HUT78117A - Szteroid receptor modulátor kinolin- és kondenzált kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szteroid receptor modulátor kinolin- és kondenzált kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT78117A
HUT78117A HU9702305A HU9702305A HUT78117A HU T78117 A HUT78117 A HU T78117A HU 9702305 A HU9702305 A HU 9702305A HU 9702305 A HU9702305 A HU 9702305A HU T78117 A HUT78117 A HU T78117A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
dihydro
quinoline
trimethyl
chromeno
Prior art date
Application number
HU9702305A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J. Davis
James E. Edwards
Luc J. Farmer
Mark E. Goldman
Lawrence G. Hamann
Todd K. Jones
Charlotte L.F. Pooley
Christopher M. Tegley
Sarah J. West
David T. Winn
Lin Zhi
Original Assignee
Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/463,231 external-priority patent/US5688808A/en
Application filed by Ligand Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HUT78117A publication Critical patent/HUT78117A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A jelen találmány olyan nem-szteroid vegyületekre, amelyek szteroid receptor (például progeszteron receptor, ösztrogén receptor, glükokortikoid receptor és minerálkortikoid receptor) modulátorok (azaz agonisták és antagonisták), és ilyen vegyületek előállítási eljárására és alkalmazására vonatkozik.
Az intracelluláris receptorok (IR-ek) a szerkezetileg-rokon genetikai regulátorok egyik csoportját alkotják, ezeket a tudósok ligandum függő transzkripciós faktorok-nak nevezték el. [R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)]. A szteroid receptorok, ezen belül a progeszteron receptor (PR), az androgén receptor (AR), az ösztrogén receptor (ER), a glükokortikoid receptor (GR) és a minerálkortikoid receptor (MR) az IR-ek egy alcsoportját alkotják. A gén ilyen faktorokkal történő szabályozásához mind magára az IR-re, mind a megfelelő ligandumra szükség van, amely szelektíven, a géntranszkripciót befolyásoló módon képes az IR-hez kötődni.
Az IR-ek ligandumai többek között kis molekulatömegű természetes molekulák, ilyenek a progeszteron, ösztrogén és tesztoszteron hormonok, valamint a vegyületek szintetikus származékai, például a medroxi-progeszteron-acetát, a dietil-sztilbösztrol és a 19-nortesztoszteron. Ezek a ligandumok, ha a sejtet körülvevő folyadékban jelen vannak, passzív diffúzió révén átjutnak a külső • · · • ··
-3sejtmembránon, és a specifikus IR fehérjékhez kötődve ligandum/receptor komplexet hoznak létre. Ez a komplex azután áttevődik a sejtmagra, ahol egy, a sejt DNS-ében jelenlevő specifikus génhez vagy génekhez kötődik. A DNS-hez kötődés után a komplex a gén által kódolt fehérje termelését modulálja. Ebben a tekintetben egy olyan vegyületet, amely az IR-en kötődik és a természetes ligandum hatását utánozza, agonistá-nak, míg egy olyan vegyületet, amely a természetes ligandum hatását gátolja, antagonistá-nak nevezünk.
A szteroid receptorok ligandumjairól ismert, hogy fontos szerepet játszanak mind a nők, mind a férfiak egészségében. Például a természetes női ligandumot, a progeszteront, valamint szintetikus analógjaként például a norgesztrelt (18homonoretiszteront) és a noretiszteront (17D-etinil-19-nortesztoszteront) születésszabályozási készítményekben, jellemzően női hormon ösztrogénnel vagy szintetikus ösztrogén analógokkal kombinálva mind a PR, mind az ER hatékony modulátoraként használják. Másrészt a PR antagonistái potenciálisan krónikus rendellenességek, így bizonyos hormonfüggő mell-, petefészek- és méhrák kezelésére, és nem-rosszindulatú, a nők terméketlenségének fő okát képező állapotok, így méhfibroidok és endometriózis kezelésére alkalmazhatók.
A szteroid receptorok ismert modulátorainak hatékonyságát gyakran csökkenti a nemkívánt mellékhatás profil, különösen hosszú ideig tartó adagolás esetén. Például a progeszteron és ösztrogén agonisták, így a norgesztrel és dietilstilbösztrol hatékonyságát női fogamzásgátló szerként való felhasználás esetén az ilyen szereket szedő nőnél a mellrák és a szívbetegség megnövekedett rizikójával kell összevetni. Hasonlóképpen, a progeszteron antagonista mifepriszton (RU486), ha krónikus indikációk, így méhfibroidok, endometriózis és bizonyos hormon-függő rákos megbetegedések esetében kerül adagolásra, a saját GR antagonistakénti kereszt-reakcióképessége következtében a betegben a homeosztatikus egyensúly felbomlásához vezethet. Következésképpen az olyan vegyületek azonosítása, amelyek egy vagy több szteroid receptorral szemben jó specifitással bírnak, azonban amelyek más szteroid vagy intracelluláris receptorral szemben nem vagy csak kis mértékben mutatnak kereszt-reaktivitást, nagy jelentőséggel bírnak férfi és női hormon-válasz betegségek kezelésében.
• · ·
-4Olyan kinolin analógokat, amelyek indén- vagy fluorén molekularészt tartalmazó szomszédos többgyűrűs rendszert vagy többgyűrűs heterociklusos rendszert foglalnak magukban, amelyekhez nemionos jellegű helyettesítők kapcsolódnak, fotokonduktív redukálószerként, stabilizátorként, lézerfestékként és antioxidánsként írtak le. Ld. például a 3 798 031, 3 830 647, 3 832 171, 3 928 686, 3 979 394, 4 943 502 és az 5 147 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, az 555 119 számú szovjetúnióbeli szabadalmi leírást; R. L. Atkins és D. E. Bliss, Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties, 43, J. Org. Chem., 1975 (1978), E. R. Bissell és munkatársai, Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trilfuoromethyl)-coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives, 45 J. Org. Chem., 2283 (1980) és G. N. Gromova és K. B. Piotrovszkii, Relatíve Volatility of Stabilizers fór Polymer Materials 43 Khim. Promst., 97 (Moscow, 1967). Azonban ezen vegyületek esetében semmilyen biológiai hatásról nem számoltak be.
A jelen találmány szteroid receptorok által közvetített eljárások modulálására alkalmas vegyületekre, gyógyászati készítményekre és eljárásokra vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgyát nem-szteroid vegyületek és készítmények, amelyek a PR, ER, GR és MR szteroid receptorok nagy affinitású, nagy specifitású agonistái, részleges agonistái és antagonistái, valamint olyan vegyületek alkotják, amelyek ezen receptorok közül eggyel vagy többel szemben kombinált hatással rendelkeznek. Emellett eljárásokat bocsátunk rendelkezésre ilyen vegyületek és gyógyászati készítmények, valamint a szintézisükhöz használt fontos közbenső termékek előállítására is.
A találmányra jellemző ezen és különféle más előnyökre és újdonsággal kapcsolatos vonásokra különösen a csatolt igénypontokban mutatunk rá. Azonban a találmánynak, a találmány előnyeinek és az alkalmazásával elért céloknak jobb megértése érdekében a kísérő rajzokra és leírt anyagra utalunk, amelyben a találmány előnyös foganatosítási módjait mutatjuk be és írjuk le.
A leírásban a következő fogalmak az alábbiakban megadott jelentéssel bírnak, kivéve ha kifejezetten másképpen határozzuk meg azokat. Továbbá, a hasonló szerkezetű, azonban különböző helyettesítőket tartalmazó vegyületek • · ··· · • ··*· ···· • · · · · · · ···· ···· ·. ·· tt-j
-5 elnevezésében a következetesség fenntartása miatt az itt leírt vegyületeket az alábbi általános elvnek megfelelően nevezzük el. Az ilyen vegyületeken levő szubsztituensek helyzetének számozási rendszerét is megadjuk.
Az alkil-, alkenil-, alkinil- és allilcsoport egyenesláncú, elágazóláncú, gyűrűs, telített és/vagy telítetlen szerkezeteket és ezek kombinációját jelenti.
Az arilcsoport adott esetben helyettesített aromás, ezen belül poliaromás gyűrűre utal.
A heteroaril adott esetben helyettesített öttagú heterociklusos, ezen belül policiklusos gyűrűket jelent, amelyek egy vagy több, a szén, oxigén, nitrogén és kén közül választott heteroatomot tartalmaznak, vagy hattagú heterogyűrűket, ezen belül policiklusos gyűrűket jelent, amelyek egy vagy több szén- és nitrogénatomot tartalmaznak.
Egy kinolint az (a) szerkezet határoz meg, amely benzollal kondenzált piridinként is felfogható. A (4), (5), (13), (79), (83) és (86) általános képletű vegyületeket kinolinként nevezzük el.
Egy indeno[1,2-g]kinolint a (b) szerkezet határoz meg. A (16) (X=CO) és a (20) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket indeno[1,2gjkinolinoknak nevezzük.
Egy indeno[2,1-f]kinolint a (c) szerkezet határoz meg. A (17) (X=C) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket indeno[2,1-f]kinolinoknak nevezzük.
Egy benzo[b]furano[3,2-g]kinolint a (d) szerkezet határoz meg. A (16) általános képletnek (X=O) megfelelő szerkezetű vegyületeket benzo[b]furano[3,2gjkinolinoknak nevezzük.
Egy benzo[b]furano[2,3-f]kinolint az (e) szerkezet határoz meg. A (17) általános képletnek (X=O) megfelelő szerkezetű vegyületeket benzo[b]furano[2,3fjkinolinoknak nevezzük.
Egy indolo[3,2-g]kinolint az (f) szerkezet határoz meg. A (16) általános képletnek (X=N) megfelelő szerkezetű vegyületeket indolo[3,2-g]kinolinoknak nevezzük.
···· ····
-6Egy indolo[2,3-f]kinolint a (g) szerkezet határoz meg. A (17) általános képletű (X=N) és a (29) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket indolo[2,3-f]kinolinoknak nevezzük.
Egy kumarino[3,4-f]kinolint a (h) szerkezet határoz meg. A 159. vegyületet és a (41) és (88) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket kumarino[3,4-f]kinolinoknak nevezzük.
Egy 5H-kromeno[3,4-f]kinolint az (i) szerkezet határoz meg. A (34), (35), (42), (45)-(54), (93), (95), (97)-(99), (1A), (4A), (7A)-(11A), (17A)-(19A) és (25A)(27A) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 5H-kromeno[3,4f] kinolinoknak nevezzük..
Egy 5H-izokromeno[3,4-f]kinolint a 0) szerkezet határoz meg. A (22A), (23A) és a (24A) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 5Hizokromeno[3,4-f]kinolinoknak nevezzük.
Egy 10-tioizokinolino[4,3-g]kinolint a (k) szerkezet határoz meg. Az (58) (R2=R3=benzo, Z=NH) és a (76) (R2=R3=benzo, Z=NH) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10-tioizokinolino[4,3-g]kinolinoknak nevezzük.
Egy 9-pirido[3,2-g]kinolint az (I) szerkezet határoz meg. A (71) (Y=N) és a (75) (Y=N) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 9-pirido[3,2g] kinolinoknak nevezzük.
Egy 10-izokinolino[4,3-g]kinolint az (m) szerkezet határoz meg. Az (57) (R2=R3=benzo, Z=NH), (60) (R2=R3=benzo, Z=NH) és a (63) (R2=R3=benzo, Z=NH) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10-izokinolino[4,3gjkinolinoknak nevezzük.
A jelen találmány szerinti vegyületek (l)-(XV) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a képletekben r1 jelentése 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, F, Cl, Br atommal, nitrocsoporttal,
-7·· ·· ···»«·· • · 4 · * • ··« « ··· • · · · · · ···· ·· ·* ··
R3
R4-R6
R9 és R10
R11-R15 nitrilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve és az R1 heterociklusos csoport az (I) általános képletű vegyületekben szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R^ és R10 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2, CO2R2, COR2, CH2OH, SO2R2 vagy NR2R7 általános képletű csoport, ahol
R2 és R7 jelentése a fenti;
-8·· 99 ·· ·«··<·«· • · · · « · * • · ··· « ··» » · · · · · · ··»· ···» W ·· ·
R1® jelentése hidrogénatom, OH, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 24 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoporttal, OR2 vagy -C=OR2 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (3,4-metiléndioxi)-fenilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, benzilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, OR17 vagy SR17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil- vagy perfluoralkilcsoport,
R2 jelentése a fenti;
R1® és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;
r20 je|entése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 4-7 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, előnyösen piridil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CN, NO2, N(CH3)2, COH csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, CF3 csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, OCF3 vagy SCH3 csoporttal lehet helyettesítve;
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R^O jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített benzilcsoport;
W jelentése O, CH2) NR2, OCHOH, CHOH, C=O, OC=O, O=CO,
NR2C=O, O=CNR2, NR2C=S, S=CNR2 vagy CHOC=OR2 általános * - 99 • » »· «
-9képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, kivéve, hogy amikor a (III) általános képletű vegyületekben W jelentése NH, CH2 vagy O, akkor R11.R14 és R^ mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, R^ és R1O mindegyike metilcsoport, és nem jelenthetnek egyetlen fluor, klór vagy bróm helyettesítőt, miközben a fennmaradó helyettesítők mindegyike hidrogénatom, amikor R3, R3 és R10 jelentése egyaránt metilcsoport, kivéve továbbá, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületekben W jelentése O vagy NH, akkor R3Rö és r11.r14 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor r3, r9 és R1O jelentése egyaránt metilcsoport;
X jelentése CH2 vagy 0;
ahol hullámos vonal a (VII), (XI), (XII) és (XV) általános képletű vegyületekben olefinkötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet; és a pontozott vonal a szerkezetekben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, kivéve, ha a (II) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú gyűrűben a C3 és a C4 szénatomok között kettős kötés van jelen, akkor az R11-R13 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot és R3, R3 és R^3 mindegyike nem jelenthet metilcsoportot.
Előnyösen az (I), (II), (III), (IV), (IX) és (X) általános képletű vegyületek PR antagonisták, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek PR modulátorok (azaz PR agonisták és antagonisták), a (VII), (Vili), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek PR agonisták.
A jelen találmány gyógyászati készítményt is rendelkezésre bocsát, amely egy (XVI), (XVII) vagy (XVIII) általános képletű szteroid receptor moduláló vegyületet hatásos mennyiségben, a képletekben
R1-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
- 104 ··<* 9
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy
R®C=O, OR® vagy NR®R7 általános képletű csoport, ahol
R® jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és ahol
R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
r9.r10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR® általános képletű csoport vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R® jelentése a fenti, vagy R1 és R2, R2 és R®, R1 és R9, R1® és R11, R1 és R*·0 és/vagy R11 és R2 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR® vagy NR®R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R® és R7 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R1, R2, R1® és R1 1 nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;
Y jelentése O, CHR® vagy NR® általános képletű csoport, ahol R® jelentése a fenti; és
Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono- és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R®C=O, R®R7NC=O, R®OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-, • · · · · • * ····
- 11 1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal, HOCR5r8, NO2, R6OCH2, R6O, NH2 vagy R6R7N általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R5-R7 jelentése a fenti, és R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Az előnyös Z csoportokat a 6/26 és 7/26 képletlapok mutatják, a képletekben a szaggatott vonal a nitrogéntartalmú gyűrű előnyös kapcsolódási módjára utal.
A jelen találmány továbbá szteroid receptorok által közvetített folyamatok modulálására alkalmas eljárást is rendelkezésre bocsát, amely abban áll, hogy egy betegnek egy, XVI, XVII vagy XVIII általános képlettel jellemezhető vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, a képletekben R1-R1 1 jelentése a fenti.
Egy előnyös aspektus szerint a jelen találmány tárgyát gyógyászati készítmény képezi, amely egy (l)-(XV) általános képletű, szteroid receptor moduláló vegyületet hatásos mennyiségben, a képletekben
R'* jelentése 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, F, Cl, Br atommal, nitrocsoporttal, nitrilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve és az R1 heterociklusos csoport az (I) általános képletű vegyületekben szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
-12R4-R6
R9 és R™
R11-R15
SR2, r16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R9 és r10 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, CO2R2, COR2, CH2OH, SO2R2 vagy NR2R7 általános képletű csoport, ahol
R2 és R7 jelentése a fenti;
jelentése hidrogénatom, OH, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 24 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoporttal, OR2 vagy -C=OR2 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (3,4-metiléndioxi)-fenilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, benzilcsoport, amely adott ► · ··· · • · • · · • · · • · ···· «·
R18 és r19 r20
R21 r30
W
- 13esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, OR17 vagy SR17 általános képletű csoport, ahol
R'l7 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil- vagy perfluoralkilcsoport,
R2 jelentése a fenti;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;
jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 4-7 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, előnyösen piridil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CN, NO2, N(CH3)2, COH csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, CF3 csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, OCF3 vagy SCH3 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített benzilcsoport; jelentése O, CH2i NR2, OCHOH, CHOH, C=O, OC=O, O=CO, NR2C=O, O=CNR2, NR2C=S, S=CNR2 vagy CHOC=OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, kivéve, hogy amikor a (III) általános képletű vegyületekben W jelentése NH, CH2 vagy 0, akkor R11-R14 és R4 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor r3, r9 és R1O mindegyike metilcsoport, és nem jelenthetnek egyetlen fluor, klór vagy bróm helyettesítőt, miközben a fennmaradó helyettesítők mindegyike hidrogénatom, amikor r3, r9 és R10 jelentése egyaránt metilcsoport, kivéve továbbá, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületekben W jelentése O vagy NH, akkor r5·· · · ’ · · • · · ·
-14Rö és r11.r14 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, R^ és R1O jelentése egyaránt metilcsoport;
X jelentése CH2 vagy O;
ahol a hullámos vonal a (VII), (XI), (XII) és (XV) általános képletű vegyületekben olefinkötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet; és a pontozott vonal a szerkezetekben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent;
és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
Előnyösen az (I), (II), (III), (IV), (IX) és (X) általános képletű vegyületek PR antagonisták, az (V) és (VI) általános képletű vegyületek PR modulátorok (azaz PR agonisták és antagonisták), a (VII), (Vili), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek PR agonisták.
Egy további előnyös aspektusnak megfelelően a jelen találmány egy a szteroid receptorok által közvetített folyamatok modulálására alkalmas eljárást bocsát rendelkezésre, amely abban áll, hogy a betegnek az (l)-(XV) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, a képletekben R1-R30, W, és X jelentése a fentebb az (l)-(XV) általános képletekre a jelen találmány szerinti előnyös gyógyászati készítményekkel kapcsolatban megadott.
A jelen találmány szerinti bármely vegyület előállítható gyógyászatilag elfogadható só formájában, hogy különféle gyógyászati készítménybe foglalható legyen. A leírásban a gyógyászatilag elfogadható sók többek között, de nem kizárólag, a következők: hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, hidrogén-fluoriddal, kénsavval, citromsavval, maleinsavval, ecetsavval, tejsavval, nikotinsavval, borostyánkősavval, oxálsavval, foszforsavval, malonsawal, szalicilsavval, fenil-ecetsavval, sztearinsavval, piridinnel, ammóniával, piperazinnal, dietil-aminnal, nikotinamiddal, hangyasavval, karbamiddal, nátriummal, káliummal, kalciummal, magnéziummal, cinkkel, lítiummal, fahéjsavval, metil-aminnal, metánszulfonsavval, pikrinsavval, borkősavval, trietilaminnal, dimetil-aminnal és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal képezett sók. További gyógyászatilag elfogadható sók a szakemberek számára ismertek.
• · • · ···· ····
- 15 A jelen találmány szerinti PR agonista, részleges agonista és antagonista vegyületek különösen a női hormon-helyettesítő terápiában és a termékenység modulátoraiként (például fogamzásgátlóként, kontragesztációs szerként vagy abortálószerként) használhatók önmagukban vagy ER modulátorokkal együtt. A PR aktív vegyületek diszfunkciós méhvérzés, dysmenorrhea, endometriózis, leiomiómák (méhfibroidok), hőhullámok, kedélyállapotban mutatkozó rendellenességek, meningiomák, valamint különféle hormonfüggő rákos megbetegedések, ezen belül, korlátozás nélkül, petefészek, mell-, endometrium-és prosztatarák kezelésében is alkalmazhatók.
A jelen találmány szerinti ER agonista, részleges agonista és antagonista vegyületek női hormon-helyettesítő terápiára és termékenység-modulátorként, jellemzően PR modulátorral (azaz egy progesztinnel, például PremarinR-nal) kombinációban alkalmazhatók. Az ER modulátor vegyületek atrofiás vaginitis, kraurosis vulvae, oszteoporózis, rendellenes szőrösség, hőhullámok, vazomotor szimptómák, hangulati rendellenességek, neuroendokrin hatások, akne, dysmenorrhea és hormon-függő rákos megbetegedések, többek között, korlátozás nélkül, mell- és prosztatarák kezelésére használhatók.
A jelen találmány szerinti GR és MR agonista, részleges agonista és antagonista vegyületek a test alapvető, életfenntartó rendszerei, ezen belül a szénhidrát, fehérje és lipid metabolizmusnak, az elektrolit és víz egyensúlyának, és a kardiovaszkuláris, vese-, központi ideg-, immun-, vázizom- és más szerv- és szövetrendszerek működésének befolyásolására alkalmasak. Ebben a vonatkozásban a GR és MR modulátorok hatásosnak bizonyultak gyulladás, szövetkilökődés, autoimmunitás, magas vérnyomás, különféle daganatok, így leukémia, limfóma és mell- és prosztatarák, Cushing-féle szindróma, glaukóma, elhízás, reumaszerű arthritis, akut veseelégtelenség, kongenitális adrenális hiperplázia, csontizületi gyulladás, reumás láz, szisztémás lupus erythematosus, polymiositis, polyarteritis nodosa, granulómás pólyarteritis, allergiás beteségek, így szénanátha, gyógyszer-reakció és szénaláz, asztma, különféle bőrbetegségek, gyulladásos bélbetegség, májgyulladás és cirrózis kezelésében. Ennek megfelelően a GR és MR aktív vegyületek immunstimulánsként és represszorként, ·· · · • · ·
- 16sebgyógyító-szövetreparáló szerként, katabolikus/antianabolikus aktivátorként és vírus-ellenes, különösen a kirobbanó herpes simplex vírus elleni szerként kerültek alkalmazásra.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy míg a jelen találmány szerinti vegyületeket jellemzően szelektív agonistaként, részleges agonistaként vagy antagonistaként alkalmazzuk, lehetnek olyan helyzetek, amelyekben egy vegyes szteroid receptor profillal rendelkező vegyület lenne előnyös. Például egy PR agonista (azaz progesztin) női fogamzásgátlóként való alkalmazása gyakran nemkívánt mellékhatásokhoz, így megnövekedett vízvisszatartáshoz és akne kifejlődéséhez vezet. Ekkor egy olyan, főként PR agonista vegyület alkalmazása bizonyulhat eredményesnek, amely bizonyos AR és MR moduláló hatást is kifejt. Közelebbről, a vegyes MR hatások lennének alkalmasak a test vízegyensúlyának szabályozására, míg az AR hatások az akne megjelenésének szabályozásában segítenének.
Továbbá, a szakember számára az is világos, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek, ezen belül az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és formulák, a kombinációs terápiák széles körében használhatók a fentebb említett állapotok és betegségek kezelésére. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek más hormonokkal és más terápiákkal, többek között, korlátozás nélkül, kemoterápiás szerekkel, így citosztatikus és citotoxikus szerekkel, immunológiai módosítókkal, így interferonokkal, interleukinokkal, növekedési hormonokkal és más citokinokkal, hormon terápiákkal, sebészeti és sugárterápiával használhatók kombinációban.
A jelen találmány szerinti PR antagonista vegyületek képviselői többek között az alábbiak: 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-kinolin (100. vegyület);
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-kinolin (101. vegyület); 1,2-dihidro2,2,4-trimetil-6-(1,3-oxazol-5-il)-kinolin (102. vegyület); 6-(4,5-diklór-imidazol-1 -il)1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (103. vegyület); 6-(4-bróm-1-metil-pirazol-3-il)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (104. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-piridil)kinolin (105. vegyület); 6-(4-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (106. vegyület); 1,2-dihidro-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,2,4-trimetil-kinolin (107. vegyület);
• · »· · « • · • · · · • · »· ·* >
- 171.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-(4-nitro-fenil)-kinolin (108. vegyület): 6-(2,3-diklór-fenil)1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (109. vegyület); 1,2-dihidro-6-[2-(hidroxi-karbonil)4- nitro-fenil]-2,2,4-trimetíl-kinolin (110. vegyület): 6-(3,4-diklór-fenil)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-kinolin (111. vegyület): 4-etil-1,2-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-kinolin (112. vegyület); 1,2-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-4-propil-kinolin (113. vegyület); 6-(2klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin kinolin (114. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (115. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1fjkinolin (116. vegyület); 8-bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (117. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-benzo[b]furano[3,2-g]kinolin (118. vegyület);
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-benzo[b]furano[2,3-f]kinolin (119. vegyület); 6-fluor-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1-f]kinolin (120. vegyület); 9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (121. vegyület); 1,2-dihidro-9-(hidroxi-metil)-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (122. vegyület); 8-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]kinolin (123. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2gjkinolin (124. vegyület); 8-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (125. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (126. vegyület); 7-bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1-f]kinolin (127. vegyület); 1,2dihidro-2,2,4-trimetil-7-nitro-indeno[2,1 -f]kinolin (128. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-8-nitro-indeno[1,2-g]kinolin (129. vegyület); 6,9-difluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (130. vegyület); 7-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-11-(tio-metil)-indeno[2,1-f]kinolin (131. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (132. vegyület); 7,9-difluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (133. vegyület); 7,10-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil5- oxo-indeno[3,2-f]kinolin (134. vegyület); 7,9-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10oxo-indeno[1,2-g]kinolin (135. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (136. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10oxo-indeno[1,2-g]kinolin (137. vegyület); 7-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-nitroindeno[1,2-g]kinolin (138. vegyület); 5-klór-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]-kinolin (139. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-oxoindeno[1,2-g]kinolin (140. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]kinolin (141. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-(trifluor- 18 acetoxi)-indeno[1,2-g]kinolin (142. vegyület); 6-(3,5-difluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro2,2,4-trimetil-kinolin (143. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indolo[3,2-g]kinolin (144. vegyület); 5-etil-1,2-dihidro-2,2,4-tnmetil-indolo[2,3-f]kinolin (145. vegyület);
6-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-treimetil-kinolin (146.vegyület); 6-(3,5-difluor-fenil)1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (147. vegyület); 6-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (148. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(4-piridil)-kinolin (149. vegyület); 6-(3-ciano-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (150. vegyület); 6-(3,5diklór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (151. vegyület); 6-(2,3-difluor-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (152. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(pentafluorfenil)-kinolin (153. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-[4-(trifluor-acetil)-fenil]kinolin (154. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,3-pirimid-5-il)-kinolin (155. vegyület); 6-(3-ciano-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolin (156. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (157. vegyület); 7,10difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1 -fjkinolin (158. vegyület); 8-ciano-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[3,2-e]kinolin (270. vegyület); 6-(3-ciano-5-fluor-fenil)1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (271. vegyület); 6-(3-ciano-4-fluor-fenil)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-kinolin (272. vegyület); 6-(3-ciano-6-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (273. vegyület); 6-[5-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (274. vegyület); 6-(3-klór-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (275. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (276. vegyület); 6-(3-acetil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (277. vegyület); 6-(3ciano-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (278. vegyület); 1,2-dihidro2.2.4- trimetil-6-(3-metil-fenil)-kinolin (279. vegyület); 6-(5-fluor-3-nitro-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (280. vegyület); 1,2-dihidro-6-(3-metoxi-fenil)-2,2,4trimetil-kinolin (281. vegyület); 6-(5-ciano-3-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (282. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(2-metil-3-nitro-fenil)-kinolin (283. vegyület); 6-(2-amino-3,5-difluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (284.
vegyület); 6-(3-bróm-2-klór-5-fluor-fenil)-1,2-d ihid ro-2,2,4-trimetil-kinolin (285. vegyület); 6-(3-ciano-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-3-kinolon (286.
vegyület); 6-(3-fluor-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (287. vegyület);
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-[3-(metil-tio)-fenil]-kinolin (288. vegyület); 6-(5-klór-2• ·
- 19tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (289. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6(3-metil-2-tienil)-kinolin (290. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitrofenil)-kinolin (291. vegyület); 1,2-dihidro-6-(3-nitro-fenil)-2,2,4,8-tetrametil-kinolin (292. vegyület); 6-(5-bróm-3-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (293. vegyület); 6-(3-bróm-2-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (294. vegyület); 6-(3-bróm-2tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (295. vegyület); 1,2-dihidro-6-(2,3,5,6tetrafluor-4-piridil)-2,2,4-trimetil-kinolin (296. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-6-(3nitro-fenil)-2,2,4-trimetil-kinolin (297. vegyület); 2,4-dietil-8-fluor-1,2-dihidro-2-metil6-(3-nitro-fenil)-kinolin (298. vegyület); 6-(3-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (299. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(5-nitro-2-tienil)-kinolin (300. vegyület); 1,2-dihidro-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-2,2,4-trimetil-kinolin (301. vegyület); 6(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (302. vegyület); 6-(5karboxaldehid-3-tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (303. vegyület); 1,2-dihidro2,2,4,7-tetrametil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (304. vegyület); 6-(5-fluor-2-metoxi-3-nitrofenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (305. vegyület); 6-(3-klór-2-metoxi-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (306. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(2,3,4trifluor-fenil)-kinolin (307. vegyület); 6-(3-bróm-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (308. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)kinolin (309. vegyület); 5-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (310. vegyület); 8-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (311. vegyület); 8etil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (312. vegyület); 9-klór-1,2dihidro-2,2-dimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (313. vegyület); 1,2-dihidro-9-metoxi2.2.4- trimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (314. vegyület); 9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4,11tetrametil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (315. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,9-tetrametil-5kumarino[3,4-f]kinolin (316. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5kumarino[3,4-f]kinolin (317. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (319. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (328. vegyület); 6-(5-ciano-2-tienil)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-kinolin (451. vegyület); 6-(5-ciano-3-tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (452. vegyület); 6-(3-formil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (453. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-[3-(metil-szulfon il)-fen il]-kinolin (454.
• »· * • · ·
-20vegyület); (R/S)-6-(3-ciano-5-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolin (455. vegyület); és (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (456. vegyület).
A jelen találmány szerinti PR modulátor (azaz agonista és antagonista) vegyületek képviselői többek között az alábbiak: (R/S)-5-butil-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (160. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5fenil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (161. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil4-metilidén-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (162. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (163. vegyület); (R/S)-5-(4-klórfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (164. vegyület); (R/S)-5-(4-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (165. vegyület); (R/S)-5-(4-acetil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (166. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(4-metil-fenil)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (167. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (168. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5[4-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (169. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-5-(tiofen-3-il)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (170. vegyület); (-)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-5-(4-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (171. vegyület); (-)-5-(4-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (172. vegyület); (R/S)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (173. vegyület); (+)(4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (174. vegyület); (-)-(41,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (175. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin (176. vegyület); (R/S)-5-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (177. vegyület); (R/S)-5-(3-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (178. vegyület); (R/S)-5(4-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (179. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno-3,4fjkinolin (180. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (181. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilídén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (182. vegyület); (R/S)-5-(3,4-diklór• ?*» fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (183. vegyület); (R/S)-5-(3bróm-2-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (184. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (185. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-metoxi-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (186. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-propoxi-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (187. vegyület); (R/S)-5-allil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (188. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-propil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (189. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(2-piridil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (190. vegyület); (R/S)-5-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (191. vegyület); (R/S)-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (192. vegyület); (R/S)-5-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(propiltio)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (193. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(3-metoxi-fenil)2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (194. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (195. vegyület); (R/S)-5(3-f I uor-4-meti l-fen i I)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-kinolin (196. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-3-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (197. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-piridil)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (198. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-kinolin (199. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4,5tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (200. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-hexil-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (201. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno-[3,4-f]kinolin (202. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(3-metil-butil)-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (203. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-butil)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (204. vegyület); (R/S)-5-benzil-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (205. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-butil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (206. vegyület); (R/S)-5-butil-9-fluor1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-kinolin (210. vegyület); (R/S)-5-butil-8fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (211. vegyület); (R/S)-5-(3klór-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (212. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-3-metil-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (213. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-
-22’» *» * * - « « ·** ’«** ·»»· ' kromeno-[3,4-f]kinolin (214. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (215. vegyület); (R/S)-8-fluor-1,2-dihidro-5metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (216. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (217. vegyület); (R/S)-9klór-5-(4-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (218.
vegyület); 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (320. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-5-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (322. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(tio-propoxi)-5H-kromeno[3,4fjkinolin (323. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-propoxi-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (324. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (329. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4,9-tetrametil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (330. vegyület); (R/S)-7-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (331. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-3-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (347. vegyület); (R/S)-5-(3,5difluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (348. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (352. vegyület); (Z)-1,2-dihidro-5-(2)4,6-trimetil-benzilidén)2.2.4- trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (364. vegyület); (Z)-5-benzilidén-9-fluor-1,2dihidro-2,2,4,11-tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (377. vegyület); (R/S)-5-(4klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-5H-kromeno[3,4-f]-4-kinolinon (378.
vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3,3-tetrametil-5Hkromeno[3,4-f]-4-kinolinon (379. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2dimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (380. vegyület); (+)-(R*-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (381. vegyület); (-)(R*-4l>5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f|-3kinolinon (382. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (383. vegyület); (R/S)-3-(3-fluor-benzil)-5-(3-fluorbenzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (384. vegyület); (R/S)-3,5-dibutil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (385. vegyület); (R/S)-5-butil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (386. vegyület); (R/S-4I,5I)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-23 trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (387. vegyület); (R/S-41,5u)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (388. vegyület); (R/S4l,6u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3,4-f]-3-kinolinon (390. vegyület); (R/S-41,61)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5Hizokromeno[3,4-f]-3-kinolinon (391. vegyület); (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-3-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (397. vegyület); (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metoxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (398. vegyület); (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-3-(propil-oxi)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (399. vegyület); (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-(propil-oxi)-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]-kinolin (400. vegyület); és (R/S-4l,5l)-3-benzilidén-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno-[3,4-f]kinolin (401. vegyület).
A jelen találmány szerinti PR agonista vegyületek képviselői többek között az alábbiak: (Z)-5-butilidén-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (219. vegyület); (Z)-5-benzilidén-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (220. vegyület); (Z)-5-(4-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (221. vegyület); (Z)-5-(4-bróm-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (222. vegyület); (Z)-5-(3-bróm-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (223. vegyület); (Z)-5-(3-klór-benzilidén)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (224. vegyület); (Z)-5-(3-fluorbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (225. vegyület); (Z)5-(2-klór-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (226. vegyület); (Z)-5-(2-bróm-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (227. vegyület); (Z)-5-(2-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (228. vegyület); (Z)-5-(2,3-difluor-benzilidén)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (229. vegyület); (Z)-5-(2,5-difluorbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (230. vegyület); (Z)9-fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (231. vegyület); (Z)-9-fluor-5-(3-metoxi-benzilidén)-1,2-d ihid ro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (232. vegyület); (Z)-8-fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (233. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)• ·· · ·
-241,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (234. vegyület);
(R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3kinolinon (235. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (236. vegyület); 5-(3-fluor-benzil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (318. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5-(propil-oxi)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (321. vegyület); (R/S)-5-butil-9-klór1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (325. vegyület); (R/S)-5-butil-1,2dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (326. vegyület); (R/S)-9fluor-1,2-dihidro-2,2,4,5-tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (327. vegyület); (R/S) 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4,5-tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (332. vegyület); (R/S)5-(4-bróm-fenil)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (333. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (334. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (335. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4-klór-3-metil-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (336. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2dihidro-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (337.
vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3,5-diklór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (338. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (339. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (340. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (341. vegyület); (R/S)9-klór-5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (342. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (343. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (344. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (345. vegyület); (R/S)-5-(4-klór3-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (346. vegyület); (R/S)-5-(3,5-diklór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (349. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (350. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (351. vegyület); (R/S)-5-[4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,2• · · • · · · · · ········ ·· ·· ·
-25 dihidro-2,2,4-tnmetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (353. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (354. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (355. vegyület); (R/S)-9-fluor-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (356. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-[3(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (357. vegyület); (R/S)-9-fluor-5-(4fluor-3-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (358.
vegyület); (Z)-5-(2,4-difluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (359. vegyület); (Z)-5-(3,4-difluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (360. vegyület); (Z)-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (361. vegyület); (Z)-5-(2,6-difluorbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (362. vegyület); (Z)1.2- dihidro-5-(2-metil-benzilidén)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (363.
vegyület); (Z)-9-klór-5-(2,5-difluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (365. vegyület); (Z)-5-benzilidén-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (366. vegyület); (Z)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (367. vegyület); (Z)-5benzilidén-9-klór-1,2-dihidro-2,2-dimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (368. vegyület); (Z)-9-klór-5-(2-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2)2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (369. vegyület); (Z)-9-klór-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-d ihid ro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (370. vegyület); (E/Z)-5-benzilidén-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (371. vegyület); (Z)-5-benzilidén-8-fluor-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (372. vegyület); (Z)-5-benzilidén-1,2dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (373. vegyület); (Z)-9-fluor1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (374.
vegyület); (Z)-8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (375. vegyület); (Z)-1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5-(2metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (376. vegyület); (Z)-(R/S)-5-(3-fluorbenzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (389. vegyület); (Z)-(R/S)-5-benzilidén-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]-3-kinolinon (392. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4► · 99 · « • · • · ·
-26trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (393. vegyület); (R/S-41,5l)-5-(3-fluor-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (394. vegyület); (R/S-41,51)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (395. vegyület); (R/S-4l,5u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (396. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3kinolinon (402. vegyület); (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (403. vegyület); és (R/S)-5-butil-1,2-dihidro-2,2,4,9tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (457. vegyület); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4trimetil-6-fenil-3-kinolinon (458. vegyület); 1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-6(3’-nitro-fenil)-3-kinolinon (459. vegyület); 6-(3’-ciano-5’-fluor-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (460. vegyület); 6-(3’-klór-5’-fluor-fenil)1.2.3.4- Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (461. vegyület); 6-(3’-ciano-5’metil-2’-tienil)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (462. vegyület); 6(3’-ciano-4’-tienil)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (463. vegyület).
A jelen találmány szerinti vegyületeket, amelyek kinolinvegyületek egy csoportját alkotják, és származékaikat a szakember számára rutin kémiai szintézissel állíthatjuk elő, például ismert kinolinvegyületek módosításával vagy teljes szintetikus megközelítéssel.
A következőkben néhány, a jelen találmány szerinti vegyületek szintézisére használható általános reakcióvázlat lépéssorozatát mutatjuk be. Mindegyik reakcióvázlaton az R csoportok (például az R1, R2 stb.) megfelelnek a példákban feltüntetett specifikus szubsztitúciós mintának. Azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy az (l)-(XV) általános képletű vegyületek feltüntetett helyzeteiben megadott funkciós csoportoktól eltérő funkciós csoportok a szerkezetek analóg helyzetei számára szintén potenciális helyettesítőket jelentenek a reakcióvázlatokon.
I. reakcióvázlat
Az I. reakcióvázlat szerinti eljárás egy árén [(1) általános képletű vegyület] például salétromsav és kénsav kombinációjával megvalósított nitrálásával • ·· · · • · •« ·« • · · · · • « · • · ···· ····
-27kezdődik. A (2) általános képletű nitrovegyületet azután a megfelelő (3) általános képletű aminná redukáljuk például fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénnel. Az anilint (4) általános képletű 1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinná alakítjuk acetonnal és katalizátorral kezelve Skraupreakció néven ismert eljárásban. Ld. R. H. F. Manske és M. Kulka, The Skraup Synthesis of Quinolines, Organic Reactions 1953, 7, 59. A katalizátor lehet sav, például p-toluolszuifonsav, hidrogén-klorid, kénsav vagy trifluor-ecetsav, vagy előnyösen a katalizátor jód is lehet. A dihidrokinolint például fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel (5) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolinná redukálhatjuk. Megjegyezzük, hogy sok (2) általános képletű nitrovegyület és (3) általános képletű anilin a kereskedelemben kapható, és a (4) általános képletű vegyület szintézise ilyen esetben a kereskedelemben kapható anyagból indul ki.
II. reakcióvázlat
A II. reakcióvázlat szerinti eljárás (6) képletű 4-bróm-anilin (7) képletű 6bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinná történő átalakításával kezdődik, amelyet acetonnal és katalizátorral végzünk az előzőekben leírt módon (Skraup-reakció). Az anilin nitrogénjét azután megvédjük. A védés történhet például terc-butilkarbamát formájában, amelyhez erős bázissal, például n-butil-lítiummal végzett deprotonálással, majd di(terc-butil)-dikarbonáttal való reagáltatással jutunk, így kapjuk a (8) képletű védett kinolint. A (8) képletű vegyület brómatomját azután lítium-halogén cserével lítiummal helyettesítjük, ehhez alkil-lítiumot, például tercbutil-lítiumot használunk. A szerves lítium közbenső terméket azután trialkilboráttal, például trimetil-boráttal visszük reakcióba, és enyhe savas hidrolízis után a (9) képletű bórsavat kapjuk. A (9) képletű vegyületet egy aril-, heteroaril- vagy vinil-bromiddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium jelenlétében, és vizes bázis hatására, az úgynevezett Suzuki kereszt-kapcsolással (10) általános képletű 6-helyettesített kinolint kapunk. Ld. A Suzuki, Synthetic Studies via the Cross-Coupling Reaction of Organoboron Derivatives with Organic Halides, Pure Appl. Chem. 1991, 63.
*· · ·· ····
-28419. A (10) általános képletű vegyületről a védőcsoportot savval, például trifluorecetsavval eltávolítjuk, így a (4) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolint kapjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (10) általános képletű vegyület C(4)metilcsoportját például szelénium-dioxiddal oxidáljuk, ekkor (11) általános képletű 4-(hidroxi-metil)-kinolint kapunk, melyet viszont a megfelelő (12) általános képletű bróm-vegyületté alakíthatunk például trifenil-foszfinnal és széntetrabromiddal. A (12) általános képletű vegyület brómatomját alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportal helyettesíthetjük a megfelelő szerves magnéziumvegyülettel rézsó, például réz(l)jodid jelenlétében reagáltatva. A védőcsoportot savval, például trifluor-ecetsawal eltávolítjuk, így a (13) általános képletű 4,6-dihelyettesített-1,2-dihidro-2,2-dimetilkinolint kapjuk.
III. reakcióvázlat
A III. reakcióvázlat szerinti eljárás a (8) képletű vegyület és egy szerves bórvegyület, például fenil-bórsav palládiumkatalizátor, így például tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium és egy bázis, így kálium-karbonát jelenlétében végzett közvetlen kapcsolását foglalja magában. A kapcsolt (10) általános képletű termékről azután a védőcsoportot savval, például trifluor-ecetsawal eltávolítjuk, így a (4) általános képletű dihidrokinolint kapjuk.
IV. reakcióvázlat
A IV. reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási anyaga egy (14) általános képletű aromás nitrovegyület, és maga az eljárás hasonló a (2) képletű vegyületnek az I. reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyületté történő átalakításához. Ily módon a nitrocsoport redukcióját például fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumktalizátor jelenlétében hidrogénezéssel végezzük, majd katalizátor, például jód jelenlétében acetonnal ciklizálunk, és két, (16) és (17) általános képletű regioizomer dihidrokinolint kapunk.
V. reakcióvázlat ·· · ·· • · • · t
-29Az V. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (18) képletű észternek a megfelelő (122) képletű metil-alkohollá történő redukcióját foglalja magában, amelyhez fémhidrid reagenst, például diizobutil-alumínium-hidridet vagy lítium-alumíniumhidridet használunk.
VI. reakcióvázlat
A VI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (19) általános képletű fluorenonnak egy (20) általános képletű fluorenollá történő redukcióját foglalja magában, amelyhez redukálószerként fémhidridet, például diizobutil-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet használunk.
VII. rekcióvázlat
A VII. reakcióvázlat szerinti eljárásban aciklusos prekurzorokból fluorént állítunk elő. A VII. reakcióvázlat szerinti eljárás azzal kezdődik, hogy a (21) képletű 2-bróm-5-fluor-benzoesav-metil-észtert (22) képletű 2-fluor-jód-benzollal kapcsoljuk például rézpor jelenlétében, emelt hőmérsékleten, ez az eljárás Ullman kapcsolási reakcióként ismert. Ld. M. Sainsbury, Modern Methods of Aryl-Aryl Bond Formation, Tetrahedron 1980, 36, 3327. A metil-észtert bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk, ekkor a megfelelő (23) képletű 2-bifenilkarbonsavat kapjuk. A megfelelő vegyes anhidridet, amelyet a (23) képletű vegyületből például tionil-kloriddal, majd egy erős savval, például trifluormetánszulfonsavval állítunk elő, intramolekuláris Friedel-Crafts acilezési reakcióba visszük (Id. B. Hulin és M. Koreeda, A Convenient, Mild Method fór the Cyclization of 3- and 4-Arylalkanoic Acids via Their Trifluormethansulfonic Anhydride Derivatives, J. Org. Chem. 1984, 49, 207. A (24) képletű vegyület például tömény salétromsavval (25) képletű 4,7-difluor-2-nitro-fluorenonná alakítható. A (25) képletű vegyületből például fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukcióval a (26) képletű megfelelő anilint kapjuk. A dihidro-kinolint acetonnal és katalizátorral, így jóddal reagáltatva, majd a ketont redukálószerrel, így diizobutil-alumínium-hidriddel redukálva (132) képletű vegyületet kapunk.
• · · ·* · ·
-30·»··
Más esetben a (26) általános képletű vegyület keton-csoportját kimerítően metiléncsoporttá redukálhatjuk, például hidrogén-jodiddal, vörös foszforral és ecetsavval, ekkor (27) általános képletű vegyületet kapunk. Ld. M. J. Namkung, T. L. Fletcher és W. H. Wetzel, Derivatives of Fluorene. XX. Fluorofluorenes. V. New Difluoro-2-acetamido-fluorenes fór the Study of Carcinogenic Mechanisms, J. Med. Chem. 1965, 8, 551.
Vili. reakcióvázlat
A Vili. reakcióvázlat szerinti eljárás a (28) általános képletű indolo[2,3fjkinolin N(5) atomjának az alkilezését foglalja magában, amelyet úgy végzünk, hogy a nitrogént egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal alkilezzük.
IX. reakcióvázlat
A IX. reakcióvázlat szerinti eljárás a 2-bifenil-karbonsav nitrálásával kezdődik, amelyet például tömény salétromsavval végzünk, ekkor nitrovegyületek keveréke, többek között 4,2 -dinitro-2-bifenil-karbonsav képződik. A nyers anyagot magas forráspontú oldószerben, például dimetil-acetamidban 150-170°C-on melegítjük, ekkor a 4,2’-dinitro-2-bifenil-karbonsav a megfelelő benzokumarinná ciklizálódik. Ld. G. I. Migachev, Investigations in the Series of Ortho-Substituted Biphenyls. I. Nitration of 2-Biphenyl-carboxylic Acid and the Chemical Properties of its Nitro Derivatives, Zh. Organich. Khim. 1979, 15, 567. A nitrocsoport például fémkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával (31) képletű vegyületet kapunk. A (31) képletű vegyületet acetonnal katalizátor, például jód jelenlétében reagáltatva (159) képletű vegyülethez jutunk. Ha ezt szerves fém reagenssel, például szerves lítium-vagy szerves magnéziumreagenssel visszük reakcióba, olyan közbenső termék keletkezik, amely trialkil-szilánnal, így trietilszilánnal erős protikus sav, például trifluor-ecetsav vagy Lewis sav, például bórtrifluorid jelenlétében redukálható. Ily módon a (32) és (33) regioizomer termékek egyikét vagy mindkettőt kapjuk.
X. reakcióvázlat
A X. reakcióvázlat egy (32) általános képletű dihidro-kinolin redukcióját mutatja be, amelyhez hidrogént és egy fém katalizátort, például szénhordozós palládiumkatalizátort használunk, és eredményként két diasztereomer 1,2,3,4tetrahidrokinolin, a (34) és (35) általános képletű vegyület keverékét kapjuk.
-31 XI. reakcióvázlat
A XI. reakcióvázlaton benzokumarinok aciklusos prekurzorokból történő előállítása látható. Egy (36) általános képletű orto-bróm-anizolt alkil-lítiummal, például n-butil-lítiummal lítiálunk, és azután trialkil-boráttal, például trimetil-boráttal reagáltatunk. A közbenső terméket savval, pédlául híg sósavval hidrolizáljuk, ekkor a megfelelő (37) általános képletű bórsavat kapjuk. Egy (37) általános képletű 2metoxi-fenil-bórsavat palládiumkatalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és vizes bázis, például vizes kálium-karbonát jelenlétében egy (38) általános képletű 2-bróm-5-nitro-benzosav-metil-észterrel kapcsolunk, így (39) általános képletű bifenil-karboxilátot kapunk. Az észtert bázissal, például kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd a savat például tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk. Ezután Lewis savval, például alumínium-trikloriddal intramolekuláris acilezést váltunk ki. A nitrocsopportot például hidrogénnel fémkatalizátor jelenlétében redukáljuk, így a kívánt (40) általános képletű anilint kapjuk. A (40) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorral, például jóddal kezeleve (41) általános képletű dihidrokinolinhoz jutunk. A (41) általános képletű vegyületet szerves fémreagenssel, például szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel reagáltatva, majd a közbenső terméket erős protikus vagy Lewis savval és trialkilszilánnal, például bór-trifluoriddal és trietil-szilánnal kezelve (42) általános képletű vegyületet kapunk.
XII. reakcióvázlat
A XII. reakcióvázlat a (40) általános képletű vegyületek egy alternatív szintézisét mutatja be. Ennek megfelelően egy (37) általános képletű 2-metoxifenil-bórsavat egy (43) általános képletű 2-bróm-5-nitro-benzoesavval kapcsolunk, ·· · · 99 »· 9*
-32ekkor (44) általános képletű bifenil-karbonsavhoz jutunk. A (44) általános képletű vegyületet például tionil-kloriddal kezeljük, majd Lewis savat, így alumíniumtrikloridot adunk hozzá, és például hidrogénnel szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében redukáljuk, akkor (40) általános képletű vegyületet kapunk. A (40) általános képletű vegyületet a XI. reakcióvázlaton leírt módon (42) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
XIII. reakcióvázlat
A XIII. reakcióvázlaton egy (41) általános képletű vegyület és egy szerves fémreagens, például egy szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagens reakciója látható. Az így kapott közbenső termék dehidratációja, amelyet egy savval, például p-toluolszulfonsavval katalizálunk, (45) általános képletű vegyület képződéséhez vezet.
XIV. reakcióvázlat
A XIV. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (41) általános képletű vegyület fémhidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel történő redukcióját foglalja magában, amelynek eredményeként (46) általános képletű vegyület képződik. A (46) általános képletű vegyületet alkohollal, például metanollal vagy tiollal, így propán-tiollal sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében kezelve (47) általános képletű vegyületet (X=O vagy S) kapunk. A (47) általános képletű vegyület ketál részét (X=O) allil-szilánnal és Lewis savval, például trimetil-szilil-trifluormetánszulfonáttal reagáltatva (48) általános képletű vegyülethez jutunk.
XV. reakcióvázlat
A XV. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (42) általános képletű vegyület nitrogénatomjára védőcsoportot viszünk be, ami úgy történik, hogy először erős bázissal, például n-butil-lítiummal deprotonáljuk, majd egy anhidriddel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatjuk. A (49) általános képletű vegyületet egy borán-származékkal, például borán-tetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd a reakcióelegyet oxidatív módon, például bázikus hidrogén* ··· » · * »««· ν’ peroxidot alkalmazva dolgozzuk fel, így az (50) és (51) általános képletű két diasztereomer 3-hidroxi-tetrahidro-kinolin keverékét kapjuk. Az izomerek elválasztása, majd jellemző oxidálószerrel, például piridínium-klcr-kromáttal végzett oxidációja, és a védőcsoport erős savval, például trifluor-ecetsavval történő eltávolítása után az (52) és (53) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy egy (50) vagy (51) általános képletű vegyületet például piridínium-klór-kromáttal oxidálunk, azután a C(4)-helyzetben erős bázissal, például nátrium-hidriddel deprotonálunk, és alkilezőszerrel, például metiljodiddal alkilezünk. Erős savval, például trifluor-ecetsavval eltávolítva a védőcsoportot (54) általános képletű vegyületet kapunk.
-33 XVII. reakcióvázlat
A XVII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (64) általános képletű (Z=O) 3nitro-fenol vagy egy (64) általános képletű (Z=NH) 3-nitro-anilin acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy trimetil-acetil-kloriddal végzett acilezésével kezdődik, ekkor (65) általános képletű vegyület képződik. A nitrocsoport például hidrogénnel fém-katalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciójával a megfelelő (66) általános képletű anilint kapjuk. A (66) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorral, például jóddal kezelve (67) általános képletű vegyülethez jutunk. A védőcsoport savval vagy bázissal történő eltávolítása után, majd a megfelelő anilint vagy fenolt egy (68) általános képletű βketoészterrel Lewis sav, így cink-klorid jelenlétében reagáltatva az (57), (69), (70) és (71) általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet kapunk. A fenol fentebb leírt ciklizálása Pechmann reakcióként ismert. Ld. S. Sethna és R. Phadke, The Pechmann Reaction, Organic Reactions 1953, 7, 1. Az anilin fentebb leírt ciklizálását Knorr ciklizációként ismerik. Ld. G. Jones, Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis, a Comprehensive Heterocyclic Chemistry című munkában, Katritzky, A. R.; Rees, C. W. eds. Pergamon, New York, 1984, Vol. 2. chap. 2.08, 421-426. Egy (69) általános képletű vegyületet savval, pédlául p-toluolszulfonsavval kezelve (57) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
-34Emellett egy (71) általános képletű vegyületet például p-klór-fenollal reagáltatva (57) általános képletű vegyületet kaphatunk.
XX. reakcióvázlat
A XX. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (77) általános képletű védett 6-aril1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinból indul ki, amelyet a II. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő. Egy (77) általános képletű vegyületet borán-komplexszel, például borán-tetrahidrofuránnal hidroborálunk, majd a reakcióelegyet oxidatívan, bázikus hidrogén-peroxid alkalmazásával feldolgozzuk, ekkor (78) általános képletű 3hidroxi-tetrahidrokinolint kapunk. Az alkoholt jellemző oxidálószerrel, például piridínium-klór-kromáttal oxidáljuk, majd a védőcsoportokat erős savval, például trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, így (79) általános képletű vegyülethez jutunk.
XXI. reakcióvázlat
A XXI. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (80) általános képletű aril-bórsavat és egy (81) általános képletű 4-bróm-anilint például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium katalizátor jelenlétében keresztkapcsolási reakcióba viszünk, így (82) általános képletű helyettesített 4-amino-bifenilvegyületet kapunk. Alkil-metil-ketonnal, például acetonnal vagy 2-butanonnal végzett Skraup-reakció (83) általános képletű vegyülethez vezet.
XXII. reakcióvázlat
A XXII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (84) általános képletű 4-bróm-2metil-anilin és aceton Skraup-reakcióját mutatja, amelynek eredményeként (58) általános képletű vegyület képződik. Ennek a (85) általános képletű vegyületnek és egy (80) általános képletű aril-bórsavnak a palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakciója, amelyhez katalizátorként például tetrakisz(trifenilfoszfin)palládiumot használunk, (86) általános képletű vegyületet eredményez.
XXIII. reakcióvázlat • · · · · · · • · «· · · • · · · · • · · · · • · · ·· · · ···· · ·
-35Α XXIII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (87) általános képletü aminobenzokumarin és egy propargil-acetát rézsó, így réz(l)-kllorid jelenlétében végzett reakcióját mutatja, amikoris (88) általános képletü vegyület képződik. Ld. N. R. Easton és D. R. Cassady, A Növel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines., J. Org. Chem. 1962, 27, 4713, és N. R. Easton és G. F. Hennion, Metál Catalyst Process fór Converting □-Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline; 3 331 846 (1967) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
XXIV. reakcióvázlat
A XXIV. reakcióvázlat szerinti eljárás benzokumarin aciklusos prekurzorokból történő előállítását foglalja magában. Igy egy (89) általános képletü orto-bróm-anizolt például n-butil-lítiummal lítiálunk, majd trialkil-boráttal, például trimetil-boráttal reagáltatunk. A közbenső terméket például híg sósavval hidrolizáljuk, ekkor a megfelelő, (90) általános képletü bórsavat kapjuk. A (90) általános képletü 2-metoxi-fenil-bórsavat palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium és kálium-karbonát jelenlétében (91) általános képletü 2-bróm-5-nitro-benzoesav-metil-észterrel kapcsoljuk, ekkor (92) általános képletü bifenil-karboxiláthoz jutunk. Az észtert például kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd a savat például tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk. Ezt követően Lewis savval, például alumínium-trikloriddal intramolekuláris FriedelCrafts acilezést váltunk ki. A nitrocsoportot például hidrogénnel, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukálva a kívánt, (87) általános képletü anilinhez jutunk. A (87) általános képletü vegyületet acetonnal és jóddal (88) általános képletü dihidrokinolinná alakítjuk. A (88) általános képletü vegyület például diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukciója, majd a közbenső termék például bór-trifluoriddal és trietil-szilánnal történő kezelése eredményeként (93) általános képletü vegyület képződik.
XXV. reakcióvázlat • · · ·
-36Α XXV. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (88) általános képletű vegyület redukálószerrel, például diizobutil-alumínium-hidriddel (94) általános képletű vegyületté történő redukcióját foglalja magában. A benzil-alkohol például tionilkloriddal bázis, például trietil-amin jelenlétében történő kilépőcsoporttá alakítása után gyűrűzárás játszódik le, és (93) általános képletű vegyületet kapunk.
• · · · · · · • «··· ····
XXVI. reakcióvázlat
A XXVI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (88) általános képletű vegyületből indul ki, amelyet szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel viszünk reakcióba, majd a képződött közbenső terméket p-toluolszulfonsavval kezeljük, így (95) általános képletű vegyülethez jutunk.
