als die maximale Zunahme (100%) angenommen. Super-anova (ein Faktor) wurde für die statistische Analyse verwendet.
Die Zunahme und der Verlust des Gewichts der Sexualorgane spiegelten die Änderungen der Zellzahl (DNS-Gehalt) und Zellmasse (Proteingehalt) in Abhängigkeit von der Serumandrogenkonzentration wieder. Siehe Y. Okuda et al., 145, J Urol., 188–191 (1991), deren Offenbarung hiermit durch Verweis mitaufgenommen wird. Daher ist Messung von Organnassgewichten hinreichend, um die Bioaktivität von Androgenen und Androgenantagonisten anzuzeigen. In unreifen kastrierten Ratten erhöhte der Ersatz von exogenen Androgenen die Gewichte der Prostata ventralis (VP) und der Samenblasen (SV) in einer dosisabhängigen Weise, wie in Tabelle 8 aufgezeigt.
Tabelle 8: TP-induziertes Wachstum der Prostata ventralis und der Samenblasen in kastrierten unreifen Ratten, bei einmal täglicher oraler Dosierung währen 3 Tage.
Die maximale Zunahme der Organnassgewichte war 4-5-fach bei einer Dosierung von 3 mg/Ratte/Tag an Testosteron (T) oder 1 mg/Ratte/Tag an Testosteronpropionat (TP), während 3 Tage. Die EC₅₀ von T und TP betrug ungefähr 1 mg beziehungsweise 0,03 mg. Die Zunahme der Gewichte von VP und SV korrelierte auch mit der Zunahme der Serums-T- und -DHT-Konzentrationen. Obwohl eine Verabreichung von T 5-mal höhere Serumkonzentrationen an T und DHT bei 2 Stunden nach subkutaner Injektion zeigte als bei der von TP, nahmen diese hohen Niveaus danach sehr rasch ab. Im Gegensatz dazu waren die Serumkonzentrationen von T und DHT in TP-behandelten Tieren ziemlich konstant während der 24 Stunden, und daher zeigte TP eine ungefähr 10–30-fach höhere Potenz als freies T.
In diesem Modell der unreifen kastrierten Ratten wurde gleichzeitig auch ein bekannter AR-Antagonist (Flutamid) mit 0,1 mg an TP (ED₈₀) verabreicht, welcher die Testosteron-mediierte Zunahmen der Gewichte von VP und SV in einer dosisabhängigen Weise hemmt, wie in Tabelle 9 aufgezeigt. Die Antagonistenwirkungen waren ähnlich bei einer oralen oder subkutanen Dosierung. Die Verbindungen 255 und 261 zeigten auch AR-Antagonistenaktivität, indem sie die Testosteron-mediierten Zunahmen der Gewichte der VP und SV unterdrücken, wie in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Inhibierung des TP-induzierten Wachstums der Prostata ventralis und der Samenblasen in kastrierten unreifen Ratten bei oraler Dosierung, einmal täglich, während 3 Tage, von Flutamid (flut), Verbindung 255 oder Verbindung 261.
Pharmakologische und andere Anwendungen
Wie für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet erkennbar sein wird, können die Nichtsteroidmodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung einfach in pharmakologischen Anwendungen verwendet werden, wo eine PR-, AR-, ER-, GR- und/oder MR-Antagonisten- oder -Agonistenaktivität gewünscht ist und wo es gewünscht ist, dass Kreuzreaktivitäten mit anderen Steroidrezeptor-verwandten IRs minimiert sind. In vivo Anwendungen der Erfindung schlie ßen eine Verabreichung der offenbarten Verbindungen an Säugetiere und im Besonderen an Menschen ein.
Während in Übereinstimmung mit den Vorschriften für Patente eine Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und Verarbeitungsbedingungen bereitgestellt wurden, ist der Umfang der Erfindung nicht dadurch oder darauf beschränkt.
Folglich wird für ein Verständnis des Umfanges der vorliegenden Erfindung auf die folgenden Ansprüche verwiesen.