XXVII. reakcióvázlat
A XXVII. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (33) általános képletű vegyület nitrogénatomjára bázissal, például n-butil-lítiummal végzett kezeléssel, majd acilezőszerrel, így di(terc-butil)-dikarbonáttal védőcsoportot vezetünk be. Az olefin ozonolízise (96) általános képletű vegyületet eredményez. A védőcsoportot ezután például trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, így (97) általános képletű vegyületet kapunk.
XXVIII. reakcióvázlat
A XXVIII. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (96) általános képletű vegyületet például nátrium-hidriddel vagy lítium-diizopropil-amiddal deprotonálunk, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltatunk, így monoalkilezett termékhez vagy mono- és dialkilezett termékek elegyéhez jutunk. A védőcsoport például trifluor-ecetsavval történő eltávolítása után a (98) és (99) általános képletű vegyületek egyikét vagy azok keverékét kapjuk.
XXIX. reakcióvázlat
A XXIX. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (97) általános képletű vegyületet például nátrium-bór-hidriddel redukálunk, a kapott alkoholt « * • · ·
-37savval, például p-toluolszulfonsavval kezelve dehidratáljuk, ekkor (1A) általános képletű vegyületet kapunk. Az (1A) általános képletű vegyület nitrogénatomját ezután bázissal, például n-butil-lítiummal végzett kezeléssel és acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatva megvédjük, így (2A) általános képletű vegyületet kapunk. A (2A) általános képletű vegyületet boránszármazékkal, például borán-tetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd a reakcióelegyet oxidatív módon, például bázikus hidrogén-peroxid alkalmazásával feldolgozzuk, így 3-hidroxi-tetrahidrokinolint kapunk. Az alkoholt jellemző oxidálószerrel, például króm-trioxiddal oxidálva (3A) általános képletű vegyülethez, és a védőcsoportot erős savval, például trifluor-ecetsawal eltávolítva (4A) általános képletű vegyülethez jutunk.
XXX. reakcióvázlat
A XXX. reakcióvázlat szerinti eljárás azzal kezdődik, hogy egy (41) általános képletű vegyület nitrogénatomjára bázissal, például n-butil-lítiummal végzett kezeléssel, majd acilezőszerrel, így di(terc-butil)-dikarbonáttal végzett reakcióval védőcsoportot vezetünk be. A terméket borán-származékkal, például borántetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd például bázikus hidrogén-peroxid alkalmazásával oxidatív módon végzett feldolgozással (5A) általános képletű 3hidroxi-tetrahidrokinolinná alakítjuk. Azután az alkoholt például króm-trioxiddal oxidáljuk, így (6A) általános képletű vegyület képződik. A védőcsoport például trifluor-ecetsawal történő eltávolítása után (7A) általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel reagáltatjuk, majd a közbenső termék hemiketált például p-toluolszulfonsavval dehidratáljuk, így (8A) általános képletű vegyületet kapunk.
XXXI. reakcióvázlat
A XXXI. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (7A) általános képletű vegyületet szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel viszünk reakcióba, majd a közbenső termékként képződött hemiketált például trifluor-ecetsavval és trietil-szilánnal redukáljuk, így (9A) általános képletű vegyületet kapunk.
• · ·
-38XXXII. reakcióvázlat
A XXXII. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (6A) általános képletű vegyületet szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel viszünk reakcióba, és azután a közbenső termékként képződött hemiketált például trifluor-ecetsawal és trietil-szilánnal redukáljuk, így a (10A) és (11 A) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyét kapjuk.
XXXIII. reakcióvázlat
A XXXIII. reakcióvázlat szerinti eljárás azzal indul, hogy egy (42) általános képletű vegyület nitrogénatomjára bázissal, például n-butil-lítiummal végzett kezeléssel, majd acilezőszerrel, így di(terc-butil)-dikarbonáttal végzett reakcióval védőcsoportot vezetünk be. A vegyületet boránnal, például borántetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd a reakcióelegyet például bázikus hidrogénperoxid alkalmazásával oxidatív módon feldolgozzuk, így a 3-hidroxi-tetrahidrokinolin (13A) és (14A) általános képletű két diasztereomerjét kapjuk. Az egyes diasztereomereket külön-külön például króm-trioxiddal oxidálhatjuk, ekkor (15A) és (16A) általános képletű 3-keto-tetrahidrokinolint kapunk, amelyekről azután a védőcsoportot például trifluor-ecetsawal eltávolíthatjuk, és ekkor (17A) és (18A) általános képletű vegyületekhez jutunk.
XXXIV. reakcióvázlat
A XXXIV. reakcióvázlat szerint egy (6A) általános képletű vegyületet szerves lítium- vagy szerves magnézium-reagenssel reagáltatunk. Ezután a nitrogénatomról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a hemiketált például trifluorecetsawal dehidratáljuk, így (19A) általános képletű vegyületet kapunk.
XXXV. reakcióvázlat
A XXXV. reakcióvázlat első lépésében egy (20A) képletű vegyületből és acetonból Skraup-reakcióval (21 A) képletű vegyületet állítunk elő. Ezt szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel visszük reakcióba, majd a képződött
-39közbenső termék hemiketált például trifluor-ecetsavval és trietil-szilánnal redukáljuk, ennek eredményeként (22A) általános képletű vegyülethez jutunk. A (22A) általános képletű vegyület nitrogénatomjára bázissal, például n-butillítiummal végzett kezeléssel, majd acilezőszerrel, így di(terc-butil)-dikarbonáttal történő reagáltatással védőcsoportot vezetünk be. A terméket borán-komplexszel, például borán-tetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd a reakcióelegyet például bázikus hidrogén-peroxid alkalmazásával oxidatív módon feldolgozzuk, ekkor a megfelelő 3-hidroxi-tetrahidro-kinolin két diasztereomerjének elegyét kapjuk, amelyet például króm-trioxiddal oxidálunk, így 3-keto-tetrahidrokinolinhoz jutunk. A 3-keto-tetrahidrokinolinok keverékét a védőcsoport eltávolítására például trifluorecetsavval kezeljük, és így (23A) és (24A) általános képletű vegyületeket kapunk.
XXXVI. reakcióvázlat
A XXXVI. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően egy (13A) vagy (14A) általános képletű vegyület oxigénatomját alkilezzük. Ez úgy történik, hogy a vegyületeket bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltatjuk, végül a nitrogénatomról a védőcsoportot például trifluor-ecetsavval eltávolítjuk, és így [a 13A) általános képletű vegyületből] (25A) általános képletű vegyületet vagy [a 14A) általános képletű vegyületből] (26A) általános képletű vegyületet kapunk.
XXXVII. reakcióvázlat
A XXXVII. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (17A) általános képletű vegyületet szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel viszünk reakcióba, majd a képződött tercier alkoholt például Burgess reagenssel [(metoxi-karbonilszulfamoil)-trietil-ammónium-hidroxid, belső só] dehidratáljuk, így (27A) általános képletű vegyületet kapunk.
LIV. reakcióvázlat
-40• · ·· ·· ······ • · · · · · · • · ··· « ·· · • · · · · ·
Az LIV. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (62A) általános képletű vegyületet például nátrium-hidriddel deprotonálunk, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltatva (81A) általános képletű vegyületté alakítunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentebb leírt eljárásokon bizonyos módosítások végezhetők, amelyek a jelen találmány keretein belül maradnak.
A jelen találmány a továbbiakban néhány új eljárást bocsát rendelkezésre a találmány szerinti vegyületek előállítására. Ezen eljárásokat egy vagy több, az előzőekben ismertetett reakcióvázlaton bemutattuk, és részletesen a következőkben írjuk le.
Az 1. eljárás a II. reakcióvázlaton látható, és 4-bróm-anilin [(6) képletű vegyület] 6-bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinná [(7) képletű vegyületté] történő alakításával kezdődik, amelyhez 0,01 M-10 M acetont és 0,01-100 mól% egy vagy több katalizátort (például p-toluolszulfonsavat, kénsavat, hidrogén-kloridot, bórtrifluorid-éterátot, magnézium-szulfátot vagy jódot) használunk -20°C és 300°C közötti hőmérsékleten. Olyan adalékokat, amelyek a polimerizációt gátolják, például 4-(terc-butil)-katecholt is alkalmazhatunk a katalizátor(ok) mellett. Ezután az anilin nitrogénatomját védjük meg. Például a terc-butil-karbamát formában történő védéshez egy (7) képletű vegyületet oldószerrel (jellemző oldószerek például a toluol, a dietil-éter, a tetrahidrofurán) készült oldatban erős bázissal (például n-butil-lítiummal, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel) reagáltatunk -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten, majd di(terc-butil)-dikarbonáttal viszünk reakcióba -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten, a reakció eredményeként (8) képletű 6helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk. Az 1. eljárás fontos lépései akkor kezdődnek, amikor a (8) képletű vegyület halogénatomját (például brómatomját) lítiummal helyettesítjük egy lítium-halogén kicserélődési reakcióban, ehhez a (8) képletű vegyület oldatát (jellemző oldószerek a toluol, a dietil-éter, a tetrahidrofurán) alkil-lítiummal (például terc-butil-lítiummal, n-butil-lítiummal) 100°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy egy reakcióképes fémmel vagy fémekkel, például magnéziummal, így fémmagnéziummal (forgáccsal • ·
-41 vagy porral) vagy cinkkel való kezeléssel és jóddal vagy etilén-dibromiddal közömbös oldószerben (jellemző oldószerek többek között a dietil-éter, tetrahidrofurán, a pentán) -20°C és 200°C közötti hőmérsékleten visszük reakcióba. A szerves lítium vagy szerves magnézium közbenső terméket azután egy trialkil-boráttal (például trimetil-boráttal, triizopropil-boráttal) reagáltatjuk 100°C és 100°C közötti hőmérsékleten. A szerves borát közbenső terméket savval (például híg vizes hidrogén-klorid-oldattal vagy kénsavval) -40°C és 100°C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, ekkor bórsav [például 6-bór-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin: (9) képletű vegyület] képződik. Eljárhatunk úgy is, hogy a szerves lítium vagy magnézium közbenső termékeket szerves ón reagenssel (például trimetil-ónkloriddal, tributil-ón-kloriddal stb.) reagáltatjuk -100°C és 200°C közötti hőmérsékleten, ekkor trialkil-ón-kinolinoil-vegyületet kapunk, amely a J. K. Stíllé és munkatársai által a 4-Methoxy-4’-nitrobiphenyl című cikkben, az Organic Syntheses 1992, 71. 97 irodalmi helyen, és a Τ. N. Mitchell által a PalladiumCatalyzed Reactions of Organotin Compounds című cikkben, a Synthesis 1992, 803 irodalmi helyen leírt kapcsolási reakcióban felhasználható. A (9) képletű vegyület oldatát (jellemző oldószerek a toluol, a DME, a dimetil-formamid) egy kapcsló partnerrel (egy aril, heteroaril- vagy vinil-bromiddal; egy aril-, heteroarilvagy vinil-jodiddal; vagy egy aril-, heteroaril- vagy vinil-trifláttal) katalitikus mennyiségű palládium [például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium, allil-palládiumklorid dimer, bisz(trifenil-foszfin)-palládium-diklorid] és vizes bázis (például nátriumkarbonát, kálium-karbonát) jelenlétében -40°C és 200°C közötti hőmérsékleten reagáltatva (10) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk. A (10) általános képletű vegyületről a védőcsoportot például savval (így trifluor-ecetsavval) -80°C és 200°C közötti hőmérsékleten eltávolítjuk, ekkor például a (4) általános képletű megfelelő 6-helyettesített-1,2-dihidrokinolinhoz jutunk.
A 2. eljárást a III. reakcióvázlat szemlélteti, és egy (8) képletű 6-halogén1,2-dihidro-N-1 védett kinolin oldatának (jellemző oldószerek többek között a toluol, a DME, a dimetil-formamid) egy szerves bórvegyülettel (például fenilbórsavval, 3-nitro-fenil-bórsavval) vagy egy szerves ónvegyülettel [tributil-fenil• · ·· · • · « « · ·
-42·· ónnal vagy trimetil-(4-metoxi-fenil)-ónnal] a kapcsoló partner és a palládium [például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, allil-palládium-klorid dimer, bisz(trifenilfoszfin)-palládium-diklorid] katalitikus mennyiségének és egy vizes bázisnak (például nátrium-karbonátnak, kálium-karbonátnak) a jelenlétében -40°C és 200°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatását foglalja magában, amelynek eredményeként (10) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1 védett kinolin képződik. A (10) általános képletű vegyületről a védőcsoportot savval (például trifluor-ecetsavval) -80°C és 200°C közötti hőmérsékleten eltávolítjuk, ekkor (4) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidrokinolint kapunk.
A 3. eljárás a XI. reakcióvázlaton látható, és benzokumarinok aciklusos prekurzorokból történő előállítására alkalmas. Ennek értelmében egy (36) általános képletű orto-bróm-anizolt egy alkil-lítiummal (például n-butil-lítiummal, terc-butil-lítiummal) -100°C és 80°C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben (jellemző oldószerek többek között a toluol, a dietil-éter, a tetrahidrofurán) lítiálunk, majd egy trialkil-boráttal (például trimetil-boráttal, triizopropil-boráttal) -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A közbenső terméket savval (például híg sósavval vagy kénsavval) -40°C és 100°C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, így a megfelelő (37) általános képletű 2-metoxi-fenil-bórsavat kapjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a szerves lítium vagy szerves magnézium közbenső terméket trialkil-ón-halogeniddel (például trimetil-ón-kloriddal, tributil-ón-kloriddal stb.) 100°C és 200°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, ennek eredményeként trialkilón-aril vegyületet kapunk, amely az 1. eljárásban leírt kapcsolási eljárásokban felhasználható. A 3. eljárás fontos lépése a (37) általános képletű 2-metoxi-fenilbórsav 2-halogén-5-nitro-benzoesav-származékkal (jellemző származékok többek között a sav; számos észtere, ezen belül a metil-, etil-, allil-, terc-butil-, fenilésztere; az amidjai, ezen belül a dimetil-, metil-, diallil-, allil-, dibenzil-amid) palládiumkatalizátor [például tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium, allil-palládiumklorid dimer, bisz(trifenil-foszfin)palládium-diklorid] és vizes bázis (például nátriumkarbonát, kálium-karbonát) jelenlétében -40°C és 200°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása, amelynek eredményeként (39) általános képletű biarilkarboxilát képződik. A terméket, amelyet sav kapcsolópartner alkalmazásakor ···· ···« ·* ·* ·»>
-43 kapunk, közvetlenül felhasználhatjuk; más esetben az észtert vagy az amidot vizes bázissal (például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal) vagy vizes savval (például trifluor-ecetsavval, sósavval, kénsavval) -60°C és 300°C közötti hőmérsékleten a védőcsoport eltávolítására hidrolizáljuk. A savat például tionilkloriddal közömbös oldószerben (jellemző oldószerek többek között a metiléndiklorid, a toluol vagy az 1,2-diklór-etán) -80 és 300°C közötti hőmérsékleten savkloriddá alakítjuk. Ezután egy közömbös oldószerben (jellemző oldószerek a metilén-diklorid, a toluol vagy az 1,2-diklór-etán) Lewis savval (például alumíniumtrikloriddal, bór-trifluoriddal) -80°C és 300°C közötti hőmérsékleten a savklorid intramolekuláris ciklizációját (acilezését) váltjuk ki, és ekkor nitro-benzokumarin keletkezik. A nitro-benzokumarin nitrocsoportjának például 101-2026 kPa hidrogénnyomás alatt fémkatalizátor (például szénhordozós palládium, platinadioxid) jelenlétében végzett hidrogénezése a kívánt (40) általános képletű aminobenzokumarinhoz vezet. A (40) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorként jóddal reagáltatva (41) általános képletű kumarino[3,4-f]kinolint kapunk, amint azt az 1. eljárással kapcsolatban leírtuk. A (41) általános képletű vegyületet közömbös oldószerrel készült oldatban, -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten szerves lítium- vagy szerves magnéziumreagenssel visszük reakcióba, így egy adduktumot kapunk. Ezt közömbös oldószerrel (például metilén-dikloriddal vagy toluollal) készült oldatban erős protikus savval vagy Lewis savval és trialkil-szilánnal (például bór-trifluoriddal, vagy trifluor-ecetsavval és trietil-szilánnal vagy metil-difenil-szilánnal) -80°C és 200°C közötti hőmérsékleten redukálhatjuk, így (42) általános képletű 5H-kromeno[3,4-f]kinolinhoz jutunk.
A 4. eljárást a XIII. reakcióvázlat mutatja be, eszerint egy (41) általános képletű kumarino[3,4-f]kinolint közömbös oldószerrel Gellemző oldószerek többek között a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a toluol) készült oldatban szerves fémreagenssel, például szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagenssel 100°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az így képződött közbenső terméket oldatban (jellemző oldószerek többek között a metilén-diklorid, az etanol vagy a toluol) savval (például para-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval) dehidratáljuk, így (45) általános képletű 5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk.
• *·· • «
-44Αζ 5. eljárás, amely a XVII. reakcióvázlaton látható, azzal kezdődik, hogy egy (64) általános képletű vegyületet, például egy 3-nitro-aril-vegyületet, így egy 3nitro-fenolt (Z=O), 3-nitro-anilint (Z=NH) vagy 3-nitro-tiofenolt (Z=S) egy acilezőszerrel [például di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy trimetil-acetil-kloriddal] bázis [például 4-dimetil-amino)-piridin, trietil-amin, piridin] jelenlétében vagy távollétében közömbös oldószerben (jellemző oldószerek többek között a metilén-diklorid, a tetrahidrofurán, a toluol) -100°C és 200°C közötti hőmérsékleten acilezünk, ekkor egy (65) általános képletű 5-védett-3-nitro-aril-vegyületet kapunk. A nitrocsoport 101-2026 kPa nyomású hidrogénnel fémkatalizátor (például szénhordozós palládium, platina-dioxid) jelenlétében végzett redukciója a (66) általános képletű megfelelő 5-védett-3-amino-aril-vegyülethez vezet. A (66) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorként jóddal kezelve, és 1,2-dihidrokinolinnal reagáltatva (67) általános képletű 5-védett-1,2-dihidrokinolint kapunk, amint azt az 1. eljárással kapcsolatban leírtuk. A védőcsoport savval (például sósavval, trifluorecetsaval, kénsavval) vagy bázissal (például nátrium-hidroxiddal) -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten történő eltávolítása, majd a megfelelő anilin vagy fenol (68) általános képletű β-keto-észterrel Lewis sav (például cink-klorid, bór-trifluorid, alumínium-triklorid) jelenlétében -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása után az (57), (69), (70) és (71) általános képletű négy lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolin vegyület közül egyet vagy többet kapunk. Egy (69) általános képletű vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a toluol, a metilén-diklorid) savval (például para-toluolszulfonsavval, sósavval) -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten (57) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Emellett egy (71) általános képletű vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a toluol, a metilén-diklorid) például p-klór-fenollal reagáltatva szintén (57) általános képletű vegyületet kapunk.
A 6. eljárás az 5. eljárás egy módosított változata. Egy 3-amino-aril-, előnyösen egy 3-amino-tioaril-vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a dietil-éter, tetrahidrofurán, a toluol) erős bázissal (például nátriumhidriddel, n-butil-lítiummal) -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd acilezőszerrel [jellemző acilezőszerek többek között a di(terc-butil)• · >
» «« « ·
-45dikarbonát, a trimetil-acetil-klorid, az ecetsavanhidrid] -100°C és 200°C közötti hőmérsékleten viszünk reakcióba, így a megfelelő (66) általános képletű (Z=S) 5védett-3-amino-aril-vegyületet kapjuk. A (66) általános képletű vegyület (Z=S) (57), (69), (70) és (71) (Z=S) általános képletű lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolinná való átalakítása az 5. eljárásban leírtak szerint történik.
A jelen találmány további tárgyát új közbenső termékek képezik, amelyek a jelen találmány szerinti szteroid modulátor vegyületek előállítására használhatók. A jelen találmány szerinti közbenső termékek (XXII) és (XXXII) általános képletű vegyületek, a képletekben
Z jelentése O, S vagy NR1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, R2C=O, R2C=S, R3OC=O,
R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S vagy r3r4nc=O általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R® jelentése hidrogénatom, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, r3sC=O, r30C=S, R3SC=S vagy r3r4NC=O általános képletű csoport, ahol R2, r3 és R4 jelentése a fenti;
R6 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, hidroxi-metilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy • .. · M « · « · « « · · · « 14« « «·« • *>««!* · ·*’<'···»«· ** ·* ·*..
R8 és R9 R10 r14
R15
-46alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R8 és R9 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport, R2C=O, R2C=S, R30C=0, R3SC=O, r30C=S, R3SC=S vagy r3r4nc=O általános képletű csoport, ahol R2-R4 jelentése a fenti; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, r3o, HOCH2, R3OCH2 csoport, F, Cl, Br I, ciano-, r3r4n vagy perfluor-alkil-csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fenti; és jelentése F, Cl, Br, I atom, B(OR16)2, SnR17R18Rl9 vagy OSO2R2Q általános képletű csoport, ahol R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, R17_R19 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, R2O vagy heteroarilcsoport,
R28 jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-, perfluor-alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport, és • a 4R * »· MM · · · · · · « 4 ·** « »»* « · 4 - . » ·*«· *» ·' »·
-47 R2 jelentése a fenti.
Jellemző közbenső vegyületek, amelyek a találmány szerinti szteroid modulátor vegyületek előállítására használhatók, többek között a következők: 1,2dihidro-2,2,4-trimeti!-5-kumarino[3,4-f]kinolin (159. vegyület); 9-fluor-1,2-di-hidro2,2,4-trimetil-5-kumarino[3,4-f[kinolin (207. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (208. vegyület); 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5kumarino[3,4-f]kinolin (209. vegyület).
A jelen találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a fenti vegyületek racemátjai, sztereoizomerjei és ezek keverékei, ezen belül az izotóppal és radioaktívan jelzett vegyületek is. Az ilyen izomerek standard rezolválási eljárásokkal, így frakcionált kristályosítással és királis oszlopon való kromatografálással elválaszthatók.
Amint fentebb megjegyeztük, a jelen találmány szerinti bármelyik szteroid modulátor vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálhatjuk biológiai állapotok vagy rendellenességek emlősökben, és előnyösebben humán betegekben történő kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ezekben a gyógyászati készítményekben alkalmazható speciális hordozók igen különbözőek lehetnek a kívánt, például intravénás, orális, topikális, kúp formájában történő vagy parenterális adagolási módtól függően.
Amikor orális folyékony dózisformájú készítményt (például szuszpenziókat, elixireket és oldatokat) állítunk elő, jellemző gyógyszerészeti közegeket, így vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítő anyagokat, konzerválószereket, színező anyagokat és hasonlókat alkalmazhatunk. Hasonlóképpen az orális szilárd dózisformák (például porok, tabletták és kapszulák) előállításához hordozóanyagokat, például keményítőket, cukrokat, hígítóanyagokat, granulálószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket és hasonlókat használhatunk. A könnyű adagolhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb dózisformák a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények esetében.
Parenterális adagolásra a hordozó jellemzően steril víz, noha más komponenseket, amelyek az oldhatóságot könnyítik vagy konzerválószerként
• ······
-48szolgálnak, szintén a készítménybe foglalhatunk. Ezenfelül injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, amelyekhez megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat használunk.
Topikális adagolás céljára a jelen találmány szerinti vegyületeket nedvesítő bázisok, így kenőcsök vagy krémek felhasználásával formulálhatjuk. Megfelelő kenőcs alapok például a vazelin, a vazelin és illékony szilikonok, lanolin és a vízaz-olajban emulziók, például az Eucerin™ (Beiersdorf). Megfelelő krém alapok például a Nivea™ krém (Beiersdorf), hideg krém (USP), Purpose Cream^M (Johnson & Johnson) hidrofil kenőcs (USP) és Lubriderm™ (Warner-Lambert).
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket és vegyületeket általában dózisegység (például tabletta, kapszula stb.) formájában kb. 1 pg/kg testtömeg és 500 mg/kg testtömeg, előnyösebben kb. 10 pg/testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg, és legelőnyösebben kb. 20 pg/kg és 100 mg/kg testtömeg közötti mennyiségben adagoljuk. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény azon mennyisége, amelyet a betegnek beadunk, számos tényezőtől, többek között, korlátozás nélkül, a kívánt biológiai hatástól, a beteg állapotától és a betegnek a szerrel szembeni toleranciájától függ.
A találmány szerinti vegyületek rádió- vagy izotóp-jelzett formában sejtháttérben vagy extraktumban a PR, ER, GR vagy MR jelenlétét meghatározó vizsgálatokban ligandumként használhatók. Különösen alkalmasak a progeszteron receptor szelektív aktiválására, és ezért az ilyen receptorok jelenlétének meghatározására akkor is használhatók, ha más szteroid receptorok vagy rokon intracelluláris receptorok vannak jelen.
A találmány szerinti vegyületek szteroid receptorokkal szembeni szelektív specifitásuk miatt szteroid receptorok in vitro tisztítására is használhatók. Az ilyen tisztítást úgy végezzük, hogy a szteroid receptort tartalmazó mintát egy vagy több jelen találmány szerinti vegyülettel keverjük, a vegyületek a kiválasztott receptorokhoz kötődnek, és azután a ligandum/receptor kombinációt a szakember által ismert elválasztási eljárásokkal elkülönítjük. Ezek az eljárások többek között az oszlopkromatográfia, a szűrés, centrifugálás, jelzés és fizikai elválasztás, és antitesttel törénő komplexképzés és hasonlók.
• ♦ · ·· ·
-49A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények előnyösen az itt leírt betegségek és állapotok kezelésére használhatók. Ebben a vonatkozásban a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények különösen hasznos humán termékenység modulátorok, és női és férfi szteroidfüggő betegségek és állapotok, így hormon-helyettesítő terápia, diszfunkcionális méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia és különféle hormonfüggő rákos megbetegedések, így mell-, petefészek-, endometrium- és prosztatarák kezelésére használhatók. A jelen találmány szerinti GR és MR aktív vegyületek és készítmények jó hatással vannak a szénhidrát-, fehérje- és lipidmetabolizmusra, az elektrolit és vízegyensúlyra, valamint a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun-, vázizom- és más szerv- és szövetrendszerek működésének is modulátorai.
A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények számos előnnyel rendelkeznek a korábban ismert szteroid- és nemszteroid vegyületekkel szemben.
Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények számos előnyt mutatnak a korábban ismert szteroid modulátor vegyületekhez hasonlítva. Például a PR különösen hatásos aktívátorai, előnyösen a PR-re 50% maximális aktiváló hatást fejtenek ki kisebb mint 100 nM, előnyösen kisebb mint 50 nM, előnyösebben 20 nM és legelőnyösebben 10 nM vagy kisebb koncentrációban. A jelen találmány szerinti szelektív vegyületek nem fejtenek ki nemkívánt keresztreaktivitást más szteroid receptorok vonatkozásában, amint az a mifepriszton (RU486; Roussel Uclaf), egy ismert PR antagonista esetében tapasztalható, amely nemkívánt kereszt-reaktivitást gyakorol a GR és AR receptorokra, ezáltal korlátozza a hosszú időn át történő krónikus adagolást. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek kis szerves molekulák, ezért könnyen szintetizálhatok, stabilabbak és könnyebben adagolhatok orális dózisformákban, mint az ismert szteroid vegyületek.
• · ·· · · ···· ····
-50A találmányt a következőkben az alábbi nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-fenil-kinolin [100, vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (5) általános képletű vegyület, amelyben Rl jelentése fenilcsoportl
Egy lánggal szárított gömblombikba, amelyet mágneses keverővei láttunk el, 15 mg (60 pmol) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-kinolint és 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 3 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk. A lombikot több alkalommal evakuáljuk, majd nitrogénnel átöblítjük a maradék oxigén eltávolítására, és azután hidrogént vezetünk bele. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd CeliteTM rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 7,8 mg (52%) 100. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. A 100. vegyület adatai: Rf=0,71 (szilikagél, hexán:EtOAc=3:1). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=4,0Hz, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 6,53 (d, J=4,1Hz, 1H); 3,71 (széles s, 1H); 2,98 (m, 1H); 1,79 (dd, J=4,0Hz, 8,0Hz, 1H); 1,41 (d, J=4,0Hz, 3H); 1,23 (d, J=8,0Hz, 6H).
2. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(1.2.3-tiadiazol-5-il)-kinolin [101, vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben Rl=2.3.4-tiadiazolilcsoport]
Egy mágneses keverővei és vízáramos visszafolyató hűtővel ellátott 250 mles száraz gömblombikba 0,990 g (5,59 mmol) 4-(1,2,3-tiadiazolil)-anilint és katalitikus menynyiségű (kb. 50 mg) jódot mérünk, majd 70 ml HPLC minőségű acetonban oldunk. A kapott vörös oldatot állandó keverés és visszafolyatás közben 60 órán át forraljuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük, (hexán:etil-acetát=3:1; rövidhullámhosszú UV fényben vizsgálva a termék ragyogó kék foltot ad). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 2,0 g CeliteTM_t adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott
-51 szabadonfolyó port 70 g szilikagél 60 adszorbensen (240 mesh, hexán:EtOAc=5:1) kromatográfiásan tisztítjuk, így 258 mg (18%) 101. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában: Rf=0,35 (hexán:etil-acetát=3:1). A 101. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 7,86 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,70 (dd,
J=8,4Hz, 2,1Hz, 1H); 7,34 (s, 1H); 6,19 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,09 (s, 1H); 3,29 (széles s, 1H); 1,87 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,02 (s, 6H).
3. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(1.3-oxazol-5-il)-kinolin [102. vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=5-oxazolilcsoport]
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti eljárást követve 460 mg (287 mmol) 4(1,3-oxazol-5-il)-anilinből állítjuk elő, így 299 mg (1,22 mmol, 43%) 102. vegyületet kapunk világosbarna szilárd anyagként. Rf=0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). A 102. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,40 (d, J=1,99Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,26 (dd, J=8,2Hz, 2,0Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,10 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,06 (s, 1H); 3,23 (széles s, 1H); 1,79 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,00 (s, 6H).
4. példa
6-(4.5-Diklór-imidazol-1-il)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin Í103, vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=4.5-diklórimidazol-1-il-csoportl
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti eljárást követve 1,0 g (44 mmol) 4-(4,5diklór-imidazol-1 -il)-anilinből állítjuk elő, így 234 mg (17%) 103. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. Rf=0,26 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). A 103. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, Οθϋθ): 7,12 (s, 1H); 6,66 (d, J=2,3Hz, 1H); 6,44 (dd, J=8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 5,90 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 3,20 (széles s, 1H); 1,66 (d, J=1,4Hz, 3H); 0,99 (s, 6H).
-525. példa
6-(4-Bróm-1-metil-pirazol-3-ih-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [104. vegyület. az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=4-bróm-1-metilpirazol-3-il-csoport]
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti eljárást követve 1,0 g (44 mmol) 4-(4bróm-1 -metil-pirazoi-3-il)-anilinből állítjuk elő, így 540 mg (41%) 104. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. A 104. vegyület adatai: Rf=0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 7,64 (s, 1H); 7,01 (d, J=1,8Hz, 1H); 6,90 (dd, J=8,0Hz, 1,8Hz, 1H); 6,10 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 3,37 (s, 3H); 3,23 (széless, 1H); 1,75 (d, J=1,2Hz, 3H); 0,99 (s, 6H).
6. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-piridih-kinolin [105. vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1= 3-piridil-csoportl 3-(4-Nitrofenil)-piridin [(2) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3-piridil-csoport] ml kénsavhoz jégfürdőben történő hűtés közben 0°C-on 1,0 g (6,4 mmol) 3-fenil-piridint adunk. A narancs-vörös oldatot élénken keverjük, miközben lassan 1 ml salétromsavat csepegtetünk hozzá. Ekkor egy opálos halványsárga oldat képződik. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd óvatosan 200 g jeget tartalmazó főzőpohárba öntjük. Az oldatot 20%-os nátrium-hidroxidoldattal semlegesítjük, és a képződött opálos fehér szuszpenziót 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 2 x 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,2 g (99%) kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyagként. A 3(4-nitro-fenil)-piridin adatai: Rf=0,47 (szilikagél, metanol: kloroform=5:95); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,99 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,37 (d, J=7,0Hz, 2H); 8,18 (m, 1H); 8,02 (d, J=7,0Hz, 2H); 7,53 (m, 1H).
3-(4-Amino-fenin-piridin [(3) általános képletű vegyület. amelyben Rl=3-piridilcsoportl
-53 Egy lánggal szárított és mágneses keverővei ellátott gömblombikban 131 mg (0,655 mmol) 3-(4-nitro-fenil)-piridint 3 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és az oldathoz 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk.
A lombikot több alkalommal evakuáljuk, azután nitrogénnel öblítjük a maradék oxigén eltávolítására, majd hidrogéngázt vezetünk bele. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd Celite™ rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 105 mg (95%) kívánt amint kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. A 3-(4-amino-fenil)-piridin adatai: Rf=0,17 (szilikagél, metanol:kloroform=5:95). 1HNMR (400 MHz, aceton-d6): 8,77 (d, J=2,3Hz, 1H); 8,42 (dd, J=6,4Hz, 1,6Hz, 1H);
7,88 (m, 1H); 7,41 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,33 (m, 1H); 6,78 (d, J=8,5Hz, 2H); 4,86 (széles s, 2H).
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-piridil)-kinolin [1O5.vegvület, az L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3-DÍridil-csoport]
Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti eljárást követve 105 mg (0,62 mmol) 3(4-amino-fenil)-piridinből állítjuk elő, így 0,5 mg (0,3%) 104. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. A 105. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (s, 1H); 8,58 (d, J=2,5Hz,
1H); 7,48 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,26 (d, J=4,0Hz, 1H); 5,12 (s, 1H); 1,80 (s, 3H), 1,06 (s, 6H).
7. példa
6-(4-Fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin Í106. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =4-fluor-fenil-csoport1 6-Bróm1.2- dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [(7) általános képletű vegyület]
Egy száraz, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott 500 ml-es gömlombikba 35,7 g (0,208 mól) 4-bróm-anilint és 250 ml acetont (Aldrich, reagens minőség) mérünk. Ehhez az oldathoz 2,637 g (0,05 ekvivalens) jódot adunk, amitől az oldat színe élénk vörössé válik. Az elegyet állandó keverés és visszafolyatás közben 4 napig (kb. 90 órán át) forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük (20% etil-acetát/metilén-diklorid; a • · · ·« · ·
-54kiindulási anyagot és a terméket rövidhullámhosszú UV fényben vizsgáljuk). A vékonyréteg-kromatogram alapján ítélve a kiindulási anyag 50%-a reagált el a reakció során. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml telített nátriumtioszulfát-oldattal megbontjuk. A vizes elegyet 200 ml etil-acetát hozzáadásával két fázisra választjuk. A szerves réteget 3 x 75-100 ml telített nátrium-tioszulfát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a szerves rétegeket egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers, sötét anyagot 800 ml szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelyhez 50% etil-acetátot tartalmazó metiléndikloridot használunk, majd az elkülönített kinolint hexánból átkristályosítjuk, így 8,22 (15%) 7. vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként. A 7. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,06 (d, J=2Hz, 1H); 6,99 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H);
6,42 (d, J=8Hz, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,28 (széles s, 1H); 1,92 (d, J=2Hz, 3H); 1,24 (s, 6H).
6-Bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin (8. vegyület)
Egy szárítószekrényben szárított, mágneses keverővei és nitrogénbevezetővel ellátott 250 ml-es gömblombikba 4,04 g (16,0 mmol) 7. vegyületet mérünk. A fehér kristályokat 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A tiszta oldatot állandó keverés közben -78°C-ra hűtjük. A hőmérséklet mérésére termoelemet használunk. Az elegyhez lassan, fecskendő segítségével 11,2 ml (16,8 mmol) 1,50 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk 15 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -70°C és -65°C között tartjuk. A reakcióelegy ekkor élénk sárgaszínűvé válik. A reakciót -75°C-on folytatjuk további 15 percig. Ezután az elegyet 0°C-ra melegítjük, és 3,486 g (17,62 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá egy részletben. Figyelem: jelentős hőfejlődés (0°C-tól 12°C-ig) figyelhető meg a dikarbonát hozzáadásának hatására. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük (50% etil-acetátot tartalmazó metiléndikloridban) 3-5 órán át. Ezután a reakcióelegyet 100 ml 1,0 mólos nátriumtioszulfát-oldattal megbontjuk, és 100 ml etil-acetát hozzáadásával megosztjuk. A szerves réteget 2 x 50 ml 1,0 mólos nátrium-tioszulfát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes rétegeket egyesítjük, és 75 ml metilén• ···· *·« • · · · · ······ «« «· ·’
-55 dikloriddal visszaextraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers elegyet 400 ml szilikagélen 2% etil-acetátot tartalmazó hexánnal gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 3,765 g (66,7%) 8. vegyületet különítünk el olaj alakjában. A 8. vegyület adatai: iH-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,30 ppm (s, 1H); 7,28 (d, J=8Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,60 (s, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 6H).
Y általános eljárás: egy aril-bórsav és 6-bróm-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin (8. vegyület) biaril kapcsolása
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba 1,0 ekvivalens 8. vegyületet mérünk toluolban (0,1 M). A lombikba egymást követően, nitrogén atmoszférában 0,03 ekvivalens tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot, 1,3 ekvivalens r1b(OH)2 általános képletű bórsavat etanolban (0,1 M) és 2,0 ekvivalens (2,0M) kálium-karbonátot adunk. A lombikra viszszafolyató hűtőt helyezünk, és az opálos vöröses oldatot gyorsan keverjük, és kb. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatogram (15% etil-acetát/hexán) alapján ítélve a kiindulási anyag teljesen elreagál. A termékelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 4-5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 5 ml etilacetát hozzáadásával megosztjuk. A szerves réteget 2 x 5 ml telített ammóniumklorid-oldattal mossuk. A vizes réteget 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-szulfáton szárítjuk, majd tisztítjuk.
6-(4-Fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [106, vegyület, a ll· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =4-fluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet az 1. általános eljárást követve 113,9 mg (0,472 mmol) 8. vegyületből és 84,1 mg (0,601 mmol) a kereskedelemben kapható 4-fluor-fenilbórsavból (Lancaster) állítjuk elő. A terméket, a 106. vegyületet (5,0 mg, <1%) elkülönítjük, és fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk (ODS, 80% metanol/víz, 3,0 ml/perc). A 106. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,57 ppm (m,
2H); 7,27 (d, J=2Hz, 1H); 7,20 (dd, J=12Hz, 2Hz, 1H); 7,13 (dd, J=16Hz, 8Hz, 2H); 6,57 (d, J=8Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,26 (széles s, 1H); 2,03 (d, J=1,6Hz, 3H); 1,28 (s, 6H).
-569 · 9 · · ♦ ·«·· ·»·· ·· ** **
8. példa
1.2- Dihidro-6-[3-(trifluor-metil)-fenil1-2.2.4-trimetil-kinolin [107. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=3-trifluor-metilfenil-csoport]
Ezt a vegyületet az 1. általános eljárást (7. példa) követve 100,0 mg (0,396 mmol) 8. vegyületből és 97,8 mg (0,515 mmol) a kereskedelemben kapható 3(trifluor-metil)-fenil-bórsavból (Lancaster) állítjuk elő. A 107. vegyületet (2,0 mg, <1%) elkülönítjük, és fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (ODS, 80% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk. A 107. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 7,86 (d, J=8Hz, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,60 (dd,
J=16Hz, 8Hz, 1H); 7,54 (d, J=8Hz, 1H); 7,38 (d, J=2Hz, 1H); 7,32 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 6,61 (d, J=8Hz, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,78 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
9. példa
1.2- Dihidro-6-(4-nitro-fenil)-2.2.4-trimetil-kinolin [108. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =4-nitro-fenil-csoport1 Í1-(tercButil-oxi-karbonil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-kinolinin-bórsav (9. vegyület)
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott gömblombikba nitrogén alatt 3,675 g (10,67 mmol) 8. vegyületet mérünk. Az olajat 11 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd -78°C-ra hűtjük. Az oldathoz fecskendő segítségével 12,6 ml (21,4 mmol) 1,70 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -70°C alatt tartjuk, ekkor a halványsárga reakcióelegy színe élénk sárgává válik. A reakcióelegyet addig hagyjuk -75°C-on állni, amíg a vékonyréteg-kromatogram (15% etil-acetát/hexán) alapján ítélve a kiindulási anyag elreagál. Ezután 1,22 g (1,33 ml, 11,7 mmol, 1,1 ekvivalens) trimetil-borátot adunk az elegyhez 5-10 perc alatt, fecskendőből, miközben a reakcióelegy hőmérséklete -70°C és -65°C közötti. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után a termékelegyet 200 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, és 200 ml etil• · ·«
- 57 acetát hozzáadásával két fázisra bontjuk. A szerves fázist 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyers keveréket 200 ml szilikagélt tartalmazó kis oszlopra visszük, és 15% etil-acetát tartalmazó hexánnal eluáljuk. A nagyobb Rf-értékű szennyezéseket 2 liter 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A bórsavat, a 9. vegyületet 500 ml etil-acetáttal, majd 750 ml etanollal eluáljuk, így 1,483 g (44%) 9. vegyületet kapunk. A 9. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J=1,2Hz, 1H); 7,66 (dd, J=8Hz, 1,2Hz, 1H); 7,13 (d, J=8Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 2,01 (d, J=1,6Hz, 3H); 1,50 (s, 9H); 1,46 (s, 6H).
Z általános eljárás: egy aril-bromid és [1 -(terc-butil-oxi-karboniD-1.2-dihidro-2.2.4trimetil-6-kinolinill-bórsav (9. vegyület) biaril kapcsolása
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba 1,0 ekvivalens (0,1 mól) aril-bromidot mérünk toluolban. Ezután a fenti elegyhez egymást követően 0,03-0,1 ekvivalens tetrakisz(trifenil-fosfin)palládiumot, 1,0 ekvivalens (0,1 mól) 9. vegyületet etanolban és 2,0 ekvivalens (2,0 mól) kálium-karbonátot adunk nitrogén atmoszférában. A lombikra visszafolyató hűtőt helyezünk, és az opálos vöröses oldatot gyorsan keverjük, és kb. 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatogram (15% etil-acetát/hexán) alapján ítélve a kiindulási anyag teljesen elreagál. A termékelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 4-5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd 5 ml etil-acetát hozzáadásával megosztjuk. A szerves réteget 2 x 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk. A vizes rétegeket 5 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers termék 0,1-0,3 mólos metilén-dikloridos oldatát aceton és jég elegyében -20°C-ra hűtjük, és 10-40 ekvivalens trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A keverést 5-15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyhez feleslegben vett telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A terméket három alkalommal 5-5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat három alkalommal 5-5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd tisztítjuk.
•k b · ** > ·
-58• · » · « * * * « ··· 9 ·«* « > 4 9·· · • ' 9 9 >9 9>> * fc * 1.2- Dihidro-2,2.4-trimetil-6-(4-nitro-fenil)-kinolin [108. vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =4-nitro-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás szerint 36,6 mg (0,115 mmol) 9. vegyületből és 19,4 mg (0,96 mmol) a kereskedelemben kapható bróm-nitrobenzolból (Aldrich) állítjuk elő. A 108. vegyületet elkülönítjük, és hexánból végzett átkristályosítással tisztítjuk, így 9,4 mg (38%) 108. vegyületet kapunk. A 108. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,23 (dd, J=8Hz, 1,6Hz, 2H); 7,65 (dd, J=8Hz, 2Hz, 2H); 7,33 (d, J=2Hz, 1H); 7,31 (dd, J=8Hz, 2,4Hz, 1H); 6,51 (d, J=8Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 3,94 (széles s, 1H); 2,06 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,33 (s, 6H).
10. példa
6-(2,3-Diklór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [109, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben Rl=2.3-diklór-fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás (9. példa) szerint állítjuk elő 68,0 mg (0,21 mmol) 9. vegyületből és 40,1 mg (0,18 mmol), a kereskedelemben kapható
2.3- diklór-bróm-benzolból (Lancaster). Nyers terméket kapunk, amelyet elkülönítünk, és fordított fázisú HPLC eljárással (ODS oszlop, 97% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítunk, így 20 mg (29%) 109. vegyületet kapunk. A 109. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J=8Hz, 1,6Hz, 1H); 7,19 (dd, J=16Hz, 8Hz, 1H); 7,23 (dd, J=4Hz, 1,6Hz, 1H); 7,11 (d, J=1,6Hz, 1H); 7,05 (dd, J=8Hz, 1,6Hz, 1H); 6,46 (d, J=8Hz, 1H); 5,34 (s, 1H); 3,82 (széles s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,32 (s, 6H).
11. példa
1.2-Dihidro-6-[2-(hidroxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-2.2.4-trimetil-kinolin [110. vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben Rl=2-(hidroxikarbonil)-4-nitro-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás (9. példa) szerint állítjuk elő 68,0 mg (0,21 mmol) 9. vegyületből és 446,6 mg (1,72 mmol) 2-bróm-5-nitro-benzoesav> »·* fc r «» ««<· • · ·« ·.* r*
-59metil-észterből, és 712 mg (92%) kapcsolt kinolinil-metil-észtert kapunk. Ebből a közbenső termékből 481 mg-ot (1,06 mmolt) 149 mg (2,6 mmol) kálium-hidroxiddal metanol és víz 4:1 térfogatarányú elegyében végzett 3 órás forralással elhidrolizálunk. A hidrolizált terméket etil-acetáttal extrahálva különítjük el. A nyers terméket 200 ml-es szilikagél oszlopon, 30%-tól 50%-ig változó mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 490 mg (kvantitatív hozam) N(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2-dihidro-6-[2-(hidroxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-2,2,4-trimetilkinolint kapunk. 49,0 mg (0,11 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2-dihidro-6-[2(hidroxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-2,2,4-trimetil-kinolint ezután 0,34 ml (4,5 mmol) trifluor-ecetsavval 0°C-on 1-5 percig kezelünk a terc-butil-karbonát-csoport eltávolítására. A megbontott reakcióelegyet 50 ml-es szilikagél oszlopon 40% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,2 mg (<1%) 110. vegyületet kapunk. A 110. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,43 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,33 (dd, J=8Hz, 2,4Hz, 1H); 7,72 (d, J=8Hz, 1H); 7,08 (d, J=2Hz, 1H); 7,02 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 6,57 (d, J=8Hz, 1H); 5,62 (széles s, 1H); 5,41 (s, 1H); 1,96 (d, J=2,4Hz, 3H); 1,28 (s, 6H).
12. példa
6-(3.4-Diklór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [111. vegyület, a il· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletü vegyület, amelyben Rl=3.4-diklór-fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás (9. példa) szerint állítjuk elő 78,4 mg (0,25 mmol) 9. vegyületből és 56,7 mg (0,25 mmol), a kereskedelemben kapható
3,4-diklór-bróm-benzolból (Lancaster). Nyers terméket kapunk, amelyet elkülönítünk, és preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (1000 pm, 10% etil-acetát/hexán) tisztítunk, így 22 mg (28%) 111. vegyületet kapunk. A 111. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 7,73 (s, 1H); 7,52 (d, J=1,2Hz,
2H); 7,32 (d, J=2Hz, 1H); 7,26 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 6,57 (d, J=8Hz, 1H); 5,42 (széles s, 1H); 5,37 (s, 1H); 2,03 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,27 (s, 6H).
·· · · • · ·
-6013. példa
4-Etil-1.2-dihidro-2.2-dimetil-6-fenil-kinolin [112. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (13) általános képletű vegyület, amelben R ^fenilcsoport,
R2=metilcsoport]
N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1.2-dihidro-2.2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-6-fenil-kinolin
KU) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport1
310 mg (0,888 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6fenil-kinolin [(10) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport] és 345 mg (3,11 mmol) szelénium-dioxid 17 ml dioxánnal készült oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 10%-os nátrium-tioszulfát-oldat és 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével megbontjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot szlikagélen, hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 212 mg közbenső termék aldehidet és 75 mg (11) általános képletű, R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó kívánt alkoholt kapunk. Az aldehidet 25 ml metanolban 0°C-on nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on tartjuk, majd vízzel megbontjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etilacetátos fázist vákuumban bepároljuk. Olaj marad vissza, amelyet szilikagélen, hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, így 240 mg (84%) R^ helyén fenilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületet kapunk. 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,68 (d, J=9Hz, 2H); 7,61 (d, J=1,8Hz, 1H); 7,47 (dd, J=6,2Hz, 1,8Hz, 1H); 7,41 8d, J=6,4Hz, 2H); 7,29 (m, 2H); 5,80 (s, 1H); 4,51 (d, J=6,8Hz, 2H); 4,12 (t, J=6,8Hz, 1H); 1,52 (széles s, 15H).
N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-4-(bróm-metil)-1.2-dihidro-2.2-dimetil-6-fenil-kinolin Γ(12) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport]
230 mg (0,630 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-4(hidroxi-metil)-6-fenil-kinolin [(11) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport] és 220 mg (0,662 mmol) szén-tetrabromid 5 ml metilén-dikloriddal ·· ·· ·· ······ • · · · · · · • · ··· · ··· • · · · · · ········ ·· · · · ··
-61 készült oldatához 0°C-on 174 mg (0,662 mmol) trifenil-foszfint adunk 2 ml metiléndikloridban. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 72 mg (27%) (12) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1=fenilcsoport. 1 H-NMR (aceton-dg): 7,67 (m, 3H); 7,52 (dd, J=8,7Hz,
2,1 Hz, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,32 (m, 2H); 6,07 (s, 1H); 4,60 (s, 2H); 1,55 (s, 6H); 1,53 (s, 9H).
4-Etil-1.2-dihidro-2.2-dimetil-6-fenil-kinolin Í112. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (13) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport. R2=metilcsoport1 mg (0,047 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-(bróm-metil)-1,2-dihidro2,2-dimetil-6-fenil-kinolin [(12) általános képletű vegyület, amelyben Rl=fenilcsoport] és 4 mg (0,02 mmol) réz(l)-jodid 1 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához 0°C-on 0,060 ml 3 mólos éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd telített ammónium-kloridoldattal megbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 16 mg (91%) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-etil-1,2dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-kinolint kapunk. 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,65 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,51 (dd, J=8,0Hz, 1,7Hz, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,43 (m, 3H); 5,56 (s, 1H); 2,55 (q, J=8,9Hz, 2H); 1,51 (s, 6H); 1,57 (s, 9H); 1,19 (t, J=8,9Hz, 3H). 16 mg (0,044 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-etil-1,2-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-kinolin 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával megbontjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így olaj marad vissza, amelyet szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítunk. Ily módon 3 mg (25%) 112. vegyületet
-62különítünk el. A 112. vegyület adatai: 1H-NMR (aceton-dg): 7,55 (d, J=8,6Hz, 2H);
7,37 (m, 3H); 7,23 (m, 2H); 6,59 (d, J=8,26Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 3,76 (s, 1H); 2,48 (q, J=7,4Hz, 2H); 1,29 (s, 6H); 1,17 (t, J=7,4Hz, 3H).
14. példa
1.2- Dihidro-2.2-dimetil-6-fenil-4-proDil-kinolin Γ113, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (13) általános képletű vegyület, amelyben R^fenilcsoport, R2=etilcsoport1 mg (0,047 mmol) N-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-(bróm-metil)-1,2-dihidro2.2- dimetil-6-fenil-kinolin [(12) általános képletű vegyület, amelyben
R1=fenilcsoport] és 4 mg (0,019 mmol) réz(l)-jodid 1 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához 0°C-on 0,06 ml 3 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromidoldatot adunk. Az elegyet 30 percig 0°C-on keverjük, majd telített amónium-kloridoldattal megbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 20 mg (0,053 mmol) nyers kinolinhoz 1 ml metilén-dikloridban 0°C-on 0,3 ml trifluor-ecetsavat adunk. 10 perces keverés után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal megbontjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 9 mg (61%) 113. vegyületet kapunk. A 113. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d^): 7,53 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 6,58 (d, J=8,14Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 3,76 (s, 1H); 2,45 (t, J=7,40Hz, 2H); 1,60 (sx, J=7,39, 2H); 1,29 (s, 6H); 0,99 (t, J=7,27, 3H).
15. példa
6-(2-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [114. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =2-klór-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás szerint (9. példa) állítjuk elő. 48,5 mg (0,15 mmol) 9. vegyületből és a kereskedelemben kapható 17,8 ml (0,15 mmol) 2» · · ♦ · ·
-63klór-bróm-benzolból (Lancaster) 15 mg (34%) 114. vegyületet kapunk. A 114.
vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,45 (dd, J=8Hz, 1,2Hz, 1H); 7,36 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 7,33 (ddd, J=16Hz, 8Hz, 1,2Hz, 1H); 7,23 (ddd, J=16Hz,
8Hz, 2Hz, 1H); 7,11 (d, J=2Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 6,53 (d, J=8Hz,
1H); 5,35 (s, 1H); 5,31 (széles s, 1H); 1,97 (d, J=1,6Hz, 3H); 1,28 (s, 6H).
16. példa
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-indenoí2.1 -flkinolin Í116. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R1~®=H, X=CH9l
3^ általános eljárás: 1.2-dihidrokinolin előállítása anlinből
Egy 500 ml-es száraz, mágneses keverővei és vízárammal hűtött visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikba (15) általános képletű vegyületet és 0,1-0,5 mól acetonban oldott 0,05-0,2 ekvivalens jódot mérünk. A kéződött vörös oldatot visszafolyatás és állandó keverés közben 60 órán át forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan (hexán:etil-acetát=3:1, a termék rövid hullámhosszú UV fényben ragyogó kék színű folt alakjában jelentkezik) követjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,0 g Celite™-et adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szabadon folyó port 70 g szilikagél 60 adszorbensen (240 mesh) hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így a (16) és (17) általános képletű izomerek keverékét kapjuk.
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-indenof2.1 -flkinolin [116. vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R1~®=H, X=CH2I
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást követve 5,0 g (27 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R1‘®=H, X=CH2) kiindulva állítjuk elő, és 1,64 g (22,7%) 115. vegyület [a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R1_®=H, X=CH2] és 336 mg (4,65%) 116. vegyület keverékét kapjuk, az arány az 1H-NMR spektrum alapján 85:15. A 116. vegyület adatai: Rf=0,57 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, Οθϋθ): 7,62 (d,
-64J=8,0Hz, 1H); 7,45 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (d, J=7,3Hz, 1H); 6,31 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,19 (s, 1H); 3,74 (s, 2H); 3,28 (széles s, 1H); 1,98 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,08 (s, 6H).
17. példa
8-Bróm-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-indenof1.2-glkinolin [117. vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2-4, r6=H, R5=Br, X=CH9l
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 2,0 g (7,7 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R^-4, R8=H, R8=Br, X=CH2) állítjuk elő, és 376 mg (49%) 117. vegyületet kapunk rózsaszínű szilárd anyag alakjában a
18. példa szerinti 127. vegyülettel együtt. A 117. vegyület adatai: Rf=0,53 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, Οθϋθ): 7,38 (m, 3H); 6,17 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 3,34 (s, 2H); 3,27 (széles s, 1H); 1,93 (d, J=1,0Hz, 3H); 1,08 (s, 6H).
18. példa
7-Bróm-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indenof2· 1 -flkinolin [127, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R2~4, R6=H. R5=Br, X=CH?1
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 2,0 g (7,7 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R^-4, R8=H, R5=Br, X=CH2) állítjuk elő a 117. és 127. vegyület keveréke formájában. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 376 mg (49%) 17. példa szerinti tiszta 117. vegyületet és 117. és 127. vegyületet tartalmazó frakciókat kapunk. A 127. vegyületet fordított fázisú HPLC eljárással (ODS oszlop, 95% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk. A 127. vegyület adatai: Rf=0,53 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 7,38 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,29 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,19 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,25 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,16 (s, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,32 (széles s, 1H); 1,91 (d, J=1,4Hz, 3H); 1,05 (s, 6H).
-6519. példa
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-benzo[b]furano[3.2-g1kinolin [118, vegyület. a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben r2-6=H, X=01
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 1,0 g (5,5 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R1_®=H, X=O) állítjuk elő, és 264 mg (18,4%) 118. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában, valamint 936 mg (65%) 119. vegyületet áttetsző színtelen olaj alakjában. A 118. vegyület adatai: Rf=0,44 (hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 7,61 (d, J=6,9Hz, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,41 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 6,38 (s, 1H); 5,12 (s, 1H); 3,28 (széles s, 1H); 1,91 (s, 3H); 1,05 (s, 6H).
20. példa
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-benzofb1furanoí2.3-f1kinolin [119, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R1~6=H. X=O]
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve (15) általános képletű vegyületből (amelyben R1_6=H, X=O) állítjuk elő, és 264 mg (1,0 mmol, 18,4%) 118. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában, és 936 mg (3,55 mmol, 65,1%) 119. vegyületet áttetsző színtelen olaj alakjában. A 119. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). ^H-NMR (400 MHz, CgDg): 7,63 (dd, J=7,4Hz, 1,5Hz, 1H); 7,41 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,35 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,11 (m, 2H); 6,19 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,11 (s, 1H); 3,38 (széless, 1H); 2,49 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,06 (s, 6H).
21. példa
6-Fluor-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[2.1-flkinolin [120, vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben Rl~5=H, r6=F, X=CH21 ·· 4* ·· · ·· *44* • « · * · · · • 4 444 4 44·
4 4 4 4 4 4 ******** ♦« ♦· ··
- 66 Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 1,0 g (5,0 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R1-5=H, R6=F, X=CH2) állítjuk elő, és 248 mg (18%) terméket kapunk, amely a 120. és 121. vegyület keveréke. A 120. és 121. vegületek tiszta mintáit preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (1000pm, hexán:etil-acetát=9:1) különítjük el. A 120. vegyület adatai: Rf=0,70 (hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,38 (d, J=8,0Hz, 1H);
7,29 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,09 (dd, J=8,1Hz, 5,3Hz, 1H); 6,8 (dd, J=8,6Hz, 8,6Hz, 1H); 6,26 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,13 (s, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,32 (széles s, 1H); 1,88 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,05 (s, 6H).
22. példa
9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indenof1,2-glkinolin 1121. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2~5=H, r6=F, X=CH?1
Ezt a vegyületet a 21. példában a 120. vegyület előállítására leírt módon kapjuk. A 121. vegyület adatai: Rf=0,71 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,48 (s, 1H); 7,25 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,07 (dd, J=7,8Hz, 5,4Hz, 1H); 6,80 (dd, J=8,7Hz, 8,7Hz, 1H); 6,13 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,28 (széles s, 1H); 1,93 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,09 (s, 6H).
23, példa
1.2- Dihidro-9-(hidroxi-metil)-2.2.4-trimetil-indenoí1.2-g]kinolin (122. vegyület, V,. reakcióvázlat)
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-g1kinolin-9-karbonsav-metil-észter [a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2~5=H, r6=CO2CH3. X=CH9l
Ezt a vegyületet az 1. általános eljárás szerint 2-amino-fluoreno-8karbonsav-metil-észterből állítjuk elő, és 872 mg (65%) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil• «· «*
-67indeno[1,2-g]kinolin-8-karbonsav-metil-észtert [a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyületet, amelyben R2_5=H, R6=CO2CH3, X=CH2] kapunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. Az 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2g]kinolin-9-karbonsav-metil-észter adatai: 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 8,03 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,56 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,20 (dd, J=15Hz, 7,5Hz, 1H); 6,32 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 4,28 (s, 2H); 3,55 (s, 3H); 1,97 (d, J=1,3Hz, 3H); 1,10 (s, 6H).
1.2-Dihidro-9-(hidroxi-metil)-2.2.4-trimetil-indenori.2-g1kinolin (122. vegyület. \A reakcióvázlat)
Egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban 23 mg (72,1 pmol) 1,2dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin-9-karbonsav-metil-észtert 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 10 percig -78°C-on keverjük, és azután lassan 0,43 ml (6 ekvivalens) 1,0 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidridoldatot adunk hozzá. 20 perces keverés után a reakcióelegyet 100 mg Na2SO4-10H2O hozzáadásával megbontjuk, és az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, amikoris a reakcióelegy fehér zselatinszerű szuszpenzióvá válik. A szuszpenziót szűrjük, és több alkalommal etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, és vákuumban bepároljuk, így 10 mg (49%) 122. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 122. vegyület adatai: Rf=0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,55 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,26 (dd, J=15Hz, 7,5Hz, 1H); 7,18 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,21 (s, 1H); 4,72 (d, J=5,8Hz, 2H); 4,06 (dd, J=11,4Hz, 5,7Hz, 1H); 3,20 (s, 2H); 2,78 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
24. példa
8-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-gjkinolin [123. vegyület, a IV.
reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2~4, R3=H, R5=CI, X=CH21 • · · · * • « 4·« « · · ·· « · ···· ··
-682-Amino-7-klór-fluorén [a IV, reakcióvázlat szerinti (15) általános képletű vegyület. amelyben R1~4, R6=H, R5=CI, X=CHq1
Egy 100 ml-es gömblombikba 496 mg (2,02 mmol) (14) általános képletű vegyületet (amelyben R2 4, R6=H, R5=CI, X=CH2) és 20 ml metilén-dikloridot, valamint 0,5 g 10%-os szénhordos palládiumkatalizátort mérünk. A reakciólombikot nitrogénnel átfuvatjuk, és hidrogénatmoszférában keverjük egy éjszakán (kb. 15 órán) át, amikorra a vékonyréteg-kromatogram alapján (50% etilacetát/hexán) ítélve a kiindulási anyag teljesen elreagál. A lombikot nitrogénnel átfuvatjuk, mielőtt a tartalmát levegővel hoznánk érintkezésbe. A termékelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3 x 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A 400 mg (92%) (15) általános képletű nyers terméket (amelyben Rí-4, R®=H, r5=CI, X=CH2) tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
8-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-glkinolin [123, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2-4, r6=H, R5=CI, X=CH9l
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 400 mg (1,85 mmol) (15) általános képletű vegyületből (amelyben R^4, R®=H, R3=CI, X=CH2) és 60 ml (Aldrich, reagens minőségű) acetonból. így 123. vegyületet és (17) általános képletű vegyületet (amelyben Rí-4, R3=H, R3=CI, X=CH2) kapunk. Fordított fázisú preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (80% metanol/víz) végzett tisztítás után 1,8 mg (<1%) 123. vegyületet kapunk. A 123. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (d, J=8Hz, 1H); 7,46 (s, 1H);
7,39 (d, J=2Hz, 1H); 7,24 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,35 (s, 1H); 5,26 (széles s, 1H); 3,71 (s, 2H); 1,98 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).
25. példa
-69•« · Λ · r » • « * * φ·· * ·* * * t · · »
8-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indenoí1 .2-qlkinolin [124, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2~4, r6=H, r5=F, X=CHq1
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 100 mg (500 pmol) (15) általános képletű 2-amino-7-fluor-fluorénből (amelyben R^-4, R6=H, r5=F, X=CH2), és 43 mg (31%) terméket kapunk, amely a 124. vegyület és egy (17) általános képletű vegyület (amelyben R1-4, R6=H, R5=F, X=CH2) 9:1 arányú keveréke. Ennek a keveréknek egy kis részletét acetonban oldjuk, és fordított fázisú vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk (C-18, 20x20 cm, 1000pm, metanol:víz=5:1), így a 124. vegyületet barna szilárd anyagként kapjuk. A 124. vegyület adatai: Rf=0,59 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1). 1H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,43 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 6,96 (m, 2H); 6,21 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 3,38 (s, 2H); 1,96 (s, 3H); 1,11 (s, 6H).
26. példa
8-Acetil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-alkinolin Í125. vegyület. a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2-4, r6=H, R5=COCH3. X =CH2l
Egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban 54 mg (0,021 mmol) 16. példa szerinti 115. vegyületet 3 ml metilén-dikloridban oldunk. Ehhez az oldathoz 20 μΙ (1,3 ekvivalens) frissen desztillált acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd kb. 30 mg alumínium-kloridot adunk hozzá. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük (hexán:etil-acetát=3:1, rövidhullámhosszú UV fény). 30 perc eltelte után a fekete oldathoz 10 ml vizet adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és CeliteTM jelenlétében bepároljuk. 20 g szilikagél 60 adszorbensen (240 mesh) végzett gyors kromatográfiás tisztítás után, amelyhez elulálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét hassználjuk, 3,7 g (6%) 125.
• · •i ··« • *··
-70vegyületet kapunk világossárga szilárd anyagként. A 125. vegyület adatai: Rf=0,59 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, CgDg): 8,06 (s, 1H); 7,94 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,46 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,22 (s, 1H); 5,16 (s, 1H);
3,50 (s, 2H); 2,28 (s, 3H); 1,94 (d, J=1,4Hz, 3H); 1,10 (s, 6H).
27. példa
6-Fluor-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-indenof1.2-glkinolin Í126, vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2, R4~6=H, r3=f, X=CHq1
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 360 mg (1,72 mmol) (15) általános képletű 2-amino-5-fluor-fluorénből (amelyben R2, r4-6=h, r3=f, X=CH2), így 125 mg (26%) 126. vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag formájában. A 126. vegyület adatai: Rf=0,63 (szilikagél, hexán.etilacetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (s, 1H); 7,25 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,02 (t, J=10Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 3,81 (s, 2H); 2,87 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
28. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-7-nitro-indenoí2.1 -flkinolin [128, vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R1 4, r6=H, R5=NO9, X=CH?j
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 100 mg (0,44 mmol) 2-amino-7-nitro-fluorénből, így 2 mg (2%) 128. vegyületet kapunk vörös szilárd anyag alakjában. A 128. vegyület adatai: Rf=0,46 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,25 (s, 1H); 8,19 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,80 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,65 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 5,70 (széles s, 1H); 5,45 (s, 1H); 3,88 (s, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
·· ·· · · ······· • · · · · « · • · ··· · ··· • · · · · · · ········ ·· ·· ···
-71 29. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-8-nitro-indeno[1.2-glkinolin Γ129, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2-4, r6=|-|, R5=N09, X=CH2]
Ezt a vegyületet az 1. általános eljárást követve állítjuk elő 100 mg (0,44 mmol) 2-amino-7-nitro-fluorénből, így 1 mg (<1%) 129. vegyületet kapunk vörös szilárd anyag alakjában. A 129. vegyület adatai: Rf=0,46 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); 'lH-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,30 (s, 1H); 8,19 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,78 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,70 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,70 (széles s, 1H); 5,43 (s, 1H); 4,26 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
30. példa
6.9-Difluor-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-indeno[1.2-glkinolin Γ130. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2, R4~5=H. r3, r6=F, X=CHo1
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 460 mg (2,03 mmol) 2-amino-5,8 difluor-fluorénből [(15) általános képletű vegyületből, amelyben R2, R4_5=H, R3, r6=F, X=CH2], és 94 mg (15%) 130. vegyületet kapunk világosbarna szilárd anyag alakjában. A 130. vegyület adatai: Rf=0,56 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,92 (s, 1H); 6,68 (ddd, J=9,1Hz, 6,3Hz, 3,6Hz, 1H); 6,49 (ddd, J=8,5Hz, 6,0Hz, 3,5Hz, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,09 (s, 1H); 3,55 (s, 2H); 1,88 (d, J=1,1Hz, 1H); 1,06 (s, 6H).
31. példa
7-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-11 -(tio-metil)-indeno[2.1 -flkinolin Γ131. vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben Rl=SCHg, R2~ ± r6=H, R5=F, X=CH2] ·· · · • · ·
-72Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 250 mg (1,17 mmol) 2-amino-7-fluor-3-(metil-tio)-fluorénből [(15) általános képletű vegyületből, amelyben R1=SCH3, R2-4, R6=H, R5=F), és 131. vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A 131. vegyület adatai: Rf=0,55 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, C6D6): 7,78 (s, 1H); 7,19 (m, 1H); 6,90 (s, 1H);
6,88 (s, 1H); 5,44 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 3,54 (s, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,92 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,68 (s, 6H).
32. példa
5,8-Difluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2.2,4-trimetil-indenoí1.2-qjkinolin (132, vegyület, VII. reakcióvázlat)
3.2-Difluor-2-bifénsav (23, vegyület, VII. reakcióvázlat)
Egy lánggal szárított 50 ml-es gömblombikban, amelyet léghűtővel látunk el,
4,00 g (17,16 mmol) 2-bróm-5-fluor-benzoesav-metil-észtert (VII. reakcióvázlat szerinti 21. vegyületet) és 19,05 g (85,82 mmol, 5,00 ekvivalens) 2-jód-fluorbenzolt (VII. reakcióvázlat szerinti 22. vegyületet) 176°C-ra melegítünk, és 15,0 g (236 mmol, 13,8 ekvivalens) aktíválatlan rézport adunk hozzá részletekben, 40 perc alatt, miközben a hőmérsékletet fokozatosan 190°C-ra emeljük. Az elegyet még 40 percig 190°C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és egy zsugorított üvegszűrőn levő CeliteTM ágyon át szűrjük, majd 250 ml etil-acetáttal utánamossuk. A szűrlet bepárlásakor olaj marad vissza, amely az 1H-NMRspektrum alapján a kívánt Ullmann-féle heterokapcsolt termék mellett még valamennyi 2,2>-difluor-bifenilt és kis mennyiségben kapcsolatlan 2-bróm-5-fluorbenzoesavmetil-észtert tartalmaz. Ezt a nyers terméket azután 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az észtert nagy feleslegben vett 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal visszafolyatás közben forralva elhidrolizáljuk. 24 óra eltelte után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljesen elreagált. Ezután a nyers reakcióelegyet 1 n vizes sósavval pH 4-re savanyítjuk, 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett
-73 kromatográfiás tisztítás után, amelyhez eluálószerként hexán és etil-acetát gradienselegyét használjuk, 2,64 g (62%) 23. vegyületet kapunk színtelen olajos szilárd anyagként. A 23. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (dd,
J=9,1Hz, 2,2Hz, 1H); 7,32 (m, 3H); 7,26 (ddd, J=9,5Hz, 7,8Hz, 1,8Hz, 1H); 7,18 (ddd, J=8,1Hz, 7,4Hz, 0,9Hz, 1H); 7,06 (dd, J=9,5Hz, 8,8Hz, 1H).
2.5-Difluor-fluorenon (VII. reakcióvázlat szerinti 24.vegvület)
Egy lánggal szárított 100 ml-es lombikba, amely 2,0 g (8,54 mmol) 3,2difluor-2-bifénsavat tartalmaz 12 ml benzolban, 1,25 ml (17,1 mmol, 2 ekvivalens) tionil-kloridot mérünk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a tionil-klorid feleslegét és a benzolt környezeti nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 6 ml benzolt, majd 5 ml metilén-dikloridot adunk egymást követően, és az oldószereket desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 30 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd az elegy -78°C-ra történő hűtése után 0,76 ml (8,54 mmol, 1,00 ekvivalens) trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet hagyjuk egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 100 ml jegesvízbe öntjük, és a lombikot 50 ml metilén-dikloriddal utánamossuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,85 g (kvantitatív hoazm) 24. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Etanolból végzett átkristályosítás után a 24. vegyületet toliszerű halványsárga tűalakú kristályokból álló anyag formájában kapjuk, amely 149150°C-on olvad (az irodalmi op. 147,5°C, Namkung és munkatársai, Derivatives of Fluorene XX, Fluorofluorenes, V, New Difluoro-2-acetamidofluorenes fór the Study of Carcinogenic Mechanisms, J. Med. Chem. 1965, 8, 551-554). 4.7-Difluor-2-nitro-fluorenon (a VII. reakcióvázlat szerinti 25. vegyület)
0,200 g (0,925 mmol) 2,5-difluor-fluorenont (VII. reakcióvázlat szerinti 24. vegyületet) részletekben 0,40 ml füstölgő salétromsavhoz adunk 0°C-on egy 5 mles gömblombikba. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet vízfürdőben 2 percre óvatosan 50°C-ra melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 3,5
-Ί4ml jegesvizet adunk hozzá. A kivált terméket vákuumszűréssel összegyűjtjük, így
232 mg (96%) 25. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyagként, amely 207°Con olvad (az irodalmi op. 207-208°C). A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2-Amino-4.7-difluor-fluorenon (a VII, reakcióvázlat szerinti 132. vegyület)
1,00 g (3,83 mmol) 4,7-difluor-2-nitro-fluorenont (VII. reakcióvázlat szerinti
25. vegyületet) 175 ml etil-acetátban oldunk, és az oldathoz 10 mol% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet 105 percig atmoszférikus hidrogénnyomáson keverjük, amelyet egy ballon segítségével tartunk fenn, majd a katalizátor eltávolítására szűrjük, és 150 ml etil-acetáttal utánamossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 885 mg (kvantitatív hozam) 132. vegyületet kapunk sötét bíbor-vörös szilárd anyag alakjában, amely 236°C-on olvad (az irodalmi op. 234-235°C). A 132. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, J=8,1Hz, 4,5Hz, 1H); 7,29 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,11 (dd, J=8,5Hz, 6,0hz, 1H); 6,79 (d, J=1,9Hz, 1H); 6,42 (dd, J=10,9Hz, 1,9Hz, 1H); 3,99 (széles s, 2H).
5.8-Difluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-10-oxo-indenoí1.2-g)kinolin [a VI. reakcióvázlat szerinti (19) általános képletű vegyület, amelyben R2, R5=F, R3-4. r6=H]
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve állítjuk elő 1,0 g (4,6 mmol) 132. vegyületből, így 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-oxoindeno[1,2-g]kinolint [VI. reakcióvázlat szerinti (19) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R5=F, R3-4, r6=H] kapunk. Az 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil10-oxo-indeno[1,2-g]kinolin adatai: Rf=0,49 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); 1HNMR (400 MHz, aceton-d6): 7,50 (dd, J=8,1Hz, 4,6Hz, 1H); 7,27 (m, 2H); 6,73 (s,
1H); 6,03 (széles s, 1H); 5,47 (s, 1H); 2,16 (dd, J=7,1Hz, 1,5Hz, 3H); 1,29 (s, 6H). A általános eljárás: Egy VI, reakcióvázlat szerinti (19) általános képletű fluorenon VI. reakcióvázlat szerinti (20) általános képletű 10-hidroxi-2.2.4-trimetil-indeno[1.2gjkinolinná történő redukciója
Egy lánggal szárított 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott gömblombikba egy (19) általános képletű vegyület vízmentes metilén-dikloriddal készült 0,05-0,1 • · · • ·· • · ···· ···»
-75 mólos oldatát ad juk. A kapott bíborszínű oldatot -78°C-ra hűtjük, és nitrogén alatt 3-4 ekvivalens 1,0 mólos hexános DIBAI-H-oldatot adunk hozzá. A világossárga oldatot 30 percig -30°C-on keverjük, majd feleslegben vett, 10-20 ekvivalens nátriumszulfát-dekahidrátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, miközben az oldat sűrű fehér géllé alakul. 45 perces keverés után a gélt etil-acetátban részben feloldjuk, szűrjük, és ismételten etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így (20) általános képletű vegyületet kapunk.
5.8- Difluor-1.2-dihidro-10-hidroxi-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-g]kinolin (VII.
reakcióvázlat szerinti 132. vegyület)
A 132. vegyületet a 4. általános eljárást követve 46 mg (0,15 mmol) (19) általános képletű vegyületből (amelyben R2, R5=F, R3-4, R6=H) 0,5 ml (3,2 ekvivalens) 1,0 mólos hexános DIBAI-H-oldattal állítjuk elő, és 29 mg (62%) 132. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyag formájában. A 132. vegyület adatai: Rf=0,10 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,54 (dd,
J=8,3Hz, 5,0Hz, 1H); 7,24 (dd, J=8,6Hz, 2,3Hz, 1H); 7,06 (ddd, J=11,3Hz, 9,3Hz, 2,5Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,63 (széles s, 1H); 5,44 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,79 (d, J=8,0Hz, 1H); 2,16 (dd, J=6,7Hz, 1,2Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
33. példa
7.9- Difluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-10-oxo-indenoí1.2-g1kinolin [135. vegyület, a VI. reakcióvázlat szerinti (19) általános képletű vegyület. amelyben R2-3, R5=H, R4. R6 =F1
A vegyületet a 3. általnos eljárást (16. példa) követve 750 mg (32 mmol) 2amino-6,8-difluor-9-fluorenonból állítjuk elő, és 29 mg (2,9%) 135. vegyületet kapunk élénk bíborszínű szilárd anyag formájában. A 135. vegyület adatai: Rf=0,57 (hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,46 (s, 1H); 7,22 (dd, J=8,5Hz, 1,9Hz, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,68 (ddd, J=9,6Hz, 5,8Hz, 2,3Hz, 1H); 5,89 (széles s, 1H); 5,52 (s, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
·· · · ····
-7634. példa
7.9- Difluor-1.2-dihidro-10-hidroxi-2.2.4-trimetil-indenof1.2-glkinolin Π33. vegyület, a VI. reakcióvázlat szerinti (20) általános képletű vegyület, amelyben R2~3. r5=h, R4, R6=F1
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikban 10 mg (32 pmol) 33. példa szerinti 135. vegyületet 6 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot -78°C-ra hűtjük, és 0,5 ml 1,0 mólos hexános DIBALH-oldatot, majd 30 perces keverés után 150 mg Na2SO4-10H2O-t adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, miközben a szuszpenzió viszkózus fehér géllé alakul, amelyet 4 x 30 ml etil-acetáttal mosunk. Bepárlás után 9,3 g (92%) 133. vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. A 133. vegyület adatai: 1|-lNMR (400 MHz, CgDg): 7,40 (s, 1H); 7,09 (dd, J=8,7Hz, 2,1 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 6,55 (ddd, J=10Hz, 5,7Hz, 2,0Hz, 1H); 5,65 (s, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,54 (d, J=8,5Hz, 1H); 2,00 (d, J=1,0Hz, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
35. példa
7.10- Difluor-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-oxo-indenof2.1f1kinolin Γ134. vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R2, r5=F, rV R2~ 4 r6=H, X=C=O1
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 1,0 g (4,6 mmol) 2-amino-4,7-difluor-9-fluorenonból állítjuk elő, és 22 mg (1,6%) 134. vegyületet kapunk bíborszínű szilárd anyag formájában. A 134. vegyület adatai: Rf=0,48 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,47 (m, 1H);
7,24 (m, 2H); 6,52 (d, J=11Hz, 1H); 6,12 (széles s, 1H); 5,66 (s, 1H); 2,25 (d, J=1,5Hz, 3H); 1,27 (s, 6H).
36. példa ···· ····
-77 8-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-10-oxo-indenoí1,2-glkinolin [137, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletü vegyület, amelyben R2~4, r6=H. R5=F, X=C=01
Egy 250 ml-es, mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott száraz gömblombikba 5,00 g (23,5 mmol) 2-amino-7-fluor-fliiorenont, kb. 15 mg jódot és 20 ml (0,175 mól) mezitil-oxidot mérünk. A képződött vörös oldatot viszszafolyatás és állandó keverés közben forraljuk 2 napon át. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük (20% etil-acetát/hexán). Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a nyers termékkeveréket bepároljuk, és 400 ml szilikagél adszorbensen hexánnal eluálva tisztítjuk, így a 137. vegyület szennyezett mintáját kapjuk. A terméket szilikagélen hexánnal ismételten kromatografáljuk, ekkor 64 mg (1%) 137. vegyületet kapunk. A 137. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,21 (dd, J=10Hz, 8Hz, 1H); 7,16 (dd, J=10Hz, 8Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 5,66 (széles s, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
37. példa
8-Fluor-1.2-dihidro-10-hidroxi-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-glkinolin [IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletü vegyület, melyben R2~4, r6=H, r5=F, X=CHOH)
Ezt a vegyületet a 4. általános eljárást (34. példa) követve 18,2 mg (0,05 mmol) 137. vegyületből 0,2 ml 1,0 mólos hexános DIBALH-oldattal állítjuk elő, és preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítás (1000pm szilikagél, hexán:etilacetát=19:1) után 0,9 mg (5%) 136. vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A 136. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,52 (m, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,21 (dd, J=8Hz, 2,4Hz, 1H); 7,02 (ddd, J=16Hz, 8Hz, 2,4Hz, 1H); 6,77 (s, 1H); 5,38 (d, J=12Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,31 (széles s, 1H); 4,59 (d, J=8Hz, 1H); 2,03 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
38. példa • · • 9 9 • · • · · ·
-787-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-8-nitro-indenof1.2-g1kinolin [138. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2~3, r6=h, r4 =F, r5=N0q, X=CH2l
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást (16. példa) követve 1,00 g (4,00 mmol) 2-amino-6-fluor-7-nitro-fluorénból állítjuk elő, és 98 mg (8%) 138. vegyületet kapunk élénk bíborszínű szilárd anyagként. A 138. vegyület adatai: Rf=0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, aceton-όθ): 8,13 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,66 (d, J=12Hz, 1H); 6,64 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,85 (s, 2H); 2,77 (d, J=1,0Hz, 3H); 1,36 (s, 6H).
39. példa
5- Klór-1.2-dihidro-10-hidroxi-2,2.4-trimetil-indeno[1.2-g)kinolin [139. vegyület, a VI, reakcióvázlat szerinti (20) általános képletű vegyület, amelyben R2=CI, R3-6=H]
300 mg (1,30 mmol) 2-amino-4-klór-9-fluorenolt és 20 ml acetont leforrasztott csőben hevítünk 100°C-on 16 órán át. A lehűtött reakcióelegyhez 0,5 g Celite™-t adunk, és a zagyot vákuumban bepároljuk, így szabadonfolyó port kapunk, amelyet szilikagél oszlopon (230-400 mesh, 2,5 x 15 cm) etil-acetát (10%tól 100%-ig változó mennyiségű) és hexán gradienselegyével kromatográfiásan tisztítunk, így 2,6 mg (1%) 139. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 139. vegyület adatai: Rf=0,14 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,18 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,78 (t, J=7,9Hz, 1H); 7,52 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,19 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 5,70 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 4,59 (d, J=8,5Hz, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,21 (s, 3H).
40. példa
6- Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-10-oxo-indeno[1.2-gjkinolin [140, vegyület, a VI, reakcióvázlat szerinti (19) általános képletű vegyület, amelyben R2, R4~6=H. R3=F1 » · · · · · · «·
-79Ezt a vegyületet 1,0 g (4,1 mmol) 5-fluor-2-nitro-fluorenonból két lépésben állítjuk elő a 24. példában a 123. vegyület előállítására leírt módon, így 0,74 g (61%) 140. vegyületet kapunk sötét bíborszínű szilárd anyagként. A 140. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,33 (s, 1H); 7,26 (m, 3H); 6,75 (s, 1H); 5,45 (s, 1H); 3,96 (széles s, 1H); 2,05 (d, J=1,5Hz, 3H); 1,31 (s, 6H).
41. példa
6-Fluor-1.2-dihidro-10-hidroxi-2.2.4-trimetil-indeno[1.2-glkinolin [141, vegyület, a VI. reakcióvázlat szerinti (20) általános képletű vegyület, amelyben R2, R4~®=H, R®=F1
Ezt a vegyületet a 4. általános eljárást követve 0,30 g (1,0 mmol) 140. vegyületből állítjuk elő, és 0,25 g (84%) 141. vegyületet kapunk halvány vörösesbíborszínű szilárd anyagként. A 141. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,49 (s, 1H); 7,32 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,12 (dt, J=7,8Hz, 4,8Hz, 1H); 7,00 (dd, J=9,8Hz, 8,3Hz, 1H); 6,71 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,37 (d, J=1,2Hz, 1H); 3,88 (széles s, 1H); 2,06 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,30 (s, 3H).
42. példa
5.8- Difluor-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-10-(trifluor-acetoxi)-indenori .2-glkinolin Í142.
vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2, R5=F, R®, R4 r6=H, X=CHOCOCF3]
Egy lánggal szárított 25 ml-es gömblombikban levő 15,0 mg (0,048 mmol)
5.8- difluor-1,2-dihid ro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolinhoz [132. vegyület, 32. példa) és 2 ml metilén-dikloridhoz 0°C-on 10 ml (0,071 mmol , 1,5 ekvivalens) trifluor-ecetsavanhidridet és 18,0 mg (0,147 mmol, 3,0 ekvivalens) 4(N.N-dimetil-amino)-piridint adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 20 ml etil-acetáttal választótölcsérbe visszük át, 10 ml 7-es pH-jú kálium-foszfát-puffert adunk hozzá, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél oszlopon végzett gyors kromatográfiás tisztítás (hexán/etil-acetát gradienselegy) után 14,1 mg (76%) 142.
·· · <· · ·«« · • ♦ · ··· « ··· • · · · · ♦· ♦♦ ·· ··· · ··»·
-80vegyületet kapunk világossárga olajos szilárd anyag formájában. A 142. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (dd, J=8,4Hz, 5,0Hz, 1H); 7,15 (dd,
J=8,2Hz, 2,4Hz, 1H); 7,09 (dt, J=8,8Hz, 2,5Hz, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 2,19 (dd, J=6,7Hz, 1,2Hz, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
43. példa
6-(3,5-Difluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-kinolin Í143. vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (5) általános képletű vegyület, amelyben R1=3.5-difluor-fenilcsoport]
Egy száraz 10 ml-es gömblombikba 17,4 mg (0,06 mmol) 47. példa szerinti 147. vegyületet és 0,3 ml etil-acetátot mérünk. Ehhez az oldathoz 20 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában keverjük 1 órán át. Ezután nitrogénnel több alkalommal átöblítjük a hidrogén eltávolítására. A termékkeveréket vatta és CeliteTM rétegen át szűrjük a szilárd anyag eltávolítására, majd 50 ml etil-acetáttal utánamossuk, és bepároljuk. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázis, ODS fél-preparatív oszlop, 85% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk. A főcsúcsnak megfelelő anyagot elkülönítjük, és NMR-spektrum alapján 143. vegyületként azonosítjuk (3,5 mg, 20%). A 143. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, metanol-dzp: 7,38 (d, J=2,3Hz,
1H); 7,20 (dd, J=8,5Hz, 1,6Hz, 1H); 7,09 (m, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,56 (d, J=8,2Hz, 1H); 2,96 (m, 1H); 1,79 (dd, J=12,9Hz, 5,8Hz, 1H); 1,39 (m, 4H); 1,24 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
44. példa
1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-indoloí3,2-g1kinolin Γ144, vegyület, a IV. reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R1~6=H, X=NH] 2-Aminokarbazol [a IV. reakcióvázlat szerinti (15) általános képletű vegyület, amelyben Rlz 6=H, X=NH)
1,0 g (4,7 mmol) 2-nitro-karbazolt [Mendenhall G. D., Smith P. A. S. Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, 829] (A IV. reakcióvázlat szerinti olyan (14) általános • · · « · • · «·» 9 9 91
-81 képletű vegyületet, amelyben R1-6=H, X=NH) 50 ml etil-acetátban 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában 1,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk, majd az elegyet Celite™ rétegen át szűrjük, így 840 mg (100%) 2-amino-karbazolt kapunk. A 2-amino-karbazol adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J=9,0Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,80 (széles s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,15 (dd, J=8,2Hz, 1H); 6,67 (d, J=1,8Hz, 1H); 6,58 (dd, J=9,0Hz, 1,8Hz, 1H); 3,73 (széles s, 2H).
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-indolo[3.2-g]kinolin [144, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R1~6=H, X=NH1
840 mg (4,7 mmol) 2-amino-karbazol [a IV. reakcióvázlat szerinti (15) általános képletű vegyület, amelyben R1_8=H, X=NH] 10 ml acetonnal készült oldatához egy kristály (10 mg) jódot adunk, és az elegyet 14 órán át leforrasztott csőben 100°C-on melegítjük. Ezután az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó sötét olajat szilikagélen eluálószerként hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk, így 738 mg 144. vegyületet és 121 mg 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indolo[2,3-f]kinolint [a IV. reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyületet, amelyben r1-6=H, X=NH] kapunk (összhozam 71%). A 144. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,90 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,80 (széles s, 1H); 7,66 (széles s, 1H); 7,23 (széles s, 2H); 7,12 (m, 1H); 6,30 (széles s, 1H); 5,32 (széles s, 1H); 3,75 (széles s, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,39 (s, 1H).
45. példa
5-Etil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indolo[2.3-f1kinolin Í145. vegyület. a Vili, reakcióvázlat szerinti (29) általános képletű vegyület, amelyben r1~6=H, R7=Et] mg (0,405 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid 1 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C-on lassan 30 mg (0,116 mmol)
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indolo[2,3-f]kinolin [a Vili. reakcióvázlat szerinti (28) általános képletű vegyület, amelyben R1_6=H] 1 ml tetrahidrofuránnal készült «* ·» • « « ·
♦ * ·* · · ···' *« · • « « • « « <4
-82oldatát adjuk, és a kapott elegyet 30 percig 0°C-on keverjük. Ezután 9,3 ml etiljodidot adunk hozzá cseppenként, egy mikrofecskendő segítségével, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át keverjük. Az elegyet 1 ml víz hozzáadásával megbontjuk, és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ily módon 27 mg (81%) 145. vegyületet különítünk el. A 145. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,81 (d,
J=7,1Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,34 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,25 (széles s, 1H); 7,12 (látszólag t, J=7,4Hz, 1H); 6,51 (széles s, 1H); 5,38 (széles s, 1H); 4,25 (q, J=7,0Hz, 2H); 4,22 (széles s, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,26 (s, 6H); 0,91 (t, J=7,0Hz, 3H).
46. példa
6-(3-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [146. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben R1 jelentése 3-klór-fenil-csoportj Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve 91 mg (0,29 mmol)
9. vegyületből és 33,6 mg (0,29 mmol) 3-bróm-klór-benzolból állítjuk elő. A nyers terméket elkülönítjük, és 50 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva oszlopkromatográfiásan, majd fordított fázisú preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással (1000 pm-es lemez, 95% metanol/víz) tisztítjuk, így 54 mg (81%) 146. vegyületet kapunk. A 146. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,56 (d, J=4,0Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,34 (látszólag t, J=8,0Hz, 1H); 7,31 (d, J=4,0Hz, 1H); 7,24 (dd, J=8,0Hz, 4,0Hz, 1H); 7,23 (dd, J=8,0Hz, 4,0Hz, 1H); 6,57 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,60 (s, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
47. példa
6-(3.5-Difluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin Í147. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3.5-difluor-fenilcsoport] » ·
-83Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő. 59,7 mg (0,19 mmol) 9. vegyületből és 21,6 ml (0,19 mmol, Lancaster) 1-bróm-3,5difluor-benzolból kapott nyers reakcióelegyet elkülönítjük, és HPLC eljárással (fordított fázis, félpreparatív oszlop, 85% metanol/víz) tisztítjuk, így 5,6 mg 147. vegyületet és 0,9 mg 48. példa szerinti 148. vegyületet kapunk (8% összhozam). A 147. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,34 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,28 (dd, J=8,4Hz, 2,3Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 6,80 (m, 1H); 6,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,38 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
48. példa
6-(3-Fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [148. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^ =3-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 147. vegyülettel együtt kapjuk a fentebb, a 47. példában leírt módon. A 148. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,45 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,26 (dd, J=7,7Hz, 2,2Hz, 1H); 7,10 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,54 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,35 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 1,97 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
49. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(4-piridil)-kinolin [149. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=4-piridil-csoportj
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve 23,8 mg (0,07 mmol) 9. vegyületből és 14,5 mg (0,07 mmol, Aldrich) 4-bróm-piridin-hidrokloridból állítjuk elő. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, majd hexán és metiléndiklorid elegyéből, azután pedig dietil-éterből átkristályosítjuk, így 7,3 mg (40%) 149. vegyületet kapunk. A 149. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,59 (d, J=6,0Hz, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,45 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,40 (dd, J=8,3Hz, 2,1Hz, 1H); 6,60 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
• * ·»<
» ·
-8450. példa
6-(3-Ciano-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [150. vegyület, a 1L reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3-ciano-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 81,4 mg (0,26 mmol) 9. vegyületből és 46,6 mg (0,26 mmol, Lancaster) 3-brómbenzonitrilből. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 51,6 mg (74%) 150. vegyületet kapunk halványsárga kristályok formájában. A 150. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-dg): 7,94 (d, J=1,1Hz, 1H); 7,88 (m, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,38 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,31 (dd, J=8,3Hz, 2,2Hz, 2H); 6,59 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,42 (s, 1H); 5,38 (s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
51. példa
6-(3,5-Diklór-fenil)-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-kinolin Γ151. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3,5-diklór-fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 40,4 mg (0,13 mmol) 9. vegyületből és 28,7 mg (0,13 mmol, Aldrich) 1-bróm-3,5-diklórbenzolból. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 32 mg (79%) 151. vegyületet kapunk. A 151. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=1,8Hz, 2H); 7,34 (d, J=1,8Hz, 1H); 7,27 (m, 2H); 6,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
52. példa
6-(2.3-Difluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [152. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=2,3-difluor-fenilcsoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 28,7 mg (0,09 mmol) 9. vegyületből és 10 pl (0,09 mmol, Aldrich) 1-bróm-2,3-difluor···· ···· · · • ·
-85benzolból. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 16 mg (62%) 152.
vegyületet kapunk. A 152. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,21 (m, 5H); 6,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
53. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(pentafluor-fenil)-kinolin [153. vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =pentafluor-fenilcsoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 55,3 mg (0,17 mmol) 9. vegyületből és 21,7 ml (0,17 mmol, Lancaster) 1-bróm-pentafluorbenzolból. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,5 mg (5%) 153. vegyületet kapunk. A 153. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,11 (d, J=1,2Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8,0Hz, 1,6Hz, 1H); 6,60 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,57 (s, 1H); 1,95 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
54. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-f4-(trifluor-acetil)-fenil1kinolin [154. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=4-(trifluoracetih-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 49,1 mg (0,15 mmol) 9. vegyületből és 23,5 pl (0,15 mmol, Aldrich) 4-bróm-2,2,2-trifluoracetofenonból. A nyers terméket elkülönítjük, és 75 ml szilikagélen hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 50 mg (94%) 154. vegyületet kapunk. A 154. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,06 (dd, J=8,5Hz, 0,8Hz, 2H); 7,80 (dd, J=8,6Hz, 1,7Hz, 2H); 7,41 (m, 2H); 5,41 (s, 1H); 4,97 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
55. példa
-861.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(1.3-pirimid-5-il)-kinolin (155. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3.5-pirimidilcsoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást (9. példa) követve állítjuk elő 74,4 mg (0,23 mmol) 9. vegyületből és 37,1 mg (0,23 mmol, Aldrich) 5-bróm-pirimidinből. A nyers terméket elkülönítjük, és dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítással tisztítjuk, így 2,1 mg (4%) 155. vegyületet kapunk. A 155. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,97 (s, 1H); 8,94 (s, 2H); 7,39 (d,
J=1,9Hz, 1H); 7,32 (dd, J=8,4Hz, 2,2Hz, 1H); 6,63 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,39 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
56. példa
6-(3-Ciano-fenil)-1.2.3,4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-kinolin [156. vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (5) általános képletű vegyület, amelyben Rl=3-ciano-fenilcsoportl
Egy száraz 10 ml-es gömblombikba 16,7 mg (0,06 mmol) 50. példa szerinti 150. vegyületet és 0,5 ml etil-acetátot mérünk. Az oldathoz 20 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogénatmoszférában keverjük 1 órán át. Ezután nitrogént fúvatunk át rajta a jelenlevő összes hidrogén eltávolítására. A termékelegyet vatta és CeliteTM rétegen át szűrjük a szilárd anyag eltávolítására, majd 50 ml etil-acetáttal utánaöblítjük. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázis, ODS oszlop, 85% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk. A főcsúcsnak megfelelő anyagot elkülönítjük (1,8 mg, 11%), és NMR-spektrum alapján 156. vegyületként azonosítjuk. A 156. vegyület adatai: H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,93 (d, J=1,3Hz, 1H); 7,88 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,51 (d, J=1,4Hz, 1H); 7,28 (dd, J=8,7Hz, 1,4Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 2,95 (m, 1H); 1,80 (dd, J=12,8Hz, 5,4Hz, 1H); 1,39 (m, 4H); 1,25 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).
57. példa ·· ·· ·· · ······ • · · · · · · » « · · · ♦ · · · • · · · · · ·
-875,8-Difluor-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-indenoí1 .2-glkinolin Í157, vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2=r5=F. r3=r4=r6=H, X=CH2I
4.7- Difluor-2-fluorén-amin (Namkung, M. J., Fletcher T. L., Wetzel W. H. Derivatives of Fluorene. XX. Fluorofluorenes. V. New Difluoro-12acetamidofluorenes fór the Study of Carcinogenic Mechanisms. J. Med. Chem. 1965, 8, 551-554). 25
Egy 25 ml-es gömblombikba 158,5 mg (0,686 mmol) 4,7-difluor-9-oxo-2fluorén-amin (32. példa) és 4,25 ml jégecet elegyéhez 425 mg (13,7 mmol, 20 ekvivalens) vörös foszfort és 0,51 ml 57%-os vizes hidrogén-jodidot adunk. Az elegyet 40 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd desztillációval csaknem szárazra pároljuk. Ezután 5 ml forró vizet adunk hozzá, és a forró elegyet szűrjük. 20 ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása után fehér csapadék képződik, amelyet szűrünk, vízzel mosunk, és vákuumban szárítunk. Ily módon 127 mg (85%) 4,7-difluor-2-fluorén-amint kapunk fehér szilárd anyagként, amely 119-120°C-on olvad (irodalmi op. 119,5-121 °C). A 4,7-difluor-2-fluorén-amin adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (dd, J=8,4Hz, 5,2Hz, 1H); 7,15 (dd, J=9,0Hz, 2,0Hz, 1H); 7,03 (látszólag dt, J=9,0Hz, 2,0Hz, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,39 (dd, J=11,6Hz, 1,7Hz, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,80 (széless, 2H).
5.8- Difluor-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-indeno[1.2-gjkinolin [157. vegyület. a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2=R5=F, r3=r4=r6=h, x=CH2]
Ezt a vegyületet a 3. általános eljárást követve 127 mg (0,58 mmol) 4,7difluor-2-fluorén-aminból állítjuk elő. Szilikagélen, hexán és etil-acetát gradienselegyével végzett gyors kromatográfiás eljárással történő tisztítás után 42 mg (24%) kevésbé poláris anguláris, 58. példa szerinti 158. vegyületet különítünk el sárga olajként, és 63 mg (36%) polárisabb 157. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 157. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (dd, J=8,4Hz, 5,3Hz, 1H, 9-H); 7,12 (dd, J=8,8Hz, 2,3Hz, 1H, 6-H); 7,00 (látszólag dt, J=9,1Hz,
• · ·
-882,3Hz, 1Η, 7-H); 6,44 (s, 1H, 11-H); 5,30 (s, 1H, 3-H); 3,86 (széles s, 1H, NH); 3,78 (s, 2H, 10-H); 2,22 (dd, J=6,7Hz, 1,5Hz, 3H, 4-CH3); 1,28 [s, 6H, 2-(CH3)2],
58. példa
7.10-Difluor-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-indeno[2.1-f]kinolin (158. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (17) általános képletű vegyület, amelyben R2.R5=F, R3,R4,R6=H, X =CHq1
A 158. vegyületet a 157. vegyülettel együtt kapjuk a fenti, 57. példában leírt módon. A 158. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (dd, J=8,3Hz,
5,3Hz, 1H, 6-H); 7,11 (dd, J=8,7Hz, 2,4Hz, 1H, 9-H); 7,09 (látszólag dt, J=9,1Hz, 2,4Hz, 1H, 7-H); 6,23 (d, J=11,0Hz, 1H, 11-H); 5,34 (s, 1H, 3-H); 4,08 (s, 2H, 5-H); 3,84 (széles s, 1H, NH); 2,23 (s, 3H, 4-CH3); 1,26 [s, 6H, 2-(CH3)2]
59. példa
1.2-Dihidro-2,2.4-trimetil-5-kumarino[3.4-f]kinolin (159. vegyület, IX. reakcióvázlat) A 2-nitro-3,4-benzokumarin közbenső terméket egy irodalomban leírt eljárás módosított változata szerint állítjuk elő. [Ld. J. Org. Chem. U.S.S.R, 15(3), 503 (1979).] Egy lombikba 5 g (25 mmol) 2-bifenil-karbonsavat és 7 ml 70%-os salétromsavat mérünk, a kapott zagyot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá, aminek hatására tiszta sárga oldat képződik. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 100 ml jegesvízbe öntjük. A nyers keveréket 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 2 x 20 ml vízzel és 2 x 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó nyers sárga szilárd anyag a két regioizomer 2:1 arányú keveréke. A dinitro-bifenilkarbonsavak keverékét 80 ml dimetilacetamidban oldjuk, és az olatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 20 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, miközben a kívánt termék csapadék formájában kiválik. Az elegy szűrése után 2,9 g (50%) 2-nitro-3,4··
-89benzokumarint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 2,9 g (12 mmol) 4-nitro-3,4-benzokumarint 600 ml etil-acetátban oldunk, az oldathoz 1,0 g (0,94 mmol) 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogénballon alatt 24 órán át keverjük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer eltávolítása után 2,2 g (86%) 2-amino-3,4-benzokumarint kapunk sárgás szilárd anyag formájában. Egy Ace-Thred nyomásálló csőbe 2,2 g (10,4 mmol) 2-amino-3,4-benzokumarint, 0,8 g (3,1 mmol) jódot és 150 ml acetont mérünk, majd a csövet leforrasztjuk, és 80-120°C-os olajfürdőben melegítjük 24 órán át. Szobahőmérsékletre hűtés után a sötét reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a nyers maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,5 g (50%) 159. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként A 159. vegyület adatai: op. 190-191 °C; IR(KBr) 3352, 2966, 2924, 1712, 1626, 1450, 1356, 1251, 1205. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,90 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,78 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,38-7,22 (m, 3H); 7,01 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,58 (s, 1H); 4,31 (széles s, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,33 (s, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 160,3; 150,5; 145,7; 132,4; 131,6; 128,4; 124,2; 122,0; 121,4; 121,2; 119,3; 118,4; 117,2; 50,8; 29,9; 28,6; Elemanalízis a C19H-17NO2 összegképlet alapján: számított: C: 78,33%; H: 5,88%; N: 4,81%; talált: C: 78,19%; H: 6,12%; N: 4,52%.
60. példa (R/S)-5-Butil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1kinolin [160. vegyület, a IX.
reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=n-butil-csoport] 5, általános eljárás: (32) és (33) általános képletű vegyületek előállítása 159. vegyületből
Ez a transzformáció két lépésből áll: egy nukleofil (akár kereskedelemben kapható reagens akár fém-halogén kicserélődési reakcióval in situ előállított reagens) addíciója, majd a kapott gyűrűs félacetál redukciója. Egy arilbromid tetrahidrofuránnal készült 0,1-0,3 mólos oldatához -78°C-on lassan 1,1 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, és a képződött reakcióelegyet -78°C-on
-90·· ·* ·· ······ • · · · · · · • · ··· · ··· • · · · · · ·*·· ···· ·· «· ·*>
keverjük, amíg az anion kialakul. A 159. vegyület tetrahidrofuránnal készült 0,2-0,5 mólos sárga oldatát kanülön át a fenti oldatba vezetjük, és a kapott sötétvörös elegyet lassan melegedni hagyjuk. Amint a vörös szín elhalványul (kb. -30°C-on), a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, ekkor világossárga oldat képződik. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A félacetál közbenső terméket sárga olaj alakjában kapjuk. A félacetál közbenső termék 0,1 mólos metilén-dikloridos oldatát -78°C-ra hűtjük, és 5-10 ekvivalens trifluor-ecetsavat és trietil-szilánt (vagy más esetben 2-3 ekvivalens bór-trifluorid-éterátot és 5-6 ekvivalens trietil-szilánt) adunk hozzá, és a képződött zagyot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A sötétzöld olatot szobahőmérsékleten keverjük, vagy bizonyos esetekben forraljuk, amíg a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet ezután 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A nyers keveréket szilikagél oszlopon etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így a kívánt terméket szerény hozammal kapjuk. A szilikagélen történő második kromatografálás néhány esetben a szilicium-oxid eltávolításához és/vagy a (32) és (33) általános képletű izomerek elválasztásához szükséges, ehhez eluálószerként metilén-diklorid és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk.
(R/S)-5-Butil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [160. vegyület, a IX.
reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=n-butil-csoport1 Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást követve 0,2 ml 1,6 mólos n-butillítium-oldatból és 50 mg (0,17 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, így 40 mg (71%) 160. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 160. vegyület adatai: IR(tiszta): 3388, 2980, 1593, 1468 és 1435 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,14 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,92 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,88 (dd, J=9,8Hz, 3,1 Hz, 1H); 5,49 (s, 1H);
• ·· ··· • * »* · · • · · · · · · • · * ·♦ » · ·» • · · · · · ·*»· ···« »♦ «· ·· -91 3,88 (széles s, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,90-1,79 (m, 1H); 1,55-1,25 (m, 5H); 1,28 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,84 (t, J=7,3Hz, 3H).
61. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-fenil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [161. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=fenil]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 0,15 ml (1,4 mmol) bróm-benzolból és 50 mg (0,17 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (25%) 161. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, 6 mg (10%) 62. példa szerinti 162. vegyülettel együtt A 161. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,22-7,12 (m, 5H); 7,00 (t,
J=7,8Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,88 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,83 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,69 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,92 (széles s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
62. példa (R/S)-1.2,3.4-Tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5-fenil-5Hkromenor3.4-flkinolin
Í162, vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület. amelyben R=fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a fenti 61. példában leírtak szerint kapjuk 6 mg (10%) mennyiségben a 161. vegyülettel együtt. A 162. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,24-7,12 (m, 5H); 6,97 (t, J=7,3Hz, 1H); 6,87 (t, J=7,3Hz, 1H); 6,80 (d, J=7,3Hz, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 4,93 (s, 1H); 4,64 (s, 1H); 4,09 (széles s, 1H); 2,44 (d, J=12,1Hz, 1H); 2,18 (d, J=12,1Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,13 (s, 3H).
63. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin Í163. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport1 • ···
-92Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 1,4 g (7 mmol)
4-bróm-klór-benzolból és 0,5 g (1,7 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 0,27 g (40%) 163. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként 60 mg (9%) 64. példa szerinti 164. vegyület mellett. A 163. vegyület adatai: op. 139-140°C; IR(KBr)
3371, 2964, 1593, 1469, 1435 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d,
J=7,8Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,24 (d, J=9,1Hz, 2H); 7,21 (d, J=9,1Hz, 2H); 6,98 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,86 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,77 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,54 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
64. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4metilidén-5H-kromenof3.4fjkinolin [164. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (33) általános képletü vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 163. vegyülettel együtt kapjuk a fentebb, a 63. példában leírt módon. A 164. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=7,7Hz,
1H); 7,51 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,18 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,15 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,99 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,90 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,79 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,58 (d, J=8,3Hz, 1H); 4,93 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,09 (széles s, 1H); 2,43 (d, J=12,3Hz, 1H); 2,18 (d, J=12,3Hz, 1H); 1,34 (s 3H); 1,13 (s, 3H).
65. példa (R/S)-5-(4-Fluor-fenin-1.2-dihdiro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin Γ165. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletü vegyület, amelyben R=4-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 1 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános 4-fluor-fenil-magnézium-bromid-oldatból és 30 mg (0,1 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (38%) 165. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 165. vegyület adatai: IR(KBr) 3360, 2962, 1707, 1601, 1506, 1469, 1221, 1157 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,56 (d, • «» ··· • · ν ··»
-93 J=8,3Hz, 1H); 7,26 (dd, J=8,7Hz, 5,7Hz, 2H); 6,98 (t, J=8,7Hz, 2H); 6,97 (t,
J=7,8Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,87 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,76 (d,
J=7,8Hz, 1H); 5,54 (széles s, 1H); 5,47 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s,
3H).
66. példa (R/S)-5-(4-Acetil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [166. vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület. amelyben R=4-acetil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 219 mg (1,0 mmol) 2-(4-bróm-fenil)-2-metil-1,3-dioxánból és 30 mg (0,1 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 4,5 mg (10%) 166. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 166. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,83 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,60 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,36 (d, J=8,3Hz, 2H); 6,99 (s, 1H); 6,98 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,89-6,79 (m, 3H); 5,56 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
67. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-(4-metil-fenil)-5H-kromenof3.4-flkinolin Γ167. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 171 mg (1,0 mmol) 4-bróm-toluolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (58%) 167 vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 167. vegyület adatai: IR(KBr) 3362, 2964, 1707, 1593, 1469, 1437, 1259, 1169 cm’1; 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg) 7,58 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,10 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,00 (d, J=8,0Hz, 2H); 6,97 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,84 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,81 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,47 (széles s, 1H); 5,45 (s, 1H); 2,19 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
Μ* ·· · .· »·*« · • · · « · • ··· « ··* • · · · · « »« ·· »4 t · ·*
-9468, példa (R/S)-1.2-Dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin 1168. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-metoxi-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 187 mg (1,0 mmol) 4-bróm-anizolból és 10 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 2,5 mg (10%) 168. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 168. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) 7,59 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,95 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,86 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,81 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,75 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,74 (t, J=7,7Hz, 1H); 5,47 (széles s, 1H); 5,45 (s, 1H); 3,69 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
69. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2,4-trimetil-5-í4-(trifluor-metil)-fenil1-5H-kromenof3.4-f1kinolin [169. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület. amelyben R=4-(trifluor-metil)-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 130 mg (1,0 mmol) 4-bróm-benzotrifluoridból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 10 mg (35%) 169. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 169. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg) 7,61-7,56 (m, 4H); 7,45 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,01 (s, 1H); 6,97 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,86 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,81 (d, J=7,7Hz, 1H); 5,57 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
70. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2,4-trimetil-5-(tiofén-3-il)-5H-kromenoF3.4-f]kinolin 1170, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=tiofén-3-il-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 163 mg (1,0 mmol) 3-bróm-tiofénből és 8 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 1,1 ·>
V* . ·«* é»·
-95 mg (11%) 170. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 170. vegyület adatai:
1 H-NMR (400 MHz, aceton-d6) 7,60 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,31 (dd, J=5,0Hz, 3,0Hz, 1H); 7,08 (d, J=5,0Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,3Hz, 1H); 6,93 (s,
1H); 6,89 (t, J=7,3Hz, 1H); 6,88 (d, J=3,0Hz, 1H); 6,79 (d, J=8,1Hz, 2H); 5,48 (széles s, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
71. vegyület (-)-1 2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-(4-metil-fenil)-5H-kromenof3.4-flkinolin [171.
vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület. amelyben R=4-metil-fenil-csooort]
Ezt a vegyületet a 167. vegyület HPLC eljárással végzett optikai rezolválásával állítjuk elő, amelyhez királis, Chiracel OD-R oszlopot és mozgó fázisként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A 171. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva >99% e.e.; [□]20d=-246 (MeOH).
72. példa (-)-5-(4-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f]kinolin [172. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klórfenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 163. vegyület HPLC eljárással végzett optikai rezolválásával állítjuk elő, amelyhez királis, Chiracel OD-R oszlopot, és mobil fázisként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét hazsnáljuk. A 172. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva >99% e.e.; [[^200=-254 (MeOH).
73. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2,2.4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [173. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-metil-fenil-csoport] •Cz. » «
»·· ·«·
-96Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 171 mg (1,0 mmol) 3-bróm-toluolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 3,6 mg (19%) 173. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 173. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6) 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,106,94 (m, 5H); 6,89 (s, 1H); 6,85 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,77 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,49 (széles s, 1H); 5,46 (s, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
74. példa (+)-(4l.5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f1kinolin [174. vegyület, a K reakcióvázlat szerinti (34) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport] mg (0,04 mmol) 163. vegyületet 10% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve 12 mg (80%) (R/S-4l,5l)-5-(4-klórfenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk fehér szilárd anyagként 1,1 g (7%) 76. példa szerinti 176. vegyület mellett, amely szintén fehér szilárd anyag. Az (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin enantiomereket HPLC eljárással rezolváljuk királis, Chiracel OD-R oszlopon, mozgó fázisként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használva (0,55 ml/perc). Az (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin 10 mg-os mintájából 3,1 mg először eluálódó (+)enantiomert (174. vegyületet, 24 perc) és 3,0 mg másodikként eluálódó (-)enantiomert (75. példa szerinti 175. vegyületet, 30 perc) kapunk. A 174. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva >99% e.e. A 174. vegyület adatai: op. 158-159°C; 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,53 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,24 (s, 4H); 6,94 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,87 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,76 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,51 (s, 1H); 5,10 (széles s, 1H); 3,25 (m, 1H); 1,89 (dd, J=13,5Hz, 6,4Hz, 1H); 1,76 (dd, J=13,5Hz, 4,4Hz, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,21 (s, 3H); 0,83 (d, J=7,3Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): 150,6; 144,5;
• · • · · ··· ·
-97138,6; 134,0; 130,9; 130,5; 128,4; 127,6; 124,9; 123,2; 122,2; 121,9; 120,2; 118,0; 115,8; 74,5; 50,0; 44,3; 31,6; 31,3; 27,5; 22,8. [01^0=+287 (MeOH).
75. példa (-)-(41,5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin
Γ175. vegyület, a X, reakcióvázlat szerinti (34) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet az (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin rezolválásával állítjuk elő, amint azt az előző 74. példában leírjuk, HPLC eljárással, királis, Chiracel OD-R oszlopon, metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használva mozgó fázisként. A 175. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva >95% e.e.; [α]2θ0=-26Ο (MeOH).
76. példa (R/S-4l.5u)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoi3.4-flkinolin [176. vegyület, a reakcióvázlat szerinti (35) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 1,1 mg (7%) mennyiségben a 75. példában leírt módon, az (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolinnal együtt kapjuk. A 176. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,47 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,15 (d, J=6,5Hz, 2H); 7,10 (d, J=6,5Hz, 2H); 7,01 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,83 (d, J=7,6Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,47 (s, 1H); 3,73 (széles s, 1H); 2,82 (m, 1H); 1,76 (dd, J=13,5Hz, 7,0Hz, 1H); 1,73 (dd, J=13,5Hz, 4,5Hz, 1H); 1,46 (d, J=7,1Hz, 3H); 1,36 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 150,5; 143,9; 138,4; 134,0; 130,3;
129,4; 128,6; 127,6; 124,2; 122,6; 122,1; 119,6; 118,0; 115,4; 74,4; 50,1; 42,9; 32,2; 31,8; 27,3; 22,3.
77. példa • · • ·· ·
-98(R/S)-5-(3-Klór-fenih-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3,4-f1kinolin Γ177. vegyület. a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-klór-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 195 mg (1,0 mmol) 3-bróm-klór-benzolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 14 mg (52%) 177. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában 2,3 mg (7%) 78. példa szerinti 178. vegyülettel együtt, amely szintén színtelen olaj. A 177. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,28-7,18 (m, 4H); 7,00 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,89 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,58 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 2,01 (s, 3H);1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
78. példa (R/S)-5-(3-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5H-kromenoí3.4flkinolin Γ178, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület. amelyben R=3-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 2,3 mg (7%) mennyiségben a 77. példában leírt módon a 177. vegyülettel együtt kapjuk. A 178. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,61 (d, J=6,7Hz, 1H); 7,59 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,29-7,20 (m, 4H); 6,98 (t,
J=6,7Hz, 1H); 6,88 (t, J=6,7Hz, 1H); 6,79 (d, J=6,7Hz, 1H); 6,77 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,62 (s, 1H); 4,99 (s, 1H); 4,59 (s, 1H); 2,41 (d, J=12,2Hz, 1H); 2,27 (d, J=12,2Hz, 1H); 1,35 (s, 3H); 1,13 (s, 3H).
79. példa (R/S)-5-(4-Bróm-fenil)-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin Γ179. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 250 mg (1,0 mmol) 1,4-dibróm-benzolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 16 mg (54%) 179. vegyületet. kapunk színtelen olaj alakjában 2,5 mg (8%) 80.
• · ·♦ • ·
-99példa szerinti 180. vegyülettel együtt, amely szintén színtelen olaj. A 179. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,4Hz,
1H); 7,39 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,16 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,98 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,90 (s,
1H); 6,86 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,77 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,54 (széles s, 1H); 5,47 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
80. példa (R/S)-5-(4-Bróm-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5H-kromenoí3.4flkinolin [180. vegyület, a 1>C reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület, amelyben R=4-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 2,5 mg (8%) mennyiségben a 79, példában leírt módon a 179. vegyülettel együtt kapjuk. A 180. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,61 (d, J=6,3Hz, 1H); 7,59 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,41 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,19 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,95 (t, J=6,3Hz, 1H); 6,86 (t, J=6,3Hz, 1H); 6,75 (d, J=8,7Hz, 1H);
6,57 (s, 1H); 4,97 (s, 1H); 4,80 (s, 1H); 2,40 (d, J=12,2Hz, 1H); 2,26 (d, J=12,2Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,11 (s, 3H).