Claims

Verbindung mit der Formel:
wobei: R² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl ist; R³ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl oder Hydroxymethyl ist; R⁷ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl, OR⁸ oder NHR⁸, wobei R⁸ gleich Wasserstoff, ein C₁-C₆-Alkyl oder Perfluoralkyl ist, SO₂R² oder S(O)R², wobei R² die oben angegebene Definition besitzt, ist; X gleich CH₂, O, S oder NR⁷ ist, wobei R⁷ die oben angegebene Definition besitzt; R²¹ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl ist; R²² gleich Wasserstoff, ein C₁-C₄-Alkyl, F, Cl, Br, I, OR², NR²R⁷ oder SR² ist, wobei R² und R⁷ die oben angegebenen Definitionen besitzen; R²³ gleich Wasserstoff, Cl, Br, F oder ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl ist; R²⁴ gleich Wasserstoff, F, Br, Cl, ein C₁-C₄-Alkyl oder Perhaloalkyl, ein Phenylring oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält, oder ein sechsgliedriger heterocyclischer Ring, der ein oder mehrere Stickstoffheteroatome enthält, CF₃, CF₂OR²⁵, CH₂OR²⁵ oder OR²⁵ ist, wobei R²⁵ ein C₁-C₄-Alkyl ist, mit der Ausnahme, dass R²⁴ nicht CH₃ sein kann, wenn Z gleich Oist, R²², R²³ und R²⁹ alle Wasserstoff sind und R³, R²⁷ und R²⁸ alle CH₃ sind; R²⁷ und R²⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl oder Perfluoralkyl sind; R²⁹ gleich Wasserstoff oder ein C₁-C₆-Alkyl ist; R³² und R³³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkyl sind; n gleich O oder 1 ist; Y gleich O oder S ist; Z gleich O, S, NH, NR² oder NCOR² ist, wobei R² dieselbe wie oben angegebene Definition besitzt.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe an Verbindungen der allgemeinen Formel IX, bestehend aus: 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 237); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 238); 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 241); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 247); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 251); 6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 253); 9-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 254); 1,2-Dihydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 255); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 256); 7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 258); 1,2-Dihydro-2,2,4,9-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 261); 6-[Dichlor(ethoxy)methyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 263); 6-(3-Furyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 264); 1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 265); 1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 266); 1,2-Dihydro-1,2,2,4,9-pentamethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 267), 7-Chlor-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 268); und 6-Chlor(difluor)methyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 269); 6-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 406); 6-(3-Furyl)-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 407); 7-Chlor-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 408); 1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin(Verbindung 411); 1,2-Dihydro-6-trifluormethyl-1,2,2,4-tetramethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 423); 1,2-Dihydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 430); der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, bestehend aus: (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 250), (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-thiopyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 252); (R/S)-6-Chlor(difluor)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 257); (R/S)-7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 259); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 260); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 404); 6-(3-Furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 405); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4,10-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 409); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 410); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 412); 1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 413); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 414); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dimethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 415); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 416); 2,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-f]chinolin (Verbindung 417); 5-Trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 419); 2,2,10-Trimethyl-1,2,3,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 421); 1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 422); 3,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-f]indolin (Verbindung 424); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-methyl-6-(trifluormethyl)-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 425); 1,2,2,-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 427); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 428); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 429); 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 431); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 432); 1,2,3,4-Tetrahydro-1,2,2,4-tetramethyl-6-trifluormethyl-9-thiopyran-8-ono[5,6-g]chinolin (Verbindung 434); 1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 435); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 436); 1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 437); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 438); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 439); (R/S-2l,4u)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyranono[5,6-g]chinolin (Verbindung 440); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 441); (R/S-2l,3l)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 442); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,3-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 443); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 444); (R/S)-4-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 445); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,3,9-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 446); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-propyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 447); (R/S)-3-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 448); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2-dimethyl-6-trifluormethyl-3-propyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 449); und 1-Methyl-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-f]indolin (Verbindung 450); und der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-trifluormethyl-2,2,4-trimethyl-8-pyridono[5,6-f]-3-chinolinon (Verbindung 418).
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung für eine orale, topische, intravenöse, suppositorische oder parenterale Verabreichung formuliert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 1 μg/kg an Körpergewicht bis 500 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 10 μg/kg an Körpergewicht bis 250 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 20 μg/kg an Körpergewicht bis 100 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Modulation der Fertilität beim Menschen, beim Ersatz weiblicher Hormone, einer disfunktionalen Uterusblutung, einer Endometriosie, eines Leiomyoms, von Akne, des Haarausfalls beim Mann, von Osteoporose, von Prostatahyperplasie, von Brustkrebs, von Krebs der Eierstöcke, eines Korpuskarzinoms, von Prostatakrebs, des Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidmetabolismus, des Electrolyt- und Wassergleichgewichts und der Funktion des Herzkreislauf-, Nieren-, Zentralnerven-, Immun- und Skelettmuskelsystems.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten, die eine Androgenrezeptortherapie benötigen; wobei die Verbindung wirksam ist bei der Behandlung und/oder Modulation der Fertilität beim Menschen, beim Ersatz weiblicher Hormone, einer disfunktionalen Uterusblutung, einer Endometriosie, eines Leiomyoms, von Akne, des Haarausfalls beim Mann, von Osteoporose, von Prostatahyperplasie, von Brustkrebs, von Krebs der Eierstöcke, eines Korpuskarzinoms, von Prostatakrebs, des Kohlenhydrat-, Protein- und Lipidmetabolismus, des Electrolyt- und Wassergleichgewichts und der Funktion des Herzkreislauf-, Nieren-, Zentralnerven-, Immun- und Skelettmuskelsystems.
Verfahren zur Bestimmung des Vorhandenseins von einem oder mehreren Androgenrezeptoren in einer Probe, umfassend das Kombinieren einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Probe, die einen oder mehrere unbekannte Androgenrezeptoren enthält, und Bestimmen, ob die Verbindung an einen Rezeptor in der Probe bindet.
Ligand-Androgenrezeptor-Komplex, der gebildet wird durch das Binden einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an einen Androgenrezeptor.
Verfahren zur Reinigung von Androgenrezeptoren, umfasend das Kombinieren einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer Probe, die Androgenrezeptoren enthält, Binden-Lassen der Verbindung an die Androgenrezeptoren und Abtrennen der verbundenen Kombination der Verbindung und der Androgenrezeptoren.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isocumarino[4,3-g]chinolin (Verbindung 239); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin(Verbindung 240); (R/S)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 244); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-10-thioisochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 245); (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2,2,4-trimethyl-10-isochinolono[4,3-g]chinolin (Verbindung 246); 1,2-Dihydro-10-hydroxy-2,2,4-trimethyl-10H-isochromeno[4,3-g]chinolin (Verbindung 242); 1,2-Dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-8H-pyrano[3,2-g]chinolin (Verbindung 243); und 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-8-trifluormethyl-6-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 262); 8-(4-Chlorbenzoyl)-5-trifluormethyl-7-pyridono[5,6-e]indolin (Verbindung 420); 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethyl-6-methoxymethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 426); und 1,2,3,4-Tetrahydro-10-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-6-trifluormethyl-8-pyridono[5,6-g]chinolin (Verbindung 433).