81. példa (R/S)-5-(3-Bróm-feniD-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [181. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 250 mg (1,0 mmol) 1,3-dibróm-benzolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 13 mg (60%) 181. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában 2,0 mg (9%) 82. példa szerinti 182. vegyülettel együtt, amely szintén színtelen olaj. A 181. vegyület adatai: IR(tiszta) 3364, 2962, 1699, 1591, 1469, 143 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,36 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,26 (d, J=6,6Hz, 1H); 7,19 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,00 (t, J=8,3Hz, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,81-6,90 (m, 3H); 5,60 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
t ·
- 10082. példa (R/S)-5-(3-Bróm-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5H-kromenof3.4flkinolin Í182, vegyület. a IX. reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület. amelyben R=3-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 2,0 mg (9%) mennyiségben a 81. példában leírt módon, a 181. vegyülettel együtt kapjuk. A 182. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,55 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,12 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,05 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,01 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,92 (t, J=7,4Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,60 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,59 (s, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,58 (s, 1H); 2,43 (d, J=12,3Hz, 1H); 2,19 (d, J=12,3Hz, 1H); 1,32 (s, 3H); 1,14 (s, 3H).
83. példa (R/S)-5-(3.4-Diklór-fenin-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [183. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3,4-diklór-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 226 mg (1,0 mmol) 1-bróm-3,4-diklór-benzolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 8,7 mg (30%) 183. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 183. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,28-7,22 (m, 2H); 7,120-7,12 (m, 2H); 6,92 (t, J=7,5Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,71 (d, J=4Hz, 1H); 5,48 (s, 1H); 4,0 (széles s, 1H); 1,97 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
84. példa (R/S)-5-(3-Bróm-2-piridil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f|kinolin [184, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-bróm-2-piridil-csoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 237 mg (1,0 mmol) 2,6-dibróm-piridinből és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és
-101 • · · · · · » ·· · · ···· ·· ·· »· mg (67%) 184. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 184. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (dd, J=7,8Hz, 1,5Hz, 1H); 7,54 (d,
J=8,5Hz, 1H); 7,52 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,39 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,13 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,03 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,92-6,80 (m, 4H); 5,52 (s, 1H); 5,48 (s, 1H); 2,03 (s, 3H);
1,25 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
85. példa (R/S)-1.2-Dihidro-5-hidroxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4flkinolin [185. vegyület, a
XIV. reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H1 mg (0,07 mmol) 159. vegyület 1 ml toluollal készült sárga oldatához 78°C-on 0,10 ml (0,075 mmol) 1,5 mólos toluolos DIBALH-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig -50±10°C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása és a nyers termék szilikagél oszlopon 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett kromatografálása után 6 mg (30%) 185. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 185. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J=7,5Hz,
1H); 7,53 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,19 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,08 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,07 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,85 (d, J=5,8Hz, 1H); 6,70 (d, J=7,5Hz, 1H); 5,52 (s, 1H); 3,92 (széles s, 1H); 2,94 (d, J=5,8Hz, 1H); 2,37 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,20 (s, 3H).
86. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-metoxi-5H-kromenoí3.4-f1kinolin 1186. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben RÁR2=H, X-O, R3=metilcsoport1 mg (0,085 mmol) 185. vegyület 7 ml metanollal készült oldatához katalitikus mennyiségű (kb. 0,25 mg) p-toluolszulfonsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A reakcióelegyet 0,1 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, és 10 ml etil-acetát és 3 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk 3 x 1 ml vízzel és 3 x 1 ml telített vizes nátrium-kioridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers ·« · · ·· «· ·· ·> · · • · · · · · · • · · ·· · · · · ···· ···· ·· *· ·*
- 102 terméket 20x20 cm-es, 250 pm vastagságú vékonyréteg-lemezen 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 8,2 mg (32%) 186. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 186. vegyület adatai: Rf=0,28 (25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,69 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,15 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,65 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 3,90 (széles s, 1H); 3,49 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
87. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-propoxi-5H-kromeno[3.4f|kinolin [187. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, X=O, R®=n-propil-csoport1
Ezt a vegyületet a 186. vegyülethez hasonlóan, a 86. példa szerint 12 mg 185. vegyületből és n-propanolból állítjuk elő, és 7,2 mg (57%) 187. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 187. vegyület adatai: Rf=0,43 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,17 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,65 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,42 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 3,90 (széles s, 1H); 3,84 (dt, J=9,2Hz, 6,7Hz, 1H); 3,54 (dt, J=9,3Hz, 6,8Hz, 1H); 2,28 (s, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,33 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 0,77 (t, J=7,4Hz, 3H).
88. példa (R/S)-5-Allil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenor3,4-f1kinolin [188. vegyület. a XIV, reakcióvázlat szerinti (48) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=r4=r5=r6=hi mg (0,04 mmol) 186. vegyület 1,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 0,005 ml (0,062 mmol) allil-trimetil-szilánt és 0,01 ml (0,057 mmol) TMSOTf-et adunk nitrogén alatt. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és egy 5 x 20 cm-es, 250 pm vastagságú vékonyréteg-kromatográfiás lemezen tisztítjuk, eluálószerként • «·*··· ·· »· ·· • · · · · • · ··· * ··» • · · · · · ···· ···· ·· ♦· ·» .
- 10325% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, és 2,3 mg (18%) 188. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 188. vegyület adatai: Rf=0,50 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,67 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,49 (d,
J=8,3Hz, 1H); 7,12 (J=7,4Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,4Hz, 1H); 6,87 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,96 -5,85 (m, 2H); 5,52 (s, 1H); 5,04 (s, 1H); 5,00 (d, J=8,6Hz, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,25 (m, 4H); 1,27 (s, 3H); 1,18 (s, 3H).
89. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-propil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [189. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=n-propilcsoportl
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 0,2 ml (0,4 mmol) 2,0 mólos tetrahidrofurános allil-magnézium-klorid-oldatból és 25 mg (0,086 mmol) 159. vegyületböl állítjuk elő, és 5,0 mg (18%) 189. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 189. vegyület adatai: Rf=0,27 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,43 (d,
J=8,4Hz, 1H); 7,13 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,91 (d, J=7,7Hz, 1H);
6,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,89 (d, J=10,4Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,90 (széles s, 1H);
2,25 (s, 3H); 1,84 (m, 2H); 1,49-1,35 (m, 2H); 1,29 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,89 (t, J=7,4Hz, 3H).
90. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-(2-piridil)-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [190. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=2-piridilcsoportl mg (0,023 mmol) 184. vegyület 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 0,05 ml (0,07 mmol) 1,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, ennek hatására az oldat színe először sárga, majd sötétvörös lesz. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk, és a nyers maradékot • ·· 4 · • « · • · · · · · · ······· ·* ♦ ·
- 104szilikagél oszlopon 10-30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 7 mg (86%) 190. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 190. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,48 (dd, J=5,4Hz, 1,8Hz, 1H); 7,61 (dd, J=7,8Hz, 1,6Hz, 1H); 7,57 (td, J=7,8Hz, 1,8Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,16-7,13 (m, 2H); 6,99 (td, J=7,8Hz, 1,6Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,88 (td, J=7,9Hz, 1,0Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,77 (dd, J=7,9Hz, 1,1 Hz, 1H); 5,48 (széles s, 1H); 5,44 (s, 1H); 1,98 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,22 (s, 3H).
91, példa (R/S)-5-(3-Fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f|kinolin (191, vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 175 mg (1,0 mmol) 1-bróm-3-fluor-benzolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 12 mg (47%) 191. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában 1,5 mg (6%) 92. példa szerinti 192. vegyülettel együtt, amely szintén színtelen olaj. A 191. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,26 (td, J=7,9Hz, 5,9Hz, 1H); 7,06 (d, J=7,1Hz, 1H); 7,01-6,81 (m, 8H); 5,58 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
92. példa (R/S)-5-(3-Fluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5H-kromenoí3.4fjkinolin [192. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (331 általános képletű vegyület. amelyben R=3-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 1,5 mg (6%) mennyiségben a 191. vegyülettel együtt a 91. példában leírt módon kapjuk. A 192. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,54 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,15 (td, J=7,9Hz, 5,9Hz, 1H); 7,066,81 (m, 6H); 6,61 (s, 1H); 6,59 (d, J=8,0Hz, 1H); 4,94 (s, 1H); 4,61 (s, 1H); 2,43 (d, J=12,3Hz, 1H); 2,19 (d, J=12,3Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,14 (s, 3H).
• * ♦ • ···
-105 93. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-(propil-tio)-5H-kromenoí3.4-flkinolin [193.
vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, X=S, R3=n-propil-csoport] mg (0,04 mmol) 185. vegyület 2 ml 1-propán-tiol:metilén-diklorid=1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához szobahőmérsékleten 2 mg ptoluolszulfonsavat adunk. A reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 1 óra altt végbemegy. Ekkor az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 5 x 20 cm méretű, 250 pm vastagságú vékonyréteg-kromatográfiás lemezen 25% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 14 mg (99%) 193. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 193. vegyület adatai: Rf=0,43 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); ΊΗ-NMR (400 MHz, aceton-dö): 7,69 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,16 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,05 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,93 (d, J=7,6Hz, 1H); 6,72 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,79-2,73 (m, 1H); 2,62-2,57 (m, 1H); 2,47 (s, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,99 (t, J=7,3Hz, 3H).
94. példa (R/S)-1.2-Dihidro-5-(3-metoxi-fenil)-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1kinolin [194. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-metoxi-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 187 mg (1,0 mmol) 3-bróm-anizolból és 2,6 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 12 mg (10%) 194. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 194. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,12 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,2Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,88-6,71 (m, 6H); 5,52 (széles s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
-106 95. példa (R/S)-1,2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenin-5H-kromenof3.4-f1kinolin [195, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület. amelyben R=3-(trifluor-metin-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 225 mg (1,0 mmol) 3-bróm-benzotrifluoridból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 10 mg (34%) 19. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 195. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,60 (d,
J=9,0Hz, 1H); 7,56-7,45 (m, 4H); 7,04 (s, 1H); 6,98 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,89-6,83 (m, 3H); 5,60 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
96. példa (R/SF5-(3-Fluor-4-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1kinolin [196, vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-fluor-4-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 189 mg (1,0 mmol) 4-bróm-2-fluor-toluolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (56%) 196. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 196. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,08 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,90-6,80 (m, 4H); 5,55 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 2,12 (s, 3H); 2,01 (s, 3H);
1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
97. példa (R/S)-5-(4-Bróm-5-piridil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-flkinolin Γ197.
vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-bróm-3-piridil-csoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 237 mg (1,0 mmol) 2,5-dibróm-piridinből és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 7 mg (23%) 197. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 197. vegyület
- 10711 -ν- *<·««« ««**· · · • · ··♦ « ··· • · · * J » *·** ·»** ·* »« ·♦ adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 8,24 (d, J=5,2Hz, 1H); 7,62 (dd, J=8,0Hz,
1,3Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,27 (d, J=6,5Hz, 1H); 7,06 (td,
J=7,4Hz, 1,3Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,94-6,88 (m, 1H); 6,86 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,68 (széles s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
98. példa (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-(3-piridil)-5H-kromeno(3.4-flkinolin [198. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-piridilcsoport]
Ezt a vegyületet a 190. vegyülethez hasonlóan, a 90. példában leírt módon 5 mg (0,06 mmol) 197. vegyületből állítjuk elő, így 4 mg (kvantitatív hozam) 198. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 198. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,42 (m, 2H); 7,58 (dd, J=7,7Hz, 1,3Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,18 (d, J=5,9Hz, 2H); 7,01 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,89-6,83 (m, 3H); 5,61 (széles s, 1H); 5,52 (s, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
99. példa (R/S)-5-(4-Klór-3-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [199. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-3-fluor-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 209 mg (1,0 mmol) 2-klór-5-bróm-fluor-benzolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 13 mg (64%) 199. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 199. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-de): 7,61 (dd, J=7,7Hz, 1,4Hz, 1H);
7,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,38 (t, J =7,9Hz, 1H); 7,13 (dd, J=10,3Hz, 1,8Hz, 1H); 7,05 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,00 (dd, J=7,7Hz, 1,3Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,91-6,81 (m, 3H); 5,62 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
100. példa • ·· · · • · · · · · · • · ··· * ··· • · · · · · · ···· ···· ·· ·· «·β
-108 (R/S)-1.2-Dihidro-2.2.4.5-tetrametil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [200. vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=metilcsoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 8 mg 159. vegyületből állítjuk elő, és 4,8 mg (63%) 200. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 200. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,15 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,00 (t, J=8,0Hz, 1H); 6,91 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,57 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,60 (d, J=6,1Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,85 (széles s, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,38 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,22 (s, 3H).
101. példa (R/S)-1.2-Dihidro-5-hexil-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [201. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=n-hexilcsoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 8 mg 159. vegyületből és 1-jód-hexánból állítjuk elő, és 4,8 mg (63%) 201. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 201. vegyület adatai: Rf=0,33 (szilikagél, 25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,12 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,4Hz, 1H); 6,91 (d, J=7,7Hz, 1H);
6,56 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,86 (d, J=7,4Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,41 (m, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,84 (t, J=6,7Hz, 3H).
102. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [202. vegyület. a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=H1
9,5 mg (0,03 mmol) 85. példa szerinti 185. vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült és -78°C-on tartott oldatához 10 ml trifluor-ecetsavat és 25 ml trietil-szilánt adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, és 10 ml etil-acetát és 5 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget 3 x 3 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumI* ·· ·· ·«···· • · · » · · • · ··· a ··· » · · · · · »······ ·· ·· ♦ · ·
- 109szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 250 pm vastagságú lemezen, hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva 4,6 mg (52%) 202. vegyületet kapunk. A 202. vegyület adatai: Rf=0,36 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,38 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,15 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,02 (t, J=8,0Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,58 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,47 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 3,90 (széles s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
103. példa (R/S)-1.2-Dihidro-5-(3-metil-butil)-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f]kinolin Γ203. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-metil-butil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 13 mg 159. vegyületből és 1-bróm-3-metil-butánból állítjuk elő, és 1 mg (16%) 203. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 203. vegyület adatai: Rf=0,29 (25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,43 (d,
J=8,3Hz, 1H); 7,17 (t, J=8,1Hz, 1H); 6,98 (t, J=8,1Hz, 1H); 6,91 (d, J=7,9Hz, 1H);
6,58 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,81 (d, J=8,9Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,90 (széles s, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,44 (m, 2H); 1,28 (m, 5H); 1,21 (s, 3H); 0,79 (d, J=6,2Hz, 3H); 0,70 (d, J=6,2Hz, 3H).
104. példa (R/S)-5-(4-Klór-butil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [204. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-butil-csoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 8,3 mg 159. vegyületből és 1-bróm-4-klór-butánból állítjuk elő, és 2,2 mg (27%) 204. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 204. vegyület adatai: Rf=0,38 (25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,13 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,00 (t, J=8,4Hz, 1H); 6,91 (d, J=7,8Hz, 1H);
• · • ·
- 1106,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,86 (d, J=10,4Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,90 (széles s, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,41 (m, 4H); 1,29 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,84 (t, J=7,3Hz, 2H).
105. példa (R/S)-5-Benzil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-flkinolin (205. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=benzilcsoport]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 16,8 mg 159. vegyületből és benzil-magnézium-kloridból állítjuk elő, és 2,6 mg (16%) 205. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 205. vegyület adatai: Rf=0,20 (25% etilacetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,30-7,15 (m, 6H); 7,10 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,13 (dd, J=10,2Hz, 3,4Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,92 (széles s, 1H); 3,11 (dd, J=14,6Hz, 10,2Hz, 1H); 2,73 (dd, J=14,6Hz, 3,4Hz, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,54 (s, 3H); 1,29 (s, 3H).
106. példa (R/S)-5-(4-Bróm-butil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f]kinolin [206. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-bróm-butil-csoport1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 13,7 mg 159. vegyületből és 1,4-dibróm-butánból állítjuk elő, és 6,0 mg (45%) 206. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 206. vegyület adatai: Rf=0,22 (szilikagél, metiléndlklorid:hexán=1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,12 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,98 (t, J=8,0Hz, 1H); 6,93 (d, J=8,0Hz, 1H);
6,57 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,85 (d, J=10,4Hz, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,90 (s, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,41 (m, 4H); 1,29 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,84 (t, J=7,3Hz, 2H).
107. példa • · · ·· · • ·
- 111 9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarino[3.4-f1kinolin [207. vegyület, a XI.
reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2 =F] 5z
Fluor-2-metoxi-fenil-bórsav (a XI, reakcióvázlat szerinti (37) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F]
Egy 200 ml-es lombikban 4,00 ml (30,8 mmol) 2-bróm-4-fluor-anizol (Aldrich) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78°C-ra hűtjük (CO2/IPA). Ehhez az oldathoz 12,4 ml (31 mmol, 1,0 ekvivalens) 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot (Aldrich) csepegtetünk 30 perc alatt. A reakcióelegyet -78°C-on 60 percig keverjük, majd 10,5 ml (92,4 mmol, 3,0 ekvivalens) trimetil-borátot Aldrich) adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, egy éjszakán (12 órán) át keverjük, majd jegesvízben 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz a 6-os pH eléréséig sósavat adunk, majd az elegyet 80 ml telített ammónium-kloridoldatba öntjük, és 3 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 80 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, CeliteTM rétegen át szűrjük, és bepároljuk. 4,90 g (94%) fehér félszilárd anyagot kapunk. Az 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsav adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,47 (dd, J=8,8Hz, 3,3Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,05 (dd, J=9,0Hz, 3,9Hz, 1H); 3,93 (s, 3H).
5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter [a XI. reakcióvázlat szerinti (39) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2=F]
Egy 250 ml-es gömblombikban 5,00 g (19,2 mmol) 2-bróm-5-nitrobenzoesav-metil-észter [XI. reakcióvázlat szerinti (38) általános képletű vegyület, Aldrich] 60 ml DME-vel készült oldatához 0,67 g (0,58 mmol, 3 mol%) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot (Aldrich) mérünk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, azután 4,90 g (29 mmol, 1,5 ekvivalens) 5-fluor-2metoxi-fenil-bórsavat 8 ml etanollal készült oldat formájában, majd 29 ml (58 mmol, 3 ekvivalens) 2,0 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át 80°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml 2,0 mólos nátrium-karbonát-oldatba öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk,
- 112egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű olajat szilikagélen hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,25 g (72%) 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenil-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga-narancssárga szilárd anyagként. Az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,73 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,39 (dd, J=8,3Hz, 2,4Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,09 (td, J=8,5Hz, 3,1 Hz, 1H); 7,00 (dd, J=8,5Hz, 3,1 Hz, 1H); 6,85 (dd, J=8,9Hz, 3,2Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,70 (s, 3H).
5’-Fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav
Egy 200 ml-es lombikban 4,24 g (13,9 mmol) 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenil-karbonsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges vízben 0°C-ra hűtjük, és 10 ml etanolt és 10 ml 20%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át keverjük, majd 10%-os sósavval pH 10-re (pH-papir) savanyítjuk, és 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 80 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. 3,68 g (91%) 5’fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként. Az 5’fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg):
8,68 (d, J=2,6Hz, 1H); 8,46 (dd, J=8,5Hz, 2,6Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,05 (dd, J=8,8Hz, 4,4Hz, 1H); 3,73 (s, 3H).
6-Fluor-2-nitro-3.4-benzokumarin
Egy 250 ml-es lombikban 3,60 g (12,3 mmol) 5 -fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenil-karbonsavat 30 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,92 ml (12,6 mmol, 1,0 ekvivalens) tionil-kloridot adunk, és az elegyet 90 percen át gyengén forraljuk. A reakciólombikot jegesvízzel 0°C-ra hűtjük, és 0,91 g (6,8 mmol, 0,55 ekvivalens) alumínium-kloridot adunk hozzá részletekben. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, 5 órán át keverjük, majd 100 ml 5%-os sósavval megbontjuk. A nyers terméket 4 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 100 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Ily ···· ···· ·· ·· *··
- 113 módon 3,19 g (kvantitatív hozam) 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarint kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,84 (d, J=2,3Hz, 1H); 8,67 (m, 2H); 8,40 (d, J=9,2Hz, 1H);
7,55 (m, 2H).
2-Amino-6-fluor-3.4-benzokumarin [a XI. reakcióvázlat szerinti (40) általános képletü vegyület, amelyben R1=H, R2=H1
Egy 500 ml-es lombikban 3,18 g (12,2 mmol) 6-fluor-2-nitro-3,4benzokumarint 300 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 2,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort és 0,2 ml ecetsavat adunk, és az elegyet hidrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Ezután szűrjük, és a szilárd maradékot 200 ml acetonnal utánamossuk. A szűrletet bepároljuk, így 2,19 g (78%) 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarint kapunk sárga szilárd anyagként. A 2amino-6-fluor-3,4-benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,09 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,86 (dd, J=9,8Hz, 3,0Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,6Hz, 1H); 7,33 (dd, J=9,2Hz, 4,9Hz, 1H); 7,28 (dd, J=9,2Hz, 2,6Hz, 1H); 7,17 (dt, J=3,0Hz, 9,0Hz, 1H).
9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-izokumarino[3.4-f]kinolin [207. vegyület, a XI.
reakcióvázlat szerinti (41) általános képletü vegyület, amelyben R1=H, R2=Fj
Egy 200 ml-es lezárható nyomásálló csőbe 1,10 g 2-amino-6-fluor-3,4benzokumarinhoz 100 ml acetont és 0,5 g jódot (Aldrich) adunk, majd az elegyet 32 órán át 110°C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk az aceton nagy részének eltávolítására, és a maradékot 200 ml metilén-dikloridban oldjuk. A szerves réteget 2 x 200 ml 0,5 n nátrium-tioszulfát-oldattal és 1 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes rétegeket 2 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű szilárd anyagot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,51 g (34%) 207. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyagként. A 207. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,96 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,83 (dd, J=10,0Hz, 2,9Hz, 1H); 7,30 (dd, J=9,0Hz, 4,9Hz, 1H); 7,22 • · ·
- 114(d, J=8,6Hz, 1H); 7,17 (m, 1H); 6,25 (széles s, 1H); 5,54 (s, 1H); 1,30 (s, 6H). Az aceton multiplettje elfedi a C(4) metilcsoportot.
108. példa
8-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarinof3.5-f]kinolin [208, vegyület, a XI.
reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H1 2z Bróm-5-fluor-anizol [a XI. reakcióvázlat szerinti (36) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H]
Egy 250 ml-es gömblombikban 7,0 ml (64 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm-5fluor-fenolt (Lancaster) 140 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 4,8 ml (77 mmol, 1,2 ekvivalens metil-jodidot (Aldrich), 8 g kálium-karbonátot és 1 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, 40 ml víz hozzáadásával kitisztítjuk, és az illékony komponensek nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet 3 x 120 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 1 x 80 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó áttetsző olajat 93,3 Pa nyomáson 60-65°C-on rövidutas desztillációnak vetjük alá, így 13,22 g (kvantiatív hozam) 2-bróm-5-fluor-anizolt kapunk színtelen folyadék alakjában. A 2-bróm-5-fluor-anizol adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd,
J=10,6Hz, 8,7Hz, 1H); 6,64 (dd, J=10,4Hz, 2,8Hz, 1H); 5,58 (dt, J=10,4Hz, 2,4Hz, 1H); 3,88 (s, 3H).
4- Fluor-2-metoxi-fenil-bórsav [a XI. reakcióvázlat szerinti (37) általános képletű vegyület, amelyben r1=F, R2=H1
Egy 100 ml-es gömblombikban 5,50 g (26,8 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm5- fluor-anizolt 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -78°C-ra hűtjük, majd 10,7 ml (27 mmol, 1,0 ekvivalens) 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá fecskendő segítségével, 15 perc alatt. A reakcióelegyet 45 percig -78°C-on keverjük, majd 9,1 ml (80 mmol, 3,0 ekvivalens) trimetil-borátot (Aldrich) adunk hozzá lassan, fecskendő segítségével. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, további 10 órán át keverjük, majd 0°C-ra hűtjük. A • · • · · · · * ··· • · · · · · · ···· ···· «· 9· ·«·
- 115 pH-ját 5%-os sósavval 6-ra állítjuk, az elegyet 60 ml telített ammónium-kloridoldatba öntjük, és 3 x 80 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 50 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. 4,22 g (93%) nyers 4-fluor-2-metoxi-fenil-bórsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
7-Fluor-2-nitro-3.4-benzokumarin
Egy 200 ml-es gömblombikban 4,10 g (16,7 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm5-nitro-benzoesav (a XII. reakcióvázlat szerinti 43. vegyület) (Aldrich) 65 ml DEMmel készült oldatához 0,58 g (0,50 mmol, 3,0 mol%) tetrakisz(trifenilfoszfin)palládiumot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 4,20 g (25 mmol, 1,5 ekvivalens) 4-fluor-2metoxi-fenil-bórsavat 10 ml etanollal készült oldat formájában, majd 30 ml 2,0 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át 80°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml 5%-os sósavba öntjük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 100 ml telített ammóniumklorid-oldattal és 1 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó narancsárga szilárd anyagot, amely szennyezett 4>-fluor-2>-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsavból áll [XII. reakcióvázlat szerinti (44) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H], 80 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 1,2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 0,4 g alumínium-trikloridot adunk hozzá, és a komponenseket egy éjszakán (11 órán) át hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet 80 ml 20%-os kálium-hidroxid-oldatba öntjük, és 3 x 80 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Narancsszínű olaj marad vissza, amelyet 50 ml metilén-dikloridban oldunk, az oldatot 1 g CeliteTM-re adszorbeáljuk, és bepároljuk, így pelyhes narancsszínű port kapunk. Ezt a port egy 250 ml-es Büchner (50x50) tölcsérben levő szilikagél rétegre visszük, és 100 ml hexán:etil-acetát=2:1 térfogatarányú eleggyel leöblítjük, az öblítöfolyadékot • ·
-116elöntjük, és 400 ml hexán:etil-acetát=1:1 térfogatarányú eleggyel eluáljuk. A szűrletet bepároljuk, így 2,08 g (48%) 7-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarint kapunk narancsszínű szilárd anyagként. A 7-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarin adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-d6): 9,02 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,71 (dd, J=8,8Hz, 2,4Hz, 1H); 8,65 (d, J=8,8Hz, 1H); 8,53 (dd, J=9,6Hz, 6,1 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H).
2-Amino-7-fluor-3.4-benzokumarin [a XII reakcióvázlat szerinti (40) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H1
Egy 250 ml-es lombikban 2,04 g (7,9 mmol) 7-fluor-2-nitro-3,4benzokumarint 150 ml etil-acetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort és 0,2 ml ecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Ezután szűrjük, és a szilárd anyagot 200 ml acetonnal utánamossuk. A szűrlet bepárlása után 1,61 g (89%) 2amino-7-fluor-3,4-benzokumarint kapunk sárga szilárd anyagként. A 2-amino-7fluor-3,4-benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,15 (dd, J=9,6Hz,
6,1Hz, 1H); 8,05 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,28 (dd, J=8,6Hz, 2,5Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,12 (d, J=9,6Hz, 1H); 5,4 (széles s, 2H).
8-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarinof3.4-f1kinolin [208, vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület. amelyben R^=F, R2=H1
Egy 200 ml-es, lezárható nyomásálló csőbe 1,61 g 2-amino-7-fluor-3,4benzokumarin 100 ml acetonnal készült szuszpenziójához 0,50 g (Aldrich) jódot adunk, és az elegyet 32 órán át 110°C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, az aceton nagy részének eltávolítására bepároljuk, és a maradékot 200 ml metilén-dikloridban oldjuk. A szerves réteget 2 x 200 ml 0,5 n nátrium-tioszulfátoldattal és 1 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes rétegeket 2 x 100 ml metilén-dikloriddal mossuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű szilárd anyagot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,46 g (21%) 208. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag formájában. A 208. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz.aceton-dg): 8,12 (dd, J=9,6Hz, 5,9Hz, 1H); 7,92 (d, J=9,6Hz, 1H); 7,22 »· ·· ··
- 117(d, J=8,6Hz, 1H); 7,11 (m, 2H); 6,1 (széles s, 1H); 5,53 (d, J=1,2Hz, 1H); 1,29 (s, 6H). Az aceton multiplettje elfedi a C(4) metilcsoportot.
109. példa
9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarinof3.4-f1kinolin [209, vegyület. a XI, reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület. amelyben R^=H, r2=C!1 2-Bróm-4-klór-anizol [a XI. reakcióvázlat szerinti (36) általános képletű vegyület. amelyben R^=H, r2=CI]
Egy 250 ml-es gömblombikban 16,94 g (81,6 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm4- klór-fenolt (Lancaster) 160 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 6,10 ml (98 mmol, 1,2 ekvivalens) metil-jodidot (Aldrich), 12 g kálium-karbonátot és 4 ml vizet adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony komponensek nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 140 ml vízbe öntjük, 3 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 1 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, CeliteTM rétegen át szűrjük, és bepároljuk. A viszszamaradó áttetsző olajat 93,3 Pa nyomáson 80-85°C-on rövidutas desztillálónak vetjük alá, így 17,74 g (98%) 2-bróm-4-klór-anizolt kapunk színtelen folyadék alakjában. A 2-bróm-4-klór-anizol adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,24 (dd, J=9,7Hz, 2,5Hz, 1H); 6,81 (d, J=9,7Hz, 1H); 3,88 (s, 3H).
5- Klór-2-metoxi-fenil-bórsav Ja XI. reakcióvázlat szerinti (37) általános képletű vegyület. amelyben Rl=H, r2=CI1
Ezt a vegyületet az 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsavhoz hasonlóan, a 107. példában leírt módon, 2,00 g (9,0 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm-4-klór-anizolból és 3,62 ml (9,0 mmol, 1,0 ekvivalens) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból és 3,0 ml (26 mmol, 2,9 ekvivalens) trimetil-borátból állítjuk elő, így 1,30 g (77%) nyers 5klór-2-metoxi-fenil-bórsavat kapunk fehér félszilárd anyagként. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
« · • · • · • · ···· ···· ··« • · ·
-1185’-Klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter [a XI. reakcióvázlat szerinti (39) általános képletű vegyület. amelyben Rl=H, R2=CI)
Ezt a vegyületet az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metilészterhez hasonlóan, a 107. példában leírt módon 1,25 g (4,8 mmol, 1,0 ekvivalens) 2-bróm-5-nitro-benzoesav-metil-észterből, 0,16 g (0,14 mmol, 2,0 mol%) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium (Aldrich) jelenlétében és 1,30 g (6,9 mmol, 1,5 ekvivalens) 5-klór-2-metoxi-fenil-bórsavból állítjuk elő, így 0,85 g (55%) 5’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észtert kapunk sárgásnarancsszínű szilárd anyagként. Az 5’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,73 (d, J=2,4Hz, 1H);
8,38 (dd, J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,36 (dd, J=8,7Hz, 2,5Hz, 1H); 7,23 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,7Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,70 (s, 3H). 5’-Klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav
Ezt a vegyületet az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsavhoz hasonlóan, a 107. példában leírt módon 0,83 g (2,6 mmol) 5’-klór-2’-metoxi-4-nitro2-bifenil-karbonsav-észterből állítjuk elő, így 0,75 g (95%) 5’-klór-2’-metoxi-4-nitro2-bifenil-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyag alakjában. Az 5’-klór-2’-metoxi-4nitro-2-bifenil-karbonsav adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,69 (d, J=2,5Hz,
1H); 8,46 (dd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,41 (dd, J=8,9Hz, 2,7Hz, 1H); 7,33 (d, J=2,8Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,6Hz, 1H); 3,75 (s, 3H).
6-Klór-2-nitro-3.4-benzokumarin
Ezt a vegyületet a 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinhoz hasonlóan, a 107. példában leírt módon állítjuk elő 0,74 g (2,3 mmol) 5’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2bifenil-karbonsavból, 0,17 ml (2,3 mmol) tionil-kloridból és 0,30 g (2,5 mmol) alumínium-kloridból, így 0,64 g (kvantitatív hozam) 6-klór-2-nitro-3,4benzokumarint kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 6-klór-2-nitro-3,4benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 9,04 (d, J=2,3Hz, 1H); 8,73 (m, 2H); 8,51 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,72 (dd, J=8,6Hz, 2,4Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,7Hz, 1H).
• · • «·
- 1192-Amino-7-fluor-3.4-benzokumarin (a XI, reakcióvázlat szerinti (40) általános képletű vegyület, amelyben R^-H. R2=CI1
Ezt a vegyületet a 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinhoz hasonlóan állítjuk elő 0,64 g (2,3 mmol) 6-klór-2-nitro-3,4-benzokumarinból, így 0,50 g (88%) 2amino-6-klór-3,4-benzokumarint kapunk sárga szilárd anyagként. A 2-amino-6-klór -3,4-benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,11 (m, 2H); 7,55 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,39 (dd, J=8,6Hz, 2,5Hz, 1H); 7,28 (m, 2H).
9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarinof3.5-f]kinolin Γ209, vegyület. a XI.
reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet a 207. vegyülethez hasonlóan állítjuk elő 0,50 g 2-amino-6klór-3,4-benzokumarinból, így 0,14 g (21%) 209. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag formájában. A 209. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 8,10 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,00 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,39 (dd, J=8,7Hz, 2,3Hz, 1H); 7,26 (d, J=8,8Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,6Hz, 1H); 5,55 (s, 1H); 1,30 (s, 6H). Az aceton multiplettje elfedi a C(4) metilcsoportot.
110. példa (R/S)-5-Butil-9-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [210.
vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=n-butil-csoport, R^=H, R2=F1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 0,53 g (1,7 mmol) 207. vegyületből és 2,7 ml (6,8 mmol, 4,0 ekvivalens) 2,5 mólos hexános nbutil-lítium-oldatból állítjuk elő, és 0,34 g (57%) 210. vegyületet kapunk sárga hab alakjában. A 210. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 7,54 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,49 (dd, J=10,2Hz, 2,9Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8,8Hz, 4,9Hz, 1H); 6,88 (dt, J=2,9Hz, 8,8Hz, 1H); 6,75 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,80 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 4,83 (t, J=7,6Hz, 1H); 2,36 (q, J=7,5Hz, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,46 (szektett, J=7,4Hz, 2H); 1,10 (széles s, 8H); 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H).
111. példa « · • · ·
- 120 (R/S)-5-Butil-8-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trímetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [211.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=n-butil-csoport, R^=F, R2=H1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 29 mg (0,09 mmol) 208. vegyületből és 0,16 ml (0,40 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumoldatból állítjuk elő, és 6,5 mg (20%) 211. vegyületet kapunk sárga hab alakjában. A 211. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-d6):7,77 (dd, J=8,7Hz, 6,3Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,85 (m, 3H); 5,80 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 4,84 (t, J=7,5Hz, 1H); 2,37 (q, J=7,5Hz, 2H); 2,07 (s, 3H); 1,47 (szextett, J=7,4Hz, 2H); 1,10 (széles s, 8H); 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H).
112. példa (R/S)-5-(3-Klór-fenil-9-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [212.
vegyület. a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3-klór-fenil-csoport, R1=H, R2=F]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 50 mg (0,16 mmol) 207. vegyületből és 120 ml 3-bróm-klór-benzolból állítjuk elő, és 46 mg (70%) 212. vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. A 212. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,36 (dd, J=9,8Hz, 2,9Hz, 1H); 7,25 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,81 (m, 1H); 6,74 (td, J=8,5Hz, 2,9Hz, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,00 (d, J=1,0Hz, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
113. példa (R/S)-5-(4-Klór-3-metil-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2.2.4trimetil-5H-kromenof3.4flkinolin Í213, vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-3-metil-fenil-csoport, R^=H, R2=F1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 50 mg (0,16 mmol) 207. vegyületből és 0,21 g 5-bróm-2-klór-toluolból állítjuk elő, és 42 mg (62%) 213. vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. A 213. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,34 (dd, J=10,0Hz, 2,8Hz, • . «6 : · » <--· · • ♦ · · « * » • « ·*» · · «· » ♦ » » · » * »·<·»«»· ·* · ·»
- 121 1H); 7,22 (m, 2H); 7,00 (széles d, J=10,3Hz, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,75 (m, 2H); 5,49 (s, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,99 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
114. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil-9-fluor-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin 1214.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=H, r2=F]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 50 mg (0,16 mmol) 207. vegyületből és 0,19 g 4-bróm-klór-benzolból állítjuk elő, és 33 mg (50%) 214. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 214. vegyület adatai: ^HNMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,34 (dd, J=10,0Hz, 2,8Hz,
1H); 7,27 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,22 (d, J=8,6Hz, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,84 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (m, 2H); 5,60 (széles s, 1H); 5,48 (d, J=1,3Hz, 1H); 1,99 (d, J=1,3Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
115, példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [215. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=4-metoxi-fenil-csoport. R^=H, r2=F]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 50 mg (0,16 mmol) 207. vegyületből és 0,13 ml 4-bróm-anizolból állítjuk elő, és 8 mg (12%) 215. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 215. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,34 (dd, J=10,0Hz, 2,8Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,8Hz, 2H); 6,86 (s, 1H); 6,82 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,76 (d, J=8,6Hz, 2H); 6,70 (m, 2H); 5,6 (széles s, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,70 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
116, példa
-122« » *
··>
(R/S)-8-Fluor-1.2-dihidro-5-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin Γ216. vegyület, a XIV, reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R^=F, R2=H, R®=metilcsoport, X=O] (R/S)-8-Fluor-1.2-dihidro-5-hidroxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [a XIV, reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H]
Ezt a vegyületet a 185. vegyülethez hasonlóan, a 85. példában leírt módon 170 mg 208. vegyületből 1,25 ml 1,0 mólos hexános DIBALH-oldattal állítjuk elő, így 27 mg (16%) (R/S)-8-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolint kapunk fehér szilárd anyagként. Az (R/S)-8-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg) :7,74 (dd, J=8,6Hz, 6,3Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,79 (m, 2H); 6,72 (dd, J=8,8Hz, 2,7Hz, 1H); 5,51 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,82 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
(R/S)-8-Fluor-1.2-dihidro-5-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenor3.4-f1kinolin [216. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H, R®=metilcsoport, X=O]
Ezt a vegyületet a 186. vegyülethez hasonlóan, a 86. példában leírtak szerint állítjuk elő 24 mg (R/S)-8-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolinból, így 25 mg (kvantitatív hozam) 216. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 216. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,74 (dd, J=8,5Hz, 6,2Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,79 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,38 (s, 1H); 5,52 (t, J=1,0Hz, 1H); 3,46 (s, 3H); 2,26 (d, J=1,2Hz, 3H);1,31 (s, 3H); 1,15 (s, 3H).
117. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-8-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [217. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport, Rl=F, R2=H]
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 42 mg (0,13 mmol) 208. vegyületből és 0,19 g 4-bróm-klór-benzolból állítjuk elő, így 10 mg ·· *tt· * 99
*. ’·*· 4 ·* i *··
- 123 (18%) 217. vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában. A 217. vegyület adatai:
1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,62 (dd, J=8,6Hz, 6,3Hz, 1H); 7,53 (d, J=8,4Hz,
1H); 7,27 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,23 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,96 (s, 1H); 6,83 (d, J=8,2Hz,
1H); 6,67 (m, 1H); 6,58 (dd, J=8,7Hz, 2,5Hz, 1H); 5,48 (d, J=1,3Hz, 1H); 1,99 (d,
J=1,2Hz, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
118. példa (R/S)-9-Klór-5-(4-klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [218.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet az 5. általános eljárást (60. példa) követve 40 mg (0,12 mmol) 209. vegyületből és 0,19 g 4-bróm-klór-benzolból állítjuk elő, így 23 mg (44%) 218. vegyületet kapunk szürkésfehér olaj alakjában. A 218. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,22 (d,J=8,6Hz, 2H); 6,96 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,78 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,7 (széles s, 1H); 5,49 (d, J=1,1 Hz, 1H); 1,99 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
119. példa (Z)-5-Butilidén-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4flkinolin [219. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H. R3=n-propil-csoport] (x általános eljárás: (45) általános képletű vegyület előállítása 159. vegyületből vagy (41) általános képletű vegyületből
Ebben az eljárásban a 159. vegyületet vagy egy (41) általános képletű vegyületet Grignard-reagenssel (vagy más esetben egy szerves lítiumreagenssel) reagáltatunk, majd savkatalizált dehidratálást végzünk. Egy lánggal szárított lombikba 8-10 ekvivalens magnéziumport és 1-5% jódot mérünk, majd nitrogén alatt 8-10 ekvivalens megfelelő benzil-bromid vagy -klorid 2-3 ml tetrahidrofuránnal vagy dietil-éterrel készült oldatának a negyedét adjuk. Az elegyet 5-10 percig • · · · · • · · ···· ···· · ·
- 124keverjük, amíg a reakció beindul (néhány csepp 1,2-dibróm-etán hozzáadása szükséges lehet a reakció beindításához), és azután a benzil-bromid- vagy -kloridoldat maradékát is a reakcióelegyhez adjuk. A reakció néhány perc alatt végbemegy, és színtelen oldat képződik. A Grignard-reagens-oldatot kanül segítségével a 159. vegyület vagy egy (41) általános képletű vegyület 1-2 ml tetrahidrofuránnal készült sárga oldatához adjuk, és a kapott sötétvörös elegyet 20-66 percig keverjük, amíg a vörös szín elhalványul. A reakcióelegyet 5 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így sárga olaj formájában kapjuk a nyers laktolt. Ezt 5 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldathoz 5-10 mol% p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2 ml 2%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A nyers keveréket szilikagél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, és a (45) általános képletű vegyületet sárga olaj vagy szilárd anyag alakjában jó hozammal kapjuk.
(Z)-5-Butilidén-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin Γ219. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, ebben Rl=R2=H, R3=npropil-csoportj
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást követve 0,2 ml (0,32 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, így 4,8 mg (21%) 219. vegyületet kapunk élénksárga olaj alakjában. A 219. vegyület adatai: Rf=0,62 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,74 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,54 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,14 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,03-6,98 (m, 2H); 6,74 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,48 (s, 1H); 4,81 (t, J=7,5Hz, 1H); 2,402,35 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 1,49-1,44 (m, 2H); 1,27 (széless, 6H); 0,93 (t, J=7,3Hz, 3H).
120. példa
- 125 (Z)-5-Benzilidén-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [220, vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 171 mg (1,0 mmol benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 6,3 mg (25%) 220. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 220. vegyület adatai: Rf=0,50 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,82 (t, J=7,6Hz, 3H); 7,64 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,38 (t, J=7,6Hz, 2H); 7,24-7,20 (m, 3H); 7,09-7,06 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
121. példa (Z)-5-(4-Fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin 1221.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=H, R3=4-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 145 mg (1,0 mmol 4-fluor-benzil-kloridból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 17 mg (63%) 221. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 221. vegyület adatai: Rf=0,56 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dö): 7,877,82 (m, 3H); 7,64 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,22-7,05 (m, 5H); 6,82 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,54 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,32 (széles s, 6H).
122. példa (Z)-5-(4-Bróm-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin 1222, vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben r1=R2=H, R3=4-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 250 mg (1,0 mmol 4-bróm-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 24 mg (82%) 222. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 222. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,6Hz, « · ···» ·«·· ·· ·· ··- 1262H); 7,65 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,26-7,17 (m, 2H); 7,11-7,06 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,66 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,34 (széles s, 6H).
123. példa (Z)-5-(3-Bróm-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f]kinolin [223.
vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=R2=H, R3=3-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 250 mg (1,0 mmol 3-bróm-benzil-bromidból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 22 mg (98%) 223. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 223. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,03 (s, 1H); 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,78 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,66 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,41-7,17 (m, 4H); 7,09 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,33 (széles s, 6H).
124. példa (Z)-5-(3-Klór-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin Í224. vegyület, a XIII, reakcióvázlat sze-rinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=H, R3=3-klór-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 161 mg (1,0 mmol) 3-klór-benzil-kloridból és 10 mg (0,035 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 6,3 mg (45%) 224. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 224. vegyület adatai: Rf=0,33 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ^H-IMMR (400 MHz, aceton-dg): 7,88-7,85 (m, 2H); 7,72 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,40 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,26-7,20 (m, 3H); 7,12-7,08 (m, 1H); 6,85 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,56 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
125. példa • ·· ·
-127 (Z)-5-(3-Fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [225.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=3-f|uor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 189 mg (1,0 mmol) 3-fluor-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 5,4 mg (20%) 225. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 225. vegyület adatai: Rf=0,50 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán): ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,66 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,52 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,43-7,38 (m, 1H); 7,25-7,23 (m, 2H); 7,11-7,07 (m, 1H); 7,02-6,97 (m, 1H); 6,85 (d, J=8,6Hz, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
126. példa (Z)-5-(2-Klór-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1kinolin Í226. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (451 általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=2-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 161 mg (1,0 mmol) 2-klór-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 8,4 mg (30%) 226. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 226. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán): 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg):
8,44 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,45-7,37 (m, 2H); 7,25-7,2 (m, 3H); 7,20-7,11 (m, 1H); 6,86 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,20 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,15 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
127. példa (Z1-5-(2-Bróm-benzilidén1-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-5H-kromeno(3.4-f1kinolin [227.
vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (451 általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=H, R3=2-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 250 mg (1,0 mmol) 2-bróm-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 2,8 mg (10%) 227. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 227. vegyület ·« «· · · ······ • · · · · · · • · · · * · ··» • · · · · · ··«· ···« ·· ·· ·· >
- 128 adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg):
8,45 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,64 (d,
J=7,9Hz, 1H); 7,45 (t, J=8,5Hz, 1H); 7,23-7,07 (m, 4H); 6,87 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,19 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,15 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
128. példa (Z)-5-(2-Fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin 1228.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=2-fluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 189 mg (1,0 mmol) 2-fluor-benzil-bromidból és 10 mg (0,034 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 2,1 mg (16%) 228. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 228. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,39 (m, 1H); 7,85 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30-7,06 (m, 6H); 6,86 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,90 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,32 (széles s, 6H).
129. példa (Z)-5-(2.3-Difluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin
Í229, vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben r1=R2=H, R3=2.3-difluor-fenil-csoportj
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 207 mg (1,0 mmol) 2,3-difluor-benzil-bromidból és 10 mg (0,034 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 4,8 mg (35%) 229. vegyületet kapunk élénksárga olaj alakjában. A 229. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,18 (dd, J=8,0Hz, 6,6Hz, 1H);
7,87 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30-7,08 (m, 5H); 6,89 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,57 (s, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,31 (széles s, 6H).
130. példa ···· »··· ··
- 129 (Z)-5-(2.5-Difluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [230. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=2.5-difluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 207 mg (1,0 mmol) 2,5-difluor-benzil-bromidból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 17 mg (82%) 230. vegyületet kapunk élénksárga olajként. A 230. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,12 (m, 1H); 7,88 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,30-7,00 (m, 5H); 6,89 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,93 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,56 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,32 (széles s, 6H).
131. példa (Z)-9-Fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin
Í231. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F, R3=3-fluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 0,17 g 3-fluorbenzil-kloridból és 31 mg 207. vegyületből állítjuk elő, és 7,5 mg (19%) 231.
vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 231. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,65 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,60 (dd, J=10,0Hz, 3,0Hz,
1H); 7,52 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,26 (dd, J=8,9Hz, 4,8Hz, 1H); 7,00 (m, 2H); 6,86 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,57 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,40 (széles s, 6H).
132. példa (Z)-9-Fluor-5-(3-metoxi-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4flkinolin [232. vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=F, R3=3-metoxi-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 0,18 g 3-metoxibenzil-bromidból és 31 mg 207. vegyületből állítjuk elő, és 11 mg (27%) 232.
vegyületet kapunk sárga olajként. A 232. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,63 (d, J=5Hz, 1H); 7,58 (dd, J=10,0Hz, 2,9Hz, 1H); 7,48 (széles s, » ··· • · · · · • · · ·· • « · · · · · •••· ···· ·* ·* ··
- 130 1H); 7,28 (d, J 0 5,1Hz, 2H); 7,22 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,83 (d, J=9,6Hz, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,56 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,35 (széles s, 6H).
133. példa (Z)-8-Fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [233. vegyület. a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=F, R2=H, R3=3-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 6. általános eljárást (119. példa) követve 0,17 g 3-fluorbenzil-kloridból és 31 mg 208. vegyületből állítjuk elő, és 7,5 mg (19%) 233. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 233. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,88 (dd, J=9,7Hz, 6,2Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,42 (dd, J=8,0Hz, 6,4Hz, 1H); 7,09 (dd, J=9,5Hz, 2,7Hz, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,85 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,63 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,35 (széles s, 6H).
134. példa (R/S-4l.5u)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1-3kinolinon Í234. vegyület, a XV. reakcióvázlat szerinti (52) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H1
Ezt a vegyületet a XV. reakcióvázlaton látható négylépéses eljárással állítjuk elő. 120 mg (0,3 mmol) 63. példa szerinti 163. vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készült sárga oldatához -78°C-on 0,3 ml (0,48 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, és a képződött oldatot 15 percig keverjük, majd 150 mg (0,7 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 5 órán át keverjük. Ezután vízzel megbontjuk, és 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyers keveréket szilikagél oszlopon, 1030% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 50 mg (34%) Boc-védett kinolint [a XV. reakcióvázlat szerinti (49) általános képletű vegyületet, •ο • ·<· * ··€» ♦ « » • · « ·
- 131 amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H] és 80 mg (66%) 163. vegyületet kapunk.
mg (0,08 mmol) Boc-védett 163. vegyület [a XV. reakcióvázlat szerinti (49) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H] 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,3 ml (0,3 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános BH3 THF oldattal szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatjuk, majd az elegyet 0,2 ml 3 mólos vizes kálium-hidroxid-oldattal megbontjuk. A fenti oldathoz 0,2 ml 30%os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, az elegyet 30 percig keverjük, majd 5 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagél oszlopon 10-30% etilacetát és hexán gradienselegyével eluálva kromatografáljuk, ekkor két fö izomert kapunk. Az első frakciót (20 mg, 50%) (R/S-31,4u,51)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-(4klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolinként azonosítjuk [XV. reakcióvázlat szerinti (50) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H], A második frakció (12 mg, 30%) (R/S-3l,4u,5u)1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin [XV. reakcióvázlat szerinti (51) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H].
mg (0,04 mmol) (R/S-3l,4u,5l)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-(4-klór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolint [XV.
reakcióvázlat szerinti (50) általános képletű vegyületet, amelyben R=4-klór-fenilcsoport, r1=R2=H] 100 mg (0,46 mmol) PCC-vel 5 ml metilén-dikloridban oxidálunk szobahőmérsékleten 60 percig, és (R/S-4l,5u)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinont kapunk kromatografálás után színtelen olaj alakjában. Ezt a vegyületet azután 0,2 ml trifluor-ecetsavval 0,5 ml metilén-dikloridban 30 percig reagáltatjuk, az elegyet 5 ml 2%-os kálium-hidroxid-oldattal megbontjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagél oszlopon 10-30% etil-acetát és hexán gradienselegyével eluálva kromatografáljuk, így 15 mg (93%) 234. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 234. vegyület ’ ·· *» • * ♦ · · » «.
• · ·*»·.
- 132adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,64 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,18 (d, J=8,6Hz, 2H);
7,13 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,05 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,96 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,84 (d,
J=8,3Hz, 1H); 6,76 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,37 (s, 1H); 3,73 (s, 1H); 3,56 (q, J=7,4Hz,
1H); 1,44 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 0,87 (d, J=7,4Hz, 3H).
135, példa (R/S-4l.50-5-(4-Klór-fenin-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1-3kinolinon [235. vegyület, a XV, reakcióvázlat szerinti (53) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport. Rl=R2=H1 mg (0,024 mmol) 134. példa szerinti (R/S-3l,4u,5u)-1-(terc-butil-oxikarbonil)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolint [XV. reakcióvázlat szerinti (51) általános képletű vegyületet, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H] a 234. vegyületre a 134. példában leírthoz hasonló módon oxidálunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, így 8 mg (84%) 235. vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A 235. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,15 (d,
J=8,5Hz, 2H); 7,06 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,04 (m, 1H); 6,94 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,85 (d, J=7,6Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,3Hz, 1H); 3,73 (s, 1H); 3,35 (d, J=7,5Hz, 1H); 1,50 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
136. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2,2.4.4-tetrametil-5H-kromeno[3.4-fl-3kinolinon [236. vegyület, a XV, reakcióvázlat szerinti (54) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R^=R2=H] mg (0,01 mmol) (R/S-4l,5u)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-(4-klór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (134. példa) 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 40%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és a kapott zagyot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0,1 mg (0,7 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk. Ezután etil« · · ···· ···· • - 133 acetáttal extraháljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,5 mg (36%) 236. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 236. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,56 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,13 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,01 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,91 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,83-6,78 (m, 2H); 3,83 (s, 1H); 1,63 (s, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,28 (s, 3H).
139, példa
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-10-izokumarino[4.3-g1kinolin [a XVI. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletü vegyület. amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=O1
Ezt a vegyületet a 8. általános eljárást (138. példa) követve 180 mg (0,85 mmol) 7-amino-3,4-benzokumarinból [a XVI. reakcióvázlat szerinti (56) általános képletü vegyületből, amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=O] állítjuk elő, és 75 mg (30%) 239. vegyületet kapunk 150 mg (60%) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10izokumarino[3,4-f]kinolinnal együtt, sárga szilárd anyag formájában. A 239. vegyület adatai: op. 246-248°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,18 (d, J=7,6Hz, 1H); 8,16 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,78 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,43 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,39 (s, 1H); 5,45 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,33 (s, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 162,2; 152,7; 146,1; 136,4; 134,9; 130,7; 129,1; 127,2; 126,5; 120,5; 119,4; 119,0; 117,8; 107,6; 99,8; 52,7; 31,8; 19,0; Elemanalízis a 019Η17Ν02 összegképlet alapján:
számított: C: 78,33%; H: 5,88%; N: 4,81%;
talált: C: 77,99%; H: 5,79%; N: 4,72%.
140. példa
1.2- Dihidro-2,2.4-trimetil-10-izokinolonof4.3-g1kinolin [a XVI, reakcióvázlat szerinti (57) általános képletü vegyület. amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=NH1 3-Amino-6(5H)-fenántridinon [a XVI. reakcióvázlat szerinti (56) általános képletü vegyület, amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=NH] • ·· · ·
- 134480 mg (1,5 mmol) 3-nitro-6(5H)-fenantridinon [a XVI. reakcióvázlat szerinti (55) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=NH] és 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 60 ml dimetilformamidban hidrogénatmoszférában keverjük 2 órán át. Ezután Celite™ rétegen át szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 0,4 g nyers anilint kapunk sárga szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
1.2-Dihidro-2.2,4-trimetil-10-izokinolono[4.3-g1kinolin [a XVI, reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=R3=benzocsoport, Y=NH]
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 0,4 g 3amino-6(5H)-fenantridinonból, 150 mg (0,6 mmol) jódból és 16 ml acetonból kiindulva 14 ml dimetil-formamidban állítjuk elő, és 220 mg (51%) 240. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 240. vegyület adatai: op. 301-302°C; IR(KBr) 3300, 3010, 1670, 1450, 1300 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,28 (d,
J=7,6Hz, 1H); 8,25 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,70 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,39 (t, J 0 7,6Hz, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,78 (széles s, 1H); 5,42 (s, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,33 (s, 6H); 13c-NMR (100MHz, aceton-d6): 162,4; 147,1; 139,2; 137,0; 133,3; 129,2;
128,7; 128,6; 125,8; 125,0; 121,8; 118,9; 118,4; 108,5; 98,1; 52,8; 31,6; 19,0.
144. példa (R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-10-izokinolonoí4.3-g]kinolin [244. vegyület, a
XVI. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben R1=H. R2=R3=benzocsoport, Y=O1
550 mg (1,9 mmol) 240. vegyületet 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 250 ml etil-acetátban szobahőmérsékleten 14 órán át hidrogénezünk, így 510 mg (92%) 244. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 244. vegyület adatai: op. 263-264°C; IR(KBr) 3304, 2960, 2928, 1658, 1606, 1467, 1267 cm“1; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 9,67 (széles s, 1H); 8,45 (d, J=8,0Hz, 1H); 8,11 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,69 (t, J=8,0Hz, ···· «···
- 1351H); 7,41 (t, J=8,0Hz, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,08 (széles s, 1H); 3,02 (m, 1H); 1,81 (dd, J=12,8Hz, 5,2Hz, 1H); 1,49 (t, J=12,8Hz, 1H); 1,46 (d, J=6,7Hz, 3H); 1,29 (s, 3H); és 1,23 (s, 3H).
146. példa (+)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-10-izokinolono[4.3-g1kinolin [246. vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben RltL R2=R3=benzocsoport, Y=O1
Ezt a vegyületet a 244. vegyület enantiomerjeinek Chiracel OD-R oszlopon HPLC eljárással történő elválasztásával kapjuk, amelyhez metanol és víz 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk mozgófázisként. A 246. vegyület optikai tisztasága HPLC alapján >99%e.e.; [α]2θο=+ 1θθ (MeOH).
170. példa
8-Ciano-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-indeno[3.2-e1kinolin (270. vegyület, a IV, reakcióvázlat szerinti (16) általános képletű vegyület, amelyben R2-4, R3=H, R3=cianocsoport, Y=CHo1
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott gömblombikba 104,7 mg (0,40 mmol) 117. vegyületet, 1,5 ml dimetil-formamidot, 0,16 ml piridint és 43,2 mg (0,48 mmol) réz(l)-cianidot mérünk. A lombikra viisszafolyató hűtőt helyezünk, és a zöldes opálos elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ezután 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, ennek hatására csapadék képződik a sötét oldatban. A csapadékot gravitációsan Celiten át szűrjük. A kiszűrt anyagot három alkalommal 20-20 ml dietil-éterrel utánamossuk. Az elkülönített oldatot választótölcsérbe visszük. A szerves réteget 20 ml víz:ammónium-hidroxid=2:1 térfogatarányú eleggyel, majd 2 x 20 ml telített ammónium-klorid-oldattal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget 3 x 10 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket 75 ml-es szilikagél oszlopon hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így ·« ·* · · ·····♦· • · · · · · · « « ··· · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·*
- 13630 mg (26%) 270. vegyületet kapunk. A 270. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,77 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,61 (m, 2H); 6,72 (s, 1H); 5,54 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 3,79 (s, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
171. példa
6-(3-Ciano-5-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [271. vegyület, a il· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=3-ciano-5-fluorfenil-csoportl
3-Bróm-5-fluor-benzonitril
Egy egyliteres, mágneses keverövel ellátott gömblombikba 44,0 g (173,3 mmol), a kereskedelemben kapható 1,3-dibróm-5-fluor-benzolt, 268 ml dimetilformamidot, 28,0 ml piridint mérünk, és az elegyhez nitrogén alatt 15,5 g (173,3 mmol) réz(l)-cianidot adunk. A lombikra visszafolyató hűtőt helyezünk. A zöldes opálos elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan nehéz követni, úgyhogy amikor alacsony Rf-értékű szennyezések figyelhetők meg a kromatogramon, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ezután 200 ml dietil-étert adunk hozzá, ennek hatására csapadék képződik a sötét oldatban. A csapadékot gravitációs szűréssel Celiten át szűrjük. A kiszűrt anyagot három alkalommal 100 ml dietil-éterrel utánamossuk. Az elkülönített oldatot választótölcsérbe visszük, a szerves réteget 200 ml víz:ammónium-hidroxid-oldat=2:1 térfogatarányú eleggyel, majd 2 x 200 ml telített ammónium-klorid-oldattal, és 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. A vizes rétegeket 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket, a 3-bróm-5-fluorbenzonitrilt 300 ml szilikagélen, hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk, így 22,3 g (65%) terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában. A 3-bróm-5-fluor-benzonitril adatai: ^HNMR (400 MHz, aceton-dg): 7,81 (s, 1H); 7,73 (dd, J=8,4Hz, 1,9Hz, 1H); 7,65 (dd, J=8,5Hz, 2,0Hz, 1H).
• · *« · · ·-··♦«· « · · · · · » • · · ·· * · · · • · · a · · · ·«·· ···· ·« ·’ ··
- 137 6-(3-Ciano-5-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [271. vegyület, a ÍL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=3-ciano-5-fluorfenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 46,3 mg (0,14 mmol) 9. vegyületből és 29,1 mg (0,14 mmol) 3-bróm-5-fluor-benzonitrilből állítjuk elő. A nyers anyagot hexánból történő átkristályosítással tisztítjuk, így 15,8 mg (37%) 271. vegyületet kapunk. A 271. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,83 (látszólag t, J=1,3Hz, 1H); 7,68 (dd, J=10,6Hz, 4,0Hz, 1H); 7,43 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,41 (dd, J=2,2Hz, 1,2Hz, 1H); 7,35 (dd, J =8,3Hz, 2,2Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,35 (széles s, 1H); 5,39 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
172. példa
6-(3-Ciano-4-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-kinolin [272. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben R^=3-ciano-4-fluorfenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 53,8 mg (0,17 mmol) 9. vegyületből és 33,9 mg (0,17 mmol) 3-bróm-6-fluor-benzonitrilből állítjuk elő. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázisú ODS oszlop, 85% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk, így 3,3 mg (7%) 272. vegyületet kapunk. A 272. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,97 (dd, J=6,1Hz, 2,2Hz, 1H); 7,93 (m, 1H); 7,39 (t, J=17,9Hz, 9,0Hz, 1H); 7,35 (d, J=1,5Hz, 1H); 7,27 (dd, J=8,3Hz, 1,9Hz, 1H); 6,58 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
173. példa
6-(3-Ciano-6-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [273. vegyület, a iL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=3-ciano-6-fluorfenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 70,0 mg (0,22 mmol) 9. vegyületből és 44,1 mg (0,22 mmol) 3-bróm-4-fluor-benzonitrilből • .···>» ··*· ·
- 138állítjuk elő. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázisú ODS oszlop, 85% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk, így 3,3 mg (5%) 273. vegyületet kapunk. A 273.
vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-de): 7,90 (dd, J=7,5Hz, 2,1 Hz, 1H);
7,67 (m, 1H); 7,36 (dd, J=10,9Hz, 8,5Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,21 (m, 1H); 6,58 (d,
J=8,2Hz, 1H); 5,48 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
174. példa
6-f5-Fluor-3-(trifluor-metil)-fenill-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin Γ274. vegyület. a II. reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1= 5-fluor-3(trifluor-metih-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 42,8 mg (0,13 mmol) 9. vegyületből és 32,7 mg (0,13 mmol) 3-bróm-5-fluorbenzotrifluoridból állítjuk elő. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázisú ODS oszlop, 90% metanol/víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk, így 3,1 mg (7%) 274. vegyületet kapunk. A 274. vegyület adatai: ^H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,71 (s, 1H); 7,63 (d, J=10,5Hz, 1H); 7,40 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 7,29 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,50 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
175. példa
6-(3-Klór-2-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin Γ275. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R'*=3-klór-2-metilfenil-csoportj
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 70,0 mg (0,22 mmol) 9. vegyületből és 45,2 mg (0,22 mmol) 2-bróm-6-klór-toluolból állítjuk elő. A nyers anyagot 75 ml szilikagélen, 0%-tól 5%-ig változó mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 63,1 mg (96%) 275. vegyületet kapunk. A 275. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-dg): 7,30 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,87 kV ' - ·«*« r*
- 139 (d, J=10,2Hz, 1H); 6,54 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,25 (s, 1H); 2,03 (s, 3H);
1,28 (s, 6H).
176. példa
1.2-Dihidro-2.2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [276. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =3-nitro-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 19,4 mg (0,06 mmol) 9. vegyületből és 12,3 mg (0,06 mmol) 3-nitro-bróm-benzolból állítjuk elő. A nyers anyagot 75 ml szilikagélen 0%-tól 5%-ig változó mennyiségű etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással, majd fordított fázisú gyors oszlopkromatográfiás eljárással (50 ml ODS, 80% metanol/víz) tisztítjuk, így 2,9 mg (16%) 276. vegyületet kapunk. A 276. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,35 (látszólag t, J=4,1Hz, 2,0Hz, 1H); 8,05 (d, J=8,0Hz, 1H); 8,01 (dd, J=8,1Hz, 6,5Hz, 1H); 7,64 (t, J=15,90Hz, 8,0Hz, 1H); 7,40 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8,4Hz, 2,3Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,40 (d, J=1,4Hz, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
177. példa
6-(3-Acetil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [277. vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =3-acetil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 66,2 mg (0,21 mmol) 9. vegyületből és 41,4 mg (0,21 mmol) 3-bróm-acetofenonból állítjuk elő. A nyers anyagot 30 ml szilikagélen 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással, majd fordított fázisú gyors oszlopkromatográfiás eljárással (50 ml ODS, 70% metanol/víz) és egy második normálfázisú gyors oszlopkromatográfiás eljárással (30 ml szilikagél, 0%tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexán) tisztítjuk, így 5,0 mg (8%) 277. vegyületet kapunk. A 277. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, acetondg): 8,13 (s, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,50 (t, J=15,0Hz, 7,8Hz, 1H); 7,33 (m, 2H); 6,59 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 2,62 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
• ·· ····
-140f97 02305
178, példa
6-(3-Ciano-2-metil-fenil)-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolin 1278. vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3-ciano-2-metilfenil-csoport]
3-Bróm-2-metil-benzonitril
Ezt a vegyületet a 3-bróm-5-fluor-benzonitrilre leírt eljáráshoz hasonlóan, a kereskedelemben kapható 1,80 g (7,20 mmol) 2,6-dibróm-toluol, 11 ml dimetilformamid, 1,1 ml piridin és 0,52 (5,76 mmol) réz(l)-cianid felhasználásával állítjuk elő. A nyers terméket 100 ml szilikagélen hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 50 mg (35%) 3-bróm-2-metilbenzonitrilt kapunk. A 3-bróm-2-metil-benzonitril adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,88 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,32 (t, J=15,8Hz, 7,9Hz, 1H); 2,58 (s, 3H).
6-(3-Ciano-2-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [278. vegyület, a jk reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=3-ciano-2-metilfenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 56,5 mg (0,18 mmol) 9. vegyületböl és 34,8 mg (0,18 mmol) 3-bróm-2-metil-benzonitrilből állítjuk elő. A nyers anyagot 50 ml szilikagélen 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással, majd egy második gyors oszlopkromatográfiás eljárással, 75 ml szilikagélen 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 10,5 mg (20%) 278. vegyületet kapunk. A 278. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (dd, J=7,7Hz, 0,9Hz, 1H); 7,48 (dd, J=7,8Hz, 0,8Hz, 1H); 7,36 (t, J=15,3Hz, 7,7Hz, 1H); 6,99 (d, J=1,8Hz, 1H); 6,91 (dd, J=8,1Hz, 1,9Hz, 1H); 6,58 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 2,48 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
179. példa ···· ····
- 141 1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-metil-fenil)-kinolin [279, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^ =3-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 99,5 mg (0,31 mmol) 9. vegyületből és 53,5 mg (0,31 mmol) 3-bróm-toluolból állítjuk elő. A nyers anyagot HPLC eljárással (fordított fázis, ODS oszlop, 80% metanol-víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk, így 2,7 mg (3%) 279. vegyületet kapunk. A 279. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,37 (s, 1H); 7,32 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,28 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,02 (d, J=7,3Hz, 1H); 6,55 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
180. példa
6-(5-Fluor-3-nitro-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin (280, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=5-fluor-3-nitrofenil-csoport]
5- Fluor-3-nitro-iód-benzol
Egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott gömblombikba 543,3 mg (2,06 mmol) 3-jód-5-nitro-anilint és 10 ml metilén-dikloridot mérünk nitrogén alatt. A színtelen oldatba 15 percig nitrogén buborékoltatunk. Ezután az oldatot jégfürdőben 0°C-ra hűtjük. Ekkor kb. 500 mg nitrozónium-tetrafluor-borátot adunk hozzá egy részletben, aminek hatására csapadék válik ki. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és nitrogén alatt 10 ml száraz, oxigénmentes orto-diklór-benzolt adunk hozzá. A reakciólombikra desztilláló feltétet helyezünk, és a lombikot olajfürdőben addig melegítjük, amíg az anyag teljesen átdesztillál. A nyers terméket úgy különítjük el, hogy a maradékot 74 ml szilikagélből készült rövid oszlopon hexánnal átmossuk. A 74 ml szilikagélen hexánnal végzett kromatográfiás tisztítás eredményeként 279,4 mg (50%) 5-fluor-3-nitro-jód-benzolt kapunk. Az 5-fluor-3nitro-jód-benzol adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,36 (s, 1H); 8,00 (m, 2H).
6- (5-Fluor-3-nitro-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [280. vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=5-fluor-3-nitrofenil-csoport) ···· · · · · · ·
- 142Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 140,2 mg (0,44 mmol) 9. vegyületből és 117,6 mg (0,4 mmol) 5-fluor-3-nitro-jód-benzolból állítjuk elő. A nyers anyagot 150 ml szilikagélen 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással, majd egy második gyors oszlopkromatográfiás eljárással 100 ml szilikagélen 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 95 mg (69%) 280. vegyületet kapunk. A 280. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,22 (látszólag t, J=3,0Hz, 1,5Hz, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,43 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,38 (dd, J=8,4Hz, 2,3Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,58 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
181. példa
1.2-Dihidro-6-(3-metoxi-fenil)-2.2.4-trimetil-kinolin [281. vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3-metoxi-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 79,1 mg (0,25 mmol) 9. vegyületből és 46,5 mg (0,25 mmol) 3-bróm-anizolból állítjuk elő. A nyers anyagot 75 ml szilikagélen 0%-tól 10%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 2,1 mg (3%) 281. vegyületet kapunk. A 281. vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,25 (m, 2H); 7,11 (d, J=6,9Hz, 1H); 7,07 (látszólag t, J=4,1Hz, 2,2Hz, 1H); 6,78 (dd, J=8,6Hz, 2,2Hz, 1H); 6,55 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
182. példa
6-(5-Ciano-3-piridiB-1.2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin Í282, vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R'l =5-ciano-3-piridilcsoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 45,6 mg (0,14 mmol) 9. vegyületből és 26,2 mg (0,14 mmol) 3-ciano-5-bróm-piridinből állítjuk elő. A nyers anyagot 100 ml szilikagélen hexánnal eluálva gyors • · · ·«·*··
-143 oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 10,4 mg (26%) 282. vegyületet kapunk. A 282. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,21 (d, J=1,7Hz,
1H); 7,79 (m, 2H); 7,44 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,39 (dd, J=8,4Hz, 2,3Hz, 1H); 6,61 (d,
J=8,2Hz, 1H); 5,59 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
183. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(2-metil-3-nitro-fenil)-kinolin 1283. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=2-metil-3-nitrofenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 170,6 mg (0,54 mmol) 9. vegyületből és 115,8 mg (0,54 mmol) 2-bróm-6-nitro-toluolból állítjuk elő. A nyers anyagot 80 ml szilikagél oszlopon 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva, majd egy második 75 ml-es szilikagél oszlopon 0%-tól 20%-ig változó mennyiségű acetont tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 68 mg (41%) 283. vegyületet kapunk. A 283. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,71 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,49 (dd, J=7,4Hz, 0,9Hz, 1H); 7,41 (t, J=15,6Hz, 7,9Hz, 1H); 6,99 (d, J=1,8Hz, 1H); 6,91 (dd, J=8,1Hz, 1,9Hz, 1H); 6,57 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 2,35 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
184. példa
6-(2-Amino-3.5-difluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [284, vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=2-amino-3.5difluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 48,8 mg (0,15 mmol) 9. vegyületből és 31,9 mg (0,15 mmol) 2-bróm-4,6-difluor-anilinből állítjuk elő. A nyers anyagot gyors oszlopkromatográfiás eljárással (ODS fordított fázis, 80% metanol/víz) tisztítjuk, így 15 mg (33%) 284. vegyületet kapunk. A 284. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,10 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,02 (dd, • ·· ·«·· • ·· * · » · · ···· ···« «4
- 144J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,69 (m, 1H); 6,56 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,36 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,22 (széles s, 2H); 1,97 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
185. példa
6-(3-Bróm-2-klór-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [285, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Fd=3-bróm-2-klór5- fluor-fenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 143,3 mg (0,45 mmol) 9. vegyületből és 129,9 mg (0,45mmol) 1-klór-2,6-dibróm-4-fluorbenzolból állítjuk elő. A nyers anyagot 50 ml szilikagélen hexánnal eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással, majd egy preparatív, fordított fázisú vékonyrétegen (1000 ml, ODS, 80% metanol/víz) gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 4,3 mg (3%) 285. vegyületet kapunk. A 285. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,50 (dd, J=7,8Hz, 3,0Hz, 1H); 7,19 (dd, J=9,2Hz, 3,0Hz, 1H); 7,10 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,55 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,61 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 1,97 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
186. példa
6- (3-Ciano-5-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-3-kinolinon [286. vegyület, a XX. reakcióvázlat szerinti (79) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3=r5=h, R2=ciano-csoport, R4=F]
Egy 100 ml-es gömblombikban 134,8 mg (0,34 mmol) 1,2-dihidro-6-(3ciano-5-fluor-fenil)-2,2,4-trimetil-1 -(terc-butoxi-karbonil)-kinolin [XX. reakcióvázlat szerinti (77) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3=r5=h, R2=cianocsoport, R4=F, P=terc-butoxi-karbonil-csoport, egy 171. példa szerinti közbenső termék] 17,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,29 ml (1,3 mmol, 3,9 ekvivalens) 1,0 mólos tetrahidrofurános BHgTHF-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 50 ml 10 mólos nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml dietil-éter és 10 ml 30%-os hidrogén-peroxid hideg, 0°C-os elegyébe öntjük. A reakcióelegyet egy éjszakán (16 órán) át keverjük, majd 3 x 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az
- 145 extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers anyagot 2 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 50 mg PCC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd Celite rétegen át szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 175 ml szilikagélen hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 1,3 mg (1%) 286. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként A 286. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,90 (s, 1H); 7,75 (d, J=10,6Hz,
1H); 7,54 (m, 2H); 7,48 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,95 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,52 (s, 1H); 3,61 (m, 1H); 1,49 (d, J=7,05Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
187. példa
6-(3-Fluor-2-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [287, vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=3-fluor-2-metil5-fenil-csoport)
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,158 mmol) 9. vegyületből és 60 mg (0,315 mmol) 2-bróm-6-fluor-toluolból állítjuk elő. A 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás tisztítás eredményeként 6 mg (14%) 287. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 287. vegyület adatai: 1 H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,20 (m, 1H); 7,02 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 6,56 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,29 (széles s, 1H); 2,19 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
188. példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-metil-tiofenil)-kinolin [288. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3-(metil-tio)fenil-csoport)
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,158 mmol) 9. vegyületből és 64 mg (0,315 mmol) 3-bróm-tioanizolból állítjuk elő. A 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás tisztítás eredményeként 7 mg (15%) 288. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 288. vegyület adatai: 1 H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,43 (s,
-146 1H); 7,32 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 6,57 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,31 (széles s, 1H); 2,53 (s, 3H); 1,28 (s, 6H).
189. példa
6-(5-Klór-2-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [289, vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Fd =5-klór-2-tienil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,158 mmol) 9. vegyületből és 63 mg (0,315 mmol) 2-bróm-5-klór-tiofénből állítjuk elő. A 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás tisztítás eredményeként 10 mg (22%) 289. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 289. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,21 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,1 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 7,02 (d, J=3,7Hz, 1H); 6,93 (d, J=3,7Hz, 1H); 6,51 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,42 (széles s, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
190, példa
1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-metil-2-tienil)-kinolin Í290. vegyület, a II· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=3-metil-2-tienilcsoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,158 mmol) 9. vegyületből és 57 mg (0,315 mmol) 2-bróm-3-metil-tiofénből állítjuk elő. A 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás tisztítás eredményeként 5 mg (12%) 290. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 290. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,18 (d, J=5,2Hz, 1H); 7,09 (d, J=1,9Hz, 1H); 7,03 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,88 (d, J=5,1Hz, 1H); 6,54 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,32 (széles s, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
191. példa • · • · · · · · · • «··· «·· • · · · · · ·····«·· · · ·· ·
- 1478-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [291. vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben R1=r3~7=R9=H. R 8=F]
4-Amino-3-fluor-3’-nitro-bifenil (a XXI. reakcióvázlat szerinti (82) általános képletű vegyület, amelyben R1=R3~7=H, R8=F1
14. általános eljárás: egy 4-bróm-anilin aril-bórsavval történő Suzuki kapcsolása
0,70 g (4,2 mmol) 3-nitro-fenil-bórsav, 730 mg (4,0 mmol) 4-bróm-2-fluoranilin, 93 mg (0,08 mmol) (PPh3)4Pd és 0,69 g(5,0 mmol) kálium-karbonát, 20 ml toluol és 2 ml víz elegyét 95°C-on 16 órán át melegítjük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet 10 ml vízzel és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,4 g (41%) 4-amino-3fluor-3-nitro-bifenilt [XXI. reakcióvázlat szerinti (82) általános képletű vegyületet, amelyben r1=r3-7=H, R®=F] kapunk sárga szilárd anyagként.
8-Fluor-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [291. vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3~7=R9=H, R®=F1
Ezta vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 0,4 g (1,7 mmol) 4-amino-3-fluor-3-nitro-bifenilből állítjuk elő, és 101 mg (19%) 291. vegyületet kapunk vörös szilárd anyag alakjában 0,8 g kiindulási amino-bifenil mellett. A 291. vegyület adatai: IR(tiszta) 3400, 2968, 1531, 1506, 1346; ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,35 (t, J=2,0Hz, 1H); 8,10 (dd, J=7,8Hz, 2,0Hz, 1H); 7,80 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,54 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,14 (d, J=11,7Hz, 1H); 7,11 (d, J=1,8Hz, 1H); 5,43 (s, 1H); 4,07 (széles s, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,35 (s, 6H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 150,4 (d, J=237Hz); 149,0; 142,6; 132,2; 132,1; 130,0; 129,8; 128,0; 126,2 (d, J=7,0Hz); 124,0; 121,2; 121,1; 117,8; 113,0 (d, J=20Hz); 52,1; 31,7; 19,1.
192. példa • · ·· · · · ······ • · · · · · » • · «·· ♦ · · · • · · · · · · ···· ·«·· ·· ·· «··
- 148 1.2- Dihidro-6-(3-nitro-fenil)-2.2.4.8-tetrametil-kinolin Γ292. vegyület, a XXII. reakcióvázlat szerinti (86) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-5=h, R2=nitrocsoport]
5,58 g (30 mmol) 4-bróm-2-metil-anilint 0,2 g (0,9 mmol) jóddal és 150 ml acetonnal lezárt csőben 80°C-on 24 órán át melegítünk, így 0,70 g (9%) 6-bróm1.2- dihidro-8-metil-kinolint [XXII. reakcióvázlat szerinti (85) általános képletű vegyületet] kapunk. Az anilin legnagyobb részét (>80%) visszanyerjük. 90 mg (0,33 mmol) 6-bróm-1,2-dihidro-8-metil-kinolin, 167 mg (1,0 mmol) 3-nitro-fenilbórsav, 24 mg (0,02 mmol) Pd(PPh3)4, 190 mg (1,38 mmol) kálium-karbonát, 7 ml toluol és 1,5 ml víz elegyét 70°C-on 16 órán át melegítjük. A szokásos feldolgozás és kromatografálás után 23 mg (23%) 292. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 292. vegyület adatai: IR(tiszta) 3412, 2966, 1602, 1530, 1348; 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 8,38 (t, J=2,0Hz, 1H); 8,08 (dd, J=7,8Hz, 2,0Hz, 1H); 7,85 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,52 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,24 (d, J=11,7Hz, 1H); 7,21 (d, J=1,9Hz, 1H); 5,39 (s, 1H); 3,72 (széles s, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,34 (s, 6H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 148,9; 143,7; 142,0; 132,2; 129,6; 128,8; 128,7; 128,6; 126,5; 121,3; 121,0; 120,7; 120,6; 120,3; 52,3; 31,9; 19,2; 17,3.
193, példa
6-(5-Bróm-3-piridil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [293. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=5-bróm-3-Piridilcsoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 119 mg (0,5 mmol) 3,5-dibróm-piridinből és 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből állítjuk elő, és 18 mg (35%) 293. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 293. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 8,69 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,93 (t, J=2,0Hz, 1H); 7,21 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,20 (dd, J=8,1Hz, 2,1 Hz, 1H); 6,50 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,88 (széles s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
194. példa
-149• · ·· · · • · ♦ · · • · · * · • · · ···· ···· ··
6-(3-Bróm-2-piridil)-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolin [294. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3-bróm-2-piridilcsoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 237 mg (1,0 mmol) 2,6-dibróm-piridinből és 100 mg (0,32 mmol) 9. vegyületből állítjuk elő, és 42 mg (40%) 294. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 294. vegyület adatai: IR(tiszta) 3379, 2966, 1604, 1577, 1433, 1124; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J=1,9Hz, 1H); 7,66 (dd, J=8,1Hz, 1,9Hz, 1H); 7,54 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,49 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,23 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,49 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,35 (s, 1H); 3,93 (széles s, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,30 (s, 6H); 1®C-NMR (100MHz, CDCI3) 159,3;
145,1; 142,1; 138,8; 128,7; 128,6; 127,7; 126,6; 124,6; 122,6; 121,5; 117,6; 113,1; 52,4; 31,6; 18,9.
195. példa
6-(3-Bróm-2-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [295, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület. amelyben R1= 3-bróm-2-tienilcsoport]
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást követve 242 mg (1,0 mmol) 2,5dibróm-tiofénből és 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből állítjuk elő, és 24 mg (45%)
295. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 295. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,17 (széles s, 1H); 7,15 (dd, J=8,1Hz, 1,9Hz, 1H); 6,95 (d,
J=3,7Hz, 1H); 6,86 (széles s, 1H); 6,42 (széles s, 1H); 5,36 (s, 1H); 3,80 (széles s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
196. példa
1.2-Dihidro-6-(2,3.5.6-tetrafluor-4-piridil)-2.2.4-trimetil-kinolin Í296. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl= 2.3.5.6tetrafluor-4-piridil-csoportl
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárást követve 150 mg (0,63 mmol) 4-bróm2,3,5,6-tetrafluor-piridinből és 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből állítjuk elő, és 13,4 • ·· ·· · ··· · · · ··
-150 mg (26%) 296. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 296. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1H); 7,20 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,51 (d, J=7,9Hz,
1H); 5,38 (s, 1H); 4,08 (széles s, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,33 (s, 6H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 145,4; 144,5 (dd, J=230,16Hz); 139,3 (dd, J=256,33Hz); 130,7 (d, J=17,2Hz); 129,0; 128,6; 125,7; 123,8; 121,1; 113,8; 113,1; 1 18,7.
12,6; 52,7; 32,1;
197. példa
5.8-Difluor-1.2-dihidro-6-(3-nitro-fenil)-2.2.4-trimetil-kinolin Γ297, vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=R3-5=r7= R9=H, R2=nitrocsoport. r6=r8=F1
Ezt a vegyületet a 191. példában a 291. vegyület szintézisére leírt eljárást követve 32 mg (0,13 mmol) 4-bróm-2,5-difluor-anilinből és 167 mg (1,0 mmol) 3nitro-fenil-bórsavból állítjuk elő, és 3 mg (10%) 297. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 297. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J=1,6Hz, 1H); 8,14 (dd, J=8,0Hz, 1,6Hz, 1H); 7,78 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,57 (t, J=8,0Hz, 1H); 6,94 (dd, J=10,8Hz, 6,3Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 4,16 (széles s, 1H); 2,17 (dd, J=7,0Hz, 1,3Hz, 3H); 1,34 (s, 6H).
198. példa
2.4-Dietil-8-fluor-1.2-dihidro-2-metil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [298, vegyület, a XXL reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület. amelyben Rl=R3~7=H, R2=nitrocsoport, R8=F, R9=metilcsoport1
100 mg (0,43 mmol) 2-fluor-4-(3-nitro-fenil)-anilin, 10 mg (0,039 mmol) jód és 5 ml 2-butanon elegyét lezárt csőben 100°C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószer eltávolítása és a nyers keverék szilikagél oszlopon történő kromatografálása után 4 mg (3%) 298. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 298. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,33 (t, J=2,0Hz, 1H); 8,10 (dd, J=7,8Hz, 2,0Hz, 1H); 7,81 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,54 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,14 (s, 1H);
• · ·
- 151 7,12 (d, J=11,0Hz, 1H); 5,30 (s, 1H); 3,96 (széles s, 1H); 2,47 (q, J=7,5Hz, 2H); 1,57 (q, J=7,5Hz, 2H); 1,31 (s, 3H); 1,21 (t, J=7,5Hz, 3H); 0,95 (t, J=7,5Hz, 3H).
199. példa
6-(3-Bróm-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [299. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =3-bróm-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 100 mg (0,32 mmol) 9. vegyületből és 0,20 ml (1,60 mmol) 1,3-dibróm-benzolból állítjuk elő. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (5 x 20 cm, 250 mm, 25% etilacetát/hexán) tisztítjuk, így 2,3 mg (2%) 299. vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként. A 299. vegyület adatai: Rf=0,43 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1HNMR (400 MHz, aceton-d6): 7,72 (s, 1H); 7,56 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,38 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,24 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,58 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,39 (széles m, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
200. példa
1,2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(5-nitro-2-tienil)-kinolin (300, vegyület, a ll· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1 =5-nitro-tienil-csoport1
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből és 0,16 ml (0,79 mmol) 2-bróm-5-nitro-tiofénből állítjuk elő. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (20 x 20 cm, 1000 mm, 25% etilacetát/hexán) tisztítjuk, így 50 mg (81%) 300. vegyületet kapunk bíborszínű szilárd anyagként. A 300. vegyület adatai: Rf=0,40 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ^HNMR (400 MHz, CDCI3); 7,85 (d, J=4,3Hz, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,04 (d, J=4,3Hz,
1H); 6,43 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,38 (széles s, 1H); 4,13 (széles s, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,32 (s, 6H).
201, példa • · ·*· · · · · • · · · · · ···· ···· ·· ·· »·«
- 152 1.2-Dihidro-6-(2.4.5-trifluor-fenil)-2.2.4-trimetil-kinolin [301, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R<*=2.4.5-trifluorfenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből és 0,10 ml (0,79 mmol) 2,4,5-trifluor-bróm-benzolból állítjuk elő. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (5 x 20 cm, 250 mm, 25% etilacetát/hexán) tisztítjuk, így 15 mg (31%) 301. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 301. vegyület adatai: Rf=0,40 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ''HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,13 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,47 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,34 (s, 1H); 3,83 (széles s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
202. példa
6-(3-Bróm-5-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [302. vegyület, a Ij.
reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rl=3-bróm-5-fluorfenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből és 0,20 ml (1,60 mmol) 1,3-dibróm-5-fluor-benzolból állítjuk elő. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (20 x 20 cm, 500 mm, 25% etilacetát/hexán) tisztítjuk, így 20 mg (36%) 302. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 302. vegyület adatai: Rf=0,40 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,44 (s, 1H); 7,21-7,09 (m, 4H); 6,46 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,35 (s, 1H); 3,80 (széles s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
203. példa
6-(5-Karboxaldehid-3-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [303. vegyület, a ll· reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^ =3-tienil-5karboxaldehid-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből és 0,15 g (0,79 mmol) 4-bróm-2-tiofénkarboxaldehidből « · ·· · • · · * · • · · · · • · · · · • · · ···· 4 4·· · ·
- 153 állítjuk elő. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (20 x 20 cm, 1000 mm, 25% etil-acetát/hexán) tisztítjuk, így 3 mg (70%) 303. vegyületet kapuk sárga olaj alakjában. A 303. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 9,95 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,22 (d, J=3,8Hz, 1H); 6,47 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,84 (széles s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
204. példa
1.2-Dihidro-2.2.4.7-tetrametil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin 1304, vegyület, a XXL reakcióvázlat szerinti (83) általános képletü vegyület, amelyben r1=r3-5=r6= r89=H, R2=nitrocsoport, R7=metilcsoport1
4-Amino-2-metil-3'-nitro-bifenil [a XXI. reakcióvázlat szerinti (82) általános képletü vegyület, amelyben r1=r3-5=r6= r8=h, R2=njtrocsoport, R7=metilcsoport1
Ezt a vegyületet a 191. példában leírt 14. általános eljárást követve 673,2 mg (3,82 mmol) 3-nitro-fenil-bórsavból és 710,2 mg (3,82 mmol) 4-bróm-3-metilanilinből állítjuk elő, és 540 mg (62%) 4-amino-2-metil-3>-nitro-bifenilt [XXI. reakcióvázlat szerinti (82) általános képletü vegyületet, amelyben R1=R35=r6=r8=H, R2=nitrocsoport, R7=metilcsoport] kapunk. A 4-amino-2-metil-3.nitro-bifenil-adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,13 (dd, J=7,5Hz, 1,1 Hz, 1H);
8,09 (dd, J=3,9Hz, 1,8Hz, 1H); 7,73 (ddd, J=7,7Hz, 1,6Hz, 1,4Hz, 1H); 7,66 (dd, J=8,0Hz, 7,8Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,60 (m, 1H); 4,73 (széles s, 1H); 2,18 (s, 3H).
1.2-Dihidro-2.2.4.7-tetrametil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [304, vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletü vegyület, amelyben r1=r3-5=r6=r89=H, R2=nitrocsoport, R7=metilcsoport1
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 540 mg 4-amino-2-metil-3>-nitro-bifenilből állítjuk elő. A reakióelegy kb. 10%-át dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 1,5 mg 304. vegyületet kapunk. A 304. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-dg): 8,13 (m, 2H); 7,76 (dd, J=8,9Hz, 1,2Hz, 1H); 7,69 (t, «· ··· · • · • · • · * · ·
- 154 J=15,9Hz, 8,0Hz, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,32 (s, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
205. példa
6-(5-Fluor-2-metoxi-3-nitro-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [305. vegyület, a
IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Fd=5-fluor-2metoxi-3-nitro-fenil-csoportJ
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 60 mg (0,19 mmol) 9. vegyületből és 37 mg (0,15 mmol) 2-bróm-4-fluor-6-nitro-anizolból állítjuk elő. A nyers terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 5 mg (8%) 305. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 305. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,34 (dd, J=7,3Hz, 3,3Hz, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,21 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,50 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,89 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,01 (d, J=1,4Hz, 1H); 1,33 (s, 6H).
206. példa
6-(3-Klór-2-metoxi-fenil)-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolin Í306. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =3-klór-2-metoxifenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 60 mg (0,19 mmol) 9. vegyületből és 33 mg (0,15 mmol) 2-bróm-6-klór-anizolból állítjuk elő. A nyers terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 6 mg (8%) 306. vegyületet kapunk sárga olajként. A 306. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,30 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,05 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,51 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,34 (s, 1H); 3,75 (s, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,34 (s, 6H).
207. példa ·· ·
9 • ·«
- 155 1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(2,3.4-trifluor-fenil)-kinolin [307. vegyület. a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=2.3.4-trifluorfenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 60 mg (0,19 mmol) 9. vegyületből és 0,11 ml (0,93 mmol) 1-bróm-2,3,4-trifluor-benzolból állítjuk elő. A nyers terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 30 mg (53%) 307. vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként. A 307. vegyület adatai: ''H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,28 (m, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,13 (dt, J=8,2Hz, 1,9Hz, 1H); 6,58 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,43 (széles s, 1H); 5,39 (s, 1H); 2,00 (d, J=1,3Hz, 3H); 1,30 (s, 6H).
208. példa
6- (3-Bróm-2-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [308. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben r1 =3-bróm-2-metilfenil-csoportl
Ezt a vegyületet a 9. példában leírt 2. általános eljárást követve 50 mg (0,16 mmol) 9. vegyületből és 0,16 g (0,64 mmol) 2,6-dibróm-toluolból állítjuk elő. A nyers terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 10:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 27 mg (50%) 308. vegyületet kapunk színtelen üvegszeru anyag formájában. A 308. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,49 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,17 (d, J=6,9Hz, 1H); 7,04 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,95 (d, J=1,9Hz, 1H); 6,89 (dd, J=8,0Hz, 1,9Hz, 1H); 6,46 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,35 (s, 1H); 3,77 (széles s, 1H); 1,97 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,32 (s, 6H).
209, példa
7- Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [309. vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-5=r6=r89=H, R2=nitrocsoport, r7=CI1
2-Klór-4-amino-3'-nitro-bifenil [a XXI. reakcióvázlat szerinti (82) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-5=r7= r8=h, R2=nitrocsoport, r6=CI1 «· ·* « ·· * 999
-156 Ezt a vegyületet a 191. példában leírt 14. általános eljárást követve 0,25 g (1,5 mmol) 3-nitro-fenil-bórsav, 0,21 g (1,0 mmol) 4-bróm-3-klór-anilin és 35 mg (0,030 mmol) (PPh3)4Pd felhasználásával állítjuk elő, így 0,08 g (32%) 2-klór-4amino-3-nitro-bifenilt kapunk narancsszínű szilárd anyag alakjában. A 2-klór-4amino-3>-nitro-bifenil adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,29 (látszólag t, J=2,0Hz, 1H); 8,18 (dt, J=9,0Hz, 1,2Hz, 1H); 7,76 (dd, J=9,0Hz, 1,2Hz, 1H); 7,56 (t, J=0 8,0Hz, 1H); 7,14 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,82 (d, J=2,2Hz, 1H); 6,65 (dd, J=8,2Hz, 2,2Hz, 1H); 3,86 (széles s, 2H).
7-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [309. vegyület. a XXI. reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület. amelyben r1=r3-6=r8-9=h, R2=nitrocsoport, R7=CI]
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 0,08 g (0,3 mmol) 2-klór-4-amino-3-nitro-bifenílből állítjuk elő, és 15 mg (15%) 309. vegyületet kapunk narancsszínű szilárd anyagként, valamint 2 mg (2%) 210. példa szerinti 310. vegyületet naranszcsínű szilárd anyag formájában. A 309. és 310. vegyületek szerkezetét n.O.e. kísérletekkel bizonyítottuk. A 309. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,77 (t, J=2,0Hz, 1H); 8,21 (dt, J=9,0Hz, 1,2Hz, 1H); 7,88 (dd, J=6,6Hz, 1,6Hz, 1H); 7,71 (t, J=7,90Hz, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,32 (s, 6H).
210. példa
5-Klór-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [310, vegyület, a XXL reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-5=r7-9=h. R2=nitrocsoport, R6=CI1
Ezt a vegyületet 2 mg (2%) mennyiségben a 209. példában leírt módon a 309. vegyülettel együtt kapjuk. A 310. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, acetondg): 8,21 (d, J=1,4Hz, 1H); 8,20 (m, 1H); 7,81 (dt, J=8,8Hz, 1,4Hz, 1H); 7,70 (m,
1H); 7,01 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,71 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,74 (széles s, 1H); 5,55 (d, J=1,3Hz, 1H); 2,31 (d, J=1,3Hz, 3H); 1,28 (s, 6H).
« · • « · · · · φ • · «·· « ·· • · · · · « ·♦·· ·»· «4 *·
-157 211. példa
8-Klór-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [311, vegyület. a XXI. reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-7=r9=h, R2=nitrocsoport, R8=CU
3- Klór-4-amino-3'-nitro-bifenil [a XXI, reakcióvázlat szerinti (82) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-7=h, R2=nitrocsoport, R8=CI1
Ezt a vegyületet a 191. példában leírt 14. általános eljárást követve 0,25 g (1,5 mmol) 3-nitro-fenil-bórsav, 0,21 g (1,0 mmol) 4-bróm-2-klór-anilin és 35 mg (0,030 mmol) (PPh3)4Pd felhasználásával állítjuk elő, és a nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
8-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin [311, vegyület, a XXL reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület. amelyben r1=r3-7=r9=h, R2=nitrocsoport, R8=CI]
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve a fentebb kapott nyers bifenil-aminból állítjuk elő, és 2 mg (1%) 311. vegyületet kapunk narancsszínű szilárd anyag alakjában. A 311. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,48 (d, J=2,0Hz, 1H); 8,11 (dd, J=8,0Hz, 2,0Hz, 1H); 8,04 (dd, J=6,6Hz, 1,6Hz, 1H); 7,67 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,40 (d, J=2,0Hz, 1H); 5,43 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,29 (s, 6H).
212. példa
8-Etil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin Γ312, vegyület, a XXL reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben R1=r3-7=r9=h, R2=nitrocsoport, R8=etilcsoport]
4- Amino-3-etil-3'-nitro-bifenil [a XXL reakcióvázlat szerinti (82) általános képletű vegyület, amelyben R1=r3-7=h, R2=nitrocsoport, R8=etilcsoport]
Ezt a vegyületet a 191. példában leírt 14. általános eljárást követve 0,47 g (2,8 mmol) 3-nitro-fenil-bórsav, 432 mg (2,16 mmol) 4-bróm-2-etil-anilin és 75 mg • · ·««· ···
-158(0,065 mmol) (PPh3)4Pd felhasználásával állítjuk elő, és 139 mg (20%) 4-amino3-etil-3’-nitro-bifenilt kapunk. A 4-amino-3-etil-3 -nitro-bifenil adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,38 (t, J=2,1Hz, 1H); 8,08 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,66 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,45 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,39 (dd, J=8,3Hz, 2,3Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,3Hz, 1H); 4,68 (széles s, 2H).
8- Etil-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin Γ312. vegyület, a XXI, reakcióvázlat szerinti (83) általános képletű vegyület, amelyben r1=r3-7=r9=h, R2=nitrocsoport, R3=etil]
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve a fentebb kapott nyers bifenil-aminból állítjuk elő, és 2 mg (1%) 312. vegyületet kapunk narancsszínű szilárd anyag alakjában. A 312. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, aceton-dg): 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,38 (d, J=2,0Hz, 1H); 8,06 (m, 2H); 7,66 (t, J=8,0Hz, 1H); 7,34 (m, 1H); 5,44 (s, 1H); 4,88 (széles s, 1H); 2,60 (q, J=7,5Hz, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,34 (s, 6H); 1,23 (t, J=7,5Hz, 3H).
213. példa
9- Klór-1.2-dihidro-2.2-dimetil-5-kumarinoí3.4-f1kinolin [313, vegyület, a XXIII, reakcióvázlat szerinti (88) általános képletű vegyület, amelyben r1~2=R4~6=r9=H. R7=R8=metilcsoport, R3—CI1
100 mg (0,407 mmol) 2-amino-6-klór-3,4-benzokumarint [XXIII. reakcióvázlat szerinti (87) általános képletű vegyületet, amelyben R1_2=R4-3=H,
R3=CI, egy 109. példa szerinti közbenső terméket] és 52 mg (0,41 mmol) 1,1dimetil-propargil-acetátot 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 57μΙ (0,41 mmol) trietil-amint, majd az így képződött oldathoz 20 mg (0,20 mmol) réz(l)kloridot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 ml 1%-os sósav-oldattal megbontjuk, és 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az elegyet választótölcsérbe visszük, és a vizes réteget 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az *· • 9 9 · • 1
9 · *
- 159anyagot 50 g szilikagélen 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 50 mg dimetil-propargil-amin közbenső terméket kapunk. Ezt az anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz 2 mg (0,02 mmol) réz(l)-kloridot adunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 ml 1%-os sósav-oldattal megbontjuk, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük, és a vizes fázist 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 15 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az anyagot 20 g szilikagélen 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 30 mg (24%) 313. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 313. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,07 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,99 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,91 (d, J=10,4Hz, 1H); 7,38 (dd, J=8,6Hz, 2,4Hz, 1H); 7,26 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,04 (széles s, 1H); 5,74 (dd, J=10,4Hz, 1,4Hz, 1H); 1,36 (s, 6H).
214. példa
1.2-Dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5-kumarinoí3.4-f1kinolin Í314, vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metoxicsoport]
2.5-Dimetoxi-fenil-bórsav [a XI, reakcióvázlat szerinti (37) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metoxicsoport1
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsavra leírt módon állítjuk elő 2,00 ml (13,3 mmol) 1-bróm-2,5-dimetoxi-benzol, 5,34 ml (13,3 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, és 4,5 ml (40 mmol) trimetil-borát felhasználásával, és 2,43 g (99%) 2,5-dimetoxi-fenil-bórsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
2-.5'-Dimetoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észterre leírt módon állítjuk elő 2,46 g (9,46 mmol) 2-bróm-5-nitrobenzoesav-metil-észter, 0,33 g (0,28 mmol) (PPh3)4Pd és 2,42 g (13,3 mmol) 2,5- 160 dimetoxi-fenil-bórsav felhasználásával, így 2,08 g (69%) 2>,5-dimetoxi-4-nitro-2bifenil-karbonsav-metil-észtert kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A 2-,5dimetoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,70 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,37 (dd, J=8,4Hz, 2,5Hz, 1H); 7,52 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,92 (dd, J=8,8Hz, 3,0Hz, 1H); 6,84 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 3H).
2-,5-Dimetoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsavra leírt módon 2,07 g 2-,5-dimetoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metilészterből állítjuk elő, és 1,93 g (99%) 2-,5-dimetoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyagként. A 2-,5>-dimetoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,64 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,43 (dd, J=8,4Hz, 2,6Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,94 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (s, 3H).
6-Metoxi-2-nitro-3.4-benzokumarin
Ezt a vegyületet a 107. példában a 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinra leírt módon 1,93 g (6,36 mmol) 2-,5-dimetoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav, 0,47 ml (6,4 mmol) tionil-klorid és 0,67 g (5,0 mmol) alumínium-klorid felhasználásával állítjuk elő, így 1,71 g (99%) 6-metoxi-2-nitro-3,4-benzokumarint kapunk narancsárga por alakjában. A 6-metoxi-2-nitro-3,4-benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 9,04 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,74 (d, J=8,9Hz, 1H); 8,69 (dd, J=8,9Hz, 2,4Hz, 1H); 7,92 (d, J=2,9Hz, 1H); 7,41 (d, J=9,0Hz, 1H); 7,30 (dd, J=9,0Hz, 2,9Hz, 1H); 3,97 (s, 3H).
2-Amino-6-metoxi-3.4-benzokumarin [a XI. reakcióvázlat szerinti (40) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metoxicsoport1
Ezt a vegyületet a 107. példában a 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinra leírt módon, 1,71 g (6,3 mmol) 6-metoxi-2-nitro-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 1,27 g (80%) 2-amino-6-metoxi-3,4-benzokumarint kapunk fehér szilárd anyagként. A 2-amino-6-metoxi-3,4-benzokumarin adatai: ^H-NMR (400 MHz, • >· ··«· ·>««<* · · * · ··· « **»· * · · Λ 4 % » »»-»· ·#«· ·- ►*
- 161 aceton-dg): 8,10 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,60 (d, J=2,8Hz, 1H); 7,55 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,99 (dd, J=8,7Hz, 2,8Hz, 1H); 3,90 (s, 3H).
1.2-Dihidro-9-metoxi-2.2,4-trimetil-5-kumarinof3.4-f1kinolin [314, vegyület. a XI, reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metoxicsoport]
Ezt a vegyületet a 207. vegyülethez hasonlón 1,27 g (5,0 mmol) 2-amino-6metoxi-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 0,25 g (15%) 314. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 314. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,73 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,35 (d, J=2,8Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,9Hz, 1H); 7,00 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,92 (dd, J=8,9Hz, 2,8Hz, 1H); 5,57 (s, 1H); 4,29 (széles s, 1H); 3,88 (s, 3H); 2,11 (d, J=1,1Hz, 3H); 1,33 (s, 6H).
215. példa
9-Fluor-1.2-dihidro-2,2.4.11-tetrametil-5-kumarinof3.4-flkinolin [315, vegyület, a XXIV. reakcióvázlat szerinti (88) általános képletű vegyület, amelyben R1~ 2=R4=R6=H, R3=F, R5=R7'9 metilcsoport]
2-Fluor-5’-metoxi-6-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter Fa_XXIV, reakcióvázlat szerinti (921 általános képletű vegyület, amelyben r1~2=R4=r6=H, r3=F, R5=metilcsoport1
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észterre leírt módon 1,73 g (6,31 mmol) 2-bróm-3-metil-5-nitrobenzoesav-metil-észter, 0,22 g (0,19 mmol) (PPh3)4Pd és 1,50 g (8,8 mmol) a 107. példában előállított 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsav felhasználásával állítjuk elő, és 0,77 g (38%) 2-fluor-5-metoxi-6-metil-4-nitro-2-bifenil-karbon-sav-metil-észtert kapunk. A 2’-fluor-5 -metoxi-6-metil-4-nitro-2-bifenil-karbonsav-metil-észter adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,61 (d, J=2,3Hz, 1H); 8,27 (d, J=2,4Hz, 1H);
7,09 (m, 1H); 6,91 (dd, J=9,0Hz, 4,3Hz, 1H); 6,73 (dd, J=8,2Hz, 3,0Hz, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 2,19 (s, 3H).
2’-Fluor-5’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsav • · · · · · · • · · · · · • · · · · • · « · · 4 • · · · · ···· .··· · · · ·
-162 Ezt a vegyületet az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenil-karbonsavra a 107. példában leírt módon, 0,77 g 2’-fluor-5’-metoxi-6-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsavmetil-észterből állítjuk elő, így 0,73 g (99%) 2’-fluor-5’-metoxi-4-nitro-2bifenilkarbonsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
6-Fluor-4-metil-2-nitro-3.4-benzokumarin
Ezt a vegyületet a 107. példában a 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinra leírt módon 0,73 g (2,4 mmol) 2’-fiuor-5’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav, 0,18 ml (2,4 mmol) tionil-klorid és 0,32 g (2,4 mmol) alumínium-klorid felhasználásával állítjuk elő, így 0,63 g (95%) 6-fluor-4-metil-2-nitro-3,4-benzokumarint kapunk narancsárga por alakjában. A 6-fluor-4-metil-2-nitro-3,4-benzokumarin adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-dg): 8,99 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,63 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,29 (dd, J=10,9Hz, 2,4Hz, 1H); 7,53 (m, 2H); 3,14 (s, 3H).
2-Amino-6-fluor-4-metil-3.4-benzokumarin [a XXIV. reakcióvázlat szerinti (87) általános képletű vegyület, amelyben r1~2=r4=r6=H, r3=F, R^=metilcsooort1
Ezt a vegyületet a 107. példában a 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinra leírt módon, 0,61 g 6-fluor-4-metil-2-nitro-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 0,54 g (99%) 2-amino-6-fluor-4-metil-3,4-benzokumarint kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4.11 -tetrametil-5-kumarino[3.4-f]kinolin Γ315. vegyület. a XXIV. reakcióvázlat szerinti (88) általános képletű vegyület, amelyben R1~ 2=R4=R6=h, r3=f, R5=R7-9=metj|csoDort1
Ezt a vegyületet a 207. vegyülethez hasonlón 0,54 g 2-amino-6-fluor-4metil-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 0,29 g (40%) 315. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 315. vegyület adatai: 1 H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,87 (dd, J=11,4Hz, 2,9Hz, 1H); 7,32 (dd, J=9,9Hz, 5,1 Hz, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 5,52 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,30 (s, 6H).
216. példa » · · *··· ·*
- 163 1.2-Dihidro-2,2.4,9-tetrametil-5-kumarinor3.4-f]kinolin [316. vegyület, a XL reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben R1=H,
R2=metilcsoport]
2-Metoxi-5-metil-fenil-bórsav (a XL reakcióvázlat szerinti (37) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsavra leírt módon 2,00 g (9,94 mmol) 2-bróm-4-metil-anizol, 4,00 ml (10 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldat és 3,4 ml (30 mmol) trimetil-borát reagáltatásával állítjuk elő, és 1,60 g (96%) 2-metoxi-5-metil-fenilbórsavat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
2'-Metoxi-5'-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenilkarbonsav-metil-észterre leírthoz hasonló módon 1,80 g (6,92 mmol) 2bróm-5-nitro-benzoesav-metil-észter, 0,33 g (0,28 mmol) (PPh3)4Pd és 1,58 g (9,51 mmol) 2-metoxi-5-metil-fenil-bórsav felhasználásával állítjuk elő, így 2,03 g (98%) 2-metoxi-5-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észtert kapunk fehér szilárd anyagként. A 2-metoxi-5-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,69 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,36 (dd, J=8,4Hz, 2,5Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,07 (d, J=2,1Hz, 1H); 6,81 (d, J=8,4Hz, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).
2'-Metoxi-5-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5’-fluor-2-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsavra leírthoz hasonló módon 2,02 g 2-metoxi-5-metil-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, és 1,93 g (99%) 2-metoxi-5-metil-4-nitro-2bifenil-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A 2-metoxi-5-metil-4nitro-2-bifenil-karbonsav adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,63 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,42 (dd, J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,14 (d, J=2,2Hz, 1H); 6,93 (d, J=8,4Hz, 1H); 3,70 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
6-Metil-2-nitro-3.4-benzokumarin ♦ ··
- 164 Ezt a vegyületet a 107. példában a 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinra leírthoz hasonló módon 1,92 g (6,68 mmol) 2-metoxi-5-metil-4-nitro-2bifenilkarbonsav, 0,49 ml (6,7 mmol) tionil-klorid és 0,89 g (6,7 mmol) alumíniumklorid felhasználásával állítjuk elő, és 1,65 g (97%) 6-metil-2-nitro-3,4benzokumarint kapunk narancsszínű por alakjában. A 6-metil-2-nitro-3,4benzokumarin adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 9,04 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,69 (m, 2H); 8,26 (s, 1H); 7,53 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,6Hz, 1H); 2,49 (s, 3H).
2- Amino-6-metil-3,4-benzokumarin [a XI. reakcióvázlat szerinti (40) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H. R2= metilcsoportl
Ezt a vegyületet a 107. példában a 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinra leírthoz hasonló módon 1,64 g 6-metil-2-nitro-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, így 1,40 g (99%) 2-amino-6-metil-3,4-benzokumarint kapunk fehér szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
1.2-Dihidro-2.2.4.9-tetrametil-5-kumarinof3.4-f1kinolin Í316, vegyület. a XI, reakcióvázlat szerinti (41) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2=metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 207. vegyülethez hasonlóan 1,40 g 2-amino-6-metil-3,4benzokumarinból állítjuk elő, és 0,738 g (38%) 316. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 316. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,96 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,19 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,14 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,04 (széles s, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,29 (s, 6H). Az aceton multiplettje elfedi a C(4)-metilcsoportot.
217. példa
7-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarinoí3.4-flkinolin [317. vegyület, a XXIV, reakcióvázlat szerinti (88) általános képletű vegyület, amelyben Rl=CI. R2~6=H, R7-9=metilcsoport1
3- Klór-2-metoxi-fenil-bórsav [a XXIV, reakcióvázlat szerinti (90) általános képletű vegyület, amelyben Rl=CI, R2~4=H]
- 165Ezt a vegyületet a 107. példában az 5-fluor-2-metoxi-fenil-bórsavra leírthoz hasonló módon állítjuk elő 0,71 g (3,2 mmol) 2-bróm-6-klór-anizol, 1,28 ml (3,2 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldat és 1,09 ml (9,6 mmol) trimetil-borát reagáltatásával, és 0,55 g (91%) 3-klór-2-metoxi-fenil-bórsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
3’-Klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter
Ezt a vegyületet a 107. példában az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenilkarbonsav-metil-észterre leírthoz hasonló módon 0,58 g (2,2 mmol) 2-bróm5-nitro-benzoesav-metil-észter, 77 mg (0,066 mmol) (PPh3)4Pd és 0,54 g (2,9 mmol) 5-klór-2-metoxi-fenil-bórsav felhasználásával állítjuk elő, és 245 mg (35%) 3’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észtert kapunk áttetsző olaj alakjában. A 3’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav-metil-észter adatai: 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d, J=2,4Hz, 1H); 8,40 (d, J=8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,47 (s, 3H). 3’-Klór-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsav
Ezt a vegyületet az 5’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2-bifenilkarbonsavra a 107. példában leírthoz hasonló módon, 230 mg 3’-klór-2’-metoxi-4-nitro-2bifenilkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, így 0,21 g (99%) 3-klór-2’-metoxi-4nitro-2-bifenilkarbonsavat kapunk fehér szilárd anyagként. A 3’-klór-2’-metoxi-4nitro-2-bifenil-karbonsav adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,76 (d, J=2,5Hz, 1H); 8,50 (dd, J=8,4Hz, 2,5Hz, 1H); 7,74 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,51 (dd, J=7,9Hz, 1,8Hz, 1H); 7,31 (dd, J=7,4Hz, 1,8Hz, 1H); 7,24 (t, J=7,9Hz); 3,47 (s, 3H).
8-Klór-2-nitro-3.4-benzokumarin
Ezt a vegyületet a 107. példában a 6-fluor-2-nitro-3,4-benzokumarinra leírthoz hasonló módon 0,20 g (0,65 mmol) 3’-fluor-2’-metoxi-4-nitro-2bifenilkarbonsav, 50 ml (0,69 mmol) tionil-klorid és 85 mg (0,65 mmol) alumíniumklorid felhasználásával állítjuk elő, így 0,18 g (99%) 8-klór-2-nitro-3,4benzokumarint kapunk sárga kristályok alakjában. A 8-klór-2-nitro-3,4benzokumarin adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 9,06 (t, J=1,4Hz, 1H); 8,74 • · · ·· · ·· ···· • ♦ · • · · · · · · • · · · · • · · · · · «
- 166 (s, 2H); 8,45 (dd, J=8,0Hz, 1,4Hz, 1H); 7,32 (dd, J=8,0Hz, 1,2Hz, 1H); 7,51 (t,
J=8,0Hz, 1H).
2-Amino-8-klór-3.4-benzokumarin [a XXIV. reakcióvázlat szerinti (87) általános képletű vegyület, amelyben R1=CI, R2~3=H]
Ezt a vegyületet a 107. példában a 2-amino-6-fluor-3,4-benzokumarinra leírthoz hasonló módon, 0,18 g (0,65 mmol) 8-klór-2-nitro-3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 0,10 g (62%) 2-amino-8-klór-3,4-benzokumarint kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 7-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-kumarino[3.4-f]kinolin [317, vegyület, a XXIV, reakcióvázlat szerinti (88) általános képletű vegyület, amelyben R1=CI, R2~3=H. R7-9=metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 207. vegyülethez hasonlón 0,10 g 2-amino-8-klór-3,4benzokumarinból állítjuk elő, és 24 mg (18%) 317. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 317. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,04 (dd, J=8,1Hz, 1,1 Hz, 1H); 7,98 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,48 (dd, J=9,0Hz, 1,1Hz, 1H); 7,28 (t, J=8,8Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,24 (széles s, 1H); 5,55 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
218. Példa
5-(3-Fluor-benzil)-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin Í318, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-fluorbenzil-csoportl mg (0,03 mmol) 125. példa szerinti 225. vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,05 ml (0,3 mmol) trietil-szilánt és 0,024 ml (0,3 mmol) trifluor-ecetsavat adunk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, és úgy találjuk, hogy 15 óra alatt teljessé válik. Ezután a reakcióelegyet 5 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, majd 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 3 x 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A sárga olaj alakjában visszamaradó nyers terméket preparatív ·· « »
• · ·
- 167vékonyrétegen (5 x 20 cm, 250 pm, metilén-diklorid:hexán=1:1) kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,0 mg (8%) 318. vegyületet különítünk el sárga olaj formájában. A 318. vegyület adatai: Rf=0,26 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,89 (m, 3H); 6,61 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,10 (m, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,98 (széles s, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).
219. példa (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-5-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin Í319. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=CI, R3=metilcsoport, X=O1 (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-5-hidroxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3,4-f1kinolin [a XIV, reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=CI) és 6-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1.2-dihidro-5-(hidroxi-metil)-2.2.4-trimetil--kinolin [a XXV, reakcióvázlat szerinti (94) általános képletű vegyület, amelyben R1~2=R4~3=H, r3=CI, R7~9=metilcsoport]
100 mg (0,307 mmol) 109. példa szerinti 209. vegyületet tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot -40°C-ra hűtjük, és 6I4 pl (0,61-4 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános DIBAL-oldatot (Aldrich) adunk hozzá, majd 30 perc alatt -20°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután etil-acetátot és vizet tartalmazó választótölcsérbe visszük. A vizes részt 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1 x 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az anyagot gyors kromatográfiás eljárással 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 65 mg (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolint [XIV. reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyületet, amelyben R1=H, R2=CI] és 20 mg 6-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,2-dihidro-5-(hidroximetil)-2,2,4-trimetil-kinolint [XXV. reakcióvázlat szerinti (94) általános képletű vegyületet, amelyben r1_2=R4_6=H, r3=CI, R7_9=metilcsoport] kapunk. Az (R/S)-1689-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,71 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,11 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,84 (d, J=5,9Hz, 1H); 6,78 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,01 (d, J=6,0Hz, 1H); 5,56 (széles s, 1H); 5,52 (s, 1H); 2,36 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,18 (s, 3H). A 6-(5-klór-2-hidroxi-fenil)-1,2-dihidro-5-(hidroxi-metil)2,2,4-trimetil-kinolin adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,18 (dd, J=8,5Hz, 3,0Hz, 1H); 7,10 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,92 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,63 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 5,25 (s, 1H); 4,55 (ABq, J=11,4Hz, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
(R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-5-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [319. vegyület, a XIV, reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület. amelyben r1=H, r2=CI, R3=metilcsoport. X=O1 mg (0,092 mmol) (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolint 3 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 10 mg ptoluolszulfonsavat adunk. 10 perc eltelte után a reakciúóelegyet 2 ml nátirumhidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk. A kapott elegyet 2 ml vízzel hígítjuk, választótölcsérbe öntjük, és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 x 20 ml telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az anyagot 20 g szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 20 mg (64%) 319. vegyületet kapunk opak olaj alakjában. A 319. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,73 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,17 (dd, J=8,2Hz, 2,4Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,37 (s, 1H); 5,62 (széles s, 1H); 5,54 (s, 1H); 3,44 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
220. példa
9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenor3,4-f1kinolin Í320. vegyület. a XXV. reakcióvázlat szerinti (93) általános képletű vegyület, amelyben r1~2=r4-6=H, r3=CI, R7-9=metilcsoport1 • * • · · ·· « ··· • · · · · · ·«·· ···· ·· «· ··«
- 16920 mg (0,061 mmol) 6-(5-Klór-2-hidroxi-fenil)-1,2-dihidro-5-(hidroxi-metil)2,2,4-trimetil-kinolint [219. példa; a XXV. reakcióvázlat szerinti (94) általános képletű vegyületet, amelyben R1'2=R4_6=H, R3=CI, R7_9=metilcsoport] metiléndikloridban oldunk, és az oldathoz 5pl (0,067 mmol) tionil-kloridot és 9 pl (0,067 mmol) trietil-amint adunk. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, és 20 ml metilén-dikloridot és 10 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A vizes részt 2 x 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 1 x 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A képződött benzil-klorid közbenső terméket 1 ml 1,2-diklór-etiánban oldjuk, és az oldathoz 100 ml trietil-amint adunk, majd visszafolyatás közben forraljuk. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, és választótölcsérbe öntjük. A pH-t 1%-os sósavval 6-ra állítjuk, és a vizes fázist 2 x 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az anyagot 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 10 mg (53%) 320. vegyületet kapunk. A 320. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,43 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,08 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,56 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 2,11 (s, 3H); 1,25 (s, 6H).
221. példa (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(propil-oxi)-5H-kromeno[3.4-flkinolin [321, vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=CI, R3=propilcsoport, X=O] mg (0,092 mmol) (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-fjkinolint [219. példa, XIV. reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyületet, amelyben R1=H, R2=CI] 3 ml propanolban oldunk, és az oldathoz 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet 2 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk. A kapott elegyet 2 ml vízzel hígítjuk, • · ·*·· * · • ··· • ·
- 170 választótölcsérbe öntjük, és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és Celite jelenlétében bepároljuk. Az anyagot 20 g szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 22 mg (61%) 321. vegyületet kapunk opak olaj alakjában. A 321. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,73 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,14 (dd, J=8,3Hz, 2,5Hz, 1H); 7,03 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,46 (s, 1H); 5,60 (széles s, 1H); 5,53 (s, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,32 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 0,75 (m, 3H).
222. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-5-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin Í322. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, a képletben Rl=H, R2=F, R3=metilcsoport, X=O]
Ezt a vegyületet a 219. példában a 319. vegyületre leírthoz hasonló módon 55 mg 207. vegyületből állítjuk elő, és 34 mg (59%) 322. vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában. A 322. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,48 (dd, J=9,9Hz, 3,0Hz, 1H); 7,05 (dd, J=8,7Hz, 4,9Hz, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,80 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,34 (s, 1H); 5,54 (d, J=1,4Hz, 1H); 3,44 (s, 3H); 2,28 (d, J=1,4Hz, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,16 (s, 3H).
223. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(tiopropoxi)-5H-kromenof3.4-f1kinolin Γ323.
vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F, R3=propilcsoport, X=S1 (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-5-hidroxi-2.2,4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin (a XIV. reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyület, amelyben R^=H, R2=F]
Ezt a vegyületet a 219. példában a 9-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolinra leírthoz hasonló módon 0,16 g (0,51 mmol) 207. vegyületből állítjuk elő, és 80 mg (50%) 9-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetilk· ··· ♦ ···* ····
- 171 5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk fehér szilárd anyagként. A 9-fluor-1,2-dihidro-5hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin adatai: 1 H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,52 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,46 (dd, J=9,9Hz, 2,9Hz, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,86 (m,
2H); 6,78 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,98 (d, J=6,0Hz, 1H); 5,56 (széles s, 1H); 5,52 (d, J=1,1Hz, 1H); 2,37 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,18 (s, 3H). (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(tiopropoxi)-5H-kromenof3.4-flkinolin Í323.
vegyület, a XIV, reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F, R3=propilcsoport. X=S]
Ezt a vegyületet a 219. példában a 319. vegyületre leírthoz hasonló módon 18 mg 9-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f[kinolinból álltjuk elő, és 21 mg (99%) 323. vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában. A 323. vegyület adatai: 1 H-NMR (400MHz, aceton-dg): 7,48 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,45 (dd, J=10,0Hz, 1,7Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 6,73 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,52 (d, J =1,3Hz, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,58 (dt, J=12,9Hz, 7,4Hz, 1H); 2,47 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 0,95 (t, J=7,3Hz, 3H).
224. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-propoxi-5H-kromenof3,4-flkinolin (324. vegyület, a XIV. reakcióvázlat szerinti (47) általános képletű vegyület. amelyben Rl=H, r2=F, R3=propilcsoport. X=O1
Ezt a vegyületet a 219. példában a 319. vegyületre leírthoz hasonló módon 20 mg 223. példa szerinti 9-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolinból állítjuk elő, és 21 mg (95%) 324. vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A 324. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg):
7,53 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,47 (dd, J=9,9Hz, 2,9Hz, 1H); 7,02 (dd, J=8,8Hz, 5,0Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,53 (d, J=1,5Hz, 1H); 3,81 (dt, J=9.2Hz, 6,7Hz, 1H); 3,58 (dt, J=9,2Hz, 6,7Hz, 1H); 3,58 (dt, J=9,2Hz, 6,7Hz, 1H); 2,29 (d, J=1,5Hz, 3H); 1,46 (szext, J=6,9Hz, 2H); 1,32 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 0,75 (t, J=7,4Hz, 3H).
• · « » · · « · * • · ··· 4 ··· • · · · ♦ · * «··· ««·· ·« ·* ·· >
- 172 225. példa (R/S)-5-Butil-9-klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoF3.4-f]kinolin [325.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, r2=CI, R=butilcsoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárással állítjuk elő 38 mg (0,12 mmol) 209. vegyületböl 0,28 ml (0,70 mmol) 2,5 mólos hexános n-butillítium-oldattal, és 7 mg (16%) 325. vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában. A 325. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,72 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,12 (dd, J=8,3Hz, 2,5Hz, 1H); 7,05 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,53 (s, 1H); 4,82 (t, J=8,0Hz, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 1,51,4 (m, 6H); 1,25 (széles s, 6H); 0,95 (t, J=7,8Hz, 3H).
226. példa (R/S)-5-Butil-1.2-dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin Í326. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2=metoxicsoport, R=butilcsoport]
Ezt a vegyületet a 255. példában a 355. vegyület melléktermékeként kapjuk 12 mg (33%) mennyiségben, színtelen olaj formájában. A 326. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,47 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,20 (d, J=2,8Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,69 (m, 2H); 5,79 (dd, J=10,3Hz, 3,2Hz, 1H); 5,51 (d, J=1,2Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,24 (d, J=1,0Hz, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,5-1,3 (m, 5H); 1,27 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 0,84 (t, J=7,45Hz, 3H).
227. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4.5-tetrametil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [327. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F,
R= metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 36 mg (0,12 mmol) 207. vegyületböl 0,45 ml (0,63 mmol) 1,4 mólos dietil-éteres metillítium-oldattal állítjuk elő, és 6 mg (16%) 327. vegyületet kapunk áttetsző olaj n ·» · · • · <·» ·· · • · · · « · » • * ··· J ··♦ • · · » · · · ···«««·« «4 «· ·»
- 173 alakjában. A 327. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7.46 (d,
J=8,4Hz, 1H); 7,41 (dt, J=10,OHz, 1,5Hz, 1H); 6,84 (m, 2H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,07 (q, J=6,5Hz, 1H); 5,53 (d, J=1,4Hz, 1H); 2,25 (d, J=1,1Hz, 3H); 1,32 (d, J=6,5Hz, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,20 (s, 3H).
228. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2 2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-flkinolin [328, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R=H, R2=F1
Ezt a vegyületet a 102. példában a 202. vegyületre leírthoz hasonló módon 15 mg 223. példa szerinti 9-fluor-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolinból állítjuk elő, és 14 mg (99%) 328. vegyületet kapunk áttetsző üvegszerű anyag formájában. A 328. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,41 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,41 (dt, J=10,0Hz, 1,5Hz, 1H); 6,84 (m, 2H); 6,70 (d,
J=8,4Hz, 1H); 5,49 (d, J=1,2Hz, 1H); 5,29 (s, 2H); 2,11 (d, J=1,6Hz, 3H); 1,26 (s,6H).
229. példa (R/S)-1.2-Dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [329, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R1=R=H, R2=metoxicsoport1 (R/S)-1.2-Dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-2.2,4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [a XIV. reakcióvázlat szerinti (46) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H. R2=metoxicsoport1
Ezt a vegyületet a 219. példában a 9-klór-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolinra leírthoz hasonló módon 24 mg (0,075 mmol) 314. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (62%) 1,2-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk fehér szilárd anyagként, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
» « »*·* • 9 ttf * · ·* ·** ·· c · · » » « 1 ··« • r · ··»· ««·« ·«
-174 (R/S)-1.2-Dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f]kinolin [329. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R=H, R2=metoxicsoport]
Ezt a vegyületet a 102. példában a 202. vegyületre leírthoz hasonló módon 15 mg 1,2-dihidro-5-hidroxi-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolinból állítjuk elő, és 12 mg (98%) 329. vegyületet kapunk áttetsző üvegszerű anyagként. A 329. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,41 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,16 (d, J=3,0Hz, 1H); 6,81 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,68 (m, 1H); 5,48 (d, J=1,2Hz, 1H); 5,23 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,10 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,24 (s, 6H).
230. példa (R/S)-1.2-Dihdiro-2.2.4.9-tetrametil-5H-kromenof3.4-flkinolin [330, vegyület. a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R1=R=H. R2=metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 229. példában a 329. vegyületre leírthoz hasonló módon 34 mg (0,11 mmol) 316. vegyületből állítjuk elő, és 16 mg (50%) 330. vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában. A 330. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,42 (m, 1H); 7,41 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,76 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,64 (d, J=8,4Hz, H); 5,48 (s, 1H); 5,41 (széles s, 1H); 5,25 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,11 (d, J=1,4Hz, 3H); 1,24 (s, 6H).
231, példa (R/S)-7-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [331. vegyület, a XXIV. reakcióvázlat szerinti (93) általános képletű vegyület, amelyben Rl=CI, R2~ θ=Η, r7-9= metilcsoport]
Ezt a vegyületet a 229. példában a 329. vegyületre leírthoz hasonló módon állítjuk elő 20 mg (0,061 mmol) 317. vegyületből, és 11 mg (58%) 331. vegyületet kapunk áttetsző olaj alakjában. A 331. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,57 (dd, J=7,9Hz, 1,2Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,18 (dd, ·· <* • «I » · « w **» * · · »- » ν 9 »ft · W • ·* . ·
-175 J=7,9Hz, 1,2Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,9Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,56 (széles s, 1H); 5,50 (d, J=1,2Hz, 1H); 5,40 (s, 2H); 2,14 (d, J=1,3Hz, 3H); 1,25 (s, 6H).
232. példa (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4.5-tetrametil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [332. vegyület. a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, r2=CI, R=metil-csoport]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 438 pl (0,614 mmol) 1,4 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 8 mg (20%) 332. vegyületet kapunk opak olaj alakjában. A 332. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,65 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,08 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,52 (s, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,32 (d, J=6,5Hz, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,20 (s, 3H).
233, példa (R/S)-5-(4-Bróm-fenil)-9-klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [333. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R=4-bróm-fenil-csooort· R1=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 203 mg (0,859 mmol) 1,4-dibróm-benzolból állítjuk elő, így 11 mg (19%) 333. vegyületet kapunk halvány krémszínű olaj alakjában. A 33. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d, J=6,3Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,16 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,94 (dd, J=8,2Hz, 4,2Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,84 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,77 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,68 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 1,98 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
234. példa ο* *» ·»··-»« «* · · · · « » 04* <· ·»» • · * i * » .·> » *»·* ν <» ·.*
- 176(R/S)-9-Klór-5-(3-klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin Γ334.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3-klór-fenil-csoport, R1=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 164 mg (0,856 mmol) 3-bróm-klór-benzolból állítjuk elő, és 9 mg (17%) 334. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 334. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,59 (d, J=9,0Hz, 1H); 7,25 (m, 4H); 6,95 (m, 2H); 6,85 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,83 (d, J=7,3Hz, 1H); 5,72 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
235. példa (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [335. vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3-metil-fenil-csoport, R1=H, R2CI1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 20 mg (0,061 mmol) 209. vegyületből és 147 mg (0,859 mmol) 3-bróm-toluolból állítjuk elő, és 10 mg (41%) 335. vegyületet kapunk halvány fehér olajként. A 335. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d,
J=9,1Hz, 1H); 7,19 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 6,83 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,78 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,64 (széles s, 1H); 5,81 (s, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
236. példa (R/S)-9-Klór-5-(4-klór-3-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4flkinolin [336, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-3-metil-fenil-csoport, R1=H, R2CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 20 mg (0,061 mmol) 209. vegyületből, és 177 mg (0,859 mmol) 5-bróm-2-klór-toluolból állítjuk elő, és 9 mg (34%) 336. vegyületet kapunk krémszínű olajként. A 336. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,57 (d, • ······ • · · · · · · • « · · · · · · · • · · · · · · ·««·*«·· ·· ·· ·*·
- 177 J=8,5Hz, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H); 6,84 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,79 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,68 (széles s, 1H); 5,48 (ds, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);1,25 (s, 3H).
237. példa (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-5-[3-(trifluor-metil)-fenil1-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4flkinolin [337, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, R^=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 276 mg (1,23 mmol) 3-bróm-benzotrifluoridból állítjuk elő, és 11 mg (20%) 337. vegyületet kapunk krémszínű olaj alakjában. A 337. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,52 (m, 4H); 7,07 (s, 1H); 6,99 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,87 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,84 (d, J=8Hz, 1H); 5,73 (széles s, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).
238. példa (R/S)-9-Klór-5-(3.5-diklór-fenil)-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [338. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3.5-diklór-fenil-csoport. R^=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 277 mg (1,23 mmol) 1-bróm-3,5-diklór-benzolból állítjuk elő, az első lépésben az aril-lítium előállításához dietil-étert használunk. A végső lépésben 11 mg (20%) 338. vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. A 338. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,64 (d, J =2,3Hz, 1H); 7,61 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,03 (dd, J=8,9Hz, 2,4Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,89 (d, J=6,7Hz, 1H); 6,88 (d, J=6,7Hz, 1H); 5,78 (széles s, 1H); 5,53 (s, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).
239. példa
- 178 (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [339. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (421 általános képletű vegyület. amelyben R= 4-metoxi-fenil-csoport, R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 230 mg (1,23 mmol) 4-bróm-anizolból állítjuk elő, és 11 mg (21%) 339. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 339. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,59 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,94 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,82 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (m, 3H); 5,61 (széles s, 1H); 5,45 (s, 1H); 3,69 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).
240. példa (R/S)-9-Klór-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4fjkinolin [340, vegyület, a XI- reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R= 3-fluor-4-metoxi-fenil-csoport, R1=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 20 mg (0,061 mmol) 209. vegyületből és 88 mg (0,429 mmol) 4-bróm-2-fluor-anizolból állítjuk elő, és 8 mg (29%) 340. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 340. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,02 (dd, J=10,2Hz, 2,4Hz, 1H); 6,97 (dd, J=8,5Hz, 2,3Hz, 1H); 6,94 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,89 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,79 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,68 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
241. példa (R/S)-9-Klór-5-(4-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin
Í341. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R= 4-fluor-fenil-csoport, R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 1 ml (1,03 mmol) 1 mólos 4-fluor-fenil·· · « • · ·
- 179 magnézium-bromidból (Aldrich) állítjuk elő, és 11 mg (22%) 341. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 341. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, acetondg):?,60 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d, J=7,3Hz, 1H); 7,24 (m, 2H); 6,96 (m, 4H); 6,84 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,67 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 1,98 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
242. példa (R/S)-9-Klór-5-(3-klór-4-metoxi-5-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5Hkromeno[3.4-flkinolin [342, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletü vegyület, amelyben R=3-klór-4-metoxi-5-metil-fenil-csoport, R1=H, r2=C!I
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 181 mg (0,770 mmol) 4-bróm-2-klór-5-metilanizolból állítjuk elő, és 12 mg (21%) 342. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 342. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,03 (m, 1H); 6,99 (dd, J=8,5Hz, 2,4Hz, 2H); 6,91 (s, 1H); 6,84 (dd, J=8,3Hz, 3,8Hz, 2H); 5,69 (széles s, 1H); 5,49 (s, 1H); 3,70 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
243. példa (R/S)-9-Klór-5-(4-fluor-3-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4fjkinolin [343, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletü vegyület. amelyben R=4-fluor-3-metil-fenil-csoport, R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 1 ml (1,026 mmol) 1 mólos 4-fluor-3-fenilmagnézium-bromid-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 8 mg (16%) 343. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 343. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,59 (d, J=2,6Hz, 1H); 7,57 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,12 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,99 (m, 1H); 6,96 (dd, J=8,2Hz, 2,4Hz, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,77 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,68 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
- 180 244, példa (R/S)-9-Klór-5-(3-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1kinolin [344. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R= 3-fluor-fenil-csoport, R1=H, R2=CI1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 150 mg (0,860 mmol) 1-bróm-3-fluor-benzolból állítjuk elő, és 11 mg (22%) 344. vegyületet kapunk halványsárga olajként. A 344. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=2,4Hz, 1H); 7,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,04 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,97 (m, 4H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,7 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
246. példa (R/S)-5-(4-Klór-3-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin
Í346, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R= 4-klór-3-metil-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 206 mg (1,0 mmol) 5-bróm-2-klór-toluolból és 10 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 8,0 mg (67%) 346. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 346. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,23-7,19 (m, 2H); 7,01 (d, J=9,9Hz, 1H); 6,97 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,88-6,81 (m, 2H); 6,78 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,55 (széles s, 1H); 5,48 (s, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
247. példa (R/S)-5-(4-Bróm-3-piridil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5Hkromeno[3,4-f|kinolin [347. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület, amelyben R= 4-bróm-3-piridil-csoport] • · • · *
- 181 Ezt a vegyületet a 97. példában leírt módon a 197. vegyület mellett kapjuk 1,8 mg (3%) mennyiségben, színtelen olajként. A 347. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,22 (d, J=5,2Hz, 1H); 7,56-7,49 (m, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,12 (d, J=6,5Hz, 1H); 7,03 (td, J=7,4Hz, 1,3Hz, 1H); 6,92 (td, J=7,4Hz, 1,3Hz, 1H); 6,86 (d, J=7,5Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,58 (s, 1H); 4,98 (s, 1H); 4,52 (s, 1H); 2,43 (d, J=14,5Hz, 1H); 2,22 (d, J=14,5Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
248. példa (R/S)-5-(3.5-Difluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [348.
vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3.5-difluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 193 mg (1,0 mmol) 1-bróm-3,5-difluor-benzolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 14 mg (53%) 348. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 348. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,63 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,58 (d,
J=8,4Hz, 1H); 7,03 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,94-6,83 (m, 6H); 5,62 (széles s, 1H); 5,11 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
249. példa (R/S)-5-(3.5-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [349. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R= 3.5-diklór-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 226 mg (1,0 mmol) 1-bróm-3,5-diklór-benzolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 20 mg (95%) 349. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 349. vegyület adatai: IR(tiszta) 3350, 2940, 1690, 1590, 1480, 1070; 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,63 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,29 (t, J=1,9Hz, 1H); 7,20 (d, J=1,9Hz, 2H); 7,03 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,93 -6,85 (m, 3H); 5,63 (széles s, 1H); 5,53 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 13c-NMR (100MHz, aceton-dg) 151,0; 147,3; 145,7; 135,5; 135,1; 135,0; 129,0; 128,8;
• 9
99
9 · • · »« · 9
- 182
128,6; 128,4; 127,8; 125,3; 124,6; 123,2; 123,0; 120,3; 119,7; 118,3; 116,4; 116,3; 74,9; 51,2; 24,0.
250. példa (R/S)-5-(3-Bróm-5-metil-fenil)-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin [350. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R= 3-bróm-5-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 250 mg (1,0 mmol) 3,5-dibróm-toluolból és 10 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 6,1 mg (46%) 350. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 350. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,61 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,01 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,90-6,82 (m, 3H); 5,58 (széles s, 1H); 5,50 (s, 1H); 2,21 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
251. példa (R/S)-5-(3-Bróm-5-fluor-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin
Γ351, vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=3-bróm-5-fluor-fenil-csoportj
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 254 mg (1,0 mmol) 1,3-dibróm-5-fluor-benzolból és 10 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 6,2 mg (46%) 351. vegyületet kapunk fehér por alakjában 0,7 mg (5%) 252. példa szerinti 352. vegyület mellett. A 351. vegyület adatai: op. 82-84°C; IR(tiszta) 3367, 1699, 1595, 1581, 1469, 1435, 1251; 1H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,63 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,58 (d,J=8,4Hz, 1H); 7,23 (d, J=5,2Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,08-7,02 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 6,94-6,85 (m, 3H); 5,64 (széles s, 1H); 5,53 (s, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 13C-NMR (100MHz, aceton-dg)
163,4 (d, J=250Hz); 151,1; 147,3; 146,4 (d, J=7,0Hz); 135,0; 129,1; 128,8; 128,4; 128,3; 125,3; 124,6; 123,2; 123,0; 122,9; 120,4; 119,7; 119,2 (d, J=24,8Hz); 118,3; 116,4; 115,2 (d, J=22,2Hz); 74,9; 51,2; 29,4; 24,0.
• · • · · •··· *··· • «4
- 183 252. példa (R/S)-5-(3-Bróm-5-fluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-4-metilidén-5HkromenoF3.4-f]kinolin [352. vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (33) általános képletű vegyület, amelyben R=3-bróm-5-fluor-fenil-csoport]
A vegyületet a 251. példában leírt módon a 351. vegyülettel együtt kapjuk 0,7 mg (5%) mennyiségben, színtelen olaj alakjában. A 352. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,24 (d,
J=5,5Hz, 1H); 7,06-6,84 (m, 5H); 6,60 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,57 (s, 1H); 4,96 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 4,01 (széles s, 1H); 2,42 (d, J=12,3Hz, 1H); 2,21 (d, J=12,3Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,15 (s, 3H).
253. példa (R/S)-5-[4-Fluor-3-(trifluor-metil)-fenil]-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4f|kinolin Í353. vegyület, a IX, reakcióvázlat szerinti (32) általános képletű vegyület, amelyben R=4-fluor-3-(trifluor-metil)-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 243 mg (1,0 mmol) 5-bróm-2-fluor-benzotrifluoridból és 10 mg (0,03 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 3,5 mg (27%) 353. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 353. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,62 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,61-7,53 (m, 3H); 7,27 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,04-6,82 (m, 5H); 5,62 (széles s, 1H); 5,51 (s, 1H);2,02 (s, 3H); 1,26 (s, 6H).
254. példa (R/S)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-flkinolin [346, vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R= 3-metil-fenil-csoport, R1=H, R2=F]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 31 mg (0,10 mmol) 207. vegyületből és 90 ml (0,74 mmol) 3-bróm-toluolból állítjuk elő, és 18 mg (46%) 354. vegyületet kapunk színtelen üvegszerű anyagként. A 354.
vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,33 (dd,
J=9,9Hz, 2,9Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 6,98 (d, J=6,7Hz, 2H); 6,89 (s, 1H); 6,83 (d,
J=8,5Hz, 1H); 6,75 (m, 2H); 5,48 (s, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);
1,25 (s, 3H).
• 4 ··· · ··· • · · · · · · ·«·· ·«·· ·· ·· ·*4
- 184 255. példa (R/S)-1.2-Dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [355. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=3-metil-fenil-csoport, R1=H, R2=metoxicsoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 32 mg (0,10 mmol) 314. vegyületből és 90 ml (0,74 mmol) 3-bróm-toluolból állítjuk elő, és 10 mg (25%) 355. vegyületet kapunk színtelen üvegszerű anyagként. A 355. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,53 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,13 (d, J=2,8Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 6,83 (d, J=6,0Hz, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,70 (d, J=8,7Hz, 1H); 6,55 (dd, J=8,7Hz, 2,8Hz, 1H); 5,46 (d, J=1,2Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
256. példa (R/S)-9-Fluor-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4fjkinolin [356, vegyület. a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R=3-fluor-4-metoxi-fenil-csoport, Rl=H, R2=F1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 41 mg (0,12 mmol) 207. vegyületből és 0,13 ml (1,0 mmol) 4-bróm-3-fluor-anizolból állítjuk elő, és 11 mg (20%) 356. vegyületet kapunk sárga olajos anyagként. A 356. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,55 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,35 (dd, J=10,0Hz, 2,8Hz, 1H); 7,01 (dd, J=12,5Hz, 1,9Hz, 1H); 6,95 (t, J=6,9Hz, 1H); 6,87 (m, 3H); 6,74 (m, 2H); 5,48 (d, J=1,2Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
257. példa • · · · · · * ··«··«·· ·· *· ♦ · J
- 185 (R/S)-9-Fluor-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-í3-(trifluor-metil)-fenil1-5H-kromeno[3.4flkinolin [357. vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület. amelyben R=3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, R1=H, R2=F1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 40 mg (0,12 mmol) 207. vegyületből és 0,14 ml (1,0 mmol) 3-bróm-benzotrifluoridból állítjuk elő, és 11 mg (20%) 357. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 357. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,54 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,35 (dd, J=9,9Hz, 2,9Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,98 (d, J=6,7Hz, 2H); 6,89 (s, 1H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (m, 2H); 5,48 (s, 1H); 1,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
258. példa (R/S)-9-Fluor-5-(4-fluor-3-metil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4flkinolin [358. vegyület, a XI, reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=4-fluor-3-metil-fenil-csoport, R^=H, R2=F]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 38 mg (0,12 mmol) 207. vegyületből és 1,0 mólos tetrahidrofurános 4-fluor-3-metil-fenilmagnézium-klorid-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 25 mg (51%) 358. vegyületet kapunk sárga olajként. A 357. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,54 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,34 (dd, J=10,0Hz, 2,8Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,91 (d, J=9,6Hz, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,79 -6,68 (m, 2H); 5,48 (s, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
259. példa (Z)-5-(2.4-Difluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinorm [359. egvület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=2.4-difluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6 általános eljárást követve 0,27 ml (2,10 mmol) 2,4-difluor-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 16 mg (56%) 359. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 359. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, • <
• · · · 4 • · 44* «4 • 4*4 * 4 4 * 4··
-186 aceoton-dg): 8,43 (m, 1H); 7,86 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,20 (m,
2H); 7,11-7,03 (m, 3H); 6,86 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,88 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,29 (széles s, 6H).
260, példa fZ)-5-(3.4-Difluor-benzilidén-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-flkinolin [360. vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=3.4-difluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve állítjuk elő 0,27 ml (2,10 mmol) 3,4-difluor-benzil-bromidból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből, és 20 mg (70%) 360. vegyületet kapunk sárga olajként. A 360. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,83 (m, 2H); 7,66 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,67 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,28 (széles s, 6H).
261. példa (Z)-5-(3-Fluor-benzilidén)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [361, vegyület] mg (0,07 mmol) 159. vegyületet 10 ml etil-acetáttal készült oldatban 5 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 101 kPa nyomású hidrogénatmoszférában 15 órán át keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 14 mg (70%) 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkumarino[3,4-e]kinolint kapunk sárga szilárd anyagként. A 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 0,17 ml (1,40 mmol) 3-fluor-benzil-kloridból és 1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kumarino[3,4-e]kinolinból 8,6 mg (46%) 361. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 361. vegyület adatai: Rf=0,38 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,82 (d, J=8,5Hz, 1H);
6,69 (m, 1H); 7,62 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,74 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,24 (s, 1H); 5,30 (széles s, * ·· ···
- 1871H); 3,76 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,40 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
262. példa (Z)-5-(2.6-Difluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [362. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben FE=R2=H, R3=2.6-difluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 0,43 g (2,1 mmol) □-bróm-2,3-difluor-toluolból és 20 mg (0,07 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 4,4 mg (16%) 362. vegyületet kapunk sárga olajként. A 362. vegyület adatai: Rf=0,45 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,83 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,15 (m,
1H); 7,04 (m, 3H); 6,90 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,87 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,61 (s, 1H); 5,57 (s, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,32 (széles s, 6H).
263. példa (Z)-1.2-Dihidro-5-(2-metil-benzilidén)-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [363.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=2-metil-fenil-csoport)
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 0,20 ml (1,6 mmol) □-klór-o-xilolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 15 mg (76%) 363. vegyületet kapunk sárga olajként. A 363. vegyület adatai: Rf=0,45 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,22 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,82 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,64 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,26-7,04 (m, 6H); 6,83 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,54 (s, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,25 (széles s, 6H).
264, példa
- ΜΤ »· · · 9 * 9 - 9 · » · • » ·«-> · *·· « · · χ, * *
WI- * * ··«« *” ’ * ·»
-188 (Z)-1.2-Dihidro-5-(2,4.6-trimetil-benzilidén)-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [364, vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=2.4.6-trimetil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 0,50 g (3,0 mmol) □-klór-izodurénből és 30 mg (0,10 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 20 mg (50%) 364. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 364. vegyület adatai: Rf=0,40 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ''H-NMR (400 MHz, CHCI3): 7,65 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,15 (t, J=8,5Hz, 1H); 6,93 (t, J=8,5Hz, 1H); 6,88 (s, 2H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,65 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,69 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 3,73 (széles s, 1H); 2,28 (s, 6H); 2,26 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,45 (széles s, 6H).
265, példa (Z)-9-Klór-5-(2.5-difluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4flkinolin Í365. vegyület. a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=CI, R3=2.5-difluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 414 mg (2,0 mmol) □-bróm-2,5-difluor-toluolból állítjuk elő, és 10 mg (19%) 365. vegyületet kapunk sárga olajként. A 365. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-de): 8,05 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,72 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 6,90 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,57 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,32 (széles s, 6H).
266. példa (Z)-5-Benzilidén-9-klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-flkinolin [366. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben Fd=H, R2=CI, R3=fenilcsoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 614μΙ (0,614 mmol) 1 mólos benzíl-magnézium• · · ·· · ·
- 189klorid-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 10 mg (20%) 366. vegyületet kapunk sárga olajként. A 366. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,83 (d, J=2,3Hz,
1H); 7,81 (m, 2H); 7,67 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 6,84 (d,
J=8,5Hz, 1H); 5,71 (s, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,34 (széles s, 6H).
267. példa (Z)-9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromenof3.4-f1kinolin
Γ367. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=CI, R3=2-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 50 mg (0,154 mmol) 209. vegyületböl és 345 mg (2,46 mmol) □-klór-o-xilolból állítjuk elő, és 14 mg (22%) 367. vegyületet kapunk sárga olajként. A 367. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,85 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,66 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 6,80 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,55 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 4,98 (s, 1H); 2,19 (s, 3H); 1,29 (széles s, 3H); 1,21 (s, 3H).
268. példa (Z)-5-Benzilidén-9-klór-1.2-dihidro-2,2-dimetil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin Í368. vegyület. a XXVI, reakcióvázlat szerinti (95) általános képletű vegyület. amelyben r1~2, r4~6= r9=h, R7=R8=metilcsoport, Rl3=fenilcsoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 25 mg (0,080 mmol) 313. vegyületböl és 0,802 ml (0,802 mmol) 1 mólos dietil-éteres benzil-magnézium-klorid-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 5 mg (16%) 368. vegyületet kapunk sárga olajként. A 368. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,86 (d, J=7,1Hz, 1H); 7,79 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,63 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,20 (m, 4H); 6,89 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,78 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,99 (s, 1H); 5,70 (d, J=8,3Hz, 1H); 1,37 (s, 6H).
269. példa • · ··· ·
-190(Z)-9-Klór-5-(2-fluor-benzilidén-1.2-dihidro-2.2.4-trímetil-5H-kromenor3.4-f1kinolin
F369. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R^=H, R2=CI, R8=2-fluor-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 40 mg (0,123 mmol) 209. vegyületből és 160 mg (0,860 mmol) 2-fluor-benzil-bromidból állítjuk elő, és 9 mg (18%) 369. vegyületet kapunk sárga olajként. A 369. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,32 (m, 1H); 7,84 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,20 (d, J=3,0Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 6,87 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,57 (s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,33 (széless, 6H).
270. példa (Z)-9-Klór-5-(3-fluor-benzilidén)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [370, vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=CI, R8=3-fluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 38 mg (0,12 mmol) 209. vegyületből és 0,23 ml (1,9 mmol) 3-fluor-benzil-kloridból állítjuk elő, és 20 mg (42%) 370. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 370. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,85 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,52 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,01 (m, 1H); 6,87 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,73 (s, 1H); 5,57 (d, J=1,2Hz, 1H); 1,45-1,35 (széles d, 6H). A C(4)-metilcsoportot az aceton multiplettje elfedi.
271. példa (E/Z)-5-Benzilidén-9-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f]kinolin Γ371.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=F, R8=fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 79 mg (0,25 mmol) 207. vegyületből és 1,0 mólos dietil-éteres benzil-magnézium-kloridoldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 20 mg (19%) 371. vegyületet kapunk sárga olajként, amely a Z-és E-izomerek 2:1 arányú keveréke. A (Z)-371. vegyület • · · • · ··· · • ·
- 191 adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,80 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,39 (t,
J=7,8Hz, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,83 (dd,
J=8,4Hz, 2,8Hz, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,55 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,35-1,25 (széles d, 6H). Az (E)-371. vegyületre jellemző csúcsok: 6,53 (s, 1H); 5,04 (s, 1H);
1,94 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,00 (s, 3H).
272. példa (Z)-5-Benzilidén-8-fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-flkinolin F372. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=F, R2=H, R^=fenilcsoportl
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 55 mg (0,18 mmol) 208. vegyületből és 1,0 mólos benzil-magnézium-klorid-oldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 11 mg (17%) 372. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 372. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,86 (dd, J=8,7Hz, 6,2Hz, 1H); 7,80 (d, J=7,6Hz, 2H); 7,61 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,40 (látszólag t, J=7,8Hz, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,71 (s, 1H); 5,55 (d, J=1,1Hz, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,40 (széless, 6H).
273. példa (Z)-5-Benzilidén-1.2-dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [373.
vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben r1=H, R2=metoxicsoport, R^=fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 55 mg (0,18 mmol) 314. vegyületből és 1,0 mólos dietil-éteres benzii-magnézium-kloridoldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 11 mg (17%) 373. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 373. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,79 (d, J=7,6Hz, 2H); 7,53 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,4-7,2 (m, 5H); 6,84 (m, 2H); 5,67 (s, 1H); 5,55 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 1,35-1,30 (széles s, 6H).
274. példa • · · ····«· • · · · • ·
- 192 (Z)-9-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromenof3.4-flkinolin [374. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, R2=F, R3=2-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 34 mg (0,11 mmol) 207. vegyületből és frissen készült 1,0 mólos dietil-éteres 2-metilbenzil-magnézium-klorid-oldatból állítjuk elő, és 30 mg (70%) 374. vegyületet kapunk sárga olajként. A 374. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,20 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,64 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,58 (dd, J=10,0Hz, 2,9Hz, 1H); 7,26 (látszólag t, J=7,6Hz, 1H); 7,19 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,14 (m, 2H); 6,94 (m, 1H); 6,84 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,95 (s, 1H); 5,55 (d, J=1,1Hz, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,35-1,30 (széles s, 6H).
275. példa (Z)-8-Fluor-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromenoí3.4-f1kinolin [375. vegyület, a XIII. reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület. amelyben R1=F, R2=H, R3=2-metil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 31 mg (0,10 mmol) 208. vegyületből és frissen előállított 1,0 mólos dietil-éteres benzilmagnézium-klorid-oldatból állítjuk elő, és 32 mg (80%) 375. vegyületet kapunk sárga olajként. A 375. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,19 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,86 (dd, J=8,8Hz, 4,2Hz, 1H); 7,61 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,28 (látszólag t, J=7,6Hz, 1H); 7,20 (d, J=6,9Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,94 (dd, J=9,6Hz, 2,7Hz, 1H); 6,86 (m, 2H); 5,97 (s, 1H); 5,55 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 1,35 (széles s, 6H).
276. példa (Z)-1,2-Dihidro-9-metoxi-2.2.4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromenof3.4flkinolin [376. vegyület, a XIII, reakcióvázlat szerinti (45) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R2=metoxi, R3=2-metil-fenil-csoport] • · ·· · · • · · • · · · • ··· · ··· • · · · « • · ·· «· ··«
- 193 Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 55 mg (0,18 mmol) 314. vegyületből és 1,0 mólos dietil-éteres benzil-magnézium-kloridoldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 11 mg (17%) 376. vegyületet kapunk sárga olajként. A 376. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,23 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,64 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,04 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,77 (dd, J=8,6Hz, 3,0Hz, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,53 (d, J=1,2Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 1,35 (széles s, 6H).
277, példa (Z)-5-Benzilidén-9-fluor-1.2-dihidro-2.2.4.11-tetrametil-5H-kromenof3,4-f1kinolin [377. vegyület, a XXIV. reakcióvázlat szerinti (95) általános képletü vegyület, amelyben R1~2=r4= r6=H, r3=F, R3=R7-9=metilcsoport, R10=fenilcsoport]
Ezt a vegyületet a 119. példában leírt 6. általános eljárást követve 28 mg (0,087 mmol) 315. vegyületből és 1,0 mólos dietil-éteres benzil-magnézium-kloridoldatból (Aldrich) állítjuk elő, és 19 mg (56%) 377. vegyületet kapunk sárga olajként. A 377. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,79 (d, J=7,6Hz,
2H); 6,63 (dd, J=11,4Hz, 2,9Hz, 1H); 7,39 (látszólag t, J=7,8Hz, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,97 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 5,74 (s, 1H); 5,52 (d, J=1,2Hz, 1H); 2,61 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 1,33 (széles s, 6H).
278. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-5H-kromenoí3.4-fl-4-kinolinon [378. vegyület. a XXVII. reakcióvázlat szerinti (97) általános képletü vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport1
220 mg (0,6 mmol) 64. példa szerinti 164. vegyület 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 1 ml (1,6 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot, majd 0,7 g (3,2 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában. A reackióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 15 órán át keverjük, majd 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Az elegyet 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és azután bepároljuk. A • · • ·· · · • · · ·· • · · · · ···· ···· ·*
- 194nyers maradékot szilikagél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 87 mg (30%) N-Boc-164. vegyületet kapunk, és 132 mg (60%) kiindulási anyagot nyerünk vissza. 40 mg (0,82 mmol) N-Boc-164. vegyületet 20 ml metanolban -78°C-on 3 percen át ózonnal, majd 30 percen át 0,5 ml metil-szulfiddal reagáltatunk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a nyers keveréket kromatografáljuk, így színtelen olajat kapunk, amelyet feleslegben vett, 0,5 ml trifluor-ecetsavval 1 ml metilén-dikloridban 60 percig reagálatunk. A reakcióelegyet 5 ml 2%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, és 2 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk, így 15 mg (47%) 378. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 378. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,86 (d, J=8,8Hz, 1H); 7,61 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,04 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,8Hz, 1H); 6,90 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,82 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,38 (széles s, 1H); 2,65 (d, J=15,2Hz, 1H); 2,44 (d, J=15,2Hz, 1H); 1,97 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).
279. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2,3.4-tetrahidro-2.2.3,3-tetrametil-5H-kromenof3.4-f1-4kinolinon [379. vegyület, a XXVIII. reakcióvázlat szerinti (98) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, Rl=metilcsoport] mg (0,25 mmol) 40%-os ásványolajos nátrium-hidrid 1 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 mg (0,02 mmol) (R/S)-1-(tercbutoxi-karbonil)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-5H-kromeno[3,4-f]-4kinolínon [XXVIII. reakcióvázlat szerinti (96) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R^=metilcsoport] oldatát és feleslegben vett, 0,1 ml metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyers keveréket 1 ml metilén-dikloridban 0,2 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A nyers keveréket szilikagél oszlopon 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, és 6,5 mg (78%) 379. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 379. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3):
• ·· « ·
- 195 7,73 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,49 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,13 (s, 4H); 7,04 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,91 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,83 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,71 (d, J=8,7Hz, 1H); 4,28 (s, 1H); 1,29 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,03 (s, 3H).
280. példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2-dihidro-2.2-dimetil-5H-kromenof3.4-f1kinolin [380.
vegyület, a XXIX. reakcióvázlat szerinti (1 A) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport] mg (0,025 mmol) 279. példa szerinti 379. vegyület 1 ml toluollal készült oldatához -78°C-on 0,1 ml (0,05 mmol) 0,5 mólos toluolos DIBAL oldatot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 6,8 mg (70%) 5-(4-klór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-5H-kromeno[3,4-f[]kinolint kapunk színtelen olajként, amelyet 1 ml metilén-dikloridban katalitikus mennyiségű toluolszulfonsavval 3 órán át reagáltatunk, így 4,1 mg (63%) 380. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 380. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,60 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,52 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,25 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,01 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,81 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,33 (d, J=10,0Hz, 1H); 5,57 (d, J=10,0Hz, 1H); 5,55 (széles s, 1H); 1,32 (s, 3H); 1,30 (s, 3H).
281, példa (+)-(R*-4l.5u)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f]-3kinolinon [381. vegyület, a XV, reakcióvázlat szerinti (53) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H1
Ezt a vegyületet 0,7 mg mennyiségben a 235. vegyület enantiomerjeinek HPLC eljárással királis, Chiracel OD-R oszlopon történő elválasztásával kapjuk, amihez mozgó fázisként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A ·« «.· *· · *· ··«· • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · ···· ···· ·* ·· ··-- 196381. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva >90% e.e.; [□]2Od=+ioi (MeOH).
282, példa (-)-(R*-4l.5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f]-3kinolinon [382. vegyület, a XV. reakcióvázlat szerinti (53) általános képletű vegyület, amelyben R=4-klór-fenil-csoport, R1=R2=H]
Ezt a vegyületet 1,5 mg mennyiségben a 235. vegyület enantiomerjeinek HPLC eljárással királis, Chiracel OD-R oszlopon történő elválasztásával kapjuk, amihez mozgó fázisként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A
382. vegyület optikai tisztasága HPLC eljárással meghatározva 68% e.e.; [□]20D=_63 (MeOH).
283, példa (R/S)-5-(4-Klór-fenil)-1.2,3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-5H-kromenof3.4-f1-3-kinolinon [383. vegyület, a XXIX· reakcióvázlat szerinti (4A) általános képletű vegyület. amelyben R=4-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 134. példában a 234. vegyületre leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 280. példa szerinti 380. vegyületből, és 0,63 mg (3%) mennyiségben, színtelen olaj alakjában kapjuk. A főtermék (41%) a 278. példa szerinti 378. vegyület. A 383. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,60 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,17 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,09 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,06 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,94 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,83-6,80 (m, 2H); 6,26 (s, 1H); 3,88 (széles s, 1H); 3,55 (d, J= 20,0Hz, 1H); 3,11 (d, J=10,0Hz, 1H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H).
284. példa (R/S)-3-(3-Fluor-benzil)-5-(3-fluor-benzilidén)-1.2.3.4-tetrahidro-3-hidroxi-2.2.4trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [384, vegyület, a XXX. reakcióvázlat szerinti (8A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R2=H, R3=3-fluor-fenil-csoport1
- 197(R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-kumarinof3.4-fl-3-kinolinon [a XXX, reakcióvázlat szerinti (7A) általános képletű vegyület. amelyben Rl=R2=H1
Ezt a vegyületet a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel, a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral 440 mg (2,0 mmol) 59. példa szerinti 159. vegyületből állítjuk elő, és 98 mg (16%) (R/S)1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kumarino[3,4-f]-3-kinolinont kapunk sárgás olaj alakjában. Az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kumarinol3,4-f]-3-kinolinon adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,95 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,38 (t, J=8,2Hz, 1H);
7,31-7,24 (m, 2H); 7,16 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,29 (q, J=7,4Hz, 1H); 3,94 (széles s, 1H); 1,56 (s, 3H); 1,48 (d, J=7,4Hz, 3H); 1,22 (s, 3H).
(R/S)-3-(3-Fluor-benzil)-5-(3-fluor-benzilidén)-1.2.3.4-tetrahidro-3-hidroxi-2.2.4trimetil-5H-kromenor3.4-f1kinolin [384. vegyület, a XXX, reakcióvázlat szerinti (8A) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=3-fluor-fenilcsoportj mg (0,01 mmol) (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kumarino[3,4-f]-3kinolinon 3 ml dietil-éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,5 ml (0,25 mmol) frissen készített 0,5 mólos 3-fluor-benzil-magnézium-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk, 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva kapjuk a közbenső terméket, amelyet 1 ml metilén-dikloridban 5 mg toluolszulfonsavval reagáltatunk 60 percen át. A reakcióelegyet 5 ml 2%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, és 2 x 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávlítjuk, és a maradékot kromatografáljuk, így 3,0 mg (59%) 384. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A 384. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,71 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,63 (d, J=11,0Hz, 1H);
7,51 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,40 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,33 (td, J=7,8Hz, 6,2Hz, 1H); 7,287,18 (m, 3H); 7,13-6,92 (m, 5H); 6,65 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,89 (s, 1H); 3,73 (q, J=6,8Hz, 1H); 3,66 (s, 1H); 3,08 (d, J=14,2Hz, 1H); 2,97 (d, J=14,2Hz, 1H); 2,79 (s, 1H); 1,33 (s, 3H); 1,29 (d, J=6,8Hz, 3H); 1,18 (s, 3H).
285. példa • · · * « • 9 « ·♦ • · · ♦ ···« ··94 ··
- 198 (R/S)-3.5-Dibutil-1.2.3.4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-flkinolin [385, vegyület, a XXXI, reakcióvázlat szerinti (9A) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=n-butil-csoport] mg (0,01 mmol) 284. példa szerinti (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkumarino[3,4-f]-3-kinolinon 3 ml dietil-éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten 0,05 ml (0,08 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk, 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítva kapjuk a közbenső terméket, amelyet 1 ml metilén-dikloridban 0,05 ml trietil-szilánnal és 0,05 ml trifluorecetsavval reagáltatunk 60 percen át. A reakcióelegyet 5 ml 2%-os nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kromatografáljuk, így 0,8 mg (20%) 385. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Ennek a vegyületnek a sztereokémiáját nem határozzuk meg. A 385. vegyület adatai: ΊΗ-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d,
J=7,8Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,14 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,94 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,53 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,53 (dd, J=10,3Hz, 3,5Hz, 1H); 3,42 (széles s, 1H); 2,94 (q, J=7,0Hz, 1H); 2,65 (s, 1H); 1,88-1,63 (m, 2H); 1,53-1,22 (m, 10H); 1,44 (d, J=7,0Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 0,94 (t, J=7,2Hz, 3H); 0,87 (t, J=7,2Hz, 3H).
286. példa (R/S)-5-Butil-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f)-3-kinolinon [386. vegyület, a XXXII. reakcióvázlat szerinti (10A) vagy (11 A) általános képletű vegyület, amelyekben R1=R2=H, R^=n-butil-csoportj mg (0,012 mmol) 284. példa szerinti közbenső termék, (R/S)-1-(tercbutoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kumarino[3,4-f]-3-kinolinon [XXX. reakcióvázlat szerinti (6A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H] 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 0,016 ml (0,024 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, és az elegyet lassan -20°C-ra melegítjük,
- 199 majd 0,5 ml vízzel megbontjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a nyers terméket 0,05 ml (0,65 mmol) trifluor-ecetsaval és 0,1 ml (0,65 mmol) trietilszilánnal 1 ml metilén-dikloridban 60 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 ml 2%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot kromatografáljuk, így 0,7 mg (17%) 386. vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában. A 386. vegyület relatív sztereokémiáját nem határozzuk meg. A 386. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,63 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,16 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,01 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,96 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,74 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,32 (dd, J=10,1Hz, 1,0Hz, 1H); 3,66 (q, J=7,2Hz, 1H); 1,98-1,90 (m, 1H); 1,58-1,18 (m, 5H); 1,48 (s, 3H); 1,44 (d, J=7,2Hz, 3H); 1,20 (s, 3H); 0,89 (t, J=7,3Hz, 3H).
287. példa (R/S-4l.5l)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-5-fenil-5H-kromenof3.4-f1-3-kinolinon [387. vegyület, a XXXIII. reakcióvázlat szerinti (18A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=fenilcsoport1
Ezt a vegyületet a 288. példa szerinti 388. vegyülettel együtt állítjuk elő a
134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel, a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral 40 mg (0,11 mmol) 61. példa szerinti 161. vegyületből. 4,0 mg (10%) 387. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 387. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,57 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,21-7,12 (m, 5H); 7,05 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,92 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,86 (d, J=7,6Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,37 (s, 1H); 3,72 (széles s, 1H); 3,41 (q, J=7,5Hz, 1H); 1,50 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,17 (s, 3H).
288. példa (R/S-4l.5u)-1.2.3.4-Tetrahidro-2,2.4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3.4-f1-3-kinolinon [388. vegyület, a XXXIII. reakcióvázlat szerinti 17A) általános képletű vegyület, amelyben r1=R2=H, R3=fenilcsoport] ·♦ «· *4 >.·>··« »·«'·· · · ♦ ? 44* 4 4» • « · · * · «·«* »* ·4 4»
-200Ezt a vegyületet a 287. példa szerinti 387. vegyülettel együtt állítjuk elő a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel, a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral 40 mg (0,11 mmol) 61. példa szerinti 161. vegyületből. 7,3 mg (18%) 388. vegyületet kapunk fehér por alakjában. A 388. vegyület adatai: op. 108-110°C; IR(tiszta) 3358, 2972, 1720, 1473, 1292, 1212, 752; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=7,7Hz, 1H);
7,64 (d, J=8,2Hz, 1H); 7,20 (s, 5H); 7,06 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,95 (t, J=7,7Hz, 1H);
6,83 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,77 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,39 (s, 1H); 3,72 (széles s, 1H);
3,58 (q, J=7,4Hz, 1H); 1,44 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,80 (d, J=7,4Hz, 3H); 1®C-NMR (100MHz, CDCI3) 214,4; 151,0; 143,2; 139,3; 131,1; 128,9; 128,8; 128,6; 128,5; 123,4; 122,7; 122,2; 122,1; 122,0; 118,3; 116,6; 75,4; 60,2; 43,9; 28,1; 27,3; 16,3. Elemanalízis a C25H23NO2 3/4H2O összegképlet alapján C,H,N.
289. példa (Z)-(R/S)-5-(3-Fluor-benzilidén)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenoí3.4-f13-kinolinon [389. vegyület, a XXXIV. reakcióvázlat szerinti (19A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R2=H, R®=3-fluor-fenil-csoport1 mg (0,025 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-kumarino[3,4-f]-3-kinolinon [XXX. reakcióvázlat szerinti (6A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H], a 284. példa egyik közbenső vegyületének 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 0,06 ml (0,06 mmol) frissen készült 1,0 mólos 3-fluor-benzil-magnézium-bromid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 ml vízzel megbontjuk. Ezután 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és bepároljuk. A nyers közbenső terméket feleslegben vett, 0,2 ml trifluor-ecetsavval 1 ml metiléndikloridban 30 percig reagáltatjuk, majd az elegyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxidoldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. Ily módon 6,0 mg (60%) 389. vegyületet különítünk el sárgás olaj alakjában. A 389. vegyület adatai: IR(tiszta) 3356, 1716, 1604, 1469, 1251; 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,73 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,70 (d, J=11,1 Hz, 1H); 7,60 (d, γ »» ··* • · « · ♦· »'* ·«·»·
-201 J=8,3Hz, 1H); 7,42 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,31 (td, J=8,0Hz, 6,2Hz, 1H); 7,22 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,18 (d, J=7,0Hz, 1H); 7,08 (t, J=7,1Hz, 1H); 6,94 (td, 8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,87 (s, 1H); 4,33 (q, J=7,3Hz, 1H); 3,78 (s, 1H); 1,56 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 214,0; 162,4 (d, J=244,0Hz); 152,3; 147,0; 144,2; 137,2 (d, J=8,1Hz); 129,8 (d, J=8,8Hz); 128,7; 128,0; 125,4; 124,2; 123,0; 122,6; 122,4; 121,9; 121,8; 118,1; 116,5; 115,8 (d, J=23,1Hz); 114,1; 113,8 (d, J=21,1Hz); 69,1; 44,9; 27,7; 27,2; 17,4. Egy kisebb, 1,0 mg (<10%) mennyiségben keletkezett terméket szintén elkülönítünk, és (E)(R/S)-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3kinolinonként azonosítunk; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,70 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,67 (d, J=10,2Hz, 1H); 7,42 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,35-7,26 (m, 3H); 7,21 (d, J=8,1Hz, 1H); 7,10 (t, J=8,2Hz, 1H); 6,97 (td, J=8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 5,80 (s, 1H); 4,28 (q, J=7,3Hz, 1H); 3,55 (széles s, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,76 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,33 (s, 3H).
290. példa (R/S-4l.6u)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-fenil-5H-izokromenof3.4-f1-3kinolinon [390. vegyület, a XXXV. reakcióvázlat szerinti 23A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=fenilcsoport]
1,2-Dihidro-2.2.4-trimetil-1 Q-izokumarinor3.4-flkinolin [a XXXV. reakcióvázlat szerinti (21 A) képletű vegyület]
Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 7-amino3,4-benzokumarinból állítjuk elő, és 150 mg (0,52 mmol (60%) 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-10-izokumarino[3,4-f]kinolint kapunk. Az 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10izokumarino[3,4-f]kinolin adatai; op. 197-199°C; IR(KBr) 3350, 2960, 1711, 1608, 1566, 1468 és 1311; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,20 (d, J=7,6Hz, 1H); 8,10 (d,
J=7,6Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,6Hz, 1H); 7,77 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,44 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,64 (d, J=8,6Hz, 1H); 5,88 (széles s, 1H); 5,38 (s, 1H); 2,39 (s, 3H); 1,29 (s, 6H): 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 161,5; 149,6; 146,9; 136,6; 134,8; 130,4; 128,3; 126,6; 122,8; 120,8; 119,0; 111,1; 109,6; 108,6; 51,7; 30,4; 23,6.
-2021.2- Dihidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3.4-f1kinolin Fa XXXV. reakcióvázlat szerinti (22A) általános képletű vegyület, amelyben R1=fenilcsoport1
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 60 mg (0,20 mmol) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-izokiimarino[3,4-f]kinolinból és 157 mg (1,0 mmol) bróm-benzolból állítjuk elő, és 60 mg (85%) színtelen olajat kapunk. Az
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3,4-f]kinolin adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,43-7,30 (m, 7H); 7,10 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,73 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,04 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 3,87 (széles s, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 152,0; 146,3; 145,2; 139,6; 132,89; 131,6; 129,3; 128,6; 128,4; 125,9; 125,6; 123,5; 121,2; 113,9; 111,2; 108,5; 80,1; 51,4; 30,3; 30,1; 23,5.
(R/S-4l.6u)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3.4-f]-3kinolinon
Ezt a vegyületet a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel, a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral 30 mg (0,085 mmol) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3,4-f]kinolinból állítjuk elő, és 2,2 mg (7%) 390. vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, valamint 4,4 mg (14%) 291. példa szerinti 391. vegyületet. A 390. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,49 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,37 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,30 (s, 5H); 7,19 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,89 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,38 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,14 (s, 1H); 3,83 (q, J=7,5Hz, 1H); 3,67 (széles s, 1H); 1,41 (s, 3H); 1,39 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,12 (s, 3H).
291. vegyület (R/S-4l.6l)-1.2,3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3.4-f1-3-kinolinon
1391. vegyület, a XXXV. reakcióvázlat szerinti (24A) általános képletű vegyület. amelyben R^fenilcsoportl
A 391. vegyületet 4,4 mg (14%) mennyiségben színtelen olaj alakjában kapjuk a 290. példában leírt módon a 390. vegyülettel együtt. A 391. vegyület adatai: IR(tiszta) 3358, 1716, 1614, 1471, 1439, 1030; 1H-NMR (400 MHz,
-203 CDCI3): 7,66 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,53 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,35 (s, 5H); 7,34 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,15 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,79 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,12 (s, 1H); 3,82 (q, J=7,3Hz, 1H); 3,66 (széless, 1H); 1,41 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,14 (d, J=7,3Hz, 3H).
292. példa (Z)-(R/S)-5-Benzilidén-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f1-3kinolinon [392, vegyület. a XXXIV. reakcióvázlat szerinti (19A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=fenilcsoport1 mg (0,025 mmol) (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-kumarino[3,4-f]-3-kinolinon [XXX. reakcióvázlat szerinti (6A) általános képletű vegyület, amelyben r1=R2=H], a 284. példa egyik közbenső termékének 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 0,06 ml (0,06 mmol) 1,0 mólos benzil-magnézium-bromid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és bepároljuk. A nyers közbenső terméket feleslegben vett, 0,2 ml trifluor-ecetsavval 1 ml metilén-dikloridban 30 percig reagáltatjuk, majd az elegyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Ezután 2 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk, bepároljuk, és kromatografáljuk, így 3,8 mg (40%) 392. vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában. A 392. vegyület adatai: IR(tiszta) 3354, 1716, 1469, 1261, 1045; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,81 (d, J=7,3Hz, 2H);
7,72 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,39 (t, J=7,3Hz, 2H); 7,24-7,18 (m, 2H); 7,17 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,08 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,91 (s, 1H); 4,37 (q, J=7,3Hz, 1H); 3,76 (s, 1H); 1,57 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 13C-NMR(100MHz, CDCI3) 214,1; 152,7; 146,0; 144,2; 135,1; 129,5; 128,6; 128,5; 127,1; 124,2; 122,8; 122,4; 122,2; 121,8; 121,7; 117,8; 116,5; 115,4;
60,1; 44,9; 27,7; 27,2;
17,4.
293. példa • · ·
-204• ♦ · · · · • · · · · · «·· ·«·· ·· ·· (R/S-4l.5u)-5-(3-Fluor-feni0-1.2.3.4-tetrahidro-2.2,4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1-3kinolinon [393. vegyület.a XXXIII. reakcióvázlat szerinti 17A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=3-fluor-fenil-csoportl
A vegyületet a 294. példa szerinti 394. vegyülettel együtt a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel, a Boc-védés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoporteltávolítás reakciósorral 30 mg (0,081 mmol) 91. példa szerinti 191. vegyületből állítjuk elő. A 393. vegyületet 6,9 mg (22%) menynyiségben, színtelen olaj alakjában kapjuk. A 393. vegyület adatai: IR(tiszta) 3356, 1719, 1602, 1487, 1288, 1209, 1028; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,64 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,19 (td, J=7,9Hz, 5,8Hz, 1H); 7,09-6,86 (m, 5H); 6,85 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,78 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,38 (s, 1H); 3,72 (széles s, 1H); 3,58 (q, J=7,4Hz, 1H); 1,44 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 0,87 (d, J=7,4Hz, 3H); 13C-NMR(100MHz, CDCI3) 214,1;162,9 (d, J=246,2Hz); 150,7; 143,3; 141,8 (d, J=6,3Hz); 130,4; 130,2; 130,1; 128,6; 124,6; 123,3; 122,7; 122,4; 122,3 (d, J=22,1Hz); 118,3; 116,9; 115,8 (d, J=21,4Hz); 74,5; 60,2; 43,9; 28,1; 27,3; 14,4.
294. példa (R/S-4l.5l)-5-(3-Fluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-fl-3kinolinon [394. vegyület.a XXXIII, reakcióvázlat szerinti 18A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R2=H, R3=3-fluor-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 293. példában a 393. vegyülettel együtt a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral állítjuk elő a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel 30 mg (0,081 mmol) 91. példa szerinti 191. vegyületből, így 5,0 mg (16%) 394. vegyületet kapunk színtelen olajként. A
394. vegyület adatai: IR (tiszta) 3356, 1719, 1608, 1473, 1288, 1209, 1039; 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,58 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,15 (td, J=7,9Hz, 5,8Hz, 1H); 7,09 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,97-6,80 (m, 6H); 6,34 (s, 1H); 3,73 (s, 1H); 3,38 (q, J=7,3Hz, 1H); 1,50 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 13C-NMR (100MHz, CDCI3) 213,2; 162,9 (d, J=247Hz); 150,8; 142,7; 141,6 (d ·· ·* ·· ······ • · · · · · · • · ··· · ··· « · · · · · ···· ···· ·· ·* » · ·
205
J=6,4Hz); 130,2; 130,1; 129,9; 128,5; 123,6; 122,8; 122,7; 122,4; 122,2; 118,3; 116,8; 115,5 (d, J=21,6Hz); 114,9 (d, J=22,6Hz); 74,2; 60,1; 43,0; 27,3; 26,6; 18,4.
295. példa (R/S-4l.5l)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-5-f3-(trifluor-metil)-fenil1-5Hkromeno[3.4-fl-3-kinlinon [395. vegyület, a XXXIII, reakcióvázlat szerinti (18A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H. R3=3-(trifluor-metil)-fenil-csoport1 Ezt a vegyületet a 296. példában a 396. vegyülettel együtt a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral állítjuk elő a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel 20 mg (0,049 mmol) 95. példa szerinti 195. vegyületböl, így 3,2 mg (15%) 395. vegyületet kapunk színtelen olajként. A
395. vegyület adatai: IR(tiszta) 3354, 2926, 1720, 1607, 1473, 1211, 1126, 1074; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,57 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,42 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,09 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,95 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,91 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,86 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,39 (s, 1H); 3,77 (s, 1H); 3,37 (q, J=7,3Hz, 1H); 1,50 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 13CNMR (100MHz, CDCI3) 213,1; 150,7; 142,8; 131,1; 129,4; 129,1; 128,6; 125,4;
124,6; 123,0; 122,7; 122,6; 122,5; 122,2; 118,3; 117,0; 74,0; 60,2; 43,1; 27,1; 26,5; 18,4.
296, példa (R/S-4l.5u)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-5-í3-(trifluor-metil)-fenin-5Hkromenof3.4-f1-3-kinolinon [396. vegyület. a XXXIII. reakcióvázlat szerinti (17A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H. R3=3-(trifluor-metil)-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 295. példában a 395. vegyülettel együtt a Bocvédés/hidroborálás/oxidáció/védőcsoport-eltávolítás reakciósorral állítjuk elő a 134. példában a 234. vegyületre leírt szintézissel 20 mg (0,049 mmol) 95. példa szerinti 195. vegyületböl, így 3,2 mg (15%) 396. vegyületet kapunk színtelen olajként. A
396. vegyület adatai: IR(tiszta) 3356, 2928, 1718, 1602, 1330, 1126, 1074; 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,67 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,65 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,52 (s,
-2061H); 7,48 (m, 1H); 7,35-7,30 (m, 2H); 7,08 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,7Hz, 1H);
6,88 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,78 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 3,75 (s, 1H); 3,57 (q,
J=7,4Hz, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 0,86 (d, J=7,4Hz, 3H); 13cNMR(100MHz, CDCI3) 214,0; 150,5; 143,3; 140,3; 132,1; 131,2 (q, J=31,7Hz);
130,0; 129,1; 128,7; 125,7; 123,3; 122,7; 122,6; 122,5; 122,2; 118,3; 117,1; 74,3; 60,2; 43,8; 28,2; 27,3; 16,5.
• · · · · · · ···· ···· ·· ·· ···
297, példa (R/S-3l.4u.5u)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-3-metoxi-2.2.4-trimetil-5Hkromeno[3.4-flkinolin [397, vegyület, a XXXVI, reakcióvázlat szerinti (26A) általános képletű vegyület, amelyben R^=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport, R4=metilcsoport] mg (0,016 mmol) (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin [XXXIII. reakcióvázlat szerinti (14A) általános képletű vegyület, amelyben R''=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport, a 135. példa egyik közbenső terméke] és feleslegben vett (0,5 ml) metil-jodid 0,5 ml dímetil-formamiddal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a viszszamaradó nyers terméket 1 ml metiléndikloridban 0,2 ml trifluor-ecetsavval 60 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 5,0 mg (75%) 397. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 397. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,53 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,12 (s, 4H); 7,04 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,87 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,63 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,48 (s, 1H); 3,74 (széles s, 1H); 3,26 (s, 3H); 3,08 (d, J=3,8Hz, 1H); 2,83 (qd, J=7,3Hz, 3,8Hz, 1H); 1,52 (d, J=7,3Hz, 3H); 1,35 (s, 3H); 1,50 (s, 3H).
298, példa • ······ » · · · · · ·
-207(R/S-3l.4u.5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-3-metoxi-2.2.4-trimetil-5Hkromeno[3.4-f]kinolin [398. vegyület. a XXXVI, reakcióvázlat szerinti (25A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport. R4=metilcsoport1 mg (0,016 mmol) (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin [XXXIII. reakcióvázlat szerinti (13A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport, a 135. példa egyik közbenső terméke] és feleslegben vett (0,5 ml) metil-jodid 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyers terméket 1 ml metilén-dikloridban 0,2 ml trifluor-ecetsavval 60 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,7 mg (70%) 398. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 398. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,55 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,47 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,7Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,7Hz, 2H); 6,97 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,73 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,68 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,34 (s, 1H); 3,65 (széles s, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,03 (s, 1H); 3,02 (qd, J=7,0Hz, 0,8Hz, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,11 (s, 3H); 0,88 (d, J=7,0Hz, 3H).
299. példa (R/S-3l.4u.5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-3-(propil-oxi)-2.2.4-trimetil-5Hkromenoí3.4-f1kinolin Í399, vegyület, a XXXVI. reakcióvázlat szerinti 25A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport. R4=propilcsoport] mg (0,014 mmol) (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin [XXXIII. reakcióvázlat szerinti (13A) általános képletű vegyület, amelyben r1=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport, a 135. példa egyik közbenső terméke] és feleslegben vett (0,5 ml) propil-jodid 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 60%-os ásványolajos ···· ····
-208nátrium-hidridet adunk. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyers terméket 1 ml metilén-dikloridban 0,2 ml trifluor-ecetsavval 60 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,5 mg (40%) 399. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 399. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3). 7,57 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H); 6,99 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,73 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,68 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,33 (s, 1H); 3,65 (széles s, 1H); 3,58 (m, 2H); 3,11 (d, J=5,8Hz, 1H); 3,00 (qd, J=7,0Hz, 5,8Hz, 1H); 1,65-1,50 (m, 2H); 1,30 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H); 0,88 (d, J=7,0Hz, 3H).
300. példa (R/S-3l.4u.5u)-5-(4-Klór-fenil')-1.2.3.4-tetrahidro-3-(propil-oxi)-2.2.4-trimetil-5Hkromeno[3,4-flkinolin [400. vegyület, a XXXVI. reakcióvázlat szerinti (26A) általános képletű vegyület. amelyben R1=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport. R4=propilcsoport1 mg (0,016 mmol) (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin [XXXIII. reakcióvázlat szerinti (14A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport, a 135. példa egyik közbenső terméke] és feleslegben vett (0,5 ml) propil-jodid 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. A kapott fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel megbontjuk. Az elegyet 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyers terméket 1 ml metilén-dikloridban 0,2 ml trifluor-ecetsavval 60 percig reagáltatjuk. Ezután az ele gyet 5 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,5 mg (40%) 400. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 400. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 • ·· ···· ·*«·
-209MHz, CDCI3): 7,54 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,48 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,12 (d, J=8,6Hz, 2H);
7,09 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,02 (t J=7,7Hz, 1H); 6,89 (t, J=7,7Hz, 1H); 6,87 (d,
J=7,7Hz, 1H); 6,62 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,48 (s, 1H); 3,72 (széles s, 1H); 3,28 (m,
2H); 3,16 (d, J=4,0Hz, 1H); 2,78 (qd, J=7,2Hz, 4,0Hz, 1H); 1,51 (d, J=7,2Hz, 3H);
1,51-1,36 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 1,14 (s, 3H); 0,80 (t, J=7,4Hz, 3H).
301. példa (R/S-4l.5l)-3-Benzilidén-5-(4-klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5Hkromeno[3.4-flkinolin Í401, vegyület, a XXXVII. reakcióvázlat szerinti (27A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R2=H, R3=4-klór-fenil-csoport. R4=fenilcsoport1 mg (0,086 mmol) 134. példa szerinti 234. vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,3 ml (0,3 mmol) 1,0 mólos dietil-éteres benzil-magnézium-klorid-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert eltávolítjuk, és a nyers maradékot kromatografáljuk, így 66%-os hozamban kapjuk az adduktumot a két izomer 8:1 arányú keverékeként. 8 mg (0,016 mmol) közbenső terméket és 15 mg (0,063 mmol) Burgess-reagenst benzolban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer eltávolítása és a maradék preparatív vékonyrétegen történő kromatográfiás tisztítása után, amelyhez 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, 0,5 mg (7%) 401. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 401. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,61 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,43 (t, J=7,5Hz, 2H); 7,32 (t, J=7,7Hz, 1H); 7,21 (d, J=7,6Hz, 2H); 7,16 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,05-6,93 (m, 2H); 6,96 (d, J=8,6Hz, 2H); 6,72 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,68 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,02 (q, J=7,5Hz, 1H); 3,55 (széles s, 1H); 1,52 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 0,84 (d, J=7,5Hz, 3H).
302. példa • · • · · • · ► »· · • · · ·« • · · I »· · ···· ··
- 210 (R/S-4l.5u)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromenof3.4-f1-3kinolinon [402. vegyület, a XV. reakcióvázlat szerinti (53) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2=F, R=4-klór-fenil-csoport]
Ezt a vegyületet a 134. példában a 234. vegyületre leírthoz hasonló módon, 50 mg (0,16 mmol) 114. példa szerinti 214. vegyületből állítjuk elő 2,2 mg (4%) mennyiségben. Emellett még 2,2 mg (4%) 303. példa szerinti 403. vegyületet is kapunk áttetsző, színtelen olaj alakjában. A 402. vegyület adatai: Rf=0,38 (szilikagél, 25% etil-acetátot tartalmazó hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,51 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,16 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,04 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,84 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,30 (s, 1H); 3,79 (széles s, 1H); 3,33 (q, J=7,5Hz, 1H); 1,49 (d, J=7,5Hz, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).
303. példa (R/S-4l.5l)-5-(4-Klór-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-5H-kromeno[3.4-f]-3kinolinon [403, vegyület, a XV, reakcióvázlat szerinti (52) általános képletű vegyület, amelyben Rl=H, R2=F, R=4-klór-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet a 302. példában a 402. vegyületre leírt módon 2,2 mg (4%) mennyiségben kapjuk. A 403. vegyület adatai: Rf=0,38 (25% etil-acetátot tartalmazó hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,31 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,20 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,10 (d, J=8,5Hz, 2H); 6,85 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,74 (m, 2H); 6,35 (s, 1H); 3,79 (széles s, 1H); 3,55 (q, J=7,5Hz, J=7,5Hz, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 0,86 (d, J=7,5Hz, 3H).
351. példa
6-(5-Ciano-2-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [451, vegyület. a JL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=5-ciano-2-tienilcsooortl mg (0,03 mmol) 1 -(terc-butil-oxi-karbonil)-6-(5-formil-2-tienil)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-kinolin 10 ml acetonitril és 0,5 ml víz elegyével készült oldatához 5 mg (0,04 mmol) hidroxil-amin-O-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át • · ·
-211 65°C-on melegítjük. Ezután 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és 3 x 5 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers termék sárga olaj alakjában marad vissza, amelyet preparatív vékonyrétegen (20x20 cm, 250 pm, 25% etil-acetát/hexán) kromatográfiásan tisztítunk, és 5 mg (40%) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-6-(5-ciano-2-tienil)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-kinolint különítünk el sárga olaj alakjában. Ezt a terméket 5 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 0,1 ml trifluor-ecetsavval szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. A szerves réteget vízzel és 3 x 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers termék sárga olaj alakjában marad vissza, amelyet preparatív vékonyrétegen (20 x 20 cm, 250 pm, 25% etil-acetát/hexán) kromatográfiásan tisztítunk, és 2 mg (60%) 451. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 451. vegyület adatai: Rf=0,3 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 7,52 (d, J=4,0Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,22 (d, J=7,4Hz, 1H); 7,07 (d, J=4,0Hz, 1H); 6,43 (d, J=7,4Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,31 (s, 6H).
352. példa
6-(4-Ciano-3-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [452. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R^=4-ciano-3-tienilcsoport]
4-Bróm-2-ciano-tiofén
1,0 g (5,2 mmol) 4-bróm-2-tiofén-karboxaldehid (Aldrich) 20 ml aeetonitril és 2 ml víz elegyével készült oldatához 2,4 g (21,2 mmol) hidroxil-amino-Oszulfonsavat (Aldrich) adunk. A sötét oldatot 65°C-on melegítjük keverés közben. 8 óra eltelte után az elegyet 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Az oldatot 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és 3 x 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers termék cserszínű szilárd anyagként marad vissza, amelyet ··· • · · • · · · ·· · · ·« · · ·«
-212szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, ehhez 5-25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk eluálószerként. Ily módon 0,50 g (51%) 4-bróm-2ciano-tiofént különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. A 4-bróm-2-ciano-tiofén adatai: Rf=0,49 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3):
7,54 (s, 1H); 7,50 (s, 1H).
6-(4-Ciano-3-tienil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin (452, vegyület)
Ezt a vegyületet 200 mg (0,63 mmol) 9. példa szerinti vegyületből és 0,50 g (2,65 mmol) 4-bróm-2-ciano-tiofénből állítjuk elő a 2. általános eljárást követve. A nyers terméket preparatív vékonyrétegen (20x20 cm, 1000 pm, 25% etilacetát/hexán) kromatográfiásan tisztítjuk, és 160 mg (91%) 452. vegyületet különítünk el sárga olaj alakjában. A 452. vegyület adatai: Rf=0,50 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,79 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,20 (s,
1H); 7,16 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,46 (d, J=8,3Hz, 1H); 5,37 (s, 1H); 2,03 (s, 3H); 1,31 (s, 6H); IR(film, NaCl) 1159, 1381, 1402, 1449, 1476, 1499, 1609, 1653, 2216, 2915, 3294, 3584.
353. példa
6-(3-Formil-fenil)-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolin [453. vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben Rí =3-formil-fenil-csoport1
Ezt a vegyületet 50 mg (0,158 mmol) 9. vegyületből és 171 mg (0,788 mmol) 2-(3-bróm-fenil)-1,3-dioxolánból állítjuk elő a 2. általános eljárást követve. 20 g szilikagélen 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyors kromatográfiás eljárással történő tisztítás eredményeként 21 mg (48%) 453. vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. A 453. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 10,09 (s, 1H); 8,11 (d, J=1,4Hz, 1H); 7,90 (d, J=7,2Hz, 1H); 7,77 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,59 (t, J=7,6Hz, 1H); 7,40 (d, J=2,2Hz, 1H); 7,33 (dd, J=8,4Hz, 2,2Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,38 (széles s, 1H); 1,29 (s, 9H).
354. példa ·· «· · · · · « · < « * • · ··« · • · « · · ···· ···· ·· « ·
-213 1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-6-[3-(metil-szulfonil)-fenil1-kinolin Í454, vegyület, a IL reakcióvázlat szerinti (4) általános képletű vegyület, amelyben R1=3-(metilszulfonil)-fenil-csoport1 (3-Bróm-fenil)-(metil)-szulfon
Egy 50 ml-es gömblombikba 623 mg (2,166 mmol, 60%) m-klórperbenzoesavat 20 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 20°C-ra hütjük, majd 200 mg (0,985 mmol) 3-bróm-anizol 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk hozzá, és 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet vízzel megbontjuk, és a vizes réteget 3 x 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és CeliteTM jelenlétében bepároljuk. Az anyagot 40 g szilikagélen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és 229 mg (99%) szulfont különítünk el cserszínű szilárd anyag formájában. A 3-bróm-fenil-metil-szulfon adatai: 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 8,10 (t, J=1,6Hz, 1H); 7,88 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,79 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,46 (t, J=7,9Hz, 1H); 3,07 (s, 3H).
1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-6-í3-(metil-szulfonil)-fenil1-kiriolin (454, vegyület)
Ezt a vegyületet a 2. általános eljárás módosított változatával állítjuk elő az alábbiak szerint. Egy lombikba 123 mg (0,388 mmol) 9. vegyületet, 83 mg (0,353 mmol) szulfont, 4 mg (0,018 mmol) Pd(OAc)2-t, 18,5 mg (0,071 mmol) trifenilfoszfint és 112,4 mg (0,530 mmol) K3PO44 mérünk. A lombikot 5 percig nitrogénnel átöblítjük, majd 5 ml vízmentes dimetil-formamid hozzáadása után 15 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 20 ml vízzel megbontjuk. A vizes réteget 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3 x 50 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott anyagot 0,5 ml dimetil-szulfidban oldjuk, és 0°C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és azután 0°C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2 ml vízzel megbontjuk, majd lassan, semleges kémhatás eléréséig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A vizes elegyet 2 x 30 ml etil* ··»·*·»· ···· *···
- 214 cetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és CeliteTM jelenlétében bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és 15 mg (12%-os összhozam) 454. vegyületet kapunk halványsárga film alakjában. A 454. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, aceton-d6): 8,08 (t, J=1,8Hz, 1H); 7,91 (dd, J=6,7Hz, 1,5Hz, 1H); 7,78 (dd, J=6,5Hz, 1,6Hz, 1H); 7,64 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,39 (d, J=2,1Hz, 1H); 7,33 (dd, J=8,1Hz, 2,0Hz, 1H); 6,61 (d, J=8,1Hz, 1H); 5,43 (széles s, 1H); 5,41 (s, 1H); 3,16 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 13 (s, 6H).
355. példa (R/S)-6-(3-Ciano-5-fluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-kinolin [455.
vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (5) általános képletü vegyület, amelyben R1= 3-ciano-5-fluor-fenil-csoport]
Egy 25 ml-es gömblombikba 145,0 mg (0,50 mmol) 171. példa szerinti 271. vegyületet, 1 ml etil-acetátot és 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk. A lombikra elosztót helyezünk, és a rendszert nitrogénnel átöblítjük. Ezután egy hidrogénnel telt ballont kapcsolunk a reakciólombikhoz, és a reakciót 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk lejátszódni. A nyers reakcióelegyet CeliteTM rétegen át szűrjük. A nyers keveréket fordított fázisú fél-preparatív HPLC eljárással tisztítjuk (70% metanol/víz + trietil-amin nyomok; a retenciós idő 29 perc), így 50,0 mg (34%) 455. vegyületet különítünk el. A 455. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,81 (dt, J=2,9Hz, 1,5Hz, 1H); 7,65 (ddt, J=8,9Hz, 3,7Hz, 2,3Hz, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,37 (dd, J=9,7Hz, 1,1 Hz, 1H); 7,32 (dd, J=8,6Hz, 1,2Hz, 1H); 6,59 (d, J=8,4Hz, 1H); 5,25 (széles s, 1H); 2,95 (m, 1H); 1,80 (ddd, J=8,0Hz, 5,4Hz, 1,5Hz, 1H); 1,40 (m, 4H); 1,25 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).
356. példa
Η • · · · « • « · • · · •••4 *··· ·« »♦
- 215 (R/S)-9-Klór-1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3.4-f]kinolin [456.
vegyület, a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=fenilcsoport, R1=H, R2=CI]
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 75 mg (0,230 mmol) 209. vegyületből és 1,84 ml (0,184 mmol) fenil-magnéziumbromidból állítjuk elő, és 61 mg (68%) 456. vegyületet kapunk áttetsző film alakjában. A 456. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,58 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,22 (m, 4H); 7,19 (m, 1H); 6,94 (dd, J=8,5Hz, 2,5Hz, 2H); 6,83 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,76 (d, J=8,5Hz, 1H); 5,63 (széles s, 1H); 5,46 (d, J=8,5Hz, 1H); 1,98 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,24 (s, 3H).
357. példa (R/S)-5-Butil-1.2-dihidro-2.2.4.9-tetrametil-5H-kromenoí3.4-f1kinolin Í457. vegyület. a XI. reakcióvázlat szerinti (42) általános képletű vegyület, amelyben R=n-butilcsoport, R1=H, R2=metilcsoport)
Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános eljárást követve 44 mg (0,14 mmol) 216. példa szerinti 316. vegyületből és 0,30 ml (0,75 mmol, 5,2 ekvivalens) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból állítjuk elő, és 12 mg (24%) 457. vegyületet kapunk halványsárga üvegszerű anyag formájában. A 457. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,48 (s, 1H); 7,45 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,91 (d, J=6,6Hz, 1H); 6,76 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,67 (d, J=8,2Hz, 1H); 5,80 (dd, J=7,9Hz, 3,3Hz, 1H); 5,51 (s, 1H); 5,36 (széles s, 1H); 2,81 (s, 3H); 2,78 (s, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,55-1,35 (m, 3H); 1,30-1,20 (m, 2H); 1,27 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 0,84 (t, J=7,3Hz, 3H).
358. példa
1.2.3.4-Tetrahidro-2.2,4-trimetil-6-fenil-3-kinolinon (458, vegyület, a XX.
reakcióvázlat szerinti (79) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=r3=r4=r5=H) • ♦ ··♦ ··>
·» -216Ezt a vegyületet a 100. vegyületből állítjuk elő a 186. példában a 286.
vegyületre leírtakhoz hasonlóan. A 458. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz,
CDCI3) 7.54 (dd, J=7,5 Hz, 1,3 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=7,8 Hz,
2,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (m,1H), 6,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,59 (q, J=7,0 Hz,
1H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
359, példa
1.2.3.4- Tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-6-(3’-nitro-fenil)-3-kinolinon [459. vegyület, az
LVII. reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület. amelyben R1=3-nitrofenill
6-Bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1.2.3.4-tetrahidro-3-hidroxi-2.2.4-trimetil-kinolin [az LVII. reakcióvázlat szerinti (85A) vegvületl
6,5 g (18,45 mmol) 6-bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (a 7. példa szerinti egyik intermedier, 8. vegyület) 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát tartalmazó 250 ml-es gömblombikba 27,2 ml 1M koncentrációjú BH3 THF (27,7 mmol, 1,5 ekvivalens) tetrahidrofurános oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2-4 órán át keverjük, majd egy olyan hideg elegyhez öntjük hozzá, amely 40 ml 3 M koncentrációjú NaOH oldatot, 40 ml étert és 20 ml 30%-os hidrogén-peroxidot tartalmaz. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk (3x75 ml). Az összegyűjtött extraktumokat 20 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így nyers olajat kapunk. Etil-acetát és hexán gradienselegyével (815 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,32 g (78 %) fehér, szilárd (85A) vegyületet kapunk. A (85A) vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 7,29 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=8,7 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=10,6 Hz, 6,2 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H).
6-Bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-3-kinolinon [az
LVII. reakcióvázlat szerinti (86A) vegyület]
5,32 g (14,36 mmol) 6-bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro2.2.4- trimetil-3-kinolinon (85A vegyület) 100 ml diklór-metánnal készült oldatát ·» 4* ♦· • 4 * 4 · • 4 · a« • · · ···· «**· ··
- 217 tartalmazó 250 ml-es gömblombikba 4,65 g (21,55 mmol, 1,5 ekvivalens) piridínium-klór-kromátot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 2-6 órán át keverjük, majd Fluorisii tömítésen átszűrjük, amit azonnal 3x25 ml diklór-metánnal átmosunk. Az összegyűjtött szerves mosófolyadékokat betöményítjük, nyers terméket kapunk. Etil-acetát és hexán gradienselegyével (4-7 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4,3 g (81 %) fehér, szilárd (86A) vegyületet kapunk. A (86A) vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 7,36 (dd, J=8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 7,16 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,84 (q, J=6,4 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (d, J=10,4 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H). 6-Bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-3-kinolinon íaz LVII, reakcióvázlat szerinti (87A) vegyület]
Egy 721 mg (1,95 mmol) 6-bróm-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-3-kinolinon [(86A) vegyület] 35 ml vízmentes toluollal készült oldatát tartalmazó edényt -78 °C hőmérsékletre lehűtünk nitrogénatmoszférában, majd hozzáadjuk lítium-bisz-(trimetil-szilil)-amid (5,85 ml, 5,85 mmol, 3,0 ekvivalens) 1 mólos tetrahidrofurános oldatát lassan, fecskendő segítségével. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten fél órán át keverjük, 0 °C hőmérsékletre felmelegítjük, metil-jodiddal (1,22 ml, 19,5 mmol, 10 ekvivalens) elbontjuk és szobahőmérsékleten 2-6 órán át keverjük, majd vízzel (20 ml) hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (3x40 ml). Az összegyűjtött szerves fázisokat 15 ml vízzel, majd 15 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, így nyers olajat kapunk, amit gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk (4% etil-acetát/hexán), 550 mg (73 %) fehér, szilárd (87A) vegyületet kapunk. A (87A) vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, CDCb) 7,35 (m, 2H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,48 (s, 6H).
15. általános eljárás: egy aril-bromid és aril-bórsav biaril kapcsolása
Egy lángon szárított lombikba aril-bromid 0,1 mólos toluolos oldatát töltjük, majd egymás után tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiummal (0,02-0,03 ekvivalens), egy arilbórsav 0,1 mólos etanolos oldatával és 2 mólos kálium-karbonáttal (2,0 ekvivalens) kezeljük. A reakcióelegyet 4-6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, • 4 · 4 «
4 ··*
4 4
4*44 «·*· ··
- 218 szobahőmérsékletre lehűtjük, telített ammónium-klorid oldattal elbontjuk és etilacetáttal extraháljuk (3x20 ml).
Az összegyűjtött szerves fázisokat 15 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A Boc-védett biariltetrametil-kinolinont gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk a már ismertetett módon, majd a 2. általános eljárásban (9. példa) ismerteti módon eltávolítjuk a védőcsoportot, így az LVII reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyületeket kapjuk.
1.2.3,4-Tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-6-(3’-nitro-feniD-3-kinolinon [459D vegyület, az
LVII, reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület. amelyben R1=3-nitrofenill
Ezt a vegyület a 15. általános eljárást (359. példa) követve 96 mg (1,25 mmol) (87A) vegyületből és kereskedelmi forgalomban hozzáférhető 46 mg (0,28 mmol) 3-nitro-fenil-bórsavból állítjuk elő. A nyers reakcióelegyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk (10 % EtOAc/hexán), így Boc-védett 459. vegyületet, a védőcsoportot eltávolítva pedig 28 mg (34 %) 459. vegyületet kapunk. Az 459. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8,39 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,82 (széles s, 1H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,25 (s, 6H).
360, példa
6-(3’-ciano-5'-fluor-fenil)-1.2.3.4-tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-3-kinolinon_(460.
vegyület, az LVII reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület, amelyben
R1 =3-ciano-5-fluor-fenih [1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-oxo-6kinolinilj-bórsav [az LVII reakcióvázlat szerinti (89A) vegyület]
1,55 g (4,05 mmol) 359. példa szerinti (87A) vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát tartalmazó 250 ml-es gömblombikba -70 °C hőmérsékleten n-butil-lítium 1,6 M koncentrációjú hexánnal készült oldatát adagoljuk (3,8 ml, 6,08 mmol) fecskendős pumpa segítségével, 30 perc alatt. A n-219butil-lítium teljes mennyiségének hozzáadása után a reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten további 30-45 percen át keverjük, majd lassan elbontjuk száraz trimetil-boráttal (1,38 ml, 12,16 mmol, 3,0 ekvivalens), az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet -60 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd lassan elbontjuk 1 mólos HCI oldattal. A pH értékét 2 alatt tartjuk. A reakcióelegyet vízzel (30 ml) hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (4x50 ml). Az összegyűjtött szerves fázisokat 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Gyorskromatográfiás tisztítás után (etil-acetát/hexán, 10 %, majd 40%) tiszta, fehér, szilárd, pehelyszerű (89A) vegyületet kapunk. A (89A) vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, CDCI3) 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H).
6-(3’-ciano-5’-fluor-fenil)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-3-kinolinon Í460, vegyület, az LVII, reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület, amelyben
R1=3-ciano-5-fluor-fenin
Ezt a vegyület a 15. általános eljárást (359. példa) követve 1,2 g (3,97 mmol, 1,3 ekvivalens) 3-bróm-5-fluor-benzonitrilből (a 171. példa szerinti egyik intermedier) és 50 mg (87A) vegyületből (0,13 mmol, 1,0 ekvivalens) állítjuk elő, EtOAc és hexán gradienselegyével (4-10 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 980 mg (76 %) Boc-védett 460. vegyületet kapunk. A védőcsoport kvantitatív eltávolítása után 460. vegyületet kapunk. Az 460. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 7,62 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,47 (td, J=8,0 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,85 (széles s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).
361. példa
6-(3’-klór-5’-fluor-fenil)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4,4-tetrametil-3-kinolinon_[461.
vegyület, az LVII. reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület, amelyben
R1=3-klór-5-fluor-fenil]
Ezt a vegyület a 15. általános eljárást (359. példa) követve 23 mg (0,14 mmol, 1,1 ekvivalens) 3-klór-5-fluor-fenil-bórsavból és 50 mg (87A) vegyületből *· Μ.«· • « * C·· .1
-220-
···· »xt (0,13 mmol, 1,0 ekvivalens) állítjuk elő, EtOAc és hexán gradienselegyével (4-10 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15 mg (26 %) Boc-védett 461. vegyületet kapunk. A védőcsoport kvantitatív eltávolítása után 461. vegyületet kapunk. Az 461. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 7,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (td, J=9,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dt, J=9,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).
362. példa
6-(3’-ciano-5’-metil-2’-tienil)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-3-kinolinon Γ462.
vegyület, az LVII. reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület, amelyben
R1=3-ciano-5-metil-2-tienil1
Ezt a vegyület a 15. általános eljárást (359. példa) követve 20 mg (0,13 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-cíano-5-metil-2-tienil-bórsavból és 38 mg (89A) vegyületből (0,11 mmol, 1,0 ekvivalens) állítjuk elő, EtOAc és hexán gradienselegyével (4-10 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4 mg (11 %) Boc-védett 462. vegyületet kapunk. A védőcsoport kvantitatív eltávolítása után 462. vegyületet kapunk. Az 462. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,1 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,86 (széles s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,36 (s, 6H).
363. példa
6-(3’-ciano-4’-tienil)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4.4-tetrametil-3-kinolinon [463. vegyület, az LVII. reakcióvázlat szerinti (88A) általános képletű vegyület, amelyben R1=3ciano-4-tienin
Ezt a vegyület a 15. általános eljárást (359. példa) követve 22 mg (0,14 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-ciano-4-tienil-bórsavból és 38 mg (89A) vegyületből (0,11 mmol, 1,0 ekvivalens) állítjuk elő, EtOAc és hexán gradienselegyével (4-10 %) eluálva gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 mg (14 %) Boc-védett 463. vegyületet kapunk. A védőcsoport kvantitatív eltávolítása után 463. vegyületet kapunk. Az 463. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 7,82 (d, J=1,5 Hz, ·♦ * · r
Λ·..
· » • ··• ·
9··· »/
-221 1H), 7,53 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,35 (d, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,9 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,79 (széles s, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).
Szteroid receptor hatás
Az Evans és munkatársai által [Science 240, 889-895 (1988. május 13)] ismertetett cisz-transz vagy ko-transzfekciós vizsgálatot (a közleményt referenciának tekintjük) alkalmazva teszteltük a találmány szerinti vegyületeket és azt tapasztaltuk, hogy azok erős, specifikus hatást mutattak mint a PR, ER, GR és MR agonistái, részleges agonistái és antagonistái. Ezt a vizsgálatot részletesen a 4 981 784 és az 5 071 773 sz. USA szabadalmi leírás ismerteti.
A ko-transzfekciós vizsgálat eljárást nyújt természetes hormonok hatását utánzó funkcionális agonisták és részleges agonisták vagy a természetes hormonok hatását gátló antagonisták azonosítására és a válaszoló IR proteinekre gyakorolt aktivitásuk meghatározására. Ebben a tekintetben a ko-transzfekciós vizsgálat egy laboratóriumi in vivő rendszert utánoz. Fontos tudni, hogy a ko-transzfekciós vizsgálatban kimutatott aktivitás nagyon jól megfelel az ismert in vivő aktivitásnak, így a kotranszfekciós vizsgálat a tesztelt vegyületek mennyiségi és minőségi előrejelzőjeként funkcionál az in vivő farmakológiában [lásd például T. Berger et al..41.773 (1992) J. Steroid Biochem. Molec. Bioi.]
A ko-transzfekciós vizsgálat során egy IR-proteint (például humán PR vagy GR proteint) kódoló klónozott cDNS-t, amely egy konstitutív promoter (például SV 40 promoter) szabályozása alatt áll, transzfekcióval (egy olyan eljárással, amely a sejteket arra készteti, hogy idegen géneket vegyenek fel) egy lényegében endogén IR-ektől mentes háttérsejtbe vezetünk be. Ez a bevitt gén arra utasítja a befogadó (recipiens) sejteket, hogy a szóbanforgó IR-proteint termelje. Az IR génnel együtt egy második gént is beviszünk (kotranszfektálunk) ugyanazokba a sejtekbe. Ezt a második gént, amely egy
-222riporter proteint -ilyen például a szentjánosbogár luciferáz (LUC) -kódoló cDNS-t tartalmaz, egy hormon-válasz elemet (HRE) tartalmazó, megfelelő hormonra érzékeny promoter szabályozza. Ez a riporter plazmid a target (cél) IR protein transzkripció moduláló aktivitásának a riportereként funkcionál. A riporter tehát egy gén által normál körülmények között kifejezett termékek (mRNS, majd protein) helyettesítőjeként szolgál a célreceptornak és a célreceptor természetes hormonjának a szabályozása alatt.
A ko-transzfekciós vizsgálat a cél IR-ek kismolekulájú agonistáinak és antagonistáinak a kimutatására alkalmas. Ha a transzfektált sejteket egy agonista ligandum vegyület hatásának tesszük ki, a transzfektált sejtekben fokozódik a riporter aktivitás. Ez az aktivitás könnyen mérhető, így például a meg növekedett luciferáz termeléssel, amely a riporter transzkripciójának vegyület-függő, IR-közvetített fokozódását tükrözi. Az antagonisták kimutatására a ko-transzfekciós vizsgálatot egy konstans koncentrációjú, a cél IR-re nézve olyan agonista anyag (például PR esetén progeszteron) jelenlétében végezzük el, amelyről tudjuk, hogy egy meghatározott riporter szignált indukál. Egy feltételezett antagonista növekvő koncentrációi csökkentik a riporter szignált (például a luciferáz termelést). A kotranszfekciós vizsgálat ezért a specifikus IR-proteinek agonistáinak és antagonistáinak a kimutatására egyaránt alkalmas. Ezen túlmenően nemcsak az határozható meg vele, hogy egy vegyület egy adott IR-rel kölcsönhatásba lép-e, hanem az is, hogy ez a kölcsönhatás utánozza-e (agonizálja) vagy gátolja-e (antagonizálja) a természetes szabályozó molekuláknak a célgén expressziójára kifejtett hatását, valamint ennek a kölcsönhatásnak a specifikusságát és erősségét.
A találmány szerinti, kiválasztott szteroid-receptor modulátor vegyületek aktivitását ko-transzfekciós vizsgálattal és standard IR-kötődési vizsgálatokkal értékeltük ki az alábbi példákban ismertetett módon.
358, példa
Ko-transzfekciós vizsgálat ·· 99 9 9 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 ·· »··
-223 CV-1 sejteket (afrikai zöld majom vese fibroblasztok) 10 % fetális marha szérummal (charcool resin-stripped) (FBS=fetal bovine serum) kiegészített Dulbecco-féle módosított Eagle táptalaj (DMEM) jelenlétében tenyésztettük, majd egy nappal a ko-transzfekció előtt 96-tartályos mikrotitráló lemezre vittük át.
A találmány szerinti vegyületek PR-agonista és antagonista hatásának meghatározására a CV-1 sejteket a Berger és munkatársai módszere szerinti [41, J. Steroid Biochem. Molec. Bioi., 733 (1992)] kalcium-foszfátos koprecipitálással transzfektáltuk -tranziens módon -az alábbi plazmidokkal: pSVhPR-B (5 ng/tartály) és DNS töltőanyag (pGEM; 45 ng/tartály). A receptor plazmid, pSVhPR-B, az SV-40 promoter konstitutív szabályozása alatt álló humán PR-B-t tartalmazza. Részletesebb leírását lásd: Vegato et al., The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the humán progesterone receptor (Cell, 69, 703 (1992). A közleményt referenciának tekintjük. A találmány szerinti vegyületek AR-re, ER-re, GR-re és MR-re kifejtett agonista és antagonista hatását ugyancsak a fenti eljárással határoztuk meg, azzal az eltéréssel, hogy a pRShAR, pRShER, pRShGR és pRShMR plazmidokat használtuk a fentiekben ismertetett pSVhPR-B helyett. Ezeket a plazmidokat részletesebben ismertetik az alábbi közlemények: J.A. Simental et al., Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the humán androgen receptor, J. Biok, Chem., 266, 510 (1991) (pRShAR); M.T. Tzukerman et al., Humán estrogen receptor transactivational capacity is determined by cellular and promoter context and mediated by twofunctionally distinct intramolecular regions, Mól. Endocrinol., 3, 21 (1994) (pRShER); V. Giguere et al., Functional domains of the humán glucocorticoid receptor, Cell, 46, 645 (1986) (pRShGR);és J.L. Arriza et al., Cloning of humán mineralocorticoid receptor complementary DNA: Structural and functional kinship with glucocorticoid receptor, Science. 237. 268 (1987) (pRShMR). A közleményeket referenciáknak tekintjük.
*· ·· • · · · ·· · ·
-224Az MTV-LUC riporter plazmid szentjánosbogár luciferázt (LUC) kódoló cDNS-t tartalmaz az egér emlőtumor vírus (MTV) hosszú, ismétlődő végszakaszának (LTR) szabályozása alatt, amely egy progeszteron válaszelemet tartalmazó, feltételes promoter. Ezt a plazmidot Berger és munkatársai a fentiekben részletesebben ismertetik. Ezenkívül, ami az ER agonista és antagonista meghatározásokat illeti, az itt leírt MTV-LUC plazmidot az MTV-ERE5-LUC riporter plazmiddal helyettesítettük, amelyben a LUC az egér emlőtumor vírus (MTV) hosszú ismétlődő végszakaszának (LTR) szabályozása alatt áll, és amelyből a glükokortikoid válasz-elemeket töröltük és öt 33-bázispár méretű ERE másolattal helyettesítettük a Tzukermann és munkatársai által fentiekben ismertetett módon. Az E. coli βgalaktozidáz (β-Gal) konstitutív expresszióját kódoló pRS-B-Gal-t belső kontrollként használtuk a transzfekció hatékonyságának és a vegyület toxicitásának a kiértékeléséhez.
Hat órával a transzfekció után a táptalajt eltávolitottuk és a sejteket foszfáttal pufferolt konyhasó oldattal (PBS) mostuk. Referencia vegyületeket (azaz PR-agonistaként progeszteront, PR-antagonistaként mifeprisztont ((11 β, 17β)-11-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)-ösztra-4,9dién-3-ont: RU486-ot (Roussel Uclaf); AR-agonistaként dihidrotesztoszteront (DHT; Sigma Chemical), AR-antagonistaként 2-OH-flutamidot (a 2-metil-N-[4nitro-3-(trifluormetil)-fenil]-pronán-amid aktív metabolitját, Schering-Plough), ER-agonistaként ösztradiolt (Sigma), ER-antagonistaként ICI 164 384-et (Nbutil-3,17-dihidroxi-N-metil-(7 □, 17B)-ösztra-1,3,5(10)-trién-7-undekán-amidot; ICI Americas), GR-agonistaként dexametazont (Sigma), GR-antagonistaként RU486-ot, MR-agonistaként aldoszteront (Sigma) és MR-antagonistaként spirolaktont ((7D-[acetil-tio]-17D-hidroxi-3-oxo-pregn-4-én-21-karbonsav-ülaktont; Sigma) tartalmazó táptalajt és/vagy találmány szerinti modulátor vegyületeket adtunk a sejtekhez 10'^2-10'3 M-os koncentrációban. Minden mintához három-négy ismétlést használtunk. A transzfekciókat és az azt követő eljárásokat egy Biomek 1000 automatizált laboratóriumi munkaállomáson hajtottuk végre.
·· · ·
-225 40 órával később a sejteket PBS-sel mostuk, triton-X-100-alapú pufferrel lizáltuk és a LUC-és β-Gal hatás kimutatására luminométert, illetve spektrofotométert használtunk. Minden ismétlés esetén a hiteles választ (normalized response=NR), mint
Luc válasz/B-Gal arány-t számítottuk ki, ahol a β-Gal arány=B-Gal*1x10-3/B-Gal inkubációs idő.
Kiszámítottuk a hiteles válasz (NR) középértékének átlagos és standard hibáját. Az adatokat a dózis-válasz görbén a vegyületnek a referencia vegyületekhez viszonyított válaszaként ábrázoltuk. Agonistákkal végzett kísérletekhez meghatároztuk azt a hatásos koncentrációt, amely a maximális válasz 50 %-át adta (EC50). Az agonista hatás erősségét a LUC expresszió és a PR, AR, ER, GR vagy MR referencia agonistái által termelt LUC maximális értéke közötti függvény fejezi ki (%-ban). Az antagonista hatást úgy határoztuk meg, hogy a LUC expresszióját adott mennyiségű progeszteron mint PR-agonista, DHT mint AR-agonista, ösztradiol mint ERagonista, dexametazon mint GR-agonista vagy aldoszteron mint MR-agonista jelenlétében, EC50 koncentráció mellett vizsgáltuk. Meghatároztuk a tesztvegyületnek azt a koncentrációját, amely 50 %-ban gátolta a referencia agonista által indukált LUC expressziót (IC50). Ezen túlmenően meghatároztuk az antagonisták hatását a maximális gátlás függvényében (%)·
ÍR kötődési kísérlet
PR és GR kötődés: Ezenkívül megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek szteroid receptorokhoz való kötődését is az alábbi, PR-re és GRre kidolgozott metodikával. PR-és GR-proteineket állítottunk elő Baculovírus extraktumokból úgy, hogy a humán progeszteron receptor A-t kódoló megfelelő cDNS-t [PR-A; P. Kastner et al., EMBP, 9^ 1603 (1990)] és a humán glükokortikoid-Π receptort (GRd) kódoló cDNS-t a megfelelő ···· ·«··
- 226 Baculovírus expressziós plazmidokba építettük be [E.A. Allegretto et al., J. Bioi. Chem..268, 26625 (1993); G. Srinivasan, B. Thompson, Mól. Endo., 4^ 209 (1990); D.R.O. O'Reilley et al., közleménye a Baculovírus Expression Vectors című kiadványban (szerk.: W.H. Freeman (New York) NY. 139-179. old. (1992)]. A vizsgálathoz használt pufferek összetétele a következő volt: PR-nél 10 % glicerin, 10 mM írisz, 1 mM EDTA, 12 mM monotio-glicerin (MTG) és 1 mM PMSF (pH=7,5) @ 4°C; GR-nél 10 % glicerin, 25 mM nátrium-foszfát, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS és 20 mM nátriummolibdát, pH=7,5.
A PR és GR szteroid receptorkötődési vizsgálatokat ugyanilyen módon végeztük el. A végső kísérleti térfogat 500 pl volt PR, 250 pl GR esetében, és -5 pg PR- és -50 pg GR-extraktum proteint, valamint 2-4 nM megfelelő [3H] szteroidot (pl. [3H]-progeszteront, ill. [3H]-dexametazont) és 0-1O'3 M közötti koncentrációban változó koncentrációjú versengő ligandumot tartalmazott. Az inkubációt 4°C-on 16 órán keresztül végeztük.
A nem-specifikus kötődést 500 nM megfelelő jelzetlen szteroid jelenlétében fennmaradó kötődésként határoztuk meg. Az inkubációs idő végén a szabad ligandumtól a megkötött anyagot aktív szénnel (PR) vagy hidroxil-apatittal (GR) választottuk el. A megkötött, tríciumozott hormon mennyiségét a felülúszó folyadék vagy a hidroxil-apatit üledék aliquot részében (700 ml) folyadék szcintillációs számlálással határoztuk meg.
Eddig nem végeztünk kötődési kísérleteket ER- vagy MR-proteinekkel.
A nem-specifikus kötődés korrekcióját követően határoztuk meg az IC5Q-értékeket. ICso-érték alatt a versengő ligandum azon koncentrációját értjük, amely a specifikus kötődések számának 50 %-al való csökkentéséhez szükséges. Az ICso-értékeket grafikusan határoztuk meg az adatok log-logit ábrázolásával. A Kj-értéket úgy határoztuk meg, hogy az ICso-értékekre, a jelzett ligandum koncentrációjára és a jelzett ligandum Kj-értékére a ChengPrusoff-féle egyenletet alkalmaztuk.
• · ·
-227 A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek agonistáit és antagonistáit és kötődési aktivitásuk vizsgálati eredményét, továbbá a AR, GR és MR standard referencia vegyületeit, valamint a kiválasztott vegyületeknek mindezen receptorral létesített keresztreakcióját az alábbi 1-4. táblázat mutatja be. Hatásfok alatt az egyes vegyületeknél a fentiekben ismertetett referencia agonista és antagonista vegyületekhez viszonyított, megfigyelt maximális válasz %-ban kifejezett értékét értjük. Az 1-4. táblázatokban szerepel az egyes vegyületek antagonista hatékonysága vagy ICso-értéke (az a nM-ban kifejezett koncentráció, amely a maximális reakció 50 %-os csökkentéséhez szükséges), valamint agonista hatékonysága vagy ECsg-értéke (nM-ben kifejezve). A PR- és GR-protein kötő aktivitását (Kj-értékét nM-ben kifejezve) az 1. és 3. táblázat tartalmazza.
9 ·· · ·
-2281. táblázat
A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és a referencia agonista vegyület, progeszteron (Prog) és a referencia antagonista vegyület, mifepriszton (RU486) PT-proteinre kifejtett agonista, antagonista és kötő aktivitása • · · · · · • · · · · * ··· • · · · · · · ···· ···· ·> «♦ ··*
Vegyület PR-agonista CV-1 sejtek esetében PR-antagonista CV-1 sejtek esetében PR-kötődés
Szám Hatásfok (%) Hatékonyság (nM) Hatásfok (%) Hatékonyság (nM) Ki (nM)
103 na na 91 780 372
104 39 2750 71 120 82
109 na na 87 138 23
116 nt nt 85 549 38
117 na na 68 462 na
124 74 1600 36 10 4
126 124 2400 58 145 11
132 22 6400 76 80 31
150 24 3200 91 24 17
152 na na 82 130 53
161 47 203 75 209 3
163 77 15 45 3617 1
191 26 9 74 150 1
195 89 13 na na 3
210 72 16 na na 3
220 147 33 na na 1
221 105 117 na na 4
228 114 40 na na 3
271 na na 78 32 10
286 na na 84 155 61
291 na na 79 46 4
310 na na 70 260 7
313 26 300 94 140 87
328 86 2200 65 26 7
331 na na 88 210 273
332 138 3 na na 0,4
368 183 43 na na 4
374 231 4 na na 0,5
377 101 550 na na 20
379 na na 87 350 25
381 81 58 na na 18
385 27 82 45 2300 31
···· ····
-229-
389 133 17 na na 4
391 na na 65 120 187
400 na na 68 370 14
401 43 600 na na 150
452 119 2400 70 24 17
455 na na 76 35 10
Proq 100 4 na na 3
RU486 na na 96 QJ 0,8
na=nem aktív (azaz a hatásfok értéke <20, a hatékonyságé pedig > 10 000) nt=nem tesztelt
-230• · · · · · · • · ··· · · • · · · · · ···· ···· ·· · ♦ *
2. táblázat
A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és a referencia agonista vegyület, ösztrogén (Estr) és a referencia antagonista vegyület, ICI 164 384 (ICI 164) ER-proteinre kifejtett agonista, antagonista aktivitása
Vegyület ER-agonista CV-1 sejtek esetében ER-antagonista CV-1 sejtek esetében
Szám Hatásfok (%) Potenciális hatás (nM) Hatásfok (%) Potenciális hatás (nM)
161 nt nt 86 505
170 nt nt 78 580
191 nt nt 93 330
192 na na 80 195
194 nt nt 94 390
195 90 1900 68 4406
Ösztr 100 7 na na
ICI 164 na na 99 43
na=nem aktív (azaz hatásfoka <20 és hatékonysága >10000) nt=nem tesztelt
I · ·* · · • · • ···
-231 3. táblázat
A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és a referencia antagonista vegyület, RU486 és spirolakton (Spir) GR-proteinre kifejtett agonista, antagonista és kötő aktivitása
Vegyület GR-agonista CV-1 sejtek esetében MR-antagonista CV-1 sejtek esetében GR- kötődés
Szám Hatásfok (%) Hatékonyság (nM) Hatásfok (%) Hatékonyság (nM) Kj (nM)
161 97 600 58 1000 137
167 96 855 61 1000 21
170 94 1550 84 410 47
192 81 280 70 320 214
195 96 590 47 1900 26
RU486 100 1 77 1100 0,4
Spir 80 2000 96 25 nt
nt=nem tesztelt
-232• ·
V «
4. táblázat
A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és az 1-3. táblázatokban szereplő referencia agonista és antagonista vegyületek általános agonista és antagonista hatékonysága PR, AR, ER, GR és MRproteinekre
Vegyület PR hatékonyság AR hatékonyság ER hatékonyság GR haté- konvsáq MR haté- konyság
Szám Ágon. (nM) Antag. (nM) Ágon. (nM) Antag. (nM) Ágon. (nM) Antag. (nM) Antag. (nM) Antag. (nM)
124 1600 10 nt 1500 2100 na na na
150 3200 24 nt 140 nt na 2700 1900
163 15 3617 nt 1550 na 2150 1330 1450
170 73 145 nt 290 nt 580 1550 410
191 9 150 nt 520 nt 330 nt nt
192 na 89 nt 79 nt 195 280 320
195 13 na nt 470 1900 4406 590 1900
Prog 4 na 1300 na na na na nt
RU486 na 0,1 na 12 na 1500 0,7 1100
DHT na 1800 6 na 1700 na na nt
Fiút na 1900 na 26 na na na na
Ösztr nt nt na na 7 na na nt
ICI164 na na na na na 160 na na
Spir nt 268 nt nt na na 2000 25
na=nem aktív (azaz a hatásfok >20, a hatékonyság pedig >10000) nt=nem tesztelt
Ahogy a fenti táblázatokban látható, a 163., 191. 332. és 374. sz. vegyületek erősen szelektív PR-agonisták, míg a 124., 150., 328. és 455. sz. vegyületek erősen szelektív PR-antagonisták. Ezeknek a PR-antagonista vegyületeknek a szempontjából lényeges, hogy egyáltalán nem vagy csak kis mértékben adnak a GR-rel vagy más tesztelt szteroid receptorral keresztreakciót. Evvel ellentétben, az ismert PR-antagonista, a RU486 a GRrel és AR-rel szemben egyaránt erős keresztaktivitást mutat. Ezért az RZ486 • · ** · · « V β ··»
-233 általában nem használható hosszan tartó, krónikus alkalmazásra, nemkívánatos GR-keresztreaktivitása miatt.
359. példa
A találmány szerinti PR-agonistákként kiválasztott vegyületek hatásosságát a jól ismert méh nedves-tömeg próbával vizsgáltuk az alábbi közleményekben leírtak szerint: G.J. Marcus, Mitosis in the rat uterus during the estrous cycle, early pregnancy and early pseudopregnancy, Bioi. Repród., 10, 447 (1974); S. Sakamoto et al., Effects of estrogen and progesterone on thymidine kinase activity in the immature rat uterus, Am. J. Obstet. Gynecol., 145, 711 (1983); és C.W. Emmens és R.l. Dorfman, Estrogens (2. fejezet) és Antiestrogens (3. fejezet) című fejezetek a Methods in Hormon Research című folyóiratban (szerk.: R.l. Dorfman), Academic Press, New York (1969) 101-130 old. Négy-öt hetes, olyan Sprague-Dawely-patkányokat (Harlan-Sprague-Dawely, Indianapolis, IN) kaptunk 1 héttel a sebészeti beavatkozás után, amelyeknek a petefészkét műtéti úton eltávolították és hagytuk, hogy további egy hetet akklimatizálódjanak a szállítás után. A 163. vegyület, a 210. vegyület, a medroxi-progeszteon-acetátot (MPA) (Sigma, St. Louis, MO), -amely szintetikus progeszteron agonista -és az ösztront (El) (Sigma ST. Louis, MO) - amely szintetikus ösztrogén agonista - tisztított szezámolajban (Croda, Parsippany, N. J.) oldottunk fel. Véletlenszerű kiválasztással osztottuk be az állatokat kezelési csoportokba (4 patkány/csoport), amelyeknek 163. vagy 210. sz. vegyületet vagy MPA-t adagoltunk [(0,3, 1,0 vagy 3,0 mg/patkány, 0,5 ml-es adagokban szájon keresztül, három napon át naponta egyszer, ösztron jelenlétében (10 pg/nap, szubkután)]. A további, kontroll csoportokba beosztott patkányoknak ösztront vagy csak vivőanyagot, tehát szézámolajat adagoltunk. Az állatokat a kísérlet negyedik napján elöltük. Boncolás után a méhek nedves tömegét lemértük. Az adatokat az 5. táblázatban közöljük.
5. táblázat
-234·« · ·« »*· • · · * . e«« « *·* • · · · ·
A méhek nedves tömegének középértéke ösztron (10 pg), MPA - ismert PRagonista - és a találmány szerinti 163. és 210. sz. vegyületek alkalmazása essetén
Csoport E1 (dg) MPA (mg) 163. sz. vegyület (mg) 210. sz. vegyület (mg) Méhek nedves tömegének átlaga (mg)
Kontroll nincs nincs nincs nincs 45
1 10 nincs nincs nincs 205
2 10 0,3 nincs nincs 140
3 10 1,0 nincs nincs 130
4 10 3,0 nincs nincs 130
5 10 nincs 3,0 nincs 125
6 10 nincs nincs 0,3 110
7 10 nincs nincs 1,0 100
8 10 nincs nincs 3,0 100
Az 5. táblázatból látható, hogy az ösztron egymagában a méh nedves tömegét a kontroll állatokéhoz képest 4-szeresre növelte. Az ösztronnal együtt adagolt MPA patkányonként! 0,3 mg-oe, 1,0 mg-os és 3,0 mg-os dózis esetén jelentősen csökkentette a méh nedves tömegét. A 163. sz. vegyület esetében a patkányonként 3 mg-os dózis alkalmazásakor a méh nedves tömegének átlaga a felére csökkent és ugyanaz történt a 210. sz. vegyület esetében is, ha azt patkánypnként 0,3 mg-os, 1,0 mg-os és 3,0 mg-os dózisokban adagoltuk.
360. példa
A találmány szerinti PR-antagonista 150. sz. vegyület aktivitását olyan implantációs vizsgálattal mértük, amely az antiprogesztin aktivitás ismert teszt-vizsgálata. [Lásd F.H. Bronson et al., Reproduction című cikkét a Biology of the Laboratory Mouse című kiadvány 187-204. oldalain (2. kiadás, ·· · 4 9 4 * • · · · * · » « *<· · « · t · » · »·«··· ·« C* ··
-235 McGraw Hill, New York, N.Y. (1966)]. ICR-törzshöz tartozó szűz nőstény egereket zártunk össze egy ketrecbe ugyanazon törzshöz tartozó termékeny hímekkel egy éjszakára és a következő reggel a vaginákat arra vizsgáltuk, hogy a párzás megtörtént-e (a vemhesség 1. napja). A párosodás feltehetőleg 02.00-kor következett be. (0 időpont).
Az állatokat szájon keresztül ismert mennyiségű antiprogesztinnel, mifeprisztonnal (RU486) vagy a 150. sz. vegyülettel naponta kezeltük a vemhesség 2. és 4. napja között. A 150. sz. vegyületet szezámolajban oldottuk fel (50 mg/ml) és felhasználás előtt szobahőmérsékleten tartottuk. Az RZ486-ot először 100 %-os etanolban oldottuk fel, majd szezámolajjal 10 mg/ml koncentrációra hígítottuk. A kontroll állatok azonos mennyiségű vivőanyagot, vagyis szezámolajat kaptak.
Az állatokat a vemhesség 8. napján elöltük, felboncoltuk, a beágyazódás! helyeket megszámoltuk és az adatokat az alábbi 6. táblázatban közöljük. Minden egyes csoport 5-7 állatból állt.
6. táblázat
Vemhesülési arány egereknél RU486 (mifepriszton), - amely egy ismert PRantagonista - és a 150. sz. vegyület alkalmazása esetén
Csoport RU486 (mg/nap) 15O.sz.vegyü- let (mg/nap) Vemhesülési arány (%)
Kontroll nincs nincs 100
1 1,0 nincs 0
2 nincs 2,5 50
3 nincs 5,0 0
A 6. táblázatból látható, hogy a kontroll csoport 100 %-os vemhesülési arányt mutatott. Napi 1,0 mg RU486 adagolása 0 %-os arányt eredményezett, míg a 150. sz. vegyület napi 2,5 mg, illetve 5,0 mg adagolása »·· «·« 0191
-236esetén a vemhesülési arány 50, illetve 0 % volt. Ezenfelül a 150. sz. vegyület vemhesülési arányra kifejtett fent említett hatását az ismert R5020 PRagonista vegyület [promegeszton; (17B)-17-metil-17-(1-oxpropil)-ösztra-4,9dién-3-on; New England Nuclear, Boston, MA)] 1,0 mg per nap dózisban történő egyidejű befecskendezésével emeltük vissza a kontroll szintre.
Farmakológiai és más alkalmazások
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti, nem-szteroid modulátor vegyületek a farmakológia olyan területein alkalmazhatók, ahol PR, AR, ER és/vagy MR antagonista vagy agonista aktivitásra van szükség és ahol minimálisra kell csökkenteni az eltérő szteroid receptorokhoz fűződő IRproteinekkel a keresztreakciót. Az in vivő alkalmazás a vegyületek emlősöknek történő beadást, különösen humán alkalmazást foglal magában.
A gyógyászati készítmények példái az alábbiak.
362. példa
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
191. vegyület 140
Keményítő (szárított) 100
Magnézium-sztearát J0
összesen 250 mg
A fenti komponenseket összekeverjük, és 250 mg-onként kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Tablettát állítunk elő az alábbi komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/tabletta)
191. vegyület
140
-237-
Cellulóz, mikrokristályos 200
Szilicium-dioxid, fumed 10
Sztearinsav _10
összesen 360 mg
A komponenseket összekeverjük, és 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következők szerint állítunk elő:
Mennyiség (mg/tabletta)
191. vegyület 60
Keményítő 45
Cellulóz, mikrokristályos 35
Polivinilpirrolidon (PVP) 4 (10%-os vizes oldat formájában)
Nátrium-karboxi-metíl-keményítő (SCMS) 4,5
Magnézium-sztearát 0,5
Talkum 1,0 összesen 150 mg
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt egy szitán (No. 45 mesh, U.S.) átengedjük, majd alaposan összekeverjük. A PVP oldatot a kapott porral összekeverjük, amelyet azután egy szitán (No. 14 mesh U.S.) nyomunk át. Az így előállított szemcséket 50°C-on szárítjuk, majd egy szitán (No. 18 mesh, U.S.) átengedjük. Az SCMS, magnézium-sztearát és talkum összetevőket is először átszitáljuk (No. 60 mesh, U.S.), majd a granulátumhoz adjuk, amelyből összekeverés után tablettázó gépen 150 mg tömegű tablettákat préselünk.
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbiak szerint állíthatunk elő:
191. vegyület 225 mg
Telített zsírsav-gliceridek 2000 mg
2225 mg összesen .f.
-238A hatóanyagot egy szitán (No. 60 mesh, U.S.) átengedjük, majd a minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsavgliceridben szuszpendáljuk. A keveréket ezután 2 g kapacitású kúpformába öntjük, és hűlni hagyjuk.
Intravénás készítményt a következőképpen állíthatunk elő:
191. vegyület 100 mg
Izotóniás sóoldat 1000 ml
Glicerin 100 ml
A vegyületet a glicerinben feloldjuk, majd az oldatot az izotóniás sóoldattal lassan hígítjuk. A fenti összetevőket tartalmazó oldatot azután intravénásán 1 ml/perc sebességgel adagoljuk a betegnek.
Noha a beteg állapotával összhangban az előnyös megvalósítási módokat és előállítási körülményeket ismertettük, a találmány köre erre vagy ezáltal nem korlátozódik. A jelen találmány vonatkozásában különféle, a szakember számára nyilvánvaló módosítások és változtatások tehetők anélkül, hogy a jelen találmány körétől és szellemétől eltávolodnánk.
Következésképpen a jelen találmány körének megértése érdekében a következő igénypontokra utalunk.

Claims (66)

1. Egy (l)-(XV) általános képletű vegyület, a képletekben
R1 jelentése 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, F, Cl, Br atommal, nitrocsoporttal, nitrilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve és az R1 heterociklusos csoport az (I) általános képletű vegyületekben szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
R® jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy
2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
R4-R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
R9 ésR10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R9 és R10 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy
R11-R15
SR2, r16
Rl8és R19 r20
-240heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br,
CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, CO2R2, COR2, CH2OH, SO2R2 vagy NR2R7 általános képletű csoport, ahol
R2 és R7 jelentése a fenti;
jelentése hidrogénatom, OH, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 24 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoporttal, OR2 vagy -C=OR2 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (3,4-metiléndioxi)-fenilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, benzilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, OR17 vagy SR17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil- vagy perfluoralkilcsoport,
R2 jelentése a fenti;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;
jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 4-7 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, előnyösen piridil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CN, NO2, N(CH3)2, COH csoporttal,
-241 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, CF3 csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, OCF3 vagy SCH3 csoporttal lehet helyettesítve;
R2** jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
r30 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített benzilcsoport; W jelentése O, CH2, NR2, OCHOH, CHOH, C=O, OC=O, O=CO,
NR2C=O, O=CNR2, NR2C=S, S=CNR2 vagy CHOC=OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, kivéve, hogy amikor a (III) általános képletű vegyületekben W jelentése NH, CH2 vagy O, akkor R11-R14 és R4 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, r9 és R10 mindegyike metilcsoport, és nem jelenthetnek egyetlen fluor, klór vagy bróm helyettesítőt, miközben a fennmaradó helyettesítők mindegyike hidrogénatom, amikor R3, r9 és R^O jelentése egyaránt metilcsoport, kivéve továbbá, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületekben W jelentése O vagy NH, akkor R3Rö és r11-R14 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, RÖ és R10 jelentése egyaránt metilcsoport;
X jelentése CH2 vagy O;
ahol a hullámos vonal a (VII), (XI), (XII) és (XV) általános képletű vegyületekben olefinkötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet; és a pontozott vonal a szerkezetekben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, kivéve, ha a (II) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú gyűrűben a C3 és a C4 szénatomok között kettős kötés van jelen, akkor az R11-r15 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot és R3, r9 és R10 mindegyike nem jelenthet metilcsoportot. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
-2422. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az (l)-(XV) általános képletű vegyületek szteroid receptor moduláló vegyületek. (Elsőbbsége: 1994. december
22.)
3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az (I), (II), (III), (IV), (IX) és (X) általános képletű vegyületek PR antagonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
4. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az (V) és (VI) általános képletű vegyületek PR modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
5. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol a (VII), (Vili), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek PR agonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
6. A 3. igénypont szerinti PR antagonista vegyület, amelyet a következő csoportból választunk: 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-kinolin (100. vegyület): 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-kinolin (101. vegyület);
1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,3-oxazol-5-il)-kinolin (102. vegyület); 6-(4,5-diklórimidazol-1 -il)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (103. vegyület); 6-(4-bróm-1-metilpirazol-3-il)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (104. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-6-(3-piridil)-kinolin (105. vegyület); 6-(4-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (106. vegyület); 1,2-dihidro-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,2,4-trimetil-kinolin (107. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(4-nitro-fenil)-kinolin (108. vegyület); 6(2,3-diklór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (109. vegyület); 1,2-dihidro-6-[2(hidroxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-2,2,4-trimetil-kinolin (110. vegyület); 6-(3,4-diklórfenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (111. vegyület); 4-etil-1,2-dihidro-2,2-dimetil6-fenil-kinolin (112. vegyület); 1,2-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-4-propil-kinolin (113. vegyület); 6-(2-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (114. vegyület); 1,2dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (115. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilindeno[2,1 -f]kinolin (116. vegyület); 8-bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[ 1,2gjkinolin (117. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-benzo[b]furano[3,2-g]kinolin • · » · · · · · ·
-243 (118. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-benzo[b]furano[2,3-f]kinolin (119. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1 -fjkinolin (120. vegyület); 9fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (121. vegyület); 1,2-dihidro-9(hidroxi-metil)-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (122. vegyület); 8-klór-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (123. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]kinolin (124. vegyület); 8-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2gjkinolin (125. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (126. vegyület); 7-bróm-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1-f]kinolin (127. vegyület); 1,2dihidro-2,2,4-trimetil-7-nitro-indeno[2,1 -fjkinolin (128. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-8-nitro-indeno[1,2-g]kinolin (129. vegyület); 6,9-difluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (130. vegyület); 7-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-11-(tiometil)-indeno[2,1 -fjkinolin (131. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (132. vegyület); 7,9-difluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (133. vegyület); 7,10-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5oxo-indeno[3,2-f]kinolin (134. vegyület); 7,9-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10oxo-indeno[1,2-g]kinolin (135. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (136. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10oxo-indeno[1,2-g]kinolin (137. vegyület); 7-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-nitroindeno[1,2-g]kinolin (138. vegyület); 5-klór-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]kinolin (139. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-oxoindeno[1,2-g]kinolin (140. vegyület); 6-fluor-1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetilindeno[1,2-g]kinolin (141. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trímetil-10-(trifluoracetoxi)-indeno[1,2-g]kinolin (142. vegyület); 6-(3,5-difluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro2.2.4- trimetil-kinolin (143. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indolo[3,2-g]kinolin (144. vegyület); 5-etil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indolo[2,3-f]kinolin (145. vegyület); 6-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (146. vegyület); 6-(3,5-difluor-fenil)1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (147. vegyület); 6-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (148. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(4-piridil)-kinolin (149. vegyület); 6-(3-ciano-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (150. vegyület); 6-(3,5diklór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (151. vegyület); 6-(2,3-difluor-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (152. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(pentafluor• ·
-244fenil)kinolin (153. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-[4-(trifluor-acetil)-fenil]kinolin (154. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1,3-pirimid-5-il)-kinolin (155. vegyület); 6-(3-ciano-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolin (156. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[1,2-g]kinolin (157. vegyület); 7,10difluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[2,1-f]kinolin (158. vegyület). (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
7. A 3. igénypont szerinti PR antagonista vegyület, amelyet a következő csoportból választunk: 8-ciano-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-indeno[3,2-e]kinolin (270. vegyület); 6-(3-ciano-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (271. vegyület); 6-(3-ciano-4-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (272. vegyület); 6-(3-ciano6-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (273. vegyület); 6-[5-fluor-3-(trifluormetil)-fenil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (274. vegyület); 6-(3-klór-2-metil-fenil)1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (275. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitrofenil)-kinolin (276. vegyület); 6-(3-acetil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (277. vegyület); 6-(3-ciano-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (278. vegyület);
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-metil-fenil)-kinolin (279. vegyület); 6-(5-fluor-3-nitrofenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (280. vegyület); 1,2-dihidro-6-(3-metoxi-fenil)2,2,4-trimetil-kinolin (281. vegyület); 6-(5-ciano-3-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (282. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(2-metil-3-nitro-fenil)-kinolin (283. vegyület); 6-(2-amino-3,5-difluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (284. vegyület); 6-(3-bróm-2-klór-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (285. vegyület); 6-(3-ciano-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-3-kinolon (286. vegyület); 6-(3-fluor-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (287. vegyület);
1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-6-[3-(metil-tio)-fenil]-kinolin (288. vegyület); 6-(5-klór-2tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (289. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6(3-metil-2-tienil)-kinolin (290. vegyület); 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitrofenil)-kinolin (291. vegyület); 1,2-dihidro-6-(3-nitro-fenil)-2,2,4,8-tetrametil-kinolin (292. vegyület); 6-(5-bróm-3-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (293. vegyület); 6-(3-bróm-2-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (294. vegyület); 6-(3-bróm-2tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (295. vegyület); 1,2-dihidro-6-(2,3,5,6-245• » ·* ·· ······· • · · · · · · • · ··· · ··· • · · · · · · ···· ···· ·· ·♦ ♦ · 1 tetrafluor-4-piridil)-2,2,4-trimetil-kinolin (296. vegyület); 5,8-difluor-1,2-dihidro-6-(3nitro-fenil)-2,2,4-trimetil-kinolin (297. vegyület); 2,4-dietil-8-fluor-1,2-dihidro-2-metil6-(3-nitro-fenil)-kinolin (298. vegyület); 6-(3-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (299. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(5-nitro-2-tienil)-kinolin (300. vegyület); 1,2-dihidro-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-2,2,4-trimetil-kinolin (301. vegyület); 6(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (302. vegyület); 6-(5karboxaldehid-3-tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (303. vegyület); 1,2-dihidro2,2,4,7-tetrametil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (304. vegyület); 6-(5-fluor-2-metoxi-3-nitrofenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (305. vegyület); 6-(3-klór-2-metoxi-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (306. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(2,3,4trifluor-fenil)-kinolin (307. vegyület); 6-(3-bróm-2-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolin (308. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)kinolin (309. vegyület); 5-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (310. vegyület); 8-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (311. vegyület); 8etil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(3-nitro-fenil)-kinolin (312. vegyület); 9-klór-1,2dihidro-2,2-dimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (313. vegyület); 1,2-dihidro-9-metoxi2.2.4- trimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (314. vegyület); 9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4,11tetrametil-5-kumarino[3,4-f]kinolin (315. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,9-tetrametil-5kumarino[3,4-f]kinolin (316. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5kumarino[3,4-f]kinolin (317. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (319. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (328. vegyület); 6-(5-ciano-2-tienil)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-kinolin (451. vegyület); 6-(5-ciano-3-tienil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin (452. vegyület); 6-(3-formil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin (453. vegyület); 1,2-di hidro-2,2,4-trimetil-6-[3-(metil-szulfonil)-fenil]-kinolin (454. vegyület); (R/S)-6-(3-ciano-5-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolin (455. vegyület); és (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (456. vegyület). (Elsőbbsége: 1995. június 5.)
8. A 4. igénypont szerinti PR modulátor vegyület, amelyet a következő csoportból választunk:
• · · ·♦ · ·
-246· (R/S)-5-butil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (160.
vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (161. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5-fenil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (162. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (163. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (164. vegyület); (R/S)-5-(4-fluor-fenil)1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (165. vegyület); (R/S)-5-(4-acetilfenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (166. vegyület); (R/S)-1,2dihidro-212,4-trimetil5-(4-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (167. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (168. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4fjkinolin (169. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(tiofen-3-il)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (170. vegyület); (-)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(4-metil-fenil)5H-kromeno[3,4-f]kinolin (171. vegyület); (-)-5-(4-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (172. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (173. vegyület); (+)-(41,5l)-5-(4-klór-fenil)1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (174. vegyület); (-)-(41,51)5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (175. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (176. vegyület); (R/S)-5-(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (177. vegyület); (R/S)-5-(3-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (178. vegyület); (R/S)-5(4-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (179. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4f]kinolin (180. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (181. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (182. vegyület); (R/S)-5-(3,4-diklórfenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f|kinolin (183. vegyület); (R/S)-5-(3bróm-2-piridil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (184. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (185. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-metoxi-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (186. vegyület);
·· · «· • · · • «· · · · · * Μ · · t r· ·♦ · ν
-247 (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-propoxi-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (187. vegyület); (R/S)-5-allil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (188. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-propil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (189. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(2-piridil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (190. vegyület); (R/S)-5-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (191. vegyület); (R/S)-5-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (192. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(propil-tio)5H-kromeno[3,4-f]kinolin (193. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(3-metoxi-fenil)-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (194. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5[3-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (195. vegyület); (R/S)-5-(3-fluor-4metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (196. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-3-pi rid i I)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (197. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-piridil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (198. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (199. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4,5-tetrametil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (200. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-hexil-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (201. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (202. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-5-(3-metil-butil)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (203. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-butil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (204. vegyület); (R/S)-5-benzil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (205. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-butil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (206. vegyület); (R/S)-5-butil-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin (210. vegyület); (R/S)-5-butil-8-fluor-1, 2-d ihid ro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (211. vegyület); (R/S)-5-(3-klór-fenil)-9-fluor-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (212. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-3metil-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (213.
vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (214. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin (215. vegyület); (R/S)-8-fluor-1,2-dihidro-5-metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (216. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-8-fluor-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (217. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4·««
-248klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (218. vegyület). (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
9. A 4. igénypont szerinti PR modulátor vegyület, amelyet a következő csoportból választunk: 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (320. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-5-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (322. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(tio-propoxi)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (323. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5propoxi-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (324. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-9metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (329. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4,9tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (330. vegyület); (R/S)-7-klór-1,2-dihidro2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kínolin (331. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-3-piridil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (347. vegyület); (R/S)-5-(3,5-difluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (348. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-metilidén5H-kromeno[3,4-f]kinolin (352. vegyület); (Z)-1,2-dihidro-5-(2,4,6-trimetilbenzilidén)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (364. vegyület); (Z)-5-benzilidén9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4,11-tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (377. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-5H-kromeno[3,4-f]-4-kinolinon (378. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3,3-tetrametil-5Hkromeno[3,4-f]-4-kinolinon (379. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2-d ihid ro-2,2dimetil-5H-kromeno[3,4-f]-4-kinolinon (380. vegyület); (+)-(R*-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (381. vegyület); (-)(R*-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3kinolinon (382. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (383. vegyület); (R/S)-3-(3-fluor-benzil)-5-(3-fluorbenzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (384. vegyület); (R/S)-3,5-dibutil-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (385. vegyület); (R/S)-5-butil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (386. vegyület); (R/S-41,51)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (387. vegyület); (R/S-4l,5u)-1,2,3,4·· 4* «. * * 4»
-249tetrahidro-2,2,4-trimetil-5-fenil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (388. vegyület); (R/S41,6u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5H-izokromeno[3,4-f]-3-kinolinon (390. vegyület); (R/S-41,61)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-5Hizokromeno[3,4-f]-3-kinolinon (391. vegyület); (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-3-metoxi-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (397. vegyület); (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metoxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (398. vegyület); (R/S-3l,4u,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-3-(propil-oxi)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (399. vegyület); (R/S-3l,4u,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-3-(propil-oxi)-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (400. vegyület); és (R/S-4l,5l)-3-benzilidén-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (401. vegyület); 1,2,3,4Tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-fenil-3-kinolinon (458. vegyület); 1,2,3,4-Tetrahidro2.2.4.4- tetrametil-6-(3’-nitro-fenil)-3-kinolinon (459. vegyület); 6-(3’-ciano-5’-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (460. vegyület); 6-(3’-klór-5’fluor-fenil)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (461. vegyület); 6-(3’ciano-5’-metil-2’-tienil)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (462. vegyület); 6-(3’-ciano-4’-tienil)-1,2,3,4-Tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil-3-kinolinon (463. vegyület). (Elsőbbsége: 1995. június 5.)
10. Az 5. igénypont szerinti PR agonista vegyület, amelyet a következő csoportból választunk: (Z)-5-butilidén-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (219. vegyület); (Z)-5-benzilidén-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4fjkinolin (220.vegyület); (Z)-5-(4-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (221. vegyület); (Z)-5-(4-bróm-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (222. vegyület); (Z)-5-(3-bróm-benzilidén)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (223. vegyület); (Z)-5-(3-klórbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (224. vegyület); (Z)5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (225.
vegyület); (Z)-5-(2-klór-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (226. vegyület); (Z)-5-(2-bróm-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (227. vegyület); (Z)-5-(2-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-250trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (228. vegyület); (Z)-5-(2,3-difluor-benzilidén)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (229. vegyület); (Z)-5-(2,5-difluorbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (230. vegyület); (Z)9-fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (231. vegyület); (Z)-9-fluor-5-(3-metoxi-benzilidén)-1,2-d ihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (232. vegyület); (Z)-8-fluor-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (233. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (234. vegyület); (R/S-4l,5l)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3kinolinon (235. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,4-tetrametil5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (236. vegyület). (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
11. Az 5. igénypont szerinti PR agonista vegyület, amelyet a következő csoportból választunk:5-(3-fluor-benzil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4f]kinolin (318. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(propil-oxi)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (321. vegyület); (R/S)-5-butil-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil5H-kromeno[3,4-f]kinolin (325. vegyület); (R/S)-5-butil-1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (326. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4,5tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (327. vegyület); (R/S) 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4,5tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (332. vegyület); (R/S)-5-(4-bróm-fenil)-9-klór1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (333. vegyület); (R/S)-9-klór-5(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (334. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f] kinolin (335. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4-klór-3-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (336. vegyület); (R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-[3-(trifluor-metil)fenil]-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (337. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3,5diklór-fen il)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (338. vegyület);
(R/S)-9-klór-1,2-dihidro-5-(4-metoxi-fenil)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (339. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (340. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(4-fluor-fenil)-1,2-d ihidro-2,2,4trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (341. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-klór-4-metoxi• · *· · · • · · » · • · · · · • · · ···· ·· » · ·· · · ·«
-251 fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (342. vegyület); (R/S)-9klór-5-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (343. vegyület); (R/S)-9-klór-5-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (344. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-[(3,4-metilén-dioxi)-fenil]5H-kromeno[3,4-f]kinolin (345. vegyület); (R/S)-5-(4-klór-3-metil-fenil)-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (346. vegyület); (R/S)-5-(3,5-diklór-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (349. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5metil-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (350. vegyület); (R/S)-5-(3-bróm-5-fluor-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (351. vegyület); (R/S)-5-[4-fluor-3-(tri-fluor-metil)-fenil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (353. vegyület); (R/S)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(3metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (354. vegyület); (R/S)-1,2-dihidro-9-metoxi2.2.4- trimetil-5-(3-metil-fenil)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (355. vegyület); (R/S)-9fluor-5-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (356. vegyület); (R/S)-9-flour-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-[3-(trifluor-metil)fenil]-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (357. vegyület); (R/S)-9-fluor-5-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (358. vegyület); (Z)-5-(2,4-difluorbenzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (359. vegyület); (Z)5-(3,4-difluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (360. vegyület); (Z)-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (361. vegyület); (Z)-5-(2,6-difluor-benzilidén)-1,2-dihidroZ^A-trimetil-öH-kromenolSA-flkinolin (362. vegyület); (Z)-1,2-dihidro-5-(2-metilbenzilidén)-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (363. vegyület); (Z)-9-klór-5-(2,5difluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (365.
vegyület); (Z)-5-benzilidén-9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (366. vegyület); (Z)-9-klór-1,2-dih idro-2,2,4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (367. vegyület); (Z)-5-benzilidén-9-klór-1,2-dihidro-2,2dimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (368. vegyület); (Z)-9-klór-5-(2-fluor-benzilidén)1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (369. vegyület); (Z)-9-klór-5-(3fluor-benzilidén)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (370. vegyület); (E/Z)-5-benzilidén-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (371.
• ·· · ·
-252vegyület); (Z)-5-benzilidén-8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4fjkinolin (372. vegyület); (Z)-5-benzilidén-1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]kinolin (373. vegyület); (Z)-9-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-(2metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (374. vegyület); (Z)-8-fluor1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-flkinolin (375. vegyület); (Z)1,2-dihidro-9-metoxi-2,2,4-trimetil-5-(2-metil-benzilidén)-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (376. vegyület); (Z)-(R/S)-5-(3-fluor-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (389. vegyület); (Z)-(R/S)-5-benzilidén-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (392. vegyület); (R/S-4l,5u)5-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (393. vegyület); (R/S-4l,5l)-5-(3-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (394. vegyület); (R/S-41,51)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (395. vegyület); (R/S-4l,5u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-5Hkromeno[3,4-f]-3-kinolinon (396. vegyület); (R/S-4l,5u)-5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (402. vegyület); (R/S-4I.5I)5-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-5H-kromeno[3,4-f]-3-kinolinon (403. vegyület); és (R/S)-5-butil-1,2-dihidro-2,2,4,9-tetrametil-5H-kromeno[3,4-f]kinolin (457. vegyület). (Elsőbbsége: 1995. június 5.)
12. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely ösztrogén receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
13. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely glükokortikoid receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
14. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely minerálkortikoid receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
15. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1994. december 22.) • ·· ·· · • · · · · · · • · · ·» · ··· • · · · · · ••·· *··· ·· · »··
-253
16. Egy 15. igénypont szerinti készítmény, amely orális, topikális, intravénás, kúp formában történő vagy parenterális adagolásra alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
17. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 1 pg/kg testtömeg és kb. 500 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
18. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 10 pg/kg testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
19. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 20 pg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
20. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteroporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
21. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szteroid receptor aktivitást befolyásoló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
22. Egy 15. igénypont szerinti anyagösszetétel alkalmazása szteroid receptor aktivitást befolyásoló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.) * ·
-254
23. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szteroid receptorok által közvetített folyamatot moduláló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
24. Egy 15. igénypont szerinti anyagösszetétel alkalmazása szteroid receptorok által közvetített folyamatot moduláló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
25. Gyógyászati készítmény, amely egy (XVI)-(XVIII) általános képletű szteroid receptor moduláló vegyület hatásos mennyiségét, a képletben
R1-R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy
R®C=O, OR® vagy NR®R7 általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és ahol R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
r9_r10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR® általános képletű csoport vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R® jelentése a fenti, vagy R^ és R2, R2 és R3, R1 és R9, R10 és R11,R1 és R10 és/vagy R^ és R2 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR® vagy NR®R7 • · · · ····
-255 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol és R7 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R1, R2, r10 és R11 nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;
Y jelentése O, CHR^ vagy NR® általános képletű csoport, ahol RÖ jelentése a fenti; és
Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R5C=O, R6R7NC=O, R8OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-, 1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal, HOCR5r8, NO2, R6OCH2, R6O, NH2 vagy r6r7N általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R5-R7 jelentése a fenti, és r8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
26. A 25. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol Z-t a 6/26 és a 7/26 képletlapon ábrázolt csoportok közül választjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
27. A 25. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-,
-256vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
28. Egy (XVI)-(XVIII) általános képletű vegyület alkalmazása szteroid receptor terápiát igénylő beteg kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, a képletben
R1-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy
R3C=O, OR3 vagy NR3R7 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és ahol R3 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR3 általános képletű csoport vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R3 jelentése a fenti, vagy R1 és R2, r2 és R3, r1 és R9, R13 és R11,R1 és R10 és/vagy R11 és R2 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR3 vagy NR3R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R3 és R7 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R^, r2, r10 és R11 nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;
• · • »* «*·· «···
-257 Y jelentése Ο, CHR3 vagy NR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fenti; és
Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R3C=O, R3R7NC=O, R3OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-, 1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal, HOCRÖR3, NO2i R3OCH2, R3O, NH2 vagy R3R7N általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R3-R7 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
30. Gyógyászati készítmény, amely egy (l)-(XV) általános képletű szteroid receptor moduláló vegyület hatásos mennyiségét, a képletben
R1 jelentése 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, F, Cl, Br atommal, nitrocsoporttal, nitrilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve és az R1 ·: r'
-258R3
R4-R6
R9 ésR10
R11-R15
SR2, heterociklusos csoport az (I) általános képletű vegyületekben szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R^ és R^3 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, CO2R2, COR2, CH2OH, SO2R2 vagy NR2R7 általános képletű csoport, ahol
R2 és R7 jelentése a fenti;
·: Γ' « · · · ♦··· «·«·
-259R13 jelentése hidrogénatom, OH, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 24 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoporttal, OR2 vagy -C=OR2 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (3,4-metiléndioxi)-fenilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, benzilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, OR17 vagy SR17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil- vagy perfluoralkilcsoport,
R2 jelentése a fenti;
r18 és r19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;
r20 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 4-7 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, előnyösen piridil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CN, NO2, N(CH3)2, COH csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, CF3 csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, OCF3 vagy SCH3 csoporttal lehet helyettesítve;
r21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
r30 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített benzilcsoport;
W jelentése O, CH2i NR2, OCHOH, CHOH, C=O, OC=O, O=CO,
NR2C=O, O=CNR2, NR2C=S, S=CNR2 vagy CHOC=OR2 általános
-260• · *· · · ·«· ·· · · • · · · · · · • · ··· · ··· • · · · · · · ···« ···· ·· ·* ·»♦ képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, kivéve, hogy amikor a (III) általános képletű vegyületekben W jelentése NH, CH2 vagy O, akkor
R11-R14 és R4 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, r9 és R1O mindegyike metilcsoport, és nem jelenthetnek egyetlen fluor, klór vagy bróm helyettesítőt, miközben a fennmaradó helyettesítők mindegyike hidrogénatom, amikor R3, R9 és R19 jelentése egyaránt metilcsoport, kivéve továbbá, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületekben W jelentése O vagy NH, akkor R3Rö és R11-R14 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, R9 és R1O jelentése egyaránt metilcsoport;
X jelentése CH2 vagy O;
ahol a hullámos vonal a (VII), (XI), (XII) és (XV) általános képletű vegyületekben olefinkötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet; és a pontozott vonal a szerkezetekben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, kivéve, ha a (II) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú gyűrűben a C3 és a C4 szénatomok között kettős kötés van jelen, akkor az R^-R^3 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot és R3, R9 és R19 mindegyike nem jelenthet metilcsoportot. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
31. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol az (l)-(XV) általános képletű vegyületek szteroid receptor modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
32. A 31. igénypont szerinti készítmény, ahol az (I), (II), (III), (IV), (IX) és (X) általános képletű vegyületek PR antagonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
33. A 31. igénypont szerinti készítmény, ahol az (V) és (VI) általános képletű vegyületek PR modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
-261
34. A 31. igénypont szerinti készítmény, ahol a (VII), (Vili), (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek PR agonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
35. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület ösztrogén receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
36. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület glükokortikoid receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
37. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület minerálkortikoid receptor agonista vagy antagonista. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
38. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény orális, topikális, intravénás, kúp alakjában történő vagy parenterális adagolásra alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
39. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 1 pg/kg testtömeg és kb. 500 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
40. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 10 pg/kg testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
41. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 20 pg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
42. A 30. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, • « · · · « ·
-262leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
43. Egy (l)-(XV) általános képletű vegyület alkalmazása szteroid receptor terápiát igénylő beteg kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, a képletben R1 jelentése 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, F, Cl, Br atommal, nitrocsoporttal, nitrilcsoporttal vagy formilcsoporttal lehet helyettesítve és az R1 heterociklusos csoport az (I) általános képletű vegyületekben szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula további részéhez;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
R4-R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
R9ésRl® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R9 és R10 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, • · • · ··· ♦ · · · • · · · · · ···· »··· ·· «· ··*
-263 amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy
NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
r11.r15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, CN, NO2,
NH2, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, OR2, SR2, CO2R2, COR2, CH2OH, SO2R2 vagy NR2R7 általános képletű csoport, ahol
R2 és R7 jelentése a fenti;
R16 jelentése hidrogénatom, OH, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, 24 szénatomszámú alkenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoporttal, OR2 vagy -C=OR2 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (3,4-metiléndioxi)-fenilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűtagú, heteroatomként egy vagy több nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, benzilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal lehet helyettesítve, OR17 vagy SR17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése 1-10 szénatomszámú alkil- vagy perfluoralkilcsoport,
R2 jelentése a fenti;
R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;
-264·* ** ·· * «· · *· «· • · « · · · · • · ·«« · »·« • · · · · · * ·«>· *·*· ·· ·· «··
R20 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 4-7 szénatomszámú cikloalkenilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, előnyösen piridil-, tienil- vagy furilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CN, NO2, N(CH3)2. COH csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, CF3 csoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, OCF3 vagy SCH3 csoporttal lehet helyettesítve;
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R30 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített benzilcsoport;
W jelentése O, CH2, NR2, OCHOH, CHOH, C=O, OC=O, O=CO,
NR2C=O, O=CNR2, NR2C=S, S=CNR2 vagy CHOC=OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, kivéve, hogy amikor a (III) általános képletű vegyületekben W jelentése NH, CH2 vagy O, akkor r11.r14 és R4 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, R3 és R13 mindegyike metilcsoport, és nem jelenthetnek egyetlen fluor, klór vagy bróm helyettesítőt, miközben a fennmaradó helyettesítők mindegyike hidrogénatom, amikor R3, R3 és R10 jelentése egyaránt metilcsoport, kivéve továbbá, hogy amikor a (IV) általános képletű vegyületekben W jelentése O vagy NH, akkor R3R3 és R11-R14 mindegyike nem jelenthet hidrogénatomot, amikor R3, R3 és R'l3 jelentése egyaránt metilcsoport;
X jelentése CH2 vagy 0;
ahol a hullámos vonal a (VII), (XI), (XII) és (XV) általános képletű vegyületekben olefinkötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet; és a pontozott vonal a szerkezetekben adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, kivéve, ha a (II) általános képletű vegyületekben a nitrogéntartalmú gyűrűben a C3 és a C4 szénatomok között kettős kötés van jelen, akkor az R11-R13 mindegyike nem • · · « · · · * » ··· · ··· • · · φ · · ·*♦· ·»«· «· ·· ·«J
-265 jelenthet hidrogénatomot és r3, r9 és R^3 mindegyike nem jelenthet metilcsoportot. (Elsőbbsége; 1994. december 22.)
44. A 43. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
45. Egy (XXII) vagy (XXXII) általános képletű vegyület, a képletben
Z jelentése 0, S vagy NR^ általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, R2C=0, R2c=S, r30C=0, R3SC=0, R3OC=S, R3SC=S vagy R3R4NC=O általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, R2C=0, R2C=S, r30C=0, r3sC=0,
R30C=S, R3SC=S vagy r3r4NC=O általános képletű csoport, ahol r2, r3 és R4 jelentése a fenti;
R6 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, I, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, hidroxi-metilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, OR2, SR2 általános képletű csoport, ahol ··»« ···» φ · · ϋ ·* ♦ ·
R7
R8 és R9 R10 R14
R15
-266R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy R8 és R9 együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR2 vagy NR2R7 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R2 jelentése a fenti és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, vagy allil-, fenil-, benzil- vagy heteroarilcsoport, amely adott esetben egy vagy több F, Cl, Br, CN vagy NO2 csoporttal lehet helyettesítve;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport, R2C=O, R2C=S, R3OC=O, R3SC=O, R3OC=S, R3SC=S vagy R3R4NC=O általános képletű csoport, ahol R2-R4 jelentése a fenti; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, R3O, HOCH2, R3OCH2 csoport, F, Cl, Br I, ciano-, R3R4N vagy perfluor-alkil-csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fenti; és jelentése F, Cl, Br, I atom, B(OR16)2, SnR^R^R^ vagy OSO2R20 általános képletű csoport, ahol R^3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, * · « * ·«
-267r17_r19 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, R2O vagy heteroarilcsoport, r20 jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-, perfluor-alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R2 jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
46. A 45. igénypont szerinti vegyület, amelyet a következő csoportok közül választunk: 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin; 9-fiuor-1,2-dihidro2,2,4-trimetil-5-kumarino-[3,4-f]kinolin; 8-fluor-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5kumarino[3,4-f]kinolin; 9-klór-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-kumarino[3,4-f]kinolin; 8etoxi-1,2-dihid ro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-pirido[5,6-g]kinolin; és 1,2,6,7tetrahidro-6-hidroxi-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
47. Eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy egy-edényes reakcióban egy (XXIII) általános képletű 6-halogén1,2-dihidro-N(1)-védett kinolin halogénatomját alkil-lítiummal kicseréljük, majd szerves boráttal reagáltatva és savval kezelve a megfelelő 6-bór-1,2-dihidro-N-1védett kinolint kapjuk;
(b) a 6-bór-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint egy R^Y általános képletű kapcsoló partnerrel palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében kapcsoljuk, és egy (XXIV) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk, a képletekben r1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril vagy heteroarilcsoport;
R2és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkil-, aril vagy heteroarilcsoport;
r4.r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-,
·. w ft * * * • · ··»» • ν' ··«
-268 alkinil-, aril-, heteroaril-, R^O, HOCH2, R^0CH2 általános képletű csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, r7r8n általános képletű vagy perfluoralkil-csoport, ahol
R7 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
r9 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése Br, Cl vagy I;
Y jelentése Cl, Br, I vagy OSO2CF3 csoport;
P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, r10c=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S vagy r11r12|\ic=0 általános képletű csoport, ahol r10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilvagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R11 ésR^2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
48. Eljárás a 47. igénypont szerinti 6-helyettesített 1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, a továbbiakban azzal jellemezve, hogy a 6-helyettesített-1,2dihidro-N-1 -védett kinolinról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő 6helyettesített-1,2-dihidrokinolint kapjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
-269*· ee ··*· ··*>·· · · « · ··· « ··· :· · · · « ?
»* 9*99 *· ··>
49. Eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy egy-edényes reakcióban egy (XXIII) általános képletű 6-halogén1,2-dihidro-N-1-védett-kinolin halogénatomját reakcióképes fémmel kicseréljük, majd szerves boráttal reagáltatva és savval kezelve a megfelelő 6-bór-1,2-dihidroN-1-védett kinolint kapjuk;
(b) a 6-bór-1,2-dihidro-N-1 -védett kinolint egy R9Y általános képletű kapcsoló partnerrel palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében kapcsoljuk, és (XXIV) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R4-R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R7O, HOCH2, R^0CH2 általános képletű csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R?R3N általános képletű csoport vagy perfluor-alkil-csoport, ahol
R/ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R9 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése Br, Cl vagy I;
Y jelentése Cl, Br, I vagy OSO2CF3 csoport; és
P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, r19C=0,
-270R10C=S, R11OC=O, r11SC=O, R11OC=S, R11SC=S vagy r11r12nc=O általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allilvagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége:
1994. december 22.)
50. A 49. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, amelyre a továbbiakban az is jellemző, hogy a 6-helyettesített1,2-dihidro-N-1 -védett kinolinról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő 6helyettesített-1,2-dihidrokinolint kapjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
51. A 49. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakcióképes fémet magnézium, cink és ezek kombinációi közül választjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
52. Eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1 -védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy egyedényes reakcióban egy (XXIII) általános képletű 6-halogén-1,2dihidro-N-1-védett kinolin halogénatomját alkil-lítiummal kicseréljük, majd szerves ónvegyülettel reagáltatva a megfelelő 6-sztannil-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapjuk;
(b) a 6-sztannil-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint egy R9Y általános képletű kapcsoló partnerrel palládiumkatalizátor jelenlétében kapcsoljuk, és (XXIV) ···· ····
-271 általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R4-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R7O, HOCH2, R7OCH2 általános képletű csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R7R3N általános képletű csoport vagy perfluor-alkil-csoport, ahol
R7 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R9 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport; X jelentése Br, Cl vagy I; Y jelentése Cl, Br, I vagy OSO2CF3 csoport; és P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, r10c=O, R1OC=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, RHSC=S vagy r11r12nc=0 általános képletű csoport, ahol
R1O jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allilvagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R^ésR12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége:
• ·· ·· · · ···· ····
-2721994. december 22.)
53. A 52. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, amelyre még az is jellemző, hogy a 6-helyettesített-1,2dihidro-N-1-védett kinolinról a védőcsoportot eltávolítjuk, és így a megfelelő 6helyettesített-1,2-dihidrokinolint kapjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
54. Eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy egyedényes reakcióban egy (XXIII) általános képletű 6-halogén-1,2dihidro-N-1-védett-kinolin halogénatomját reakcióképes fémmel kicseréljük, majd szerves ónvegyülettel reagáltatva a megfelelő 6-sztannil-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapjuk;
(b) a 6-sztannil-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint egy R®Y általános képletű kapcsoló partnerrel palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében kapcsoljuk, és (XXIV) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint kapunk, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R2 és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R4-R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R7O, HOCH2, R7OCH2 általános képletű csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R7r8n általános képletű csoport vagy perfluor-alkil-csoport, ahol
R7 és r8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
r9 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
-273 X jelentése Br, Cl vagy I;
Y jelentése Cl, Br, I vagy OSO2CF3 csoport; és
P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, R^3C=O, R10C=S, R11OC=O, R11SC=O, R11OC=S, R11SC=S vagy r11r12NC=0 általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allilvagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R11 ésRl2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége:
1994. december 22.)
55. Az 54. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, amelyre az is jellemző, hogy a 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1védett kinolinról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő 6-helyettesített-1,2dihidrokinolint kapjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
56. Az 54. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, ahol a reakcióképes fémet magnézium, cink és ezek kombinációi közül választjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
57. Eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1 -védett kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy 6-halogén-1,2-dihidro-N-1-védett kinolint egy R9Y általános képletű kapcsoló partnerrel palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében kapcsoljuk, és • ··· ···· ·· ····«·· • 9 9 •·· · ··· • · · · · ·· 99 · ·
-274(XXIV) általános képletű 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1 -védett kinolint kapunk, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R2ésR3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
r4.r6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R7O, HOCH2, R7OCH2 általános képletű csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R7R8N általános képletű csoport vagy perfluor-alkil-csoport, ahol
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
r9 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése Cl, Br, I vagy OSO2CF3 csoport;
Y jelentése B(OR10)3 vagy SnR^R^2Rl3 általános képletű csoport, ahol
R1O jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és
R11-R13 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és
P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, Rl4c=O, R14C=S, R15OC=O, r15sC=0, R15oC=S, R15SC=S vagy r18r18NC=O általános képletű csoport, ahol
R^4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben » · · ·· · · • ···
-275 helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil, aril- vagy heteroarilcsoport, és
Rl5ésRl6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december
22.)
58. Az 57. igénypont szerinti eljárás 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolin előállítására, amelyre az is jellemző, hogy a 6-helyettesített-1,2-dihidro-N-1-védett kinolinról a védőcsoportot eltávolítjuk, és a megfelelő 6-helyettesített-1,2dihidrokinolint kapjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
59. Eljárás nitro-benzokumarin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy 2-halogén-5-nitro-benzoesav-származékot egy (XXV) általános képletű 2-metoxi-fenil-bórsavval palládiumkatalizátor és bázis jelenlétében kapcsolunk, így egy (XXVI) általános képletű biaril-karboxilátot kapunk, és (b) egy egyedényes reakcióban egymást követően a biaril-karboxilátot a megfelelő nitrobenzokumarinná ciklizáljuk oly módon, hogy a biaril-karboxilát védőcsoportját eltávolítjuk, ekkor biarilkarbonsav képződik, a biarilkarbonsavat a megfelelő biarilkarbonsav-kloriddá alakítjuk, majd a biaril-karbonsav-kloridot Lewis sav jelenlétében ciklizáljuk, így a (XXVII) általános képletű nitro-benzokumarint kapjuk, a képletben
R1-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, CN, CF3, 14 szénatomszámú alkil vagy OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és
X jelentése OR8 vagy NR8R3 általános képletű csoport, amelyben
R8 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil vagy adott esetben helyettesített • · · · · · · • · ··· · 9· • · · · 9 9 ··*· «··· ·* «« «·
-276allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
60. Az 59. igénypont szerinti eljárás, amelyre még az is jellemző, hogy a nitro-benzokumarint a megfelelő aminobenzokumarinná redukáljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
61. A 60. igénypont szerinti eljárás, amelyre még az is jellemző, hogy az amino-benzokumarint egy (XXVIII) általános képletű, adott esetben helyettesített allilvegyülettel reagáltatjuk, így (XXIX) általános képletű kumarino[3,4-f]kinolint kapunk, a képletben
R1-R9 jelentése a 63. igénypontban megadott, és
R1® jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport, és
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
62. A 61. igénypont szerinti eljárás, amelyre az is jellemző, hogy a kumarino[3,4-f]kinolint szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, majd redukáljuk, így (XXX) általános képletű 5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk, a képletben
R1-R12 jelentése a fenti, és
R13 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomszámú alkilcsoport, OH,
OR14 vagy SR^4 általános képletű csoport, ahol R^4 jelentése 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, öttagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CH3 vagy CF3 csoporttal helyettesített, hattagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal vagy metilcsoporttal helyettesített, vagy arilcsoport, amely adott esetben hidrogén-,
-277F, Cl, Br atommal, OR^3 vagy N(R^3)2 általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben
R^3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
63. Eljárás 5H-kromeno[3,4-f]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kumarino[3,4-f]kinolint szerves fémvegyülettel reagáltatunk, majd dehidratálunk, így (XXXI) általános képletű 5H-kromeno[3,4-f]kinolint kapunk, a képletben
R1-R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, F, Cl, Br, CN, CF3, 14 szénatomszámú alkilcsoport vagy OR7 általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése OR3 vagy NR3R9 általános képletű csoport, ahol
R3 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;
R1O jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport,
RHésRl2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomszámú alkilcsoport, OH,
OR14 vagy SR14 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, öttagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CH3 vagy CF3 csoporttal helyettesített, hattagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl Br atommal vagy CH3 csoporttal helyettesített, vagy arilcsoport, amely adott esetben
-278hidrogénatommal, F, Cl, Br atommal, OR^3 vagy N(Rl5)2 általános képletű csoporttal helyettesített, ahol
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és a hullámos vonal azt jelenti, hogy az R^3 csoport az olefinkötés szénatomjához cisz vagy transz-helyzetben kapcsolódhat. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
64. Eljárás egy vagy több szteroid receptor jelenlétének mintában történő meghatározására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet az egy vagy több ismeretlen szteroid receptort tartalmazó mintával kombinálunk, és meghatározzuk, hogy a fenti vegyület kötődik-e a mintában levő receptorhoz. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
65. Egy ligandum-szteroid receptor komplex, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületnek egy szteroid receptorhoz történő kötődése révén képződik. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
66. Eljárás szteroid receptorok tisztítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet egy szteroid receptorokat tartalmazó mintával kombinálunk, hagyjuk a fenti vegyületet a szteroid receptorokhoz kötődni, majd elkülönítjük a vegyület és a szteroid receptorok összekapcsolódott kombinációját.
HU9702305A 1994-12-22 1995-12-13 Szteroid receptor modulátor kinolin- és kondenzált kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT78117A (hu)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352994A 1994-12-22 1994-12-22
US08/463,231 US5688808A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/462,643 US5696130A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,360 US5693646A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,556 US5696133A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,546 US5693647A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/464,541 US5688810A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods
US08/465,429 US5696127A (en) 1994-12-22 1995-06-05 Steroid receptor modulator compounds and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT78117A true HUT78117A (hu) 1999-11-29

Family

ID=27575415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702305A HUT78117A (hu) 1994-12-22 1995-12-13 Szteroid receptor modulátor kinolin- és kondenzált kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
EP (7) EP1043326A1 (hu)
JP (2) JPH10510840A (hu)
CN (2) CN1626534A (hu)
AT (2) ATE252560T1 (hu)
AU (1) AU717251B2 (hu)
BR (1) BR9510486A (hu)
CA (1) CA2208347A1 (hu)
CZ (1) CZ176197A3 (hu)
DE (2) DE69531998T2 (hu)
DK (1) DK0800519T3 (hu)
ES (1) ES2208699T3 (hu)
HU (1) HUT78117A (hu)
NO (5) NO310617B1 (hu)
NZ (1) NZ300739A (hu)
PT (1) PT800519E (hu)
RU (1) RU2191774C2 (hu)
WO (1) WO1996019458A2 (hu)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2168650T3 (es) * 1996-06-27 2002-06-16 Ligand Pharm Inc Compuestos y metodos moduladores de receptores de androgenos.
US6017924A (en) 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AUPO427196A0 (en) * 1996-12-19 1997-01-23 University Of Sydney, The A method for preventing or controlling cataract
WO1998027986A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Zymogenetics, Inc. Treatment agents and methods for treating type ii diabetes and symptoms of type ii diabetes
US6291442B1 (en) 1998-02-03 2001-09-18 The General Hospital Corporation Pharmacological modulators of voltage-gated potassium ion channels
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
US6380207B2 (en) * 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
PL193323B1 (pl) * 1998-02-13 2007-02-28 Abbott Lab Glukokortykoido-selektywne benzopirano[3,4-f]chinoliny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US6001846A (en) * 1998-02-17 1999-12-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093825A (en) * 1998-05-27 2000-07-25 American Home Products Methods for preparation of 1,2-dihydroquinolines
US6093826A (en) * 1998-06-08 2000-07-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Process for the preparation of C(5)-substituted 1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f] quinolines
CA2334545A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
BR0010213A (pt) * 1999-05-04 2002-02-19 American Home Prod Derivados de ciclocarbamato como moduladores de receptor de progesterona
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
CN1131856C (zh) * 1999-05-04 2003-12-24 美国家庭用品有限公司 作为黄体酮受体调节剂的环硫代氨基甲酸酯衍生物
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
WO2000066560A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
CA2371273A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
MXPA02002032A (es) 1999-08-27 2003-05-19 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos.
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EA007854B1 (ru) * 1999-08-31 2007-02-27 Шеринг Акциенгезельшафт Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве средств лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений
JP2003529545A (ja) 1999-09-14 2003-10-07 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された薬理学的プロファイルを有するｒｘｒモジュレーター
ATE350036T1 (de) 1999-10-14 2007-01-15 Kaken Pharma Co Ltd Tetrahydroquinolin-derivate
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
NZ523802A (en) * 2000-06-28 2005-11-25 Bristol Myers Squibb Co Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function
DE60114850T2 (de) * 2000-08-23 2006-05-24 Akzo Nobel N.V. 10-aryl-11h-benzo[b]fluoren-derivate und analoga als östrogene mittel
WO2002022585A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Composes de tetrahydroquinoline
UA78686C2 (en) * 2000-09-19 2007-04-25 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones
US7026484B2 (en) * 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US6608216B2 (en) 2001-06-29 2003-08-19 Abbott Laboratories Process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
WO2003002548A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Abbott Laboratories A process for the preparation of chiral glucocorticoid receptor agents
ATE319451T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Akzo Nobel Nv Tetrahydrochinolin-derivate
JP2003073374A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２環性芳香族アミン誘導体
TW200301107A (en) * 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
US6960581B2 (en) 2002-01-14 2005-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
TW200304371A (en) 2002-02-22 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Substituted 10-ary1-11H-benzo [b] fluorenes and 7-ary1-5, 6-dihydro-benz [a] anthracenes for selective effects on estrogen receptors
JP5113979B2 (ja) 2002-02-28 2013-01-09 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 複数置換の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子及びその使用方法
US7250442B2 (en) 2002-03-15 2007-07-31 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP1501835A2 (en) * 2002-04-26 2005-02-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60322713D1 (de) * 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
KR20050057086A (ko) 2002-08-28 2005-06-16 홀리스-에덴 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 치료적 처치 방법
HK1055058A2 (en) 2002-10-11 2003-12-05 Ligand Pharm Inc 5-CYCLOALKENYL 5H-CHROMENO[3,4-f]QUINOLINE DERIVATIVES AS SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATOR COMPOUNDS
DE20301728U1 (de) 2002-10-11 2004-03-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen
JP2006504736A (ja) * 2002-10-11 2006-02-09 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的プロゲステロンレセプター調節化合物としての５−（１’，１’−シクロアルキル／アルケニル）メチリデン１，２−ジヒドロ−５Ｈ−クロメノ［３，４−ｆ］キノリン
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
JP2006521344A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症および肥満の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としての１，２，４−置換１，２，３，４−テトラヒドロ−および１，２−ジヒドロ−キノリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
MXPA06001751A (es) 2003-08-22 2006-05-12 Ligand Pharm Inc Derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compuestos moduladores de receptor de androgeno.
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005282554A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Wyeth 6H-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents
PE20060776A1 (es) 2004-12-27 2006-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
AU2006259474B2 (en) 2005-06-17 2011-10-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
BRPI0615892A2 (pt) * 2005-09-14 2011-05-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. composto, composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, modulador de receptor de glicocorticóide, e método de prevenção ou tratamento de uma doença associada a receptor de glicocorticóide
US20090203725A1 (en) * 2005-12-21 2009-08-13 Cornelis Arjan Van Oeveren Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
WO2008059867A1 (fr) 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé de 1,2-dihydroquinoline comprenant en tant que substituants un groupe alkyle inférieur-carbonyloxy (à substitution phényle ou substitution hétérocyclique) et un groupe phényle lié par un ester
KR20090097908A (ko) 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2008111632A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ２，２，４－トリメチル－６－フェニル－１，２－ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2009103007A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid hormone receptor modulator compounds and methods
KR20110010634A (ko) * 2008-05-12 2011-02-01 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 치환 옥시기를 가지는 2,2,4-트리메틸-6-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린 유도체를 포함하는 글루코코르티코이드 수용체 작용제
EP2130831A1 (en) 2008-06-06 2009-12-09 InterMed Discovery GmbH CDC25 inhibitors
KR20110020902A (ko) 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US8729097B2 (en) 2008-10-06 2014-05-20 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders
CN103613538B (zh) * 2013-11-22 2015-05-20 山东斯递尔化工科技有限公司 一种2,2,4-三甲基-1,2-二氢化喹啉聚合体的催化合成工艺
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CA2977591A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors
CN107530339B (zh) 2015-03-30 2021-03-16 科赛普特治疗学股份有限公司 糖皮质激素受体拮抗剂联合糖皮质激素用于治疗肾上腺功能不全
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
ES2861524T3 (es) 2016-01-19 2021-10-06 Corcept Therapeutics Inc Diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing Ectópico
CN106397317B (zh) * 2016-09-26 2019-03-22 天津师范大学 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用
EP3641780A4 (en) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
CN107805248A (zh) * 2017-11-01 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种含有苯并咪唑结构的衍生物及其制备方法和有机电致发光器件
CN111499607B (zh) * 2019-01-30 2022-04-19 哈尔滨工业大学（深圳） 一种六元芳基内酯或六元芳基内酰胺化合物的制备方法
AU2021400069A1 (en) 2020-12-18 2023-07-06 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635941A (en) * 1969-04-01 1972-01-18 Eastman Kodak Co Disperse mono azo dyes containing an acylamidotetrahydroquinoline group
GB1379387A (en) * 1970-12-11 1975-01-02 Agfa Gevaert Photoconductive recording materials
US3907507A (en) * 1971-04-26 1975-09-23 Heliodoro Monroy Rivera Novel apparatus for the obtention of substituted 1,2-dihydroquinolines
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE69133471T2 (de) * 1990-11-30 2006-05-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azolderivate und ihre Verwendung als Inhibitoren von Superoxidradikalen
JPH04316557A (ja) * 1991-04-16 1992-11-06 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−アリール環状アントラニル酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0800519A1 (en) 1997-10-15
DE69531998T2 (de) 2004-07-22
NO972591D0 (no) 1997-06-06
NO972591L (no) 1997-08-14
WO1996019458A3 (en) 1996-12-12
ES2208699T3 (es) 2004-06-16
NO310617B1 (no) 2001-07-30
CN1175247A (zh) 1998-03-04
PT800519E (pt) 2004-03-31
EP1382597A3 (en) 2004-04-07
NO20003550D0 (no) 2000-07-10
EP1041066A1 (en) 2000-10-04
DE69533180T2 (de) 2005-07-14
EP1043315A1 (en) 2000-10-11
NO20003551L (no) 1997-08-14
NO20003534D0 (no) 2000-07-07
NO20003552L (no) 1997-08-14
ATE252560T1 (de) 2003-11-15
NZ300739A (en) 2000-05-26
NO313049B1 (no) 2002-08-05
RU2191774C2 (ru) 2002-10-27
AU717251B2 (en) 2000-03-23
DE69531998D1 (de) 2003-11-27
NO20003534L (no) 1997-08-14
JPH10510840A (ja) 1998-10-20
NO20003552D0 (no) 2000-07-10
NO20003550L (no) 1997-08-14
EP1043325A1 (en) 2000-10-11
CN1172917C (zh) 2004-10-27
EP1382597A2 (en) 2004-01-21
CN1626534A (zh) 2005-06-15
AU4597796A (en) 1996-07-10
JP2007217418A (ja) 2007-08-30
CZ176197A3 (cs) 1998-09-16
CA2208347A1 (en) 1996-06-27
DE69533180D1 (de) 2004-07-22
NO312162B1 (no) 2002-04-02
WO1996019458A2 (en) 1996-06-27
DK0800519T3 (da) 2004-03-01
EP1043326A1 (en) 2000-10-11
NO312098B1 (no) 2002-03-18
EP0800519B1 (en) 2003-10-22
NO20003551D0 (no) 2000-07-10
EP1043325B1 (en) 2004-06-16
BR9510486A (pt) 1998-06-02
ATE269336T1 (de) 2004-07-15
EP1041071A1 (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT78117A (hu) Szteroid receptor modulátor kinolin- és kondenzált kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100546740B1 (ko) 스테로이드 수용체 변조제 화합물 및 방법
US6696459B1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
AU2016279330B2 (en) Piperidine derivative and preparation method and pharmaceutical use thereof
JP2003508387A (ja) 二環式アンドロゲンおよびプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および方法
JP2000513362A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター化合物及び方法
CA2501834A1 (en) 5-substituted 7,9-difluoro-5h-chromeno[3,4-f]quinoline compounds as selective progesterone receptor modulators
AU762398B2 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods
KR100470192B1 (ko) 안드로겐수용체변조제화합물및방법
HUT78121A (hu) Androgén receptor modulátor kondenzált kinolin- és indolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2003248406A1 (en) Steroid receptor modulator compounds and methods

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal