HUT78121A

HUT78121A - Androgén receptor modulátor kondenzált kinolin- és indolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT78121A
Application number: HU9901914A
Authority: HU
Inventors: Robert J. Davis; James E. Edwards; Luc J. Farmer; Mark E. Goldman; Lawrence G. Hamann; Todd K. Jones; Charlotte L.F. Pooley; Christopher M. Tegley; Sarah J. West; David T. Winn; Lin Zhi
Original assignee: Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1995-12-13
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 1999-12-28

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/16096

A jelen találmány olyan nem-szteroid vegyületekre, amelyek androgén receptor modulátorok (azaz agonisták és antagonisták), és ilyen vegyületek előállítási eljárására és alkalmazására vonatkozik.

Az intracelluláris receptorok (IR-ek) a szerkezetileg-rokon genetikai regulátorok egyik csoportját alkotják, ezeket a tudósok ligandum függő transzkripciós faktorokénak nevezték el [R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)]. A szteroid receptorok, ezen belül a progeszteron receptor (PR), az androgén receptor (AR), az ösztrogén receptor (ER), a glükokortikoid receptor (GR) és a minerálkortikoid receptor (MR) az IR-ek egy alcsoportját alkotják. A gén ilyen faktorokkal történő szabályozásához mind magára az IR-re, mind a megfelelő ligandumra szükség van, amely szelektíven, a géntranszkripciót befolyásoló módon képes az IR-hez kötődni.

Az IR-ek ligandumai többek között kis molekulatömegű természetes molekulák, ilyenek a progeszteron, ösztrogén és tesztoszteron hormonok, valamint a vegyületek szintetikus származékai, például a medroxi-progeszteron-acetát, a dietil-sztilbösztrol és a 19-nortesztoszteron. Ezek a ligandumok, ha a sejtet körülvevő folyadékban jelen vannak, passzív diffúzió révén átjutnak a külső

-3• · · • · ···· *· sejtmembránon, és a specifikus IR fehérjékhez kötődve ligandum/receptor komplexet hoznak létre. Ez a komplex azután áttevődik a sejtmagra, ahol egy, a sejt DNS-ében jelenlevő specifikus génhez vagy génekhez kötődik. A DNS-hez kötődés után a komplex a gén által kódolt fehérje termelését modulálja. Ebben a tekintetben egy olyan vegyületet, amely az IR-en kötődik és a természetes ligandum hatását utánozza, agonistá-nak, míg egy olyan vegyületet, amely a természetes ligandum hatását gátolja, antagonistá-nak nevezünk.

A szteroid receptorok ligandumjairól ismert, hogy fontos szerepet játszanak mind a nők, mind a férfiak egészségében. Például a természetes női ligandumot, a progeszteront, valamint szintetikus analógjaként például a norgesztrelt (18homonoretiszteront) és a noretiszteront (17cc-etinil-19-nortesztoszteront) születésszabályozási készítményekben, jellemzően női hormon ösztrogénnel vagy szintetikus ösztrogén analógokkal kombinálva mind a PR, mind az ER hatékony modulátoraként használják. Másrészt a PR antagonistái potenciálisan krónikus rendellenességek, így bizonyos hormonfüggő mell-, petefészek- és méhrák kezelésére, és nem-rosszindulatú, a nők terméketlenségének fő okát képező állapotok, így méhfibroidok és endometriózis kezelésére alkalmazhatók. Hasonlóképpen az AR antagonisták, így a ciproteron-acetát és a flutamid a prosztata hiperplázia és rák kezelésében bizonyult használhatónak.

A szteroid receptorok ismert modulátorainak hatékonyságát gyakran csökkenti a nemkívánt mellékhatás profil, különösen hosszú ideig tartó adagolás esetén. Például a progeszteron és ösztrogén agonisták, így a norgesztrel és dietiistilbösztrol hatékonyságát női fogamzásgátló szerként való felhasználás esetén az ilyen szereket szedő nőnél a mellrák és a szívbetegség megnövekedett rizikójával kell összevetni. Hasonlóképpen, a progeszteron antagonista mifepriszton (RU486), ha krónikus indikációk, így méhfibroidok, endometriózis és bizonyos hormon-függő rákos megbetegedések esetében kerül adagolásra, a saját GR antagonistakénti kereszt-reakcióképessége következtében a betegben a homeosztatikus egyensúly felbomlásához vezethet. Következésképpen az olyan vegyületek azonosítása, amelyek egy vagy több szteroid receptorral szemben jó specifitással bírnak, azonban amelyek más szteroid vagy intracelluláris receptorral szemben nem vagy • · • I

-4 csak kis mértékben mutatnak kereszt-reaktivitást, nagy jelentőséggel bírnak férfi és női hormon-válasz betegségek kezelésében.

Olyan kinolin analógokat, amelyek indén- vagy fluorén molekularészt tartalmazó szomszédos többgyűrűs rendszert vagy többgyűrűs heterociklusos rendszert foglalnak magukban, amelyekhez nemionos jellegű helyettesítők kapcsolódnak, fotokonduktív redukálószerként, stabilizátorként, lézerfestékként és antioxidánsként írtak le. Ld. például a 3 798 031, 3 830 647, 3 832 171, 3 928 686, 3 979 394, 4 943 502 és az 5 147 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, az 555 119 számú szovjetúnióbeli szabadalmi leírást; R. L. Atkins és D. E. Bliss, Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties, 43. J. Org. Chem., 1975 (1978), E. R. Bissell és munkatársai, Synthesis and Chemistry of 7-Amíno-4-(trilfuoromethyl)-coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives, 45 J. Org. Chem., 2283 (1980) és G. N. Gromova és K. B. Piotrovszkii, Relatíve Volatility of Stabilizers fór Polymer Materials 43 Khim. Promst., 97 (Moscow, 1967). Azonban ezen vegyületek esetében semmilyen biológiai hatásról nem számoltak be.

A jelen találmány szteroid receptorok által közvetített eljárások modulálására alkalmas vegyületekre, gyógyászati készítményekre és eljárásokra vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgyát nem-szteroid vegyületek és készítmények, amelyek az AR szteroid receptor nagy affinitású, nagy specifitású agonistái, részleges agonistái és antagonistái, valamint olyan vegyületek alkotják, amelyek ezen receptorral szemben kombinált hatással rendelkeznek. Emellett eljárásokat bocsátunk rendelkezésre ilyen vegyületek és gyógyászati készítmények, valamint a szintézisükhöz használt fontos közbenső termékek előállítására is.

A találmányra jellemző ezen és különféle más előnyökre és újdonsággal kapcsolatos vonásokra különösen a csatolt igénypontokban mutatunk rá. Azonban a találmánynak, a találmány előnyeinek és az alkalmazásával elért céloknak jobb megértése érdekében a kísérő rajzokra és leírt anyagra utalunk, amelyben a találmány előnyös foganatosítási módjait mutatjuk be és írjuk le.

-5A leírásban a következő fogalmak az alábbiakban megadott jelentéssel bírnak, kivéve ha kifejezetten másképpen határozzuk meg azokat. Továbbá, a hasonló szerkezetű, azonban különböző helyettesítőket tartalmazó vegyületek elnevezésében a következetesség fenntartása miatt az itt leírt vegyületeket az alábbi általános elvnek megfelelően nevezzük el. Az ilyen vegyületeken levő szubsztituensek helyzetének számozási rendszerét is megadjuk.

Az alkil-, alkenil-, alkinil- és allilcsoport egyenesláncú, elágazóláncú, gyűrűs, telített és/vagy telítetlen szerkezeteket és ezek kombinációját jelenti.

Az arilcsoport adott esetben helyettesített aromás, ezen belül poliaromás gyűrűre utal.

A heteroaril adott esetben helyettesített öttagú heterociklusos, ezen belül policiklusos gyűrűket jelent, amelyek egy vagy több, a szén, oxigén, nitrogén és kén közül választott heteroatomot tartalmaznak, vagy hattagú heterogyűrűket, ezen belül policiklusos gyűrűket jelent, amelyek egy vagy több szén- és nitrogénatomot tartalmaznak.

Egy kinolint az (a) szerkezet határoz meg, amely benzollal kondenzált piridinként is felfogható. A (4), (5), (13), (79), (83) és (86) általános képletű vegyületeket kinolinként nevezzük el.

Egy 8-piranono[5,6-g]kinolint a (b) szerkezet határoz meg. Az (57) (Z=O), (60) (Z=O), (63) (Z=O), (69) (Z=O), (73) (Z=O), (28A) (Z=O), (33A), (34A), (37A) (X=O), (38A) (X=O), (40A) (X=O), (41 A) (X=O), (45A), (65A) (X=O) és (67A) (X=O) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 8-piranono[5,6gjkinolinoknak nevezzük.

Egy 10-izokumarino[4,3-g]kinolint a (c) szerkezet határoz meg. Az (57) (R2_=R3=benzo, Z=O), (60) (R²=R³ benzo, Z=O) és a (63) (R²=R³=benzo, Z=O) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10-izokumarino-[4,3gjkinolinoknak nevezzük.

Egy 10-izokinolino[4,3-g]kinolint a (d) szerkezet határoz meg. Az (57) (R²=R³=benzo, Z=NH), (60) (R²=R³=benzo, Z=NH) és a (63) (R²=R³=benzo, Z=NH) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10-izokinolino[4,3gjkinolinoknak nevezzük.

.· .· ···· ····

-6Egy 8-piridono[5,6-g]kinolint az (e) szerkezet határoz meg. Az (57) (Z=N), (60) (Z=N), (63) (Z=N), (69) (Z=N), (73) (Z=N), (28A) (Z=N), (37A) (X=N), (38A) (X=N), (40A) (X=N), (41A) (X=N), (47A), (53A), (62A), (63A); (65A) (X=N), (67A) (X=N), (70A), (72A), (74A), (79A), (80A), (81A) és a (84A) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 8-piridono[5,6-g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 10H-izokromeno[4,3-g]kinolint az (f) szerkezet határoz meg. A (61) (R²=R⁸=benzo, Z=O) és a (62) (R²=R⁸-benzo, Z=O) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10H-izokromeno[4,3-g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 8H-pirano[3,2-g]kinolint a (g) szerkezet határoz meg. A (61) (Z=O) és a (62) (Z=O) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 8H-pirano[3,2gjkinolinoknak nevezzük.

Egy 10-tioizokinolino[4,3-g]kinolint a (h) szerkezet határoz meg. Az (58) (R²=R3=benzo, Z=NH) és a (76) (R²=R²=benzo, Z=NH) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 10-tioizokinolino[4,3-g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 9-pirido[3,2-g]kinolint az (i) szerkezet határoz meg. A (71) (Z=N) és a (75) (Z=N) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 9-pirido[3,2g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 8-tiopiranono[5,6-g]kinolint a (j) szerkezet határoz meg. Az (58) (Z=O), (76) (Z=O) és a (29A) (Z=O) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 8-tiopiranono[5,6-g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 6-piridono[5,6-g]kinolint a (k) szerkezet határoz meg. A (70) (Z=N) és a (74) (Z=N) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 6-piridono[5,6gjkinolinoknak nevezzük.

Egy 9-tiopiran-8-ono[5,6-g]kinolint az (I) szerkezet határoz meg. Az (57) (Z=S), (28A) (Z=S), (37A) (X=S), (38A) (X=S), (40A) (X=S), (41A) (X=S), (65A) (X=S) és a (67A) (X=S) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 9tiopiran-8-ono[3,2-g]kinolinoknak nevezzük.

Egy 7-piridono[5,6-f]indolint az (m) szerkezet határoz meg. A (49A), (50A), (57A) és a (83A) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületeket 7piridono[5,6-f]indolinoknak nevezzük.

-7·

A jelen találmány szerinti vegyületek (l)-(lll) vagy (X) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a képletekben jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 3-4 szénatomszámú cikloaikilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, 24 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport; jelentése hidrogénatom; jelentése metilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkinilvagy alkenilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Br, Cl, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, CF₂OR²⁵, CH2OR²⁵ vagy CCI2OR²⁵ általános képletü csoport, ahol R²⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport (előnyösen furilcsoport), kivéve, hogy R²⁴ jelentése nem lehet metilcsoport, amikor Z jelentése 0, R²², R²³, R²⁶ és R²⁹ o 77 oo mindegyike hidrogénatomot, és R , R és R mindegyike metilcsoportot jelent;

jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy allilcsoport;

jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fluor-alkil-csoport; értéke 0 vagy 1;

jelentése O; jelentése O vagy S;

R³, R²¹ és R²²

R⁴, R¹¹ és R¹⁴R⁹ és R¹⁰ és R

R³² és R³³ ···

-8Z jelentése Ο, S, NR² vagy NCOR² általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva;

W jelentése OC=O, NC=O, NC=S vagy OCHOH.

Előnyösen a (I), (II), (III) és (X) általános képletű vegyületek AR modulátorok (azaz AR agonisták és antagonisták). Előnyösebben a (I), (II) és (X) általános képletű vegyületek AR antagonisták.

A jelen találmány gyógyászati készítményt is rendelkezésre bocsát, amely egy (IV)-(VI) általános képletű AR moduláló vegyületet hatásos mennyiségben, a képletekben r1-r3 j_e|_entése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy

R5c=O, OR⁸ vagy NR⁸R⁷ általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és

R⁸ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

r9-R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

r1 1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR® általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R⁸ jelentése

-9a fenti, vagy és R², r2 és R³, R1 és R³, R1 θ és R11, R1 és R1θ és/vagy R^ és R² együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR³ vagy NR³R⁷általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R³ és R⁷ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R1, R², r10 és R1 1 nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;

Y jelentése O, CHR³ vagy NR³ általános képletű csoport, ahol R³ jelentése a fenti; és

Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono- és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R³C=O, R³R⁷NC=O,

R³OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-,

1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal, HOCRSR⁸, NO2, R³OCH2, R⁶O, NH₂ vagy R³R⁷N általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R³-R⁷ jelentése a fenti, és R³jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

Az előnyös Z csoportok többek között a 6/20 és 7/20 képletlapon szereplők, a képletekben a szaggatott vonal a nitrogéntartalmú gyűrű előnyös kapcsolódási módjára utal.

A jelen találmány továbbá szteroid receptorok által közvetített folyamatok modulálására alkalmas eljárást is rendelkezésre bocsát, amely abban áll, hogy egy betegnek egy (IV)-(VI) általános képlettel jellemezhető vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, a képletekben R1-R11 jelentése a fenti.

-10.· .· ··· ........... ·..·.:..

Egy előnyös aspektus szerint a jelen találmány tárgyát gyógyászati készítmény képezi, amely egy (l)-(lll) vagy (X) általános képletű, szteroid receptor moduláló vegyületet hatásos mennyiségben, a képletekben

R^J

R²¹ és R²²

R⁴, R¹¹ és R

R⁹ és R¹' r-,23

R²⁶

R²⁷ és R²⁸

R³² és R³³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 3-4 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, 24 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;

jelentése hidrogénatom;

jelentése metilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Br, Cl, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, CF₂OR²⁵, CH2OR²⁵ vagy CCI2OR²⁵ általános képletű csoport, ahol R²⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport (előnyösen furilcsoport), kivéve, hogy R²⁴ jelentése nem lehet metilcsoport, amikor Z jelentése 0, R²², R²³, R²⁶ és R²⁹ ο 97 7ft mindegyike hidrogénatomot, és R , R és R mindegyike metilcsoportot jelent;

jelentése O;

jelentése O vagy S;

• · ··<·

- 11 Z jelentése Ο, S, NR² vagy NCOR² általános képletű csoport, ahol

W jelentése OC=O, NC=O, NC=S vagy OCHOH;

és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

Egy további előnyös aspektusnak megfelelően a jelen találmány egy a szteroid receptorok által közvetített folyamatok modulálására alkalmas eljárást bocsát rendelkezésre, amely abban áll, hogy a betegnek az (l)-(lll) vagy (X) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, a képletekben R¹-R³⁵, W, X, Y és Z jelentése a fentebb az (l)-(lll) és (X) általános képletekre a jelen találmány szerinti előnyös gyógyászati készítményekkel kapcsolatban megadott.

A jelen találmány szerinti bármely vegyület előállítható gyógyászatilag elfogadható só formájában, hogy különféle gyógyászati készítménybe foglalható legyen. A leírásban a gyógyászatilag elfogadható sók többek között, de nem kizárólag, a következők: hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, hidrogén-fluoriddal, kénsavval, citromsavval, maleinsavval, ecetsavval, tejsavval, nikotinsavval, borostyánkősavval, oxálsavval, foszforsavval, malonsavval, fenil-ecetsavval, sztearinsavval, piridinnel, dietil-aminnal, nikotinamiddal, hangyasavval, káliummal, kalciummal, magnéziummal, cinkkel, lítiummal, fahéjsavval, metil-aminnal, metánszulfonsavval, pikrinsavval, borkősavval, trietilaminnal, dimetil-aminnal és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal képezett sók. További gyógyászatilag elfogadható sók a szakemberek számára ismertek.

A jelen találmány szerinti AR agonista, részleges agonista és antagonista vegyületek akne, a férfiak foltos kopaszodásának kezelésére, férfi hormonhelyettesítő terápiában, legyengítő betegségek, rendellenes szőrösség kezelésére, vérképzödés stimulálására, csökkent ivarmirígy működés, prosztata hiperplázia, különféle hormon-függő rákos megbetegedések, többek között, korlátozás nélkül, prosztata- és mellrák kezelésére és anabolikus szerként alkalmazhatók.

szalicilsavval, piperazinnal, nátriummal, ammóniával, karbamiddal,

- 12 A szakember számára nyilvánvaló, hogy míg a jelen találmány szerinti vegyületeket jellemzően szelektív agonistaként, részleges agonistaként vagy antagonistaként alkalmazzuk, lehetnek olyan helyzetek, amelyekben egy vegyes szteroid receptor profillal rendelkező vegyület lenne előnyös. Például egy PR agonista (azaz progesztin) női fogamzásgátlóként való alkalmazása gyakran nemkívánt mellékhatásokhoz, így megnövekedett vízvisszatartáshoz és akne kifejlődéséhez vezet. Ekkor egy olyan, főként PR agonista vegyület alkalmazása bizonyulhat eredményesnek, amely bizonyos AR és MR moduláló hatást is kifejt Közelebbről, a vegyes MR hatások lennének alkalmasak a test vízegyensúlyának szabályozására, míg az AR hatások az akne megjelenésének szabályozásában segítenének.

Továbbá, a szakember számára az is világos, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek, ezen belül az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és formulák, a kombinációs terápiák széles körében használhatók a fentebb említett állapotok és betegségek kezelésére. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek más hormonokkal és más terápiákkal, többek között, korlátozás nélkül, kemoterápiás szerekkel, így citosztatikus és citotoxikus szerekkel, immunológiai módosítókkal, így interferonokkal, interleukinokkal, növekedési hormonokkal és más citokinokkal, hormon terápiákkal, sebészeti és sugárterápiával használhatók kombinációban.

A jelen találmány szerinti AR modulátor vegyületek (azaz agonista és antagonista) vegyületek képviselői többek között az alábbiak: 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-6-(metoxi-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (237. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (238. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4trimetil-10-izokumarino[4,3-gjkinolin (239. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10izokinolono[4,3-g]kinolin (240. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8piridono[5,6-g]kinolin (241. vegyület); 1,2-dihidro-10-hidroxi-2,2,4-trimetil-10Hizokromeno[4,3-g]kinolin (242. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8Hpirano[3,2-g]kinolin (243. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-10izokinolono[4,3-g]kinolin (244. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-tioizokinolono[4,3-g]kinolin (245. vegyület); (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-10• -· *»* ··** * ,.

- 13 izokinolono[4,3-g]kinolin (246. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)8- piridono[5,6-g]kinolin (247. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (250. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6(trilfuor-metil)-8-tiopiranono[5,6-g]kinolin (251. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro2.2.4- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-tiopiranono[5,6-g]kinolin (252. vegyület); 6[klór(difluor)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (253. vegyület);

9- acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (254.

vegyület); 1,2-d ih id ro-2,2,4,10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (255. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(1, 1,2,2,2-pentafluor-etil)-8piranono[5,6-g]kinolin (256. vegyület); (R/S)-6-[klór(difluor)-metil]-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (257. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (258. vegyület); (R/S)-7-klór1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (259. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (260. vegyület); 1,2-d ih id ro-2,2,4,9-tetrameti l-6-(trifl uor-meti l)-8-p iridono[5,6g]kinolin (261. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-(trifluor-metil)-6-piridono[5,6g]kinolin (262. vegyület); 6-[diklór-(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8piranono[5,6-g]-kinolin (263. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8piranono[5,6-g]kinolin (264. vegyület); 1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluormetil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (265. vegyület); 1,2-dihidro-6-(trifluor-metil)-2,2,4trimetil-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (266. vegyület); 1,2-dihidro-1,2,2,4,9pentametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (267. vegyület); 7-klór-1,2dihidro-2,2,4-trimetii-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (268. vegyület); és 6[klór(difluor)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]kinolin (269. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (404. vegyület); (R/S)-5-(3-furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6gjkinolin (405. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6g]kinolin (406. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranono[5,6gjkinolin (407. vegyület); 6-klór-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8piranono[5,6-g]kinolin (408. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (409. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4··· ·

- 14 metil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (410. vegyület); 1,2-dihidro-2,2dimetil-(6-trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (411. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro2,2-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (412. vegyület); 1,2,3,4tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (413. vegyület); (R/S)-4-etil1.2.3.4- tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (414. vegyület); (R/S)1.2.3.4- tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (415. vegyület); (R/S)-4-etil1.2.3.4- tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]kinolin (416. vegyület); 2,2-dimetil1.2.3.4- tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (417. vegyület); (R/S)1.2.3.4- tetrah id ro-6-(trifluor-meti l)-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-ki no Ii non (418. vegyület); 5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]indolin (419. vegyület); 8-(4-klórbenzoil)-5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]indolin (420. vegyület); 7-(terc-butil-oxikarbamoil)-1,2-dihidro-2,2,8-trimetil-kinolin (421. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-f]kinolin (422. vegyület); 1,2-dihidro-6-(trifluor-metil)1.2.2.4- tetrametil-8-piridono[5,6-f]kinolin (423. vegyület); 3,3-dimetil-5-(trifluormetil)-7-piridono[5,6-e]kinolin (424. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (425. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (426. vegyület); 1,2,2-trimetil-1,2,3,4tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (427. vegyület); (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-píranono[5,6-g]kinolin (428. vegyület); 1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (429.

vegyület); 1,2-d ihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-9-tiopirán-8-ono[5,6gjkinolin (430. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-1,2,2-trimetil-6-(trifluor-metil)-8piridono[5,6-g]kino!in (431. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-4-propil-6-(trifluormetil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (432. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-10-(hidroxi-metil)2.2.4- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (433. vegyület); 1,2,3,4tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (434. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,9-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (435. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6gjkinolin (436. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8piridono[5,6-g]kinolin (437. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinoIin (438. vegyület); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4- 15 tetrahidro-2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (439, vegyület); (R/S2l,4u)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (440. vegyület); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6g]kinolin (441. vegyület); (R/S-21,31)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-6-(trifluor-metil)8-piridono[5,6-g]kinolín (442. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3,3-trimetil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (443. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (444. vegyület); (R/S)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (445. vegyület); (R/S-2l,3u)1,2,3,4-tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (446. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (447. vegyület); (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahid ro-2,2-dimetil-6-(trifluor-metil)-8piridono[5,6-g]kinolin (448. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-(trifIuormetil)-3-propil-8-piridono[5,6-g]kinolin (449. vegyület); és 1 -metil-5-(trifluor-metil)-7piridono[5,6-f]indolin (450. vegyület).

A jelen találmány szerinti vegyületeket, amelyek kinolinvegyületek egy csoportját alkotják, és származékaikat a szakember számára rutin kémiai szintézissel állíthatjuk elő, például ismert kinolinvegyületek módosításával vagy teljes szintetikus megközelítéssel.

A következőkben néhány, a jelen találmány szerinti vegyületek szintézisére használható általános reakcióvázlat lépéssorozatát mutatjuk be. Mindegyik reakcióvázlaton az R csoportok (például az R¹, R² stb.) megfelelnek a példákban feltüntetett specifikus szubsztitúciós mintának. Azonban a szakember számára nyilvánvaló, hogy az (l)-(lll) és (X) általános képletű vegyületek feltüntetett helyzeteiben megadott funkciós csoportoktól eltérő funkciós csoportok a szerkezetek analóg helyzetei számára szintén potenciális helyettesítőket jelentenek a reakcióvázlatokon.

XVI. reakcióvázlat

A XVI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (55) általános képletű aromás nitrovegyület például fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével kezdődik. Az (56) általános képletű anilint ··· ·

- 16azután acetonnal és katalizátorral, például jóddal reagáltatjuk, így (57) általános képletű vegyület képződik. Egy (57) általános képletű vegyületet Lawessonreagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszetán-2,4-diszulfiddal] kezelve a megfelelő (58) általános képletű tiovegyületté alakíthatunk. Ld. B. S. Pedersen, S. Scheibye, K. Clausen és S. O. Lawesson, Studies on Organophosphorus Compounds. XXII. The Dimer of pMethoxyphenylthionophosphine suliidé as Thiation Reagent. A New Route to 0Substituted Thioesters and Dithioesters, Bull. Soc. Chim. Béig. 1978, 87, 293.

Más esetben egy (57) általános képletű vegyület (Z=N) N(9)-atomját erős bázissal, például nátrium-hidriddel végzett deprotonálással, majd alkilezőszerrel, így például metil-jodiddal történő reagáltalással alkilezhetjük.

Eljárhatunk úgy is, hogy egy (57) általános képletű vegyület (Z=0) N(1)atomját erős bázissal, például nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal alkilezzük, így (60) általános képletű vegyületet kapunk. Emellett az (57) általános képletű vegyület (Z=O) N(1)-atomját egy aldehiddel vagy paraformaldehiddel nátrium-ciano-bór-hidrid és ecetsav jelenlétében is alkilezhetjük. Ld. R. O. Hutchins és N. R. Natale, Cyanoborohydride. Utility and Applications in Organic Synthesis. A Review, Org Prep. Proced. Int. 1979, 11. 201.

A fentieken kívül az (57) általános képletű vegyület (Z=O) C(8)észtercsoportját fémhidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel redukálhatjuk, ekkor (61) vagy (62) általános képletű vegyület vagy mindkettő képződik.

További átalakítási lehetőségként említjük, hogy az (57) általános képletű vegyület C(3)-C(4) olefinkötését például hidrogénnel fémkatalizátor, így szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében redukálhatjuk, így (63) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint kapunk.

XVII. reakcióvázlat

A XVII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (64) általános képletű (Z=O) 3nitro-fenol vagy egy (64) általános képletű (Z=NH) 3-nitro-anilin acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy trimetil-acetil-kloriddal végzett acilezésével

- 17kezdődik, ekkor (65) általános képletű vegyület képződik. A nitrocsoport például hidrogénnel fém-katalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciójával a megfelelő (66) általános képletű anilint kapjuk. A (66) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorral, például jóddal kezelve (67) általános képletű vegyülethez jutunk. A védőcsoport savval vagy bázissal történő eltávolítása után, majd a megfelelő anilint vagy fenolt egy (68) általános képletű βketoészterrel Lewis sav, így cink-klorid jelenlétében reagáltatva az (57), (69), (70) és (71) általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet kapunk. A fenol fentebb leírt ciklizálása Pechmann reakcióként ismert. Ld. S. Sethna és R. Phadke, The Pechmann Reaction, Organic Reactions 1953, 7, 1. Az anilin fentebb leírt ciklizálását Knorr ciklizációként ismerik. Ld. G. Jones, Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis, a Comprehensive Heterocyclic Chemistry című munkában, Katritzky, A. R.; Rees, C. W. eds. Pergamon, New York, 1984, Vol. 2. chap. 2.08, 421-426. Egy (69) általános képletű vegyületet savval, pédlául p-toluolszulfonsavval kezelve (57) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Emellett egy (71) általános képletű vegyületet például p-klór-fenollal reagáltatva (57) általános képletű vegyületet kaphatunk.

XVIII. reakcióvázlat

A XVIII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (67) általános képletű vegyület például hidrogénnel, fémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciójával kezdődik. A védőcsoport bázissal vagy savval végzett eltávolítása, majd a megfelelő aniinin vagy fenol (68) általános képletű βketo-észterrel Lewis sav, például cink-klorid jelenlétében a XVII. reakcióvázlat szerint történő reagáltatása után a (63), (73), (74) és (75) általános képletű négy vegyület közül egyet vagy többet kapunk.

XIX. reakcióvázlat

A XIX. reakcióvázlat egy (63) általános képletű vegyületnek a megfelelő, (78) általános képletű tiovegyületté Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] történő átalakítását mutatja.

- 18XXXVIII. reakcióvázlat

A XXXVIII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (63) általános képletű vegyület alkilezését foglalja magában, ami két különböző módon történhet. A (63) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, majd alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatjuk, ekkor (28A) általános képletű vegyület képződik. Eljárhatunk úgy is, hogy egy (63) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében viszünk reakcióba, ekkor szintén (28A) általános képletű vegyülethez jutunk.

XXXIX. reakcióvázlat

A XXXIX. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően egy (58) általános képletű vegyület N(1)-atomjának alkilezését két módon valósíthatjuk meg. Az (58) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, majd alkilezőszerrel, pédlául benzil-bromiddal reagáltatjuk, így (29A) általános képletű vegyületet kapunk. A másik lehetőség szerint egy (58) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében viszünk reakcióba, és így (29A) általános képletű vegyülethez jutunk.

XL. reakcióvázlat

A XL. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (30A) általános képletű 3-metoxi-anilint egy akrilsavval, például krotonsavval reagáltatunk, majd savval, például polifoszforsavval kezelünk, ekkor egy 4-kinolont kapunk. A nitrogénatomra bázissal, például n-butil-lítiummal való kezeléssel, majd acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal végzett reagáltatással védőcsoportot vezetünk be, így (31A) általános képletű vegyület képződik. Ezt szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagenssel (R⁴=alkil, aril, stb.) vagy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddei (R⁴=hidrogén) visszük reakcióba, így egy alkoholt kapunk. Az alkoholt például hidrogénnel, szénhordozós

- 19palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, majd a nitrogénről a védőcsoportot eltávolítjuk, így (32A) általános képletű vegyülethez jutunk. A metil-étert például bór-tribromiddal demetilezzük, majd egy β-keto-észterrel, például cink-klorid jelenlétében kiváltott Pechman ciklizációba visszük, amelynek eredményeként (33A) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (33A) általános képletű vegyületet a nitrogénatom alkilezésével (34A) általános képletű vegyületté alakíthatunk tovább. Az alkilezést végezhetjük úgy, hogy a (33A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, majd egy alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal (34A) általános képletű vegyületté alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (33A) általános képletű vegyületet egy aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében visszük reakcióba, ekkor szintén (34A) általános képletű vegyület képződik.

XLI. reakcióvázlat

A XLI. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépéseként egy (35A) általános képletű anilint rézsó, így réz(l)-klorid jelenlétében propargil-acetáttal reagáltatunk, ekkor (36A) általános képletű vegyületet kapunk. A heteroatomról a védőcsoportot például etanolos kálium-hidroxid-oldattal eltávolítjuk, majd a terméket Pechman ciklizációnak (X=O vagy S) vagy Knorr ciklizációnak (X=NH) vetjük alá egy βketoészterrel, például cink-klorid jelenlétében, ekkor (37A) általános képletű vegyület képződik. Egy (37A) általános képletű vegyületet azután a nitrogénatomon történő alkilezéssel (38A) általános képletű vegyületté alakíthatunk tovább. Az alkilezést két módon valósíthatjuk meg. A (37A) általános képletű vegyületet bázissal, így nátrium-hidriddel kezeljük, majd alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatjuk, így (38A) általános képletű vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (37A) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében visszük reakcióba, ekkor szintén (38A) általános képletű vegyület képződik.

-20XLI1. reakcióvázlat

A XLII. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében egy (36A) általános képletű vegyületet például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A heteroatomról a védőcsoportot például etanolos kálium-hidroxidoldattal eltávolítjuk, majd a terméket Pechman ciklizációnak (X=O vagy S) vagy Knorr ciklizációnak (X=NH) vetjük alá egy β-keto-észterrel, például cink-klorid jelenlétében, ekkor (40A) általános képletű vegyület képződik. Egy (40A) általános képletű vegyületet azután a nitrogénatomon történő alkilezéssel (41 A) általános képletű vegyületté alakíthatunk tovább. Az alkilezést két módon valósíthatjuk meg. A (40A) általános képletű vegyületet bázissal, így nátrium-hidriddel kezeljük, majd alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatjuk, így (41A) általános képletű vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (40A) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében visszük reakcióba, ekkor szintén (41A) általános képletű vegyület képződik.

XLIII. reakcióvázlat

A XLIII. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (42A) képletű 6-metoxi-1tetralont hidroxil-amin-hidrokloriddal a megfelelő oximmá, egy (43A) képletű vegyületté alakítunk. Ebből például lítium-alumínium-hidriddel kiváltott reduktív Beckman átrendeződés eredményeként (44A) képletű vegyület képződik. A metilétert például bór-tribromiddal demetilezzük, majd a termékből egy β-keto-észterrel, cink-klorid jelenlétében lejátszódó Pechman ciklizáció révén (45A) általános képletű vegyületet kapunk.

XLIV. reakcióvázlat

A XLIV. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően először egy (57) általános képletű vegyület (Z=NH) mindkét nitrogénatomjára bázissal, két egymást követő alkalommal például n-butil-lítiummal végzett kezeléssel, majd egy acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal végzett reakcióval védőcsoportot vezetünk be, így (46A) általános képletű vegyületet kapunk. A terméket boránnal,

-21 például borán-tetrahidrofuránnal hidroboráljuk, majd a reakcióelegyet például bázikus hidrogén-peroxid alkalmazásával oxidatív módon feldolgozzuk, így 3hidroxi-tetrahidrokinolinhoz jutunk, amelyet például piridínium-klór-kromáttal 3keto-tetrahidrokinolinná oxidálunk. A 3-keto-tetrahidrokinolinról ezt követően a védőcsoportot például trifluor-ecetsavval eltávolíthatjuk, ekkor (47A) általános képletű vegyületet kapunk.

XLV. reakcióvázlat

A XLV. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (48A) képletű 6-nitro-indol hidrogénnel, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciójával kezdődik. A terméket egy β-keto-észterrel cink-klorid jelenlétében Pechman ciklizáció révén (49A) általános képletű vegyületté alakítjuk. Egy (49A) általános képletű vegyületből a kinolin nitrogénatomjának acilezésével (50A) általános képletű vegyületet kaphatunk. Az acilezést úgy végezzük, hogy a vegyületet például nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd acilezőszerrel, például 3-nitrobenzoil-kloriddal reagáltatjuk.

XLVI. reakcióvázlat

A XLVI. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (51 A) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidrokinolint salétromsavval, például kénsav jelenlétében nitrálunk. A nitrocsoportot azután például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, ekkor (52A) általános képletű 7-amino1,2,3,4-tetrahidrokinolin képződik. Egy cink-kloriddal kiváltott, β-keto-észterrel végbemenő Knorr ciklizáció eredményeként (53A) általános képletű vegyületet kapunk.

XLVII. reakcióvázlat

A XLVII. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (54A) általános képletű 2-bróm-5nitro-anilin alkilezésével kezdődik, amelyet két úton valósíthatunk meg. Az (54A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel és egy

-22allilezőszerrel, például 1-bróm-3-metil-2-buténnel reagáltatunk, így (55A) általános képletű vegyületet kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy az (54A) általános képletű vegyületet egy α,β-telítetlen aldehiddel, például fahéjaldehiddel redukálószer, például nátrium-triacetoxi-bórhidrid jelenlétében visszük reakcióba, ekkor (55A) általános képletű vegyülethez jutunk. Ebből egy palládiumkatalizált, például palládium(ll)-acetát jelenlétében lejátszódó ciklizációs reakció eredményeként (56A) általános képletű vegyület képződik. A nitrocsoport például hidrogénnel, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végzett redukciójával anilint kapunk, és egy β-keto-észterrel cinkklorid jelenlétében végbemenő Knorr ciklizációval (57A) általános képletű vegyülethez jutunk.

XLVIII. reakcióvázlat

A XLVIII. reakcióvázlat első lépésében egy (58A) általános képletű anilint akrilsavval, például krotonsavval reagáltatunk, majd például polifoszforsavval ciklizálunk, így (59A) általános képletű 4-kinolinonhoz jutunk. A nitrogénatomra ezután bázissal, például n-butil-lítiummal való kezeléssel, és egy acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal történő reagáltatással védőcsoportot vezetünk be. A terméket szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagenssel (R⁴=alkil, aril stb.) vagy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel (R⁴=hidrogén) reagáltatjuk, így alkoholt kapunk. Az alkoholt például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, majd a nitrogénatomról a védőcsoportot eltávolítjuk, ekkor (60A) általános képletű vegyület képződik. A (60A) általános képletű vegyületet salétromsavval, például kénsav jelenlétében nitráljuk, majd a nitrocsoportot például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, így (61A) általános képletű 7-amino1,2,3,4-tetrahidrokinolinhoz jutunk. Egy β-keto-észterrel végbemenő, cink-kloriddal kiváltott Knorr ciklizáció eredményeként (62A) általános képletű vegyület képződik. Egy (62A) általános képletű vegyületet a nitrogénatom alkilezésével (63A) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Az alkilezési két módon valósíthatjuk meg. Egy (62A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel, és egy alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatunk, ekkor (63A) általános képletü vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy egy (62A) általános képletü vegyületet egy aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében reagáltatunk, amikoris (63A) általános képletü vegyületet kapunk.

-23 XLIX. reakcióvázlat

A XLIX. reakcióvázlat szerinti eljárásban egy (64A) általános képletü vegyületet például trietil-szilánnal trifluor-ecetsavban (65A) általános képletü vegyületté redukálunk.

L. reakcióvázlat

Az L. reakcióvázlat egy (66A) általános képletü vegyület benziles helyettesítőjének például szelénium-dioxiddal történő oxidációját mutatja, amelynek eredményeként (67A) általános képletü vegyület képződik.

LI. reakcióvázlat

Az LI. reakcióvázlat első lépésében egy (58A) általános képletü anilint egy akrilsavval, például krotonsavval reagáltatunk, majd a terméket például polifoszforsavval 4-kinolinonná ciklizáljuk. A nitrogénatomra ezután bázissal, például 4-(dimetil-amino)-piridinnel való kezeléssel, majd acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal végzett reakcióval védőcsoportot vezetünk be, így (68A) általános képletü vegyületet kapunk. A 4-kinolonról azután bázissal, például nátrium-hidriddel a védőcsoportot eltávolítjuk, és a terméket alkilezőszerrel, így metil-jodiddal reagáltatjuk, ekkor (69A) általános képletü vegyülethez jutunk. A vegyületet szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagenssel (R⁴=alkil, aril stb.) vagy redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel (R⁴=hidrogén) alkohollá alakítjuk. Az alkoholt azután például hidrogénnel szénhordozós palládiumkalizátor jelenlétében redukáljuk, majd a nitrogénatomról a védőcsoportot eltávolítjuk, így (60A) általános képletü vegyülethez jutunk. A (60A) általános képletü vegyületeket a XLVIII. reakcióvázlat szerint (62A) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk.

-24Lll. reakcióvázlat

Az LII. reakcióvázlat szerinti eljárás során egy (69A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel deprotonálunk, majd alkilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltatunk, így (70A) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt szerves magnézium- vagy szerves lítiumreagenssel (R⁵=alkil, aril stb.) vagy redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel (R⁵=hidrogén) alkohollá alakítjuk. Az alkoholt például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, majd a nitrogénatomról a védőcsoportot eltávolítjuk, ekkor (71A) általános képletű vegyülethez jutunk. A (71 A) általános képletű vegyületet salétromsavval, például kénsav jelenlétében nitráljuk, azután a nitrocsoportot például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, ily módon (72A) általános képletű 7-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk. Ennek a vegyületnek egy β-keto-észterrel történő, például cink-kloriddal kiváltott Knorr ciklizációja (73A) általános képletű vegyülethez vezet. Egy (73A) általános képletű vegyületet azután a nitrogénatom alkilezésével (74A) általános képletű vegyületté alakíthatunk tovább. Az alkilezést két módon valósíthatjuk meg. Egy (73A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel és egy alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatunk, ekkor (74A) általános képletű vegyület képződik. Eljárhatunk úgy is, hogy egy (73A) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében viszünk reakcióba (74A) általános képletű vegyület képződése közben.

Lili. reakcióvázlat

Az Lili. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépésében egy (58A) általános képletű anilint propargil-acetáttal reagáltatunk rézsó, így réz(l)-klorid jelenlétében, amikoris (75A) általános képletű vegyületet kapunk. A vegyület nitrogénatomjára ezután bázissal, például 4-(dimetil-amino)-piridinnel való kezeléssel, majd acilezőszerrel, például di(terc-butil)-dikarbonáttal. végzett reagáltatással • *

-25 védőcsoportot vezetünk be. Az olefint például borán-tetrahidrofuránnal hidroboráljuk, és a reakcióelegyet például bázikus hidrogén-peroxid jelenlétében oxidatív módon feldolgozzuk. Az így képződött 4-hidroxi-tetrahidrokinolint azután például piridínium-klór-kromáttal (76A) általános képletű vegyületté oxidálhatjuk. Egy (76A) általános képletű vegyületet ezt követően bázissal, például nátriumhidriddel deprotonálhatunk, és alkilezőszerrel, például metil-jodiddal reagáltathatunk. A terméket szerves magnézium- vagy szerves lítium-reagenssel (R5=alkil, aril etc.) vagy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddei (R5=hidrogén) vihetjük reakcióba, ekkor alkohol képződik. Az alkoholt például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, majd a nitrogénről a védőcsoportot eltávolítjuk, ekkor (77A) általános képletű vegyületet kapunk. A (77A) általános képletű vegyületet salétromsavval például kénsav jelenlétében nitráljuk, majd a nitrocsoportot például hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk, így (78A) általános képletű 7-amino1,2,3,4-tetrahidro-kinolinhoz jutunk. Ezt egy β-keto-észterrel például cink-kloriddal kiváltott Knorr ciklizációval (79A) általános képletű vegyületté alakítjuk. Egy (79A) általános képletű vegyületből azután a nitrogénatom alkilezésével (80A) általános képletű vegyületet kaphatunk. Ezt két módon valósíthatjuk meg. Egy (79A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel és egy alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatunk, így (80A) általános képletű vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy egy (79A) általános képletű vegyületet aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében viszünk reakcióba (80A) általános képletű vegyület képződése közben.

LV. reakcióvázlat

Az LV. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően egy (82A) általános képletű vegyületet a nitrogénatom alkilezésével (83A) általános képletű vegyületté alakítunk. Az alkilezést két módon valósíthatjuk meg. Egy (82A) általános képletű vegyületet bázissal, például nátrium-hidriddel, és egy alkilezőszerrel, például benzil-bromiddal reagáltatunk, így egy (83A) általános képletű vegyületet kapunk.

-26Eijárhatunk úgy is, hogy egy (82A) általános képletű vegyületet egy aldehiddel, például acetaldehiddel vagy paraformaldehiddel redukálószer, például nátriumciano-bór-hidrid vagy nátrium-(triacetoxi)-bór-hidrid jelenlétében viszünk reakcióba (83A) általános képletű vegyület képződése közben.

LVI. reakcióvázlat

Az LVI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy (53A) általános képletű vegyület például nátrium-hidriddel történő deprotonálását, majd egy alkilezőszerrel, például metil-jodiddal történő reagáltatását foglalja magában, aminek eredményeként (84A) általános képletű vegyületet kapunk.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fentebb leírt eljárásokon bizonyos módosítások végezhetők, amelyek a jelen találmány keretein belül maradnak.

A jelen találmány a továbbiakban néhány új eljárást bocsát rendelkezésre a találmány szerinti vegyületek előállítására. Ezen eljárásokat egy vagy több, az előzőekben ismertetett reakcióvázlaton bemutattuk, és részletesen a következőkben írjuk le.

Az 5. eljárás, amely a XVII. reakcióvázlaton látható, azzal kezdődik, hogy egy (64) általános képletű vegyületet, például egy 3-nitro-aril-vegyületet, így egy 3nitro-fenolt (Z=O), 3-nitro-aniIint (Z=NH) vagy 3-nitro-tiofenolt (Z=S) egy acilezőszerrel [például di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy trimetil-acetil-kloriddal] bázis [például 4-dimetil-amino)-piridin, trietil-amin, piridin] jelenlétében vagy távollétében közömbös oldószerben (jellemző oldószerek többek között a metilén-diklorid, a tetrahidrofurán, a toluol) -100°C és 200°C közötti hőmérsékleten acilezünk, ekkor egy (65) általános képletű 5-védett-3-nitro-aril-vegyületet kapunk. A nitrocsoport 101-2026 kPa nyomású hidrogénnel fémkatalizátor (például szénhordozós palládium, platina-dioxid) jelenlétében végzett redukciója a (66) általános képletű megfelelő 5-védett-3-amino-aril-vegyülethez vezet. A (66) általános képletű vegyületet acetonnal és katalizátorként jóddal kezelve, és 1,2-dihidrokinolinnal reagáltatva (67) általános képletű 5-védett-1,2-dihidrokinolint kapunk, amint azt az • » » ••••••ν·

-27 1. eljárással kapcsolatban leírtuk. A védőcsoport savval (például sósavval, trifluorecetsaval, kénsavval) vagy bázissal (például nátrium-hidroxiddal) -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten történő eltávolítása, majd a megfelelő anilin vagy fenol (68) általános képletű β-keto-észterrel Lewis sav (például cink-klorid, bór-trifluorid, alumínium-triklorid) jelenlétében -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása után az (57), (69), (70) és (71) általános képletű négy lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolin vegyület közül egyet vagy többet kapunk. Egy (69) általános képletű vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a toluol, a metilén-diklorid) savval (például para-toluolszulfonsavval, sósavval) -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten (57) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Emellett egy (71) általános képletű vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a toluol, a metilén-diklorid) például p-klór-fenollal reagáltatva szintén (57) általános képletű vegyületet kapunk.

A 6. eljárás az 5. eljárás egy módosított változata. Egy 3-amino-aril-, előnyösen egy 3-amino-tioaril-vegyületet oldatban (jellemző oldószerek többek között a dietil-éter, tetrahidrofurán, a toluol) erős bázissal (például nátriumhidriddel, n-butil-lítiummal) -100°C és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd acilezőszerrel [jellemző acilezőszerek többek között a di(terc-butil)dikarbonát, a trimetil-acetil-klorid, az ecetsavanhidrid] -100°C és 200°C közötti hőmérsékleten viszünk reakcióba, így a megfelelő (66) általános képletű (Z=S) 5védett-3-amino-aril-vegyületet kapjuk. A (66) általános képletű vegyület (Z=S) (57), (69), (70) és (71) (Z=S) általános képletű lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolinná való átalakítása az 5. eljárásban leírtak szerint történik.

A 7. eljárást a XLVI. reakcióvázlat mutatja be, és a XLVIII., Lll. és Lili. reakcióvázlatok szerinti eljárások egy részét is magábanfogalja. A 7. eljárás például egy XLVI. reakcióvázlat szerinti (51A) általános képletű vagy egy XLVIII. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű 1,2,3,4-tetrahidrokinolin nitrálószerrel történő nitrálásával kezdődik. Például a tetrahidrokinolin kénsavval vagy kénsavval és egy második, közömbös oldószerrel, például nitro-metánnal készült oldatához 80°C és +40°C közötti hőmérsékleten kénsav és salétromsav elegyét adjuk. A kapott 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidrokinolin nitrocsoportját azután fémkatalizátor

(például szénhordozós palládium, platinadioxid) jelenlétében 1-200 atmoszférás hidrogénnyomás alatt redukáljuk, így a megfelelő anilint, például egy XLVI. reakcióvázlat szerinti (52A) általános képletű vegyületet vagy egy LII. reakcióvázlat szerinti (72A) általános képletű vegyületet kapunk. Az anilint oldatban (jellemző oldószerek az etanol, a toluol, a metanol) egy (68) általános képletű β-ketoészterrel Lewis sav (például cink-klorid, bór-trifluorid, alumínium-triklorid) jelenlétében -40°C és 300°C közötti hőmérsékleten reagáltatva a kívánt, a XLVI. reakcióvázlat szerinti (53A) általános képletű vegyületet vagy az Lll. reakcióvázlat szerinti (73A) általános képletű vegyületet kapjuk.

A jelen találmány további tárgyát új közbenső termékek képezik, amelyek a jelen találmány szerinti szteroid modulátor vegyületek előállítására használhatók. A jelen találmány szerinti közbenső termékek (Vlll)-(IX) általános képletű vegyületek, a képletekben

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, R³O, HOCH2, R³OCH₂ csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R³R⁴N vagy perfluor-alkil-csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁷-R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, allil- vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, vagy ··*·· · · · • · ··« > « * * ··«.»· · ·»·· ό» ** »« *

R⁸ és R⁹	együtt három-héttagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez;
_R10	jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport, R²C=O, R²C=S, R³OC=O, R³SC=O, R³OC=S, R³SC=S vagy R³R⁴NC=O általános képletű csoport, ahol R²-R⁴ jelentése a fenti;
R¹¹és R¹²	jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R³O, HOCH2, R³OCH2 csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R³R⁴N vagy perfluor-alkil-csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti;
R13	jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, R³O, HOCH2, R³OCH2i R³R⁴N, CF₂CI, CF₂OR³ vagy perfluor- alkil-csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti;

-30Jellemző közbenső vegyületek, amelyek a találmány szerinti szteroid modulátor vegyületek előállítására használhatók, többek között a következők: 8etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-pirido[5,6-g]kinolin (248. vegyület), és az 1,2,6,7-tetrahidro-6-hid roxi-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-p iridono[5,6gjkinolin (249. vegyület).

A jelen találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a fenti vegyületek racemátjai, sztereoizomerjei és ezek keverékei, ezen belül az izotóppal és radioaktívan jelzett vegyületek is. Az ilyen izomerek standard rezolválási eljárásokkal, így frakcionált kristályosítással és királis oszlopon való kromatografálással elválaszthatók.

Amint fentebb megjegyeztük, a jelen találmány szerinti bármelyik szteroid modulátor vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálhatjuk biológiai állapotok vagy rendellenességek emlősökben, és előnyösebben humán betegekben történő kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ezekben a gyógyászati készítményekben alkalmazható speciális hordozók igen különbözőek lehetnek a kívánt, például intravénás, orális, topikális, kúp formájában történő vagy parenterális adagolási módtól függően.

Amikor orális folyékony dózisformájú készítményt (például szuszpenziókat, elixireket és oldatokat) állítunk elő, jellemző gyógyszerészeti közegeket, így vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítő anyagokat, konzerválószereket, színező anyagokat és hasonlókat alkalmazhatunk. Hasonlóképpen az orális szilárd dózisformák (például porok, tabletták és kapszulák) előállításához hordozóanyagokat, például keményítőket, cukrokat, hígítóanyagokat, granulálószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő szereket és hasonlókat használhatunk. A könnyű adagolhatóságuk miatt a tabletták és

-31 kapszulák a legelőnyösebb dózisformák a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények esetében.

Parenterális adagolásra a hordozó jellemzően steril víz, noha más komponenseket, amelyek az oldhatóságot könnyítik vagy konzerválószerként szolgálnak, szintén a készítménybe foglalhatunk. Ezenfelül injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, amelyekhez megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat használunk.

Topikális adagolás céljára a jelen találmány szerinti vegyületeket nedvesítő bázisok, így kenőcsök vagy krémek felhasználásával formulálhatjuk. Megfelelő kenőcs alapok például a vazelin, a vazelin plussz illékony szilikonok, lanolin és a víz-az-olajban emulziók, például az EucerinTM (Beiersdorf). Megfelelő krém alapok például a Nivea^M krém (Beiersdorf), hideg krém (USP), Purpose CreamTM (Johnson & Johnson) hidrofil kenőcs (USP) és LubridermTM (WarnerLambert).

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket és vegyületeket általában dózisegység (például tabletta, kapszula stb.) formájában kb. 1 pg/kg testtömeg és 500 mg/kg testtömeg, előnyösebben kb. 10 pg/testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg, és legelőnyösebben kb. 20 pg/kg és 100 mg/kg testtömeg közötti mennyiségben adagoljuk. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény azon mennyisége, amelyet a betegnek beadunk, számos tényezőtől, többek között, korlátozás nélkül, a kívánt biológiai hatástól, a beteg állapotától és a betegnek a szerrel szembeni toleranciájától függ.

A találmány szerinti vegyületek rádió- vagy izotopjeizett formában sejtháttérben vagy extraktumban az AR-jelenlétét meghatározó vizsgálatokban ligandumként használhatók. Különösen alkalmasak az androgén receptor szelektív aktiválására, és ezért az ilyen receptor jelenlétének meghatározására akkor is használhatók, ha más szteroid receptorok vagy rokon intracelluláris receptorok vannak jelen.

A találmány szerinti vegyületek szteroid receptorokkal szembeni szelektív specifitásuk miatt szteroid receptorok in vitro tisztítására is használhatók. Az ilyen tisztítást úgy végezzük, hogy a szteroid receptort tartalmazó mintát egy vagy több

-32jelen találmány szerinti vegyülettel keverjük, a vegyületek a kiválasztott receptorokhoz kötődnek, és azután a ligandum/receptor kombinációt a szakember által ismert elválasztási eljárásokkal elkülönítjük. Ezek az eljárások többek között az oszlopkromatográfia, a szűrés, centrifugálás, jelzés és fizikai elválasztás, és antitesttel törénő komplexképzés és hasonlók.

A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények előnyösen az itt leírt betegségek és állapotok kezelésére használhatók. Ebben a vonatkozásban a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények különösen hasznos humán termékenység modulátorok, és női és férfi szteroidfüggő betegségek és állapotok, így hormon-helyettesítő terápia, diszfunkcionális méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia és különféle hormonfüggő rákos megbetegedések, így mell-, petefészek-, endometrium- és prosztatarák kezelésére használhatók.

A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények számos előnnyel rendelkeznek a korábban ismert szteroid- és nemszteroid vegyületekkel szemben.

Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek és készítmények számos előnyt mutatnak a korábban ismert szteroid modulátor vegyületekhez hasonlítva. Például az AR különösen hatásos aktivátorai, előnyösen az AR-re 50% maximális aktiváló hatást fejtenek ki kisebb mint 100nM, előnyösen kisebb mint 50 nM, előnyösebben 20 nM és legelőnyösebben 10 nM vagy kisebb koncentrációban. A jelen találmány szerinti szelektív vegyületek nem fejtenek ki nemkívánt keresztreaktivitást más szteroid receptorok vonatkozásában, amint az a mifepriszton (RU486; Roussel Uclaf), egy ismert PR antagonista esetében tapasztalható, amely nemkívánt kereszt-reaktivitást gyakorol a GR és AR receptorokra, ezáltal korlátozza a hosszú időn át történő krónikus adagolást. Emellett a jelen találmány szerinti vegyületek kis szerves molekulák, ezért könnyen szintetizálhatok, stabilabbak és könnyebben adagolhatok orális dózisformákban, mint az ismert szteroid vegyületek.

- A találmányt a következőkben az alábbi nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.

137. példa

1.2- Dihidro-2.2,4-trimetil-6-(metoxi-metil)-8-piranono[5,6-g1kinolin [237, vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=H, R³=metoxi-metil-csoport, Z=O1

7. általános eljárás: 1.2-dihidro-2.2.4-trimetil-kinolinok [(57) vagy (67) általános képletű vegyületek] előállítása anilinekböl [(55) vagy (66) általános képletű vegyületekből]: a környezeti nyomáson megvalósított változat

Egy visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikban az anilin [az (56) vagy (66) általános képletű vegyület] acetonnal készült 0,05-0,20 mólos oldatához 5-20 mol% jódot adunk, és az elegyet 1-3 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután CeliteTM-et adunk hozzá, és bepárlás után pelyhes narancsszínű port kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, így a kívánt dihidrokinolint [az (57) vagy (67) általános képletű vegyületet] kapjuk.

1.2- Dihidro-2.2,4-trimetil-6-(metoxi-metil)-8-piranono[5,6-q]kinolin [237. vegyület, a XVI, reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R²=H, R³=metoxi-metil-csoport. Z=O]

Ezt a vegyületet a 7. általános eljárást követve 1,0 g (4,87 mmol) 7-amino4-(metoxi-metil)-kumarinból [a XVI. reakcióvázlat szerinti (56) általános képletű vegyületből, maelyben R¹=R²=H, R³=metoxi-metil-csoport] állítjuk elő, így 82 mg (6%) 237. vegyületet kapunk világossárga szilárd anyag formájában 487 mg (35%)

1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-8-(metoxi-metil)-6-piranono[6,5-f]kinolin mellett. A 237. vegyület adatai: Rf=0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát= 2:1); ''H-NMR (400 MHz, C₆D₆): 7,01 (s, 1H); 6,24 (s, 1H); 6,18 (s, 1H); 5,02 (s, 1H); 3,97 (s, 2H); 3,74 (széls s, 1H); 2,92 (s, 3H); 1,78 (d, J=1,0Hz, 3H); 0,98 (s, 6H).

138. példa

-341.2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trífluor-metiD-8-piranono[5.6-g1kinolin [238. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletü vegyület, amelyben R¹=R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=O]

Ezt a vegyületet a XVII. reakcióvázlat szerint és az alábbiakban leírt módon állítjuk elő.

O-Pivaloil-3-nitro-fenol [a XVII. reakcióvázlat szerinti (65) általános képletü vegyület. amelyben R¹=H, P=terc-butil-csoport, Z=O1

300 ml metilén-dikloridhoz 15 g (0,11 mmol) 3-nitro-fenolt [XVII. reakcióvázlat szerinti (64) általános képletü vegyületet, amelyben R¹=H, Z=O], 20 ml piridint és 10 mg DMAP-t adunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és lassan 18 ml (146 mmol, 1,4 ekvivalens) trimetil-acetil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 3 órán át keverjük. A borostyánszínű oldatot 300 ml telített ammónium-kloriddal elegyítjük. A szerves réteget 2 x 150 ml 1 n sósavval, 2 x 150 ml 10%-os CUSO4 5H2O-oldattal és 2 x 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 22,5 g (94%) O-pivaloil-3-nitro-fenolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az O-pivaloil-3-nitro-fenol adatai: Rf=0,55 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,11 (dd, J=4,2Hz, 1,3Hz, 1H); 7,96 (t, J=2,2Hz, 1H); 7,56 (dd, J=8,4Hz, 8,2Hz, 1H); 7,42 (dd, J=6,5Hz, 1,3Hz, 1H); 1,35 (s, 9H).

O-Pivaloil-3-amino-fenol [a XVII. reakcióvázlat szerinti (66) általános képletü vegyület, amelyben R¹=H, P=terc-butil-csoport, Z=O] ml vízmentes metilén-dikloridhoz 5,0 g (22,4 mmol) O-pivaloil-3-nitrofenolt és katalitikus mennyiségű (50 mg) 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A lombikot több alkalommal nitrogénnel átfúvatjuk. Ezután ismét evakuáljuk, és ballonból hidrogént vezetünk bele. Az elegyet hidrogénatmoszférában 3 órán át keverjük, majd a lombikon két alkalommal nitrogént fúvatunk át. A szuszpenziót CeliteTM ágyon át szűrjük, és bepároljuk. 4,15 g (96%) O-pivaloil-3-amino-fenolt kapunk viszkózus borostyánszínü olajként.

-35 Az O-pivaloil-3-amino-fenol adatai: Rf= 0,21 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ¹HNMR (400 MHz, CDCI₃): 7,12 (dd, J=8,0Hz, 8,0Hz, 1H); 6,52 (dd, J=7,8Hz, 2,7Hz,

1H); 6,44 (ddd, J=8,0Hz, 2,4Hz, 1,4Hz, 1H); 6,38 (t, J=2,2Hz, 1H); 3,81 (széles s, 2H); 1,34 (s, 9H).

fi általános eljárás: 1.2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolinok [(57) vagy (67) általános képletű vegyületek! előállítása anilinekből [(56) vagy (66) általános képletű vegyületekből]: nyomás alatt végzendő változat

Egy újralezárható nyomásálló csőbe az anilin [(56) vagy (66) általános képletű vegyület] acetonnal készült 0,05-0,20 mólos oldatához 5-20 mól% jódot adunk, és az elegyet 100-120°C-on melegítjük 1-3 napon át. A reakciólombikot hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, a tartalmát egy gömblombikba visszük át, és CeliteTM hozzáadása után bepároljuk, így pelyhes narancsszínű port kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, ily módon a kívánt dihidrokinolint [az (57) vagy (67) általános képletű vegyületet] kapjuk.

1.2- Dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1.1,1-trimetil-acetoxi)-kinolin [a XVII, reakcióvázlat szerinti (67) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, P= terc-butil-csoport, ZzO]

Ezt a vegyületet a 8. általános eljárást követve 1,26 g (6,53 mmol) Opivaloil-3-amino-fenolból [a XVII. reakció-vázlat szerinti (66) általános képletű vegyületből, amelyben R¹=H, P= terc-butil-csoport, Z=O] állítjuk elő, és 1,06 g (60%) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)-kinolint kapunk világosbarna szilárd anyag alakjában. Az 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1 -trimetilacetoxi)-kinolin adatai: Rf= 0,23 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,00 (d, J=8,3Hz, 1H); 6,28 (dd, J=5,2Hz, 2,3Hz, 1H); 5,25 (s, 1H);

3,69 (s, 1H); 1,96 (d, J=1,2Hz, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,26 (s, 6H).

1.2- Dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolin ml 85%-os etanolhoz 1,03 g (3,77 mmol) 1,2-díhidro-2,2,4-trimetil-7(1,1,1-trimetil-acetoxi)-kinolint és 3 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, ennek hatására áttetsző színtelen oldat képződik. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan (hexán:etil-acetát=3:1) követjük. 3 óra eltelte után a

-36bíborszínű oldathoz 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, és az elegyet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 2 x 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sötétbíborszínü olaj marad vissza. Az olajat minimális mennyiségű hexán:etil-acetát=3:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, és szilikagél rétegen át szűrjük, majd hexán:etil-acetát=3:1 térfogatarányú eleggyel utánamossuk. A mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, így 710 mg (99%) 1,2-dihidro-7-hidroxi2,2,4-trimetil-kinolint kapunk sötétsárga olajként. Az 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4trimetil-kinolin adatai: Rf 0,30 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 8,90 (s, 1H); d, J=8,2Hz, 1H); 5,89 (d, J=2,3Hz, 1H); 5,85 (dd, J=8,3Hz, 2,4Hz, 1H); 5,65 (s, 1H); 5,04 (s, 1H); 1,8 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,14 (s, 6H).

1.2- Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5.6-g]kinolin [a XVII, reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=O]

9, általános eljárás: (56) vagy (57) általános képletüvegvületek előállítása fenolokból

1,2-Dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolin abszolút etanollal készült 0,1-0,5 mólos oldatához egy 4 x 13,5 cm-es nyomásálló csőbe, amely mágneses keverővei és egy teflon dugóval van ellátva, 1-3 ekvivalens β-keto-észtert [(68) általános képletű vegyületet], majd a képződött oldathoz 1-6 ekvivalens cinkkloridot adunk. A lezárt nyomásálló csövet olajfürdőben 6-72 órán át 80-120°C-on melegítjük. A lehűtött oldatot telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Ceite™ jelenlétében csökkentett nyomáson bepároljuk, így szabadonfolyó port kapunk, amelyet szilikagél 60 adszorbensen hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, így a kívánt terméket kapjuk. A további tisztítás hexán és toluol elegyéből végzett átkristályosítással történhet.

1.2- Dihidro-2,2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5,6-g1kinolin [238. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (55) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=H, R3=trifuor-metil-csoport, Z=O]

- 37 Ezt a vegyületet a 9. általános eljárás szerint 1,58 g (8,5 mmol) 1,2-dihidro7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 3,00 g (16,8 mmol, 2,0 ekvivalens) 4,4,4trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 1,7 g (66%) 238. vegyületet kapunk világossárga porként. A 238. vegyület adatai: Rf 0,32 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CgD₆): 7,22 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 4,93 (s, 1H); 3,23 (széles s, 1H); 1,66 (d, J=1,1 Hz, 3H); 0,98 (s, 6H).

141. példa

1,2-Dihidro-2.2.4.6-tetrametil-8-DÍridonoí5.6-g]kinolin [241. vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R³=metilcsoport. Z=NH1

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 8. általános eljárást követve 500 mg (2,8 mmol) Carbostyril 124-ből [a XVI. reakcióvázlat szerinti (56) általános képletű vegyületből, amelyben R¹=R²=H, R³=metilcsoport, Z=NH] állítjuk elő, és 175 mg (25%) 241. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A 241. vegyület adatai: op. 282-284°C; IR (KBr) 2966, 292Ó18, 1658, 1641, 1425, 1257 cm’¹; ¹ H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,24 (s, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 5,37 (s, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,29 (s, 6H); ¹³C-NMR (100MHz, aceton-dg): 165,0; 149,8; 146,5; 140,3; 129,2; 127,6; 119,1; 118,5; 114,9; 112,5; 97,2; 52,4; 31,8; 19,3; 18,9.

142. példa

1,2-Dihidro-10-hidroxi-2,2.4-trimetil-10H-izokromenoí4.3-g1kinolin [a XVI. reakcióvázlat szerinti (62) általános képletű vegyület, amelyben R¹=H, R²=R³=benzocsoport, Z=Q] mg (0,033 mmol) 139. példában előállított 239. vegyület 0,5 ml toluollal készült sárga oldatához -78°C-on 0,050 ml (0,075 mmol) 1,5 mólos toluolos DIBALH-oldatot adunk, és a kapott oldatot -50±10°C hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután az elegyet 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal

-38extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a nyers maradékot szilikagélen 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 6 mg (63%) 242.

vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 242. vegyület adatai: ’H-NMR (400

MHz, aceton-dg): 7,74 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,37 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,31 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,19 (t, J=7,8Hz, 1H); 6,26 (d, J=6,5Hz, 1H); 6,17 (s, 1H); 5,97 (d, J=6,5Hz, 1H); 5,40 (széles s, 1H); 5,29 (s, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,27 (s, 6H).

143. példa

1.2- Dihidro-2.2.4.6-tetrametil-8H-piranoi3,2-g]kinolin Í243. vegyület, aXVI. reakcióvázlat szerinti (61) általános képletű vegyület, amelyben R'’=r2=H, R³=metilcsoport, Z=O1

1.2- Dihidro-2,2.4,6-tetrametil-8-piranonoí5.6-gjkinolin [a XVI. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletü vegyület, amelyben r1=r2=H, R³=metilcsoport, Z=O]

0,61 g (1,75 mmol) 7-nitro-4-metil-kumarin [XVI. reakcióvázlat szerinti (55) általános képletü vegyület, amelyben R1=R2=H, R³=metilcsoport, Z=O] oldatához 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegyet 2 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Ezután Celite™ rétegen át szűrjük, és a szürletet bepároljuk. 0,5 g nyers aminovegyület marad vissza sárga szilárd anyag alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a 3. általános eljárásban, így 90 mg (20%) 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]kinolint kapunk sárga szilárd anyagként. Az 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]kinolin adatai: op. 258-260°C; IR(KBr) 3300, 2955, 1720, 1630, 1505, 1390, 1250; ¹HNMR (400 MHz, CDCI₃): 7,27 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,12 (széles s, 1H); 5,84 (s,

1H); 5,44 (s, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,32 (s, 6H); 1³C-NMR (100MHz, CDCI3) 161,9; 155,4; 153,1; 147,1; 128,8; 127,0; 119,2; 110,3; 109,0; 98,6; 52,6, 31,8; 18,6.

1.2- Dihidro-2,2,4.6-tetrametil-8H-piranoí3.2-glkinolin [243. vegyület. a XVI. reakcióvázlat szerinti (61) általános képletü vegyület. amelyben r1=r2=H, R³=metilcsoport, Z-O1

-3915 mg (0,06 mmol) 1,2-dihidro-2,2,4,6-tetrametil-8-piranono[5,6-g]kinolin 1 ml toluollal készült oldatához -78°C-on 0,24 ml (0,12 mmol) 0,5 mólos toluolos DIBAI-H-oldatot adunk, és a kapott elegyet -50°C-on 60 percig keverjük, ekkor áttetsző barna oldat képződik. A reakcióelegyet 1 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1 mg (5%) 243. vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A 243. vegyület adatai: 1H-NMR (400MHz, aceton-dg): 6,84 (s, 1H); 5,96 (s, 1H);

5,33 (t, J=3,5Hz, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,21 (s, 1H); 4,59 (d, J=3,5Hz, 2H); 1,96 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).

145. példa

1,2-Dihidro-2.2,4-trimetil-10-tioizokinolonor4.3-g]kinolin [245. vegyület. a XVI. reakcióvázlat szerinti (58) általános képletű vegyület, amelyben R¹=H, R²=R3=benzocsoport, Z=O1 mg (0,03 mmol) 240. vegyület és 41 mg (0,1 mmol) Lawesson-reagens elegyét 2 ml tetrahidrofuránban 3 órán át 80°C-on keverjük, miközben élénksárga oldat képződik. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagélen etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva 8,2 mg (90%) 245. vegyületet kapunk sárga olajként. A 245. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 8,93 (d, J=8,1Hz, 1H); 8,33 (d, J=8,1Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,75 (t,

J=8,1Hz, 1H); 7,44 (t, J=8,1Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 5,97 (széles s, 1H); 5,51 (s, 1H); 2,15 (s, 3H); 1,35 (s, 6H).

147. példa

1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoF5,6-g]kinolin [247. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R'Í=R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH]

ο ·

-401-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-3-nitro-benzol [a XVII. reakcióvázlat szerinti (65) általános képletű vegyület. amelyben Rl=H, P=terc-butil-oxi-karbonil-csoport,

Z=NH]

10, általános eljárás: nitro-anilinek N-Boc-védése

Egy lánggal szárított 500 ml-es gömblombikba 20,0 g (144,8 mmol) 3-nitroanilint [XVII. reakcióvázlat szerinti (64) általános képletű vegyületet, amelyben R1=H, Z=NH] és 150 ml tetrahidrofuránt, majd 31,60 g (144,8 mmol, 1,00 ekvivalens) di(terc-butil)-dikarbonátot mérünk, és az elegyet 0°C-ra hűtjük. Ezután részletekben 19,46 g (159,3 mmol, 1,10 ekvivalens) N,N-dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 2 x 200 ml 1 mólos vizes nátriumhidrogén-szulfát-oldattal és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepéároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 31,4 g (91%) 1 -(terc-butil-oxikarbamoil)-3-nitro-benzolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Az 1-(terc-butiloxi-karbamoil)-3-nitro-benzol adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,31 (dd, 1H, J=2,2Hz, 2,2Hz, 1H, 2-H); 7,88 (dd, J=7,9Hz, 1,5Hz, 1H, 4-H); 7,69 (széles d, J=7,8Hz, 1H, 6-H); 7,44 (dd, J=8,3Hz, 8,1Hz, 1H, 5-H); 6,74 (széles s, 1H, NH);

1,54 [s, 9H, (CH₃)₃COj.

3-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-anilin [a XVII. reakcióvázlat szerinti (66) általános képletű vegyület, amelyben R¹=H, P= terc-butil-oxi-karbonil-csoport. Z=NH]

Egy szárítószekrényben szárított 1 literes gömblombika 20,0 g (83,9 mmol)

1-(terc-butil-oxi-karbamoil)-3-nitro-benzolt és 500 ml etil-acetát:etanol=1:1 térfogatarányú elegyet, majd szobahőmérsékleten kb. 1 mol% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk, és az elegyet 6 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Ezután szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 17,4 g (kvantitatív hozam) 3-(terc-butil-oxikarbamoil)-anilint kapunk fehér olajos szilárd anyag alakjában. A 3-(terc-butil-oxikarbamoil)-anilin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,04 (t, J=8,0Hz, 8,0Hz, 1H,

-41 5-H); 6,98 (széles s, 1H, NH); 6,53 (dd, J=7,9Hz, 1,8Hz, 1H, 4-H); 6,36 (m, 2H,

6,2-H); 3,66 (széles s, 2H, NH₂); 1,51 [s, 9H, (CH₃)₃CO].

7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolin [a XVII. reakcióvázlat szerinti (67) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, P=terc-butil-oxikarbonilcsoport, Z=NH1

11. általános eljárás: (terc-butil-oxi-karbamoil)-anilinek Skraup ciklizációia

Egy szárítószekrényben szárított 1 literes gömblombikba 17,4 g (83,5 mmol)

3-(terc-butil-oxi-karbamoil)-anílint, 50 g (5 ekvivalens) magnézium-szulfátot és 420 mg (3 mol%) 4-(terc-butil)-katecholt, valamint 120 ml acetont (az oldat anilinre nézve kb. 0,75 mólos), 1,07 g (5 mol%) és jódot mérünk, és az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A nyers reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, zsugorított üvegszűrőn levő Celite™ ágyon át szűrjük, etil-acetáttal utánamossuk, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát gradienselegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 19,9 g (82%) 7-(terc-butiloxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolint különítünk el fehér szilárd anyagként, amelyet acetonitrilből végzett átkristályosítással tovább tisztítva fehér tűket kapunk. A 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 6,93 (d, J=8,3Hz, 1H, 5-H); 6,81 (széles s, 1H, HNBoc); 6,34 (m, 2H, 6,8-H); 5,21 (d, J=0,9Hz, 1H, 3-H); 3,71 (széles s, 1H, NH); 1,94 (d, J=1,0Hz, 3H, 4-CH₃); 1,50 [s, 9H, (CH₃)₃CO], 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)₂j. 7-Amino-1,2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolin

12. általános eljárás: a Boc védöcsoport eltávolítása a XVII. reakcióvázlat szerinti (67) általános képletű vegvületröl, amelyben P=terc-butil-oxi-karbonil-csoport. Z=NH

Egy szárítószekrényben szárított 25 ml-es gömblombikba 400 mg (1,38 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolint és 2 ml metiléndikloridot, majd 0°C-on 1,06 ml (10 ekvivalens) trifluor-ecetsavat mérünk, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 3 óra eltelte után 50 ml metiléndikloriddal hígítjuk, és egy 125 ml-es Erlenmeyer lombikba visszük át, 0°C-ra

-42 hűtjük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8-ra semlegesítjük. A kétfázisú elegyet választótölcsérbe visszük, a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A világos vöröses olaj alakjában visszamaradó nyers termék '¹H-NMR-spektrum alapján 98%-osnál nagyobb tisztaságú, és így további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. Míg a 7-amino-kinolin szobahőmérsékleten állva néhány óra alatt jelentősen bomlik, az etanolos oldatokat 20°C-on 2-3 napig eltarthatjuk anélkül, hogy lényeges káros hatás fejtene ki a következő a reakció eredményében. Jellemzően azonban az anyagot kristályos Boc-védett amin formájában tároljuk, és részletekben, szükses esetben hidrolizáljuk. A 7-amino1.2- dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,86 (d, J=8,2Hz, 1H,

5-H); 5,99 (dd, J=8,0Hz, 2,3Hz, 1H, 6-H); 5,79 (d, J=2,0Hz, 1H; 8-H); 5,12 (d, J=1,4Hz, 1H, 3-H); 3,53 (széles s, 3H, NH₂, NH); 1,93 (d, J=1,2Hz, 3H, 4-CH₃); 1,24 [s, 6H, 2-(CH₃)₂],

1.2- Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5,6-g1kinolin Í247, vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R²=H, R³= trifluor-metil-csoport. Z=NH]

13. általános eljárás: 7-amino-1,2-dihidro-2,2.4-trimetil-kinolinok β-keto-észterrel történő Knorr ciklizációia

Egy 10 ml-es gömblombikba 100 mg (0,53 mmol) 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-kinolint és 85,4 ml (0,58 mmol, 1,1 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsavetil-észtert, 2,5 ml abszolút etanolt, majd 110 mg (081 mmol, 1,5 ekvivalens) cinkkloridot émpünk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 40 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves oldatot telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, végül nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát gradienselegy4ével eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 72 mg (44%) 247. vegyületet kapunk élénken fluoreszkáló sárga szilárd anyagként, és 70 mg (40%) 148. példa szerinti 248. vegyületet halványsárga kristályos szilárd anyagként, valamint 10,4 mg (6%) 149. példa

V V

-43 szerinti 249. vegyületet fehér szilárd anyag formájában. A 247. vület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 11,45 (széles s, 1H, CONH); 7,38 (s, ' 5-H); 6. 66 (s, 1H, 7-H); 6,27 (s, 1H, 10-H); 5,42 (s, 1H, 3-H); 4,35 [széles s, 1 H,H₃)2CNJj], 2,03 (s, 3H, 4-CH3); 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

148. példa

8-Etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-pirido[5.6-q]kinolin [2*48, vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (71) általános képletű vegyü le amelyben R1=R2=H, R³=trifluor-metil-csoport, R³=etilcsoport, Z=N1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt módon a 247. és a 249. vegyületekkel együtt kapjuk. A 248. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (d, ΊΗ,

J=1,8Hz, 5-H); 6,84 (s, 1H, 7-H); 6,74 (s, 1H, 10-H); 5,52 (s, 1H, 3-H); 4,47 (q, 2H, J=7,0Hz, CH₃CH₂O); 4,12 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 2,09 (d, 3H, J=1,3Hz, 4CH₃); 1,42 (t, 3H, J=7,0Hz, CH₃CH₂O); 1,34 [s, 6H, 2-(CH₃)₂], Ezt a terméket 10 ekvivalens p-klór-fenollal 3 órán át 180°C-on hevítve könnyen az izomer 2kinolonná, a 247. vegyületté alakítjuk 80%-ot meghaladó hozammal.

149. példa (R,S)-1.2.6.7-Tetrahidro-6-hidroxi-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6gjkinolin [249. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (69) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=H, R³= trifluor-metil-csoport. Z=NH]

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt módon a 247. és a 248. vegyülettel együtt kapjuk. A 249. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 10,16 (s, 1H, CONH); 7,09 (s, 1H, 5-H); 6,61 (s, 1H, OH); 6,24 (s, 1H, 10-H); 6,01 [s, 1H, (CH₃)₂CNHj; 5,21 (s, 1H; 3-H); 2,80 és 2,72 (ABq, 2H, J_AB=16,4Hz, 7-H); 1,86 (s, 3H, 4-CH₃); 1,19 és 1,17 (2s, 2 χ 3H, 2-(CH₃)₂]. Ezt a terméket könnyen, 60°C-on benzolban vagy toluolban katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 2 órán át melegítve a 2-kinolon izomer 247. vegyületté alakítjuk 95%-ot meghaladó hozammal.

.*·. -··

-44 150. példa (R/Sj-1 2.3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g1kinolin [250. vegyület. a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület. amelyben r1=R²=H. R³=trifluor-metil-csoport, Z=O] (R/S1-1.2.3,4-Tetrahidro-2,2.4-trimetil-7-( 1,1,1 -trimetil-acetoxü-kinolin [a XVIII, reakcióvázlat szerinti (72) általános képletű vegyület, amelyben R¹=H, P=tercbutil-csooort, Z=O]

Egy száraz gömblombikba, amelyet mágneses keverővei látunk el, 1,01 g (3,37 mmol) 138. példa szerinti 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1 -trimetil-acetoxi)kinolint [XVIII. reakcióvázlat szerinti (67) általános képletű vegyületet, amelyben

RT=H, P=terc-butil-csoport, Y=O] és 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort metilén-dikloridban szuszpendálunk. A lombikot hidrogéngázzal megtöltjük, és az elegyet 12 órán át állandó keverés közben hagyjuk reagálni. A szuszpenziót CeliteTM ágyon át szűrjük, 2 x 50 ml etil-acetáttal utánamossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljuk, így 996 mg (98%) (R/S)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)-konlint kapunk világos barnás-vörös szilárd anyagként. Az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-(1,1,1trimetil-acetoxi)-kinolin adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,10 (dd, J=8,5Hz, 0,9Hz, 1H); 6,30 (dd, J=8,4Hz, 2,4Hz, 1H); 6,13 (d, J=2,2Hz, 1H); 3,62 (széles s, 1H); 2,87 (m, 1H); 1,71 (dd, J=13Hz, 5,4Hz, 1H); 1,41 (látszólag t, J=13Hz, 1H);

1,31 (m, 10H); 1,22 (s, 3H); 1,16 (s, 3H).

(R/S1-1,2.3.4-Tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolin

Ezt a vegyületet a 138. példában az 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilkinolinra leírt módon 230 mg (0,845 mmol) (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-7(1,1,1-trimetil-acetoxi)-kinolinból állítjuk elő, így (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi2.2.4- trimetil-kinolint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

·«·

-45 (R/S)-1.2,3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5.6-g1kinolin [250. vegyület. a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület. amelyben R1=R²=H, R³=trifluor-metil-csoport. Z=O1

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve nyers (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 310 mg (1,69 mmol, 2 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, így 160 mg (61% összhozam) 250. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában. A 250. vegyület adatai: Rf=0,4 (hexán: etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 4,46 (s, 1H); 2,92 (m, 1H); 1,80 (dd, J=13,5Hz, 1H); 1,42 (dd, J=13Hz, 13Hz, 1H); 1,38 (d, J=6,0Hz, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).

151. példa

1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-tiopirano[5.6-g1kinolin [251. vegyület. a XVI, reakcióvázlat szerinti (58) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=H, R³=trifluor-metil-csoport, Z=Oj

Egy mágneses keverővei ellátott száraz, nyomásálló csőben 50 mg (0,159 mmol) 138. példában előállított 238. vegyületet és 320 mg (0,79 mmol, 5 ekvivalens) Lawesson-reagenst oldunk 15 ml toluolban. A kapott oldatot 20 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután lehűtjük, Celite^M jelenlétében bepároljuk, így szabadonfolyó port kapunk, amelyet szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk. Ily módon 40 mg (78%) 251. vegyületet különítünk el élénkvörös szilárd anyag alakjában. A 251. vegyület adatai: Rf=0,36 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); ¹HNMR (400 MHz, aceton-d₆): 7,25 (s, 1H); 4,03 (s, 1H); 6,89 (széles s, 1H); 6,53 (s, 1H); 5,62 (s, 1H); 2,77 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,39 (s, 6H).

152. példa ·«· «» ♦··*

-46(R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-2.2,4-trimetil-6-(trifluor-metil-8-tiopiranono[5,6-g1kinolin [252. vegyület, a XIX. reakcióvázlat szerinti (76) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R^=trifluor-metil-csoDort, Z=O1

Egy száraz, mágneses keverővei ellátott nyomásálló csőben 26 mg (0,0836 mmol) 50. példában előállított 250. vegyületet és 60 mg (0,41 mmol, 5 ekvivalens) Lawesson-reagenst oldunk 15 ml toluolban. A kapott oldatot 20 órán át 100°C-on melegítjük. A lehűtött oldatot CeliteTM jelenlétében bepároljuk, és a kapott szabadonfolyó port szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 19,2 mg (71%) 252. vegyületet különítünk el élénk narancsszínű szilárd anyagként. A 252. vegyület adatai: Rf=0,37 (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3):

7,43 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 4,59 (széles s, 1H); 2,93 (m, 1H); 1,82 (dd, J=13Hz, 5,1Hz, 1H); 1,45 (látszólag t, J=13Hz, 1H); 1,39 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).

153. példa

6-[Klór(difluor)metil1-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-8-piranono[5,6-q1kinolin [253.

vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2₌h, r3= klór(difluor)metil-csoport. Z=O]

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 71 mg (0,37 mmol) 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 150 mg (1,62 mmol,

2,2 ekvivalens) 4-klór-4,4-difluor-acetecetsav-metil-észterből állítjuk elő, és 17,6 mg (15%) 253. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. A 253. vegyület adatai: Rf=0,35 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 5,41 (s, 1H); 4,42 (széles s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,36 (s, 6H).

154. példa ····

-479-Acetil-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil-8-piridonoí5.6-g1kinolin [254 vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (59) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=trifluor-metil-csoport, R4=acetilcsoport, Z=N1

Egy szárítószekrényben szárított 10 ml-es gömblombikba 15 mg (0,049 mmol) 247. vegyületet és 1 ml metilén-dikloridot mérünk, majd szobahőmérsékleten 0,10 ml (1,1 mmol) ecetsavanhidridet és 6,5 mg (0,054 mmol, 1,1 ekvivalens) 4-(N,N-dímetil-amino)-piridint adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és az oldatot 1 mólos 7es pH-jú kálium-foszfát pufferrel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, hexán és etilacetát gradienselegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 16 mg (92%) 254. vegyületet kapunk sárga olajos szilárd anyagként. A 254. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCl3):7,66 (s, 1H, 5-H); 7,08 (s, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, 10-H); 5,63 (s, 1H, 3-H); 4,31 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNHj; 2,28 (s, 3H, CH3CON); 2,12 (s, 3H, 4-CH3); 1,48 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

155. példa

1.2-Dihidro-2,2,4.10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5.6-glkinolin_[255, vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület. amelyben

R1 =metilcsoport, R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH1

6-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-2-nitro-toluol Fa XVII. reakcióvázlat szerinti (65) általános képletű vegyület, amelyben R1= metilcsoport. P=terc-butil-oxi-karbonilcsoport, Z=NH1

Ezt a közbenső terméket 5,00 g (32,8 mmol) 2-metil-3-nitro-anilinből a 147. példában leírt 10. általános eljárást követve állítjuk elő, és 7,44 g (90%) 6-(tercbutiloxi-karbamoil)-2-nitro-toluolt kapunk fehér szilárd anyag formájában. A 6-(tercbutil-oxi-karbamoil)-2-nitro-toluol adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,98 (széles d, J=8,0Hz, 1H, 5-H); 7,51 (széles d, J=8,1Hz, 3-H); 7,28 (dd, J=7,6Hz, 3,4Hz, 1H,

4-H); 6,58 (széles s, 1H, NH); 2,34 (s, 3H, I-CH3); 1,53 [s, 9H, (CH₃)₃CO].

• · • · • ·

-482-Amino-6-(terc-butil-oxi-karbamoil)-toluol [a XVII, reakcióvázlat szerinti (66) általános képletű vegyület, amelyben Rl=metilcsoport. P=terc-butil-oxi-karbonilcsoport, Z=NH]

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt módon, a 3-(terc-butil-oxi-karbamoil)anilinhez hasonlóan állítjuk elő 4,60 g (18,2 mmol) 6-(terc-butil-oxi-karbamoil)-2nitro-toluolból, és 4,00 g (99%) 2-amino-6-(terc-butil-oxi-karbamoil)-toluolt kapunk színtelen olajként. A 2-amino-6-(terc-butil-oxi-karbamoil)-toluol adatai: '•H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,04 (ABq, széles d, J_Ab=8,0, Ja=0. Jb⁼⁷-^9Hz. 2H, 5,4-H);

6,49 (d, J=8,3Hz, 1H, 3-H); 6,26 (széles s, 1H, NH); 3,61 (széles s, 2H, NH₂); 2,02 (s, 3H, I-CH3); 1,51 [s, (CH₃)₃CO].

7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2.2,4,8-tetrametil-kinolin [a XVII, reakcióvázlat szerinti (67) általános képletü vegyület, amelyben Rl=metilcsoport. P=terc-butiloxi-karbonil-csoport, Z=NH1

Ezt a vegyületet 4,00 g (18,0 mmol) 2-amino-6-(terc-butil-oxi-karbamoil)toluolból a 147. példában leírt 11. általános eljárást követve állítjuk elő, és 4,56 g (84%) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-d ih idro-2,2,4,8-tetrametil-kinolint kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4,8tetrametil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,94 és 6,88 (széles ABq, J_AB=8,3Hz, 2H, 6,5-H); 6,16 (széles s, 1H, HNBoc); 5,27 (s, 1H, 3-H); 3,61 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 2,04 (s, 3H, 8-CH3); 1,97 (s, 3H, 4-CH3); 1,50 [s, 9H, (CH₃)₃CO]; 1,28 [s, 6H, 2-(CH₃)₂],

7-Amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolin

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 400 mg (1,32 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolinból állítjuk elő, és 267 mg (kvantitatív hozam) 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametilkinolint kapunk világos-vöröses olaj alakjában. A 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8tetrametil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J=8,2Hz, 1H, 5-H); 6,08 (d, J=8,1Hz, 1H, 6H); 5,15 (d, J=1,2Hz, 1H, 3-H); 3,56 (széles s, 3H, NH₂, NH); 1,95 (d, J=1,2Hz, 3H, 4-CH₃); 1,91 (s, 3H, 8-CH3); 1,27 [s, 6H, 2-(CH₃)₂], • ·

-491,2-Dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-glkinolin [255.

vegyület. a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R¹=metil-csoport, R²=H, R³=trifluor-metil-csoport, Z=NH1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 100 mg (0,49 mmol) 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolinból és 107 ml (0,73 mmol, 1,5 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 75 mg (47%) 255. vegyületet kapunk fluoreszkáló sárga színű szilárd anyag alakjában. A

255. vegyület adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 9,23 (széles s, 1H, CONH); 7,37 (s, 1H, 5-H); 6,67 (s, 1H, 7-H); 5,45 (s, 1H, 3-H); 4,14 (széles s, 1H, (CH₃)₂CNH); 2,12 (s, 3H, IO-CH3); 2,04 (d, J=1,1Hz, 3H, 4-CH₃); 1,37 [s, 6H, 2-(CH₃)₂],

156. példa

1.2-Dihidro-2,2.4-trimetil-6-(1,1.2.2.2-pentafluor-etil)-8-piranonoí5,6-q1kinolin [256.

vegyület. a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2=H. R³=pentafluor-etil-csoport, Z=O1

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 67 mg (0,35 mmol) 138. példa szerinti 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 179 mg (0,76 mmol, 2,2 ekvivalens) 4,4,5,5,5-pentafluor-propionil-ecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 11,8 mg (10%) 256. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A 256. vegyület adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,31 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 1,99 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,35 (s, 6H).

157. példa (R/S)-6-[Klór(difluor)metil1-1,2.3.4-tetrahidro-2,2.4-trimetil-8-piranono[5.6-g1kinolin [257. vegyület, a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R³=klór-difluor-metil-csoport, Z=O]

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eleijárást követve 57 mg (0,29 mmol) 150. példa szerinti (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilkinolinból és 120 mg (0,645 mmol, 2,2 ekvivalens) 4-klór-4,4-difluor-acetecetsavmetil-észterből állítjuk elő, és 35,6 mg (38%) 257. vegyületet kapunk halványsárga

-50• · · · ···· szilárd anyagként. A 257. vegyület adatai: Rf=0,37 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,53 (széles s,

1H); 2,95 (m, 1H); 1,80 (ddd, J=13Hz, 5,1 Hz, 1,5Hz, 1H); 1,45 (látszólag t,

J=13Hz, 1H); 1,39 (d, J=6,7Hz, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,27 (s, 3H).

158. példa

7-Klór-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranonoí5.6-g1kinolin Í258. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletü vegyület. amelyben R¹=H, R²=CI, R3=trifluor-metil-csoport, Z=Q1

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 78 mg (0,41 mmol) 138. példa szerinti 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 195 mg (0,898 mmol, 2,2 ekvivalens) 2-klór-4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 7,2 mg (6%) 258. vegyületet kapunk vörös szilárd anyagként. A 258. vegyület adatai: Rf=0,33 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 5,42 (s, 1H); 4,54 (széles s, 1H); 2,01 (d, J=1,0Hz, 3H), 1,31 (s, 6H).

159. példa (R/S)-7-Klór-1,2.3.4-tetrahidro-2.2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6glkinolin [259. vegyület, a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletü vegyület, amelyben R¹=H, R²=Cl. R3=trifluor-metil-csoport, Z=O]

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 57 mg (0,29 mmol) 150. példa szerinti (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetilkinolinból és 140 mg (0,645 mmol, 2,2 ekvivalens) 2-klór-4,4,4-trifluoracetecetsavetil-észterből állítjuk elő, és 6,8 mg (7%) 259. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként. A 259. vegyület adatai: Rf=0,35 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400MHz, CDCI3): 7,53 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,51 (széles s, 1H); 2,93 (m, 1H); 1,81 (dd, J=13Hz, 3,7Hz, 1H); 1,44 (látszólag t, J=13Hz, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,25 (s, 3H).

• · · · · • · · · • · · • ··· ···« ·

-51 160. példa (R/S)-1,2.3,4-Tetrahidro-2,2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-pirídono[5,6-g1kinolin [260.

vegyület. a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH1 (R/S)-7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1,2,3.4-tetrahidro-2.2.4-trimetil-kinolin [a XVIII. reakcióvázlat szerinti (72) általános képletű vegyület, amelyben R¹=H, P=tercbutil-oxi-karbonil-csoport, Z=NH1

Egy szárítószekrényben szárított 100 ml-es gömblombikba 200 mg (0,69 mmol) 147. példa szerinti 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolint, 50 ml etil-acetát:etanol=2:1 térfogatarányú elegyet, és szobahőmérsékleten kb. 1 mól% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában 4 órán át keverjük. Ezután szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 201 mg (kvantitatív hozam) 7-(tercbutil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolint kapunk fehér olajos szilárd anyagként. Az (R/S)-7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J=8,7Hz, 1H, 5-H); 6,73 (széles s, 1H, HNBoc); 6,39 (dd, J=8,3Hz, 2,2Hz, 1H, 6-H); 6,29 (széles s, 1H, 8H); 3,62 (széles s, 1H, NH); 2,85 (ddq, J=12,5Hz, 12,3Hz, 6,4Hz, 1H, 4-H); 1,70 és 1,39 [ABq, d J_AB=12,8Hz, J_A=5,5Hz (3-H_ekvi). Jb=12,6Hz (3-H_ax), 2Hj, 1,49 [s, 9H, (CH₃)₂COj; 1,29 (d, J=6,7Hz, 3H, 4-CH₃); 1,21 (s, 3H, 2-CH₃); 1,14 (s, 3H, 2CH₃).

(R/S)-7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2.4-trimetil-kinolin

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 150 mg (0,51 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolinból állítjuk elő, és 98 mg (kvantitatív hozam) (R/S)-7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-kinolint kapunk világos vöröses olaj formájában. A 7-amino-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 6,92 (dd, J=8,0Hz, 0,8Hz, 1H, 5-H); 6,02 (dd, J=8,2Hz, 2,3Hz, 1H, 6-H); 5,77 (d, J=2,3Hz, 1H, 8-H); 3,39 (széles s, 3H, NH₂, NH); 2,81 (ddq, J=12,6Hz, 12,3Hz, 6,4Hz, 1H, ·♦· · ····

-524-H); 1,68 és 1,38 [ABq, d, J_AB=12,8Hz, J_A=5,5Hz (3-H_ekv.), Jb=12,5Hz (3-H_ax), 2H]; 1,26 (d, J=6,7Hz, 3H, 4-CH₃); 1,19 (s, 3H, 2-CH₃); 1,14 (s, 3H, 2-CH₃).

1.2,3,4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5,6-g]kinolin [260, vegyület, a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2₌|-| R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH]

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 98 mg (0,51 mmol) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-kinolinból és 82 ml (0,56 mmol, 1,1 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 66 mg (42%) 260. vegyületet kapunk fluoreszkáló sárga szilárd anyagként. A 260. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 11,32 (széles s, 1H, CONH); 7,50 (s, 1H, 5-H); 6,64 (s, 1H, 7-H); 6,41 (s, 1H, 10-H); 4,55 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH];

2,91 (ddq, J=12,6Hz, 12,4Hz, 6,3Hz, 1H, 4-H); 1,76 és 1,41 [ABq, d, J_AB=12,8Hz, J_A=5,5 Hz (3-Ηθκ_ν), Jb=12,4Hz (3H_ax)2Hj; 1,37 (d, J=6,8Hz, 3H, 4-CH₃); 1,22 (s, 3H, 2CH₃); 1,18 (s, 3H, 2-CH₃).

161. példa

1,2-Dihidro-2.2.4.9-tetrametil-6-(trifluor-metil-8-piridono-[5.6-g1kinolin [261.

vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h_i R3=trifluor-metilcsoport, R⁴=metilcsoport, Z=N-metil-csoport1

Egy szárítószekrényben szárított 50 ml-es gömblombikba 500,0 mg (1,62 mmol) 247. vegyületet és 5 ml tetrahidro-furánt mérünk, és 0°C-on, részletekben

71,4 mg (1,78 mmol, 1,10 ekvivalens) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót, majd 30 perc eltelte után 101 ml (1,62 mmol, 1,00 ekvivalens) metil-jodidot adunk az elegyhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0°C-ra hűtjük, és 5 ml vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves oldatot 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát gradienselegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 497 mg (95%) 261. vegyületet kapunk élénk fluoreszkáló sárga szilárd anyagként. A 261.

*·

-53 vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (d, J=1,7Hz, 1H, 5-H); 6,73 (s,

1H, 7-H); 6,28 (s, 1H, 10-H); 5,42 (s, 1H, 3-H); 4,36 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH];

3,62 (s, 3H, NCH3); 2,04 (d, J=1,2Hz, 3H, 4-CH₃); 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

• · · β • · • · • · · · ····

162. példa

1,2-Dihidro-2,2,4-trimetil-8-(trifluor-metil)-6-piridonor5,6-q1kinolin [262. vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (70) általános képletű vegyület. amelyben R¹=R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH]

Egy alternatív eljárás a Knorr-reakcióra: 131 mg (0,70 mmol) 147. példa szerinti 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinhoz és 154 ml (1,05 mmol, 1,5 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterhez egy 10 ml-es gömblombikban 0,5 ml polifoszforsavat adunk, és az elegyet 2 órán át 100°C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 140 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva pH 8-ra semlegesítjük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát gradienselegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 79 mg (37%) 247. vegyületet és 8 mg (4%) 262. vegyületet kapunk fluoreszkáló sárga szilárd anyag formájában. A 262. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 10,50 (széles s, 1H, C=C-CF3NH);

7,33 (s, 1H, 5-H); 6,62 (s, 1H, 7-H); 6,17 (s, 1H, 10-H); 5,33 (s, 1H, 3-H); 4,21 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 2,04 (s, 3H, 4-CH₃); 1,36 [s, 6H, 2-(CH₃)₂],

163. példa

6-[Diklór(etoxi)metil1-1.2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5.6-g1[kinolin [263.

vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2₌h, R3=diklór(etoxi)metil-csoport, Z=O]

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 67 mg (0,35 mmol) 138. példa szerinti 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 179 mg (0,77 mmol, 2,2 ekvivalens) 4,4,4-triklór-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, • ·

-54és 30 mg (24%) 263. vegyületet kapunk világos narancsszínű szilárd anyagként. A

263. vegyület adatai: Rf=0,28 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3):

7,97 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,42 (q, J=7,2Hz, 2H); 2,92 (m, 1H); 1,79 (dd, J=13Hz, 5,1 Hz, 1H); 1,40 (m, 4H); 1,38 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,25 (s,

3H).

»· · ·

164. példa

5-(3-Furíl)-1.2-dihidro-2.2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g1kinolin [264, vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R³=3furil-csoport, Z=O]

Ezt a vegyületet a 138. példában leírt 9. általános eljárást követve 120 mg (0,62 mmol) 138. példa szerinti 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2,4-trimetil-kinolinból és 227 mg (1,25 mmol, 2 ekvivalens) β-οχο-3-furán-propionsav-etil-észterből állítjuk elő, és 6,4 mg (3%) 264. vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. A 264. vegyület adatai: Rf=0,30 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1H); 7,76 (dd, J=3,5Hz, 1,8Hz, 1H); 7,34 (s, 1H); 6,66 (d, J=1,7Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,36 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 1,95 (d, J=1,1 Hz, 3H); 1,34 (s, 6H).

165. példa

1,2-Dihidro-1,2,2.4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-gjkinolin [265.

vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=r5₌h, R³=trifluor-metil-csoport, Z=Q]

Egy száraz gömblombikban, amelyet mágneses keverővei láttunk el, 10 ml jégecetben 50 mg (0,162 mmol) 238. vegyületet és 48 mg (1,62 mmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet oldunk. Az élénksárga oldathoz 50 mg (0,81 mmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az oldatot 18 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Egy külön lombikban 100 g jégből és 20 ml 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldatból szuszpenziót készítünk. A reakcióelegyet lassan a nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves

-55fázist telített nátrium-kiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 50,6 mg (97%) 265. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyagként. A 265. vegyület adatai: Rf=0,39 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹ H-NMR (400

MHz, CDCI₃): 7,20 (d, J=1,8Hz, 1H); 6,36 (s, 2H); 5,36 (d, J=1,0Hz, 1H); 2,88 (s,

3H); 2,00 (d, J=1,1Hz, 3H); 1,39 (s, 6H).

166. példa

1,2-Dihidro-6-(trifluor-metil)-2.2,4-trimetil-9-tiopirán-8-onol5,6-g1kinolin [266, vegyület. a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R³=trifluor-metil-csoport. Z=S1

3-Amino-S-(terc-butil-oxi-karbonil)-tiofenol [a XVII. reakcióvázlat szerinti (66) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, P=terc-butil-oxi-karbonil-csoport, Z=S1

500 mg (4,0 mmol) 3-amino-tiofenol és 872 mg (4,0 mmol) di(terc-butil)dikarbonát 10 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on 557 ml (4,0 mmol) trietil-amint csepegtetünk. Amikor az adagolás befejeződik, a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 16 órán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 x 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 274 mg (30%) 3-amino-S-(terc-butil-oxikarbonilj-tiofenolt különítünk el áttetsző olaj alakjában. A 3-amino-S-(terc-butil-oxikarbonilj-tiofenol adatai: 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,12 (látszólag t, J=8,2Hz, 1H); 6,90 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,84 (d, J=2,2Hz, 1H); 6,68 (dd, J=8,2Hz, 2,2Hz, 1H); 3,68 (széles s, 2H); 1,56 (s, 9H).

7-(terc-Butil-oxi-karbonil-tio)-1,2-dihidro-2.2,4-trimetil-kinolin [a XVII. reakcióvázlat szerinti (67) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, P=terc-butil-oxi-karbonilcsoport, Z=S1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 274 mg (1,2 mmol) 3-amino-S-(terc-butil-oxi-karbonil)-tiofenolból állítjuk elő, és 148 mg (40%) 7-(terc-butil-oxi-karbonil-tio)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolint kapunk sárgás «· ·· · ·

-56olaj formájában. A 7-(terc-butil-oxi-karbonil-tio)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,02 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,74 (dd, J=7,9Hz,

1,6Hz, 1H); 6,57 (d, J=1,6Hz, 1H); 5,31 (s, 1H); 3,73 (széles s, 1H); 1,95 (s, 3H);

1,50 (s, 9H); 1,26 (s, 6H).

1,2-Dihidro-6-(trifluor-metil)-2.2,4-trimetil-9-tiopirán-8-ono[5.6-g1kinolin [266.

vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület. amelyben r1=r2=h, R³=trifluor-metil-csoport, Z=S1

0,14 g 7-(terc-butil-oxi-karbonil-tio)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolin 1 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatához 0°C-on fecskendő segítségével 744 ml (0,0096 mól) trifluor-ecetsavat adunk egy részletben. 10 perc eltelte után a fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0°C-ra hűtjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semelgesítjük, majd 3 x 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 50 mg nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A fentiek szerint kapott 50 mg nyers anyagot és 100 mg (0,724 mmol) cink-kloridot 0,5 ml abszolút etanolban lezárt csőben 16 órán át 80°C-on melegítünk. A reakcióelegyet 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, és 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A narancsszínű szilárd maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan, majd preparatív vékonyrétegen (500 pm, hexán:etil-acetát=7:3) kromatografáljuk, így 2,2 mg (3%) 266. vegyületet kapunk sárga olajként. A 266. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,44 (s, 1H); 4,32 (széles s, 1H); 2,03 (s, 3H);

1,29 (s, 6H).

167. példa

1.2-Dihidro-1,2,2.4,9-pentametil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5.6-g1kinolin Í267. vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben R1=R2= r5=h, R³-trifluor-metil-csoport. Z=N-metil csoporti ···

-57Egy 25 ml-es gömblombikba, 125,8 mg (0,41 mmol) 147. példa szerinti 247.vegyületet és 5 ml dimetil-formamidot mérünk, azután 200 mg (kb. 10 ekvivalens) szilárd kálium-hidroxidot, és 30 perc eltelte után 129 ml (2,04 mmol, 5,0 ekvivalens) metil-jodidot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, a kétfázisú rendszert telített vizes ammónium-klorid-oldattal pH 6-ra semlegesítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát gradienselegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 111 mg (81%) 267. vegyületet kapunk élénk fluoreszkáló sárga szilárd anyagként. A 267. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,37 (s, 1H, 5-H); 6,74 (s, 1H, 7-H); 6,21 (s, 1H, 10-H); 5,38 (s, 1H, 3-H);

3,69 (s, 3H, CONCH3); 2,94 [s, 3H, (CH₃)₂CNCH₃j; 2,03 (s, 3H, 4-CH₃); 1,40 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

168. példa

7-Klór-1,2-dihidro-2,2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g1kinolin [268.

vegyület. a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület. amelyben R1=H, r2=C1, R³=trifluor-metil-csoport. Z=NH1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 64 mg (0,34 mmol) 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinból és 147 m (0,68 mmol, 2,0 ekvivalens) 2-klór-4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 36 mg (31%) 268. vegyületet kapunk fluoreszkáló-sárga szilárd anyagként. A 268. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,52 (s, 1H, 5-H); 6,31 (s, 1H, 10-H);

5,43 (s, 1H, 3-H); 4,47 ([széles s, 1H, (CH₃)₂CNHj; 2,03 (s, 3H, 4-CH₃); 1,33 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

169. példa ··· · ····

-586-[Klór(difluor)metil]-1,2-dihidro-2.2.4-trimetil-8-piridono[5.6-g1kinolin [269.

vegyület, a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben r1=r2=h, R3=klór(difluor)metil-csoport, Z=NH1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 60 mg (0,33 mmol) 147. példa szerinti 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-kinolinból és 92 mg (0,49 mmol, 1,5 ekvivalens) 4-klór-4,4-difluor-acetecetsav-metil-észterből állítjuk elő, és 17 mg (16%) 269. vegyületet kapunk fluoreszkáló-sárga szilárd anyag alakjában. A 269. vegyület adatai: ’H-NMR (400 MHz, CDCI3): 12,50 (széles s, 1H, CONH); 7,52 (s, 1H, 5-H); 6,62 (s, 1H, 7-H); 6,39 (s, 1H, 10-H); 5,42 (s, 1H, 3-H); 4,48 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 2,04 (d, J=1,0Hz, 3H, 4-CH₃); 1,31 [s, 6H, 2-(CH₃)₂].

245. példa (R/S)-1,2-Dihidro-2.2.4-trimetil-5-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil1-5H-kromeno[3.4-flkinolin [345. vegyület, a IX. reakcióvázlat szerinti (32) általános képletü vegyület, amelyben R= 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport1

Ezt a vegyületet a 60. példában leírt 5. általános módszert követve 201 mg (1,0 mmol) 4-bróm-1,2-(meilén-dioxi)-benzolból és 15 mg (0,05 mmol) 159. vegyületből állítjuk elő, és 1,5 mg (8%) 345. vegyületet kapunk színtelen olajként. A 345. vegyület adatai: ’H-NMR (400 MHz, aceton-d₆): 7,60 (d, J=7,6Hz, 1H);

7,55 (d, J=8,4Hz, 1H); 6,98 (t, J=7,6Hz, 1H); 6,88-6,60 (m, 6H); 5,98 (s, 1H); 5,91 (s, 2H); 5,51 (széles s, 1H); 5,46 (s, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,23 (s, 3H).

304. példa (R/S)-1.2,3.4-Tetrahidro-1,2.2.4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piranonor5,6-g1kinolin [404. vegyület. a XXXVIII. reakcióvázlat szerinti (28A) általános képletü vegyület, amelyben R’=R^=R®=H, R³=trifluor-metil-csoport, Z=O1

Egy lánggal szárított gömblomnikban 50 mg (161 pmol) 150. példa szerinti 250. vegyületet 10 ml jégecetben oldunk, és keverés közben 51 mg (1,61 mmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk hozzá. Az opálos sárga oldatot 10 percig •· 99* • · · • ♦ «·· • · · ( *·· · · ··· *e

-59keverjük, majd 50 mg (805 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá egy részletben. A hozzáadás után kb. 5 percig gázfejlődés tapasztalható, majd az oldat színe élénk fluoreszcens sárga/zöld színűvé válik. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd lassan jégre öntjük, és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk. Ily módon 51,3 mg (99%) 404. vegyületet kapunk sárgászöld szilárd anyag alakjában. A 404. vegyület adatai: Rf=0,39 (hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,31 (dd, J=1,5Hz, 1,5Hz, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 2,90 (s, 3H, NCH3); 2,83 (m, részlegesen elfedi a Me, 1H, C4-H); 1,84 (dd, J=4,2Hz, 13,3Hz, 1H, C3-H); 1,53 (dd, J=13,0Hz, 13,0Hz, 1H); 1,36 (d, J=6,6HZ, 3H, C4-CH₃); 1,35 (s, 3H, C2-CH3);

1,29 (s, 3H, C2-CH3).

305. példa (R/S)-5-(3-Furil)-1.2,3.4-tetrahidro-2.2,4-trimetil-8-piranonor5,6-q1kinolin [405. vegyület, a XVIII. reakcióvázlat szerinti (63) általános képletű vegyület, amelyben r1=R²=H. R³=3-furilcsoport, Z=O]

Egy szárítószekrényben szárított, nyomásálló csőben, amelyet mágneses keverővei látunk el, 50,8 mg (292 pmol) 150. példa szerinti (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-7-hidroxi-kinolint, 0,10 ml (642 pmol, 2,2 ekvivalens) 3keto-3-(3-furil)-propionsav-etil-észtert és 119 mg (876 pmol, 3 ekvivalens) cinkkloridot 6 ml etanolban oldunk. Az oldatot 19 órán át 105°C-on melegítjük. A lehűtött oldatot CeliteTM jelenlétében bepároljuk, így szabadonfolyó por marad vissza, amelyet szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, így 14,6 mg (16%) 405. vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 405. vegyület adatai: Rf=0,26 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,76 (s, 1H); 7,58 (dd,

J=1,4Hz, 3,0Hz, 1H); 7,48 (s, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 4,37 (széles s, 1H, NH); 2,91 (m, 1H, C4-H); 1,78 (dd, J=4,1Hz, 13Hz, 1H, C3-H); 1,44

-60(dd, J=13Hz, 13Hz, 1H, C3-H); 1,33 (d, J=6,7Hz, 3H, C4-CH₃); 1,31 (s, 3H, C₂CH₃); 1,23 (s, 3H, C2-CH₃).

306. példa

6-(3-Furil)-1,2-dihidro-1.2.2,4-tetrametil-8-piranonoí5,6-g1kinolin Í406. vegyület. a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R²=H, R3=3-furilcsoport, Z=O]

Egy lánggal szárított gömblombikban 1,1 mg (3,58 μιτιοΙ) 164. példa szerinti 264. vegyületet 3 ml jégecetben oldunk, és keverés közben 1,2 mg (36 pmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk hozzá. Az opálos sárga oldatot 10 percig keverjük, majd 1,1 mg (17 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá egy részletben. A hozzáadás után kb. 5 percig gázfejlődés tapasztalható, majd az oldat színe élénk sárgává válik. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd lassan jégre öntjük, és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk. A szennyezett terméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással (szilikagél, 1000pm) hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk tovább, így 0,8 mg (70%) 406. vegyületet kapunk sárgászöld szilárd anyag formájában. A 406. vegyület adatai: Rf=0,25 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,77 (s, 1H); 7,57 (d,

J=1,7Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 6,66 (d, J=1,7Hz, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,07 (s, 1H); 5,33 (s, 1H, C3-H); 2,89 (s, 3H, N-CH₃); 1,95 (d, J=1,1Hz, 3H, C4-CH₃); 1,38 [s, 6H, (CH₃)₂j.

307. példa

6-(trifuor-metil)-1.2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-tiopiranonof5,6-g1kinolin [407. vegyület, a XXXIX. reakcióvázlat szerinti (29A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R²=R5=H. R^=trifluor-metil-csoport, Z=Q]

-61 Egy száraz gömblombikban 5,2 mg (16,1 pmol) 151. példa szerinti 251. vegyületet 5 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz keverés közben 5,4 mg (160 pmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk. Az opálos vörös oldatot 10 percig keverjük, majd 5,1 mg (80 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá egy részletben. A hozzáadás után kb. 5 percig gázfejlődés tapasztalható, majd az oldat élénk sárgaszínüvé válik. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük, majd lassan jégre öntjük, 20%-os nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk. A szennyezett terméket preparatív rétegkromatográfiás eljárással (szilikagél, 1000pm) hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk tovább, így 3,2 mg (60%) 407. vegyületet kapunk vörös szilárd anyag formájában. A 407. vegyület adatai: Rf=0,39 (hexán:etil-acetát=3:1); 1HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (d, J=1,7Hz, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 5,42 (s, 1H, C3-H); 2,90 (s, 3H, N-CH3); 2,00 (d, J=1,1Hz, 3H, C4-CH₃); 1,41 [s, 6H, (CH₃)₂].

308. példa

6-Klór-5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-8-piranono[5,6-g1kinolin [408, vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben r1=r5=h, r2=CI, R³=trifluor-metil-csoport, Z=O1

Egy száraz gömblombikban 5,9 mg (17,2 pmol) 158. példa szerinti 258. vegyületet 5 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz keverés közben 5,5 mg (172 pmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk. Az opálos sárga oldatot 10 percig keverjük, majd 5,8 mg (86 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá egy részletben. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd lassan jégre öntjük, és 20%-os nátriumhidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül vákuumban bepároljuk. A szennyezett terméket preparatív rétegkromatográfiás *♦ . »· · «« .« • · · 9 9

999 9 9 •9 9 9 •9 ···«

-62eljárással (szilikagél, 1000pm) hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk tovább, így 2,5 mg (40%) 408. vegyületet kapunk narancs-sárga szilárd anyag formájában. A 408. vegyület adatai: Rf=0,36 (hexán=etil-acetát=3:1);

¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,32 (d, J=1,7Hz, 1H); 6,33 (s, 1H); 5,38 (s, 1H, C3H); 2,88 (s, 3H, N-CH3); 1,99 (d, J=1,1Hz, 3H, C4-CH₃); 1,39 [s, 6H, CH₃)₂].

309. példa

1.2.3.4- Tetrahidro-2.2.4.10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (409, vegyület. a XVIII. reakcióvázlat szerinti (631 általános képletű vegyület, amelyben Rl=metilcsoport, R²=H, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH1

7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1.2.3,4-tetrahidro-2.2.4.8-tetrametil-kinolin [a XVIII. reakcióvázlat szerinti (72) általános képletű vegyület. amelyben Rl=metilcsoport, P=tercbutoxi-csoport. Z=NH1

Ezt a vegyületet 4,50 g (14,9 mmol) 150. példa szerinti 7-(terc-butil-oxikarbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolinból állítjuk elő az előzőekben a 160. példában leírt általános hidrogénezési eljárással, és 4,48 g (99%) kívánt tetrahidrokinolint kapunk fehér szilárd anyagként. A 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3):

7,03 (d, 1H, J=8,3Hz, 5-H); 6,81 (d, 1H,=8,2Hz, 6-H); 6,13 (széles s, 1H, BOCNH);

3,43 (széles s, 2H, NH₂); 2,91 (ddq, 1H, J=19,0Hz, 12,8Hz, 6,6Hz, 4-H); 1,96 (s, 3H, 8-CH3); 1,73 és 1,40 (ABq, d, 2H, J_AB=12,8Hz, J_A=5,6Hz, J_B=12,6Hz, 3-H);

1,31 (d, 3H, J=6,7Hz, 4-CH₃); 1,28 és 1,16 ppm [2s, 2 χ 3H, 2-(CH₃)₂],

7-Amino-1.2-dihidro-2.2.4.8-tetrametil-kinolin

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 4,48 g (4,9 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahid ro-2,2,4,8-tetrametilkinolinból állítjuk elő, és 2,92 g (96%) kívánt anilint kapunk világos-sárgás olajként. A 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolin adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,89 (d, 1H; J=8,1 Hz, 5-H); 6,14 (d, 1H, J=8,2Hz, 6-H); 3,42 (széles s, 3H, NH₂, NH); 2,87 (ddq, 1H, J=18,7Hz, 12,7Hz, 6,4Hz, 4-H); 1,90 (s, 3H, 8-CH3);

-63 1.70 és 1,39 (ABq, d, J_AB=12,8Hz, J_A=5,6Hz, J_B=12,5Hz, 3-H); 1,29 (d, 3H, J=6,7Hz, 4-CH₃); 1,27 és 1,16 ppm [2s, 2 χ 3H, 2-(CH₃)₂],

1.2.3.4-Tetrahidro-2.2.4.10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g1kinolin

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 2,92 g (14,3 mmol) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,8-tetrametil-kinolinból és 3,13 ml (21,4 mmol, 1,5 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterből állítjuk elő, és 2,04 g (44%) 409. vegyületet kapunk halvány fluoreszkáló-sárga színű szilárd anyagként. A 409. vegyület adatai: op. 239-240°C; ^H-NMR (400 MHz, CDCI3):

9.70 (széles s, 1H, CONH); 7,50 (s, 1H, 5-H); 6,68 (s, 1H, 7-H); 4,13 [széles s, 1H, (CH₃)₂NHj; 3,00 (ddq, 1H, J=12,9Hz, 12,4Hz, 6,3Hz, 4-H); 2,15 (s, 3H, IO-CH3); 1,83 és 1,46 [ABq, dd, 2H, J_AB=13,0Hz, J_A=5,3Hz, 1,6Hz (3-H_ekv)> Jb=12,9Hz, OHz, (3-H_ax)], 1,40 (d, 3Η, J=6,6Hz, 4-CH3); 1,36 és 1,25 ppm [2s, 2 χ 3H, 2(CH₃)₂j. 13C-NMR (100MHz, CDCI3) d 162,5; 144,9; 139,1; 137,1; 124,3; 122,7; 120,9; 113,8; 105,7; 101,6; 50,2; 43,5; 31,8; 28,9; 27,6; 20,1; 9,7 ppm. Elemanalízis a Ci7HigF3N₂O összegképlet alapján:

számított: C: 62,95%; H: 5,90%; N: 8,64%;

talált: C: 63,02%; H: 6,01%; N: 8,48%.

310. példa (R/S)-1,2,3.4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin [410. vegyület, a XL reakcióvázlat szerinti 33A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r6=h, R4=metilcsoDort, R⁵=trifluor-metil-csoDort1

3-(3-Metoxi-anilino)-propionsav

Egy szárítószekrényben szárított 500 ml-es, mágneses keverővei és vízhűtésű visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikban 5 ml (44,6 mmol) anizidint 70 ml toluolban oldunk. Az oldathoz, amelyet keverés közben forrásig melegítünk, 3,0 ml (44,1 mmol, 1 ekvivalens) akrilsavat csepegtetünk 10 perc alatt, és áttetsző színtelen oldatot kapunk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a képződött sötétvörös oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban mind a *· «* ·» • · • 999 » · β ·>·»

-64reagálatlan akrilsavat, mind a toluolt eltávolítjuk. Igy 6,4 g vörös viszkózus olajat kapunk, amely a kívánt aminosav és anizidin 1:1 arányú keveréke. A 3-(3-metoxianiiino)-propionsav adatai: Rf=0,1 (hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz,

CDCI₃): 9,08 (széles s, 1H, NH); 7,28 (d, J=4,3Hz, 1H); 7,21 (dd, J=8,1Hz, 8,1Hz,

1H); 7,03 (dd, J=1,3Hz, 7,9Hz, 1H); 6,67 (dd, J=2,3Hz, 8,4Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 2,33 (s, 3H).

1,2,3.4-Tetrahidro-7-metoxi-4-kinolon

Egy szárítószekrényben szárított 500 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott gömblombikban levő kb. 150 ml polifoszforsavban a fentebb kapott anyagot feloldjuk. A képződött vörös viszkózus oldatot 100°C-on 12 órán át melegítjük állandó keverés közben, nitrogénatmoszférában. A még meleg oldatot óvatosan 1 liter jégre öntjük, és míg élénken keverjük a jeges oldatot egy fém keverőbottal, a reakcióelegyet telített kálium-karbonát-oldat lassú adagolásával megbontjuk. A közel semleges oldatot 5 x 150 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot 2 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szennyezett szilárd maradékot etil-acetátban felvesszük, és CeliteTM jelenlétében bepároljuk, így szabadonfolyó port kapunk, amelyet szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,2 g (62%) 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolont különítünk el sárga szilárd anyag formájában. Az 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4kinolon adatai: Rf=0,43 (metilén-diklorid:metanol=95:5); ^Η-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,79 (d, J=8,8Hz, 1H); 6,31 (dd, J=2,0Hz, 8,9Hz, 1H); 6,08 (d, J=2,0Hz, 1H); 4,54 (széles s, 1H, NH); 3,78 (s, 3H, OCH3); 3,54 (td, J=1,7Hz, 8,0Hz, 2H); 2,63 (t, J=7,0Hz, 2H).

1-(terc-Butoxi-karbonil)-1,2,3.4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolon [a XI. reakcióvázlat szerinti (31 A) általános képletű vegyület, amelyben R1~³=H1

Egy lánggal szárított, mágneses keverővei és nitrogén gázbevezetővel ellátott 250 ml-es gömblombikban 1,18 g (6,67 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi4-kinolint és 2,03 g (9,33 mmol, 1,33 ekvivalens) Boc-anhidridet oldunk 60 ml • · ·

-65 vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 1,30 g (10,7 mmol, 1,6 ekvivalens) N,N-dimetil-4-amino-piridint adunk hozzá állandó keverés közben. Az elegyet 16 órán át nitrogén alatt keverjük, majd óvatosan 20 ml 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldattal megbontjuk. A kétfázisú oldatot 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,65 g (90%) 1-(terc-butoxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolont kapunk szűrkésfehér szilárd anyagként. Az 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolon adatai: Rf=0,31 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J=1,6Hz, 1H); 7,06 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,61 (dd, J=2,4Hz, 8,5Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,71 (t, J=6,0Hz, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,57 (m, 1H); 1,27 (d, J=7,0Hz, 3H). (R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-1,2.3.4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-7-metoxí-kinolin

Egy lánggal szárított, mágneses keverővei ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 2,74 g (7,35 mmol, 2 ekvivalens) Ce(lll)CI₃-7H2O-t mérünk. A lombikot 140°C-os olajfürdőben melegítjük csökkentett (kb. 133 Pa) nyomáson 2,5 órán át. A lombikot szobahőmérsékletre hűtjük, és lassan nitrogéngázzal megtöltjük. A fehér port 30 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -78°C-ra hűtjük. A fehér szuszpenzióhoz 5,25 ml (7,35 mmol, 2 ekvivalens) 1,4 mólos dietil-éteres metillítium-oldatot adunk fecskendő segítségével. A sötét sárgásbarna oldatot -78°C-on 1 órán át keverjük, és 3 ml tetrahidrofuránban oldott l-(terc-butoxi-karbonil)1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolont adunk hozzá. Az oldatot 3 órán át -78°C-on, majd 0°C-ra történő melegítés után ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció nem megy teljesen végbe, és a vékonyréteg-kromatogramon (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1) kiindulási anyag figyelhető meg. A reakció-elegyet 1 ml vízzel megbontjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal semlegesítjük, 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 1 x 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a kívánt alkohol és a kiindulási anyag keveréke. A keveréket etil-acetátban oldjuk, és • ··· ··· « ·

-66CeliteTM jelenlétében bepároljuk. A szabadonfolyó port szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 796 mg (74%) kívánt terméket különítünk el áttetsző színtelen olajként. Az 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi4-metil-7-metoxi-kinolin adatai: Rf=0,20 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,42 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,66 (dd, J=2,5Hz, 8,6Hz, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,61 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,58 (s, 3H); 1,53 (s, 9H).

(R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-1.2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított, mágneses keverővei ellátott 250 ml-es gömblombikban 44 mg (150 pmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4hidroxi-4-metil-7-metoxi-kinolint 15 ml etil-acetátban oldunk. A lombikot több alkalommal evakuáljuk, majd nitrogénnel átöblítjük, és azután katalitikus mennyiségű (kb. 5 mg) 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort mérünk bele. A lombikot ismét evakuáljuk, több alkalommal nitrogénnel átöblítjük, majd ballonból hidrogént vezetünk bele. Az oldatot hidrogén alatt 12 órán át keverjük. A lombikot ismét evakuáljuk, és több alkalommal nitrogénnel átöblítjük a maradék hidrogén eltávolítására, majd az oldatot Cleite^M rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 37,0 mg (133 pmol, 90%) kívánt amint kapunk áttetsző színtelen olaj formájában. Az 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7metoxi-kinolin adatai: Rf=0,59 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,28 (d, J=2,3Hz, 1H, Ar-8); 7,07 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-5); 6,61 (dd, J=2,5Hz, 8,5Hz, 1H, Ar-6); 3,78 (s, 3H, OMe); 3,71 (dd, J=6,1Hz, 12,2Hz, 2H, C2-H); 2,83 (m, 1H, C4-H); 2,00 (m, 1H, C3-H); 1,58 (m, 1H, C3-H); 1,53 [s, 9H, (ΟΗ₃)₃]; 1,27 (d, J=7,0Hz, 3H, C4-CH3).

(R/S)-1,2,3.4-Tetrahidro-4-metil-7-metoxi-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított 250 ml-es, mágneses keverővei és nitrogén gázbevezetövel ellátott gömblombikban 678 mg (2,44 mmol) 1-(tercbutoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxi-kinolint 15 ml metiléndikloridban oldunk. A kevert oldathoz szobahőmérsékleten 2 ml trifluor-ecetsavat

-67adunk. A keverést nitrogén alatt 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, 3 x 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot 1 x 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Ily módon 370 mg (77%) kívánt kinolint kapunk áttetsző színtelen olajként. Az 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-7-metoxikinolin adatai: Rf=0,32 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,95 (d, J=8,1Hz, 1H, Ar-5); 6,22 (dd, J=2,5Hz, 8,3Hz, 1H, Ar-6); 6,03 (d, J=2,6Hz, 1H, Ar-8); 3,86 (széels s, 1H, NH); 3,73 (s, 3H, OMe); 3,28 (m, 2H, C2-H); 2,85 (m, 1H, C4-H); 1,95 (m, 1H, C3-H); 1,64 (m, 1H, C3-H); 1,25 (d, J=6,9Hz, 3H, C4-Me). (R/S)-1,2.3,4-Tetrahidro-7-hidroxi-4-metil-kinolin

Egy lánggal szárított 25 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngázbevezetővel ellátott gömblombikban 17,7 mg (100 pmol) 1,2,3,4tetrahidro-4-metil-7-metoxi-kinolint 3 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot nitrogén alatt 0°C-ra hütjük, és azután 250 pl (250 pmol, 2,5 ekvivalens) 1,0 mólos hexános bór-tribromid-oldatot adunk hozzá fecskendő segítségével, egy részletben. A kevert oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 1 ml vízzel megbontjuk, 4 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és 5 x 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ily módon 12 mg (66%) kívánt fenolos kinolint kapunk világossárga olaj alakjában. Az (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-7-hidroxi-4-metil-kinolin adatai: Rf=0,15 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,91 (d, J=8,7Hz, 1H); 6,12 (dd, J=2,5Hz, 8,3Hz, 1H); 5,97 (d, J=2,5Hz, 1H); 3,27 (m, 2H, C2-H); 2,84 (m, 1H, C4-H); 1,95 (m, 1H; C3-H); 1,66 (m, 1H, C3-H); 1,25 (d, J=6,9Hz, 3H, C4-CH₃).

(R/S)-1.2,3.4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metin-8-piranonoí5.6-g]kinolin [410. vegyület. a XL. reakcióvázlat szerinti (33A) általános képletű vegyület, amelyben _R1-3₌r6₌h, R⁴=metilcsoport. R³=trifluor-metil-csoport]

Egy szárítószekrényben szárított nyomásálló csőbe, amelyet mágneses keverövel látunk el, 11,7 mg (64,6 pmol) (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-metilkinolint és 20pl (146 pmol, 2,2 ekvivalens) trifluor-metil-acetecetsav-etil-észtert, • · ·· • · · • «

-68···· ···· valamint 20 mg cink-kloridot oldunk 0,5 ml abszolút etil-alkoholban. A világossárga oldatot 20 órán át 98%-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A sötétzöld oldatot CelliteTM jelenlétében bepároljuk, így szabadonfolyó por marad vissza, amelyet szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítunk. Ily módon 12,4 mg (66%) 410. vegyületet különítünk el sárga szilárd anyag alakjában. A 410. vegyület adatai: Rf=0,19 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,29 (s, 1H); 6,36 (m, 2H); 4,70 (széles s, 1H, NH); 3,43 (m, 2H, C2-H); 2,95 (m, 1H, C4-H); 1,97 (m, 1H, C3-H); 1,72 (m, 1H, C3-H); 1,31 (d, J=7,0Hz, 3H, C4-CH₃).

311. példa

1.2- Dihidro-2.2-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5,6-g1kinolin F411. vegyület. a XLI. reakcióvázlat szerinti (37A) általános képletü vegyület, amelyben R¹~²=r6=H, R3=R4=_rneti|_CSQp_Ort, R5=trifluor-metil-csoport, X=O]

1.2- Dihidro-2.2-dimetil-7-( 1,1,1 -trimetil-acetoxi)-kinolin [a XLI, reakcióvázlat szerinti (36A) általános képletü vegyület, amelyben R¹=R²=H, R3=R4=metilcsoport, P=terc-butil-csoport, X=O]

Egy szárítószekrényben szárított, nyomásálló csőben, amelyet mágneses keverővei látunk el, 4,8 g (25,0 mmol, 1,5 ekvivalens) 138. példa szerinti O-pivaloil3-amino-fenolt és 2,1 g (16,7 mmol, 1 ekvivalens) 3-metil-3-acetoxi-1-butint oldunk kb. 5 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldathoz keverés közben 240 mg (25 mmol, 0,15 ekvivalens) réz(l)-kloridot adunk. A lezárt csövet 5 órán át 98°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és CeliteTM jelenlétében szárazra pároljuk. A visszamaradó szabadonfolyó port szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,2 g (18%) kívánt terméket különítünk el szűrkésfehér szilárd anyag formájában. Az 1,2-dihidro-2,2-dimetil-7(1,1,1-trimetil-acetoxi)-kinolin adatai: Rf= 0,80 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,83 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,23 (m, 2H); 6,12 (d, J=2,1Hz, 1H);

-695,42 (d, J=9,7Hz, 1H); 3,67 (széles s, 1H); 1,31 (s, 9H); 1,29 (s, 6H); ¹³CNMR(100MHz, CDCI₃) 177, 151, 130, 127, 123, 117, 109, 105, 52, 49, 31, 27.

1.2- Dihidro-7-hidroxi-2.2-dimetil-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított gömblombikban 48 mg (185 pmol) 1,2dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1 -trimetil-acetoxi)-kinolint 5 ml abszolút etanolban és 1 ml vízben oldunk. A kevert oldathoz katalitikus mennyiségű (kb. 0,2 ml) 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 1,5 óra eltelte után a sötét bíborszínű oldatot 10 ml vízzel és 15 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A kétfázisú oldatot 4 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 31 mg (96%) kívánt fenolos amint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

1.2- Dihidro-2,2-dimetil-6-(trífluor-metil)-8-piranonoí5.6-g1kinolin Γ411. vegyület, a XLI. reakcióvázlat szerinti (37A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r6=h R3=R4=metilcsoport. R³=trifluor-metil-csoport, X=O]

Egy szárítószekrényben szárított nyomásálló csőben, amelyet mágneses keverővei látunk el, 31 mg (177 pmol) 1,2-dihidro-7-hidroxi-2,2-dimetil-kinolint, 75 mg (408 pmol, 2,2 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észtert és 75 mg (550 pmol, 3 ekvivalens) cink-kloridot oldunk abszolút etanolban. A cink-klorid hozzáadásának hatására az oldat sötétbarna lesz. A lezárt csövet 105°C-on 16 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatot CeliteTM jelenlétében szárazra pároljuk, így szabadonfolyó port kapunk, amelyet szilikagélen, hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk. Ily módon 2,3 mg (4,4%) 411. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag alakjában. A 411. vegyület adatai: Rf=0,31 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,11 (s, 1H); 6,41 (s, 1H);

6,32 (s, 2H); 5,58 (d, J=8,0Hz, 1H); 4,39 (széles s, 1H); 1,55 (s, 6H).

312. példa ·«

-701.2.3.4- Tetrahidro-2.2-dimetil-6-rtrifluor-metil)-8-piranonoí5.6-q1kinolin 1412. vegyület, a XLII. reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben r1~2= r6=H, R³=R⁴=metilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport, X=Q]

1.2.3.4- Tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trímetil-acetoxi)-kinolin [XLII. reakcióvázlat szerinti (39A) általános képletű vegyület. amelyben r1=R²=H,

R3=R4₌metilcsoport, P=terc-butil-csoport, X=O1

Egy szárítószekrényben szárított 250 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngáz-bevezetővel ellátott gömblombikban 47 mg (192 pmol) 311. példa szerinti 1,2-dihidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1 -trimetil-acetoxi)-kinolint 5 ml száraz etilacetátban oldunk. A lombikot több alkalommal evakuáljuk, és nitrogénnel átöblítjük, katalitikus mennyiségű (kb. 10 mg) 10%-os szénhosrdozós palládiumkatalizátort mérünk bele, újra evakuáljuk, nitrogénnel több alkalommal átöblítjük, majd ballonból hidrogéngázt vezetünk bele. Az oldatot 13 órán át hidrogén alatt keverjük. A lombikot ismét evakuáljuk, és több alkalommal nitrogénnel átöblítjük a maradék hidrogén eltávolítására. Az oldatot CeliteTM rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 38,0 mg (154 pmol, 81%) kívánt amint kapunk fehér szilárd anyagként. Az 1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1trimetil-acetoxi)-kinolin adatai: Rf=0,54 (hexán:etil-acetát= 3:1); 1 H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 6,93 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,26 (dd, J=2,3Hz, 8,1Hz, 1H); 6,13 (d, J=2,1Hz, 1H); 3,59 (széles s, 1H); 2,73 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,67 (t, J=6,7Hz, 2H);

1,32 (s, 9H); 1,18 (s, 6H).

1.2.3.4- Tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetil-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított gömblombikban 38 mg (154 pmol) 1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-7-(1,1,1-trimetil-acetoxi)-kinolint 5 ml abszolút etanolban és 1 ml vízben oldunk. A kevert oldathoz katalitikus mennyiségű (kb. 0,2 ml) 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és nitrogén alatt szobahőmérsékleten tovább keverjük. 3 óra eltelte után a sötét bíborszínü oldatot 10 ml vízzel és 15 ml etilacetáttal hígítjuk, és 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A kétfázisú oldatot 4 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 x 30 ml telített nátriumkiorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 25 • · · ·«

- 71 mg (92%) kívánt fenolos amint kapunk halványsárga olaj formájában. Az 1,2,3,4tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetil-kinolin adatai: Rf=0,22 (hexán:etil-acetát= 3:1); ¹HNMR (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,09 (dd, J=2,6Hz, 8,2Hz, 1H); 5,93 (d, J=2,1Hz, 1H); 2,68 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,67 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,19 (s, 6H).

1.2.3.4- Tetrahidro-2,2-dimetil-6-ftrifluor-metih-8-piranonoí5,6-g1kinolin [412. vegyület. a XLII. reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r6=h, R³=R⁴=metilcsoport· R⁵=trifluor-metil-csoport, X=O1

Egy szárítószekrényben szárított nyomásálló csőben, amelyet mágneses keverővei látunk el, 25,1 mg (142 pmol) 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-2,2-dimetilkinolint, 62 mg (338 pmol, 2,2 ekvivalens) trifluor-acetecetsav-etil-észtert és 62 mg (462 pmol, 3 ekvivalens) cink-kloridot abszolút etanolban oldunk. A lezárt csövet 13 órán át 105°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatot CeliteTM jelenlétében bepároljuk. A visszamaradó szabadonfolyó port szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással, hexán és etil-acetát 5:1 térfogataráynú elegyével eluálva tisztítjuk, így 26,3 mg (60%) 412. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag alakjában. A 412. vegyület adatai: Rf=0,31 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,26 (s, 1H); 6,37 (m, 2H); 4,52 (széles s, 1H); 2,83 (t, J=6,6Hz, 2H); 1,74 (t, J=6,6Hz, 2H); 1,28 (s, 6H).

313. példa

1.2.3.4- Tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5.6-g1kinolin [413. vegyület. a XLlll. reakcióvázlat szerinti (45A) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R²=trifluor-metil-csoport]

3-Metoxi-transz-indanon-oxim [XLlll. reakcióvázlat szerinti 43A) képletű vegyület]

Egy szárítószekrényben szárított 250 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel, valamint vízhűtésű visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikban 2,0 g (12,3 mmol) 7-metoxi-indanont, 3,0 ml (21,5 mmol, 1 ekvivalens) trietil-amint és 1,48 g (21,5 mmol, 1 ekvivalens) hidroxil-aminhidrokloridot 50 ml metanolban oldunk. Az áttetsző színtelen oldatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett

-72·· ·· ·» • · · · · • · · ·· • · · ·♦·· ···· ίί* nyomáson az eredeti térfogatának felére bepároljuk. A folyadékot 20 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 3 x 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 2,14 g (99%) kívánt adduktumot kapunk fehér szilárd anyag formájában. A 3-metoxi-transz-indanon-oxim adatai: Rf=0,23 (hexán:etilacetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,01 (széles s, 1H); 7,47 (d, J=2,4Hz, 1H); 6,88 (dd, J=2,4Hz, 8,3Hz, 1H); 6,82 (d, J=8,3Hz, 1H); 3,30 (s, 3H); 2,79 (m, 2H); 2,44 (t, J=6,7Hz, 2H).

1.2.3.4- Tetrahidro-7-metoxi-kinolin [a XLIII. reakcióvázlat szerinti (44A) képletű vegyület]

Egy lánggal szárított 100 ml-es, mágneses keverővei, nitrogéngáz bevezetővel és vízhűtésű visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikban 280 mg (1,10 mmol) 3-metoxi-transz-indanon-oximot száraz tetrahidrofuránban oldunk. Nitrogén alatt az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 0,5 ml (5,0 mmol, 4,3 ekvivalens) 1,0 mólos pentános LAH-oldatot adunk hozzá fecskendő segítségével. Az oldatot azután visszafolyatás közben 4,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 2 ml vízzel megbontjuk, és 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és CeliteTM jelenlétében bepároljuk. A visszamaradó szabadonfolyó port gyors kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 14 mg (8%) kívánt terméket különítünk el fehér szilárd anyagként. Az 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin adatai: Rf=0,35 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,84 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,19 (dd, J=2,5Hz, 8,2Hz, 1H); 6,03 (d, J=2,5Hz, 1H); 3,81 (széles s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 2,69 (t, J=6,4Hz, 2H); 1,91 (m, 2H).

1.2.3.4- Tetrahidro-7-hidroxi-kinolin

Egy lánggal szárított, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 100 ml-es gömblombikban 14,0 mg (85,8 pmol) 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxikinolint kb. 3 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot nitrogén alatt -78°C-ra hűtjük, és 0,25 ml (250 pmol, 3 ekvivalens) 1,0 mólos metilén-dikloridos bőr• · · • ·· · ··

-73 tribromid-oldatot adunk hozzá fecskendő segítségével. Az oldatot 1 órán át -78°Con, majd 0°C-ra melegítve 1 órán át, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2 ml vízzel megbontjuk, 3 x 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, 2 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 12 mg (88%) kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában. Az 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-kinolin adatai: Rf=0,21 (hexán:etilacetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,79 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,12 (dd, J=2,4Hz, 8,0Hz, 1H); 6,04 (d, J=2,3Hz, 1H); 4,78 (széles s, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,67 (m, 2H);

1,91 (m, 2H).

1,2.3,4-Tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranonoí5,6-g1kinolin [a XLIII. reakcióvázlat szerinti (45A) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, R²=trifluor-metilcsoport]

Egy szárítószekrényben szárított nyomásálló csőben, amelyet mágneses keverővei látunk el, 11,7 mg (78,5 pmol) 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-kinolint, több mint tízszeres feleslegben vett trifluor-acetecetsav-etil-észtert és több mint tízszeres feleslegben vett cink-kloridot 3 ml abszolút etanolban oldunk. A lezárt csövet 16 órán át 110°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és Celite^M jelenlétében bepároljuk. A visszamaradó szabadonfolyó port szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 8,6 mg (41%) 413. vegyületet különítünk el élénksárga szilárd anyag alakjában. A 413. vegyület adatai: Rf=0,31 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,21 (s, 1H); 6,35 (m, 2H); 4,66 (széles s, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,80 (t, J=6,3Hz, 2H); 1,95 (m, 2H).

314. példa (R/S)-4-Etil-1.2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5,6-g1kinolin [414.

vegyület. a XL. reakcióvázlat szerinti (33A) általános képletü vegyület, amelyben r1-3=r6=h, R⁴=etilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport] (R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-etil-1.2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxi-kinolin ♦ * ·

-74Egy 250 ml-es lánggal szárított, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott gömblombikban 106 mg (390 pmol) (R/S)-1-(terc-butoxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolont oldunk 8 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldatot nitrogén alatt 0°C-ra hűtjük, és 1,3 ml (1,36 mmol, 3,5 ekvivalens) 1,0 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá fecskendő segítségével. Az oldatot 0°C-on 2 órán át, és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakció nem megy teljesen végbe, és a kiindulási anyag a vékonyréteg-kromatogramon (szilikagél, hexán:etil-acetát=3:1) megfigyelhető. A reakcióelegyet 2 ml vízzel megbontjuk, 4 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 38 mg (32%) kívánt alkohol marad vissza színtelen olaj formájában. Az (R/S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro4-hidroxi-7-metoxi-kinolin adatai: Rf= 0,14 (hexán:etil-acetát=3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,36 (d, J=8,7Hz, 1H, Ar-5H); 7,34 (d, J=2,5Hz, 1H, Ar-8H); 6,67 (dd, J=2,5Hz, 8,5Hz, 1H, Ar-6H); 4,08 (m, 1H); 3,86 (széles s, 1H, OH); 3,79 (s, 3H, OMe); 3,43 (m, 1H); 1,87 (m, 3H); 1,53 (s, 9H, terc-butil); 0,859 (t, J=7,4Hz, 3H,-CH₃).

(R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-etil-1,2.3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított 250 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott gömblombikban 37,6 mg (123 pmol) (R/S)-1-(tercbutoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxi-kinolint 8 ml száraz etilacetátban oldunk. A lombikot több alkalommal evakuáljuk, majd nitrogénnel átöblítjük, azután katalitikus mennyiségű (kb. 10 mg) 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A lombikot ismét evakuáljuk, és nitrogénnel több alkalommal átöblítjük, majd ballonból hidrogént vezetünk bele. Az oldatot 14 órán át hidrogén alatt keverjük, azután a lombikot ismét evakuáljuk, és nitrogénnel több alkalommal átöblítjük a maradék hidrogén eltávolítására. Az oldatot CeliteTM rétegen át szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 34 mg (95%) kívánt amint kapunk áttetsző színtelen olaj formájában.Az (R/S)-1-(terc-butoxi-karbonil)4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin adatai: Rf=0,52 (hexán:etil-acetát=3:1);

• ♦ · · · · a

-75¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J=2,3Hz, 1 h, Ar-8H); 7,02 (d, J=8,5Hz, 1H,

Ar-5H); 6,59 (dd, J=2,7Hz, 8,4Hz, Ar-6H); 3,78 (s, 3H, OMe); 3,74 (m, részlegesen elfedi az OMe, 1H); 3,58 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 1,95 (m, 1 h); 1,72 (m, 2H); 1,53 (s,

9H, terc-butil-csoport); 1,48 (m, részlegesen elfedi a terc-butil-csoport, 1H); 0,949 (t, J=7,4Hz, 3H, -CH₃).

·· ·· • · · · · • · · ·· • · · *··· ···· «(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin

Egy szárítószekrényben szárított 250 ml-es, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott gömblombikban 34,0 mg (117 pmol) (R/S)-1-(tercbutoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolint 1 ml száraz metiléndikloridban oldunk. A kevert oldathoz szobahőmérsékleten 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a sötétvörös oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, 3 x 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 21 mg (95%) kívánt amint kapunk áttetsző világossárga olaj formájában. Az (R/S)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-kinolin adatai: Rf=0,1 (hexán:etil-acetát=3:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,92 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,21 (dd, J=2,5Hz, 82Hz, 1H); 6,03 (d,

J=2,5Hz, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 2,59 (m, 1H); 1,86 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 0,968 (t, J=7,4Hz, 3H).

(R/S)-4-Etil-1,2,3.4-tetrahidro-7-hidroxi-kinolin [a XL. reakcióvázlat szerinti (32A) általános képletű vegyület, amelyben R1~3=H, R⁴=etilcsoport]

Egy lánggal szárított, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 100 ml-es gömblombikban 21 mg (109,9 pmol) (R/S)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-kinolint 4 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hütjük, és 0,33 ml (320 pmol, 2,75 ekvivalens) 0,1 mólos metilén-dikloridos bórtribromid-oldatot adunk hozzá lassan, fecskendő segítségével. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és nitrogén alatt 9 órán át keverjük. Ezután 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, 3 x 25 ml metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumokat 2 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal • · · · · • ·♦· ···· *«

-76mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 19 mg (99%) kívánt fenolos amint kapunk áttetsző sárga olaj formájában. Az (R/S)-4-etil1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-kinolin adatai: ''H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,11 (dd, J=2,4Hz, 8,3Hz, 1H); 5,98 (d, J=2,4Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 0,940 (t, J=7,4Hz, 3H).

(R/S)-4-Etil-1.2,3.4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5.6-g1kinolin [414.

vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (34A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r6=h, R⁴=etilcsoport, R⁸=trífluor-metil-csoport1

Egy szárítószekrényben szárított, mágneses keverővei ellátott nyomásálló csőben 19 mg (109 pmol) (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-kinolint, feleslegben vett trifluor-acetecetsav-etil-észtert és feleslegben vett cink-kloridot kb. 3 ml abszolút etanolban oldunk. A lezárt csövet 10 órán át 101°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldatot Celite^M jelenlétében bepároljuk. A visszamaradó szabadonfolyó port szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 3 mg (47%) 414. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag alakjában. A 414. vegyület adatai: Rf=0,19 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,25 (s, 1H); 6,38 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,70 (széles s, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 1,89 (m, 2H); 1,67 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H).

315. példa (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranonof5,6-g1kinolin [415. vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (34A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r6=r8=h,

R⁴=metilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport]

Egy lánggal szárított 100 ml-es, mágneses keerővel ellátott lombikban 10,0 mg (35,6 pmol) 310. példa szerinti 410. vegyületet 4 ml jégecetben oldunk. A kevert oldathoz 12 mg (356 pmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk. Az opálos sárga oldatot 10 percig keverjük, majd egy részletben 12 mg (178 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A hozzáadást követően kb. 5 ·« »· ·» • · · · · • · ··· • · · · «*·· ···· ·«

-77percig gázfejlődés figyelhető meg, azután az oldat élénk sárgaszínűvé válik. 12 órás keverés után az oldatot lassan jégre öntjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 8,9 mg (86%) 415. vegyületet kapunk sárgászöld szilárd anyag formájában. A 415. vegyület adtai: Rf=0,22 (hexán:etil-acetát=3:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,25 (s, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,91 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,28 (d, J=6,8Hz, 3H).

316. példa (R/S)-4-Etil-1,2.3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-q1kinolin [416. vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (34A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r6=r8₌h, R⁴=etil-csoport, R³=trifluor-metil-csoport1

Egy lánggal szárított, mágneses keverővei ellátott 100 ml-es gömblombikban 8,0 mg (27,1 pmol) 414. vegyületet 3 ml jégecetben oldunk. A kevert oldathoz 8,0 mg (271 pmol, 10 ekvivalens) paraformaldehidet adunk. Az opálos sárga oldatot 10 percig keverjük, majd 8,0 mg (135 pmol, 5 ekvivalens) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá egy részletben. A hozzáadás után kb. 5 percig gázfejlődés figyelhető meg, azután az oldat élénk sárgaszínűvé válik. 12 órás keverés után az oldatot lassan jégre öntjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, 2 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 7,9 mg (94%) 416. vegyületet kapunk élénk sárgászöld szilárd anyagként. A 416. vegyület adatai: Rf=0,23 (hexán:etil-acetát=3:1); ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,20 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,68 (m, 1H); 1,89 (m, 2H); 1,56 (m, 4H); 0,980 (d, J=7,4Hz, 3H).

317. példa

« · ···· ····

-782,2-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5,6-f1kinolin [417, vegyület, a XLII. reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2₌r6~h, R³=R⁴=metilcsoport, R³=trifluor-metil-csoport, X=NH]

7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-kinolin [a XLII. reakcióvázlat szerinti (36A) általános képletű vegyület, amelyben r1=R²=H, R3=R4=metilcsoport, X=NH1

Egy lánggal szárított 200 ml-es gömblombikba, amely 7,7 g (0,037 mól) 147. példa szerinti 3-(terc-butil-karbamoil)-anilint tartalmaz 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 183 mg (1,8 mmol) réz(l)-kloridot, 5,15 ml (0,037 mól) trietilamint és 4,66 g (0,037 mól) 3-acetoxi-3-metil-1-butint mérünk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és celitrétegen át szűrjük. Gyors oszlopkromatográfiás tisztítás után (szilikagél, hexán:etil-acetát=7:3) 6,83 g (67%) kívánt propargil közbenső terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben. 6,5 g (0,0237 mól) propargil-amint 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 234 mg (0,0024 mól) réz(l)-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 2,24 g(34%) 7-(terc-butiloxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-kinolint különítünk el 4,1 g (63%) nemkívánt regioizomerrel együtt. A 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (széles s, 1H); 6,77 (d, J=7,4Hz, 1H);

6,33 (széles s, 1H); 6,31 (széles d, J=7,4Hz, 1H); 6,18 (d, J=9,7Hz, 1H); 5,37 (d, J=9,7Hz, 1H); 3,70 (széles s, 1H); 1,49 (s, 9H); 1,27 (s, 6H).

7-Amino-1.2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolin

3,4 g (0,012 mól) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-kinolint 150 ml etil-acetáttal készült oldatban 340 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 7 órán át hidrogénezünk. Celiten át történő szűrés után 3,7 g (100%) tiszta 7-(terc·· · ·· • ·

-79butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolint kapunk. A cím szerinti vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 3,7 g (0,012 mól) 7(terc-butil-oxi-karbamoil)-l ,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolinból állítjuk elő, és 2,35 g (100%) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolint kapunk világosvöröses olaj alakjában. A 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 6,77 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,00 (dd, J=7,9Hz, 2,2Hz, 1H); 5,81 (d,

J=2,2Hz, 1H); 3,47 (széles s, 1H); 3,40 (széles s, 2H); 2,66 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,65 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,18 (s, 6H).

2.2-Dimetil-1.2.3.4-tetrahidro-6-(trifluor-metiB-8-piridonof5,6-f1kinolin [417.

vegyület, a XLIl. reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r6=h, R3=R4=metiicsoporL R®=trifluor-metil-csoport, X=NH1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 2,35 g (0,012 mól) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolin, 2,74 g (0,02 mól) cinkklorid és 2,15 ml (0,013 mól) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter felhasználásával állítjuk elő, és 1,91 g (48%) 417. vegyületet kapunk. A 417. vegyület adatai: ’HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11,70 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 2,65 (t, J=6,6Hz, 2H); 1,61 (t, J=6,6Hz, 2H); 1,17 (s, 6H).

318. példa (R/S)-1.2.3,4-Tetrahidro-6-(trifluor-metil)-2.2,4-trimetil-8-piridono[5.6-f1-3-kinolinon

Γ418. vegyület, a XLIV. reakcióvázlat szerinti (47A) általános képletü vegyület, amelyben R'’=R^=H, R³=trifluor-metil-csoport1

1,9-Di(terc-butil-oxi-karbamoil)-1.2-dihidro-6-(trifluor-metiB-2.2.4-trirnetil-8piridonof5,6-f1kinolin [a XLIV, reakcióvázlat szerinti (46A) általános képletü vegyület, amelyben R1=R2=H, R³=trifluor-metil-csoport] mg (0,387 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C-on, cseppenként 100 mg (0,32 mmol) 147. példa szerinti 247. vegyület oldatát adjuk, és a kapott elegyet 0°C-on 10 percig keverjük. Ezután 78 mg (0,355 mmol) terc-Boc₂O 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1

11

1 ··· «··· 1111 11

-80órán át keverjük. Ezt követően 1 ml vízzel megbontjuk, 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vákuumban bepároljuk. A 148 mg (100%) sárga szilárd anyagot közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. 130 mg (0,32 mmol) 9-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]kinolint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz -78°C-on 121 pl (0,32 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, és 10 perces keverés után 73 mg (0,33 mmol) terc-Boc2O-t adunk 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában. A reakcióelegyet 6,5 órán át -78°C-on keverjük, azután a hőmérsékletet 0°C-ra emeljük, az elegyet 3 ml vízzel megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 79 mg (48%) 1,9-di(terc-butiloxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-fj-kinolint (15) különítünk el. ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,76 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 5,67 (s, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,57 (s, 9H); 1,50 (s, 9H).

1-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1 2.3.4-tetrahidro-3-hidroxi-6-(trifluor-metil)-2.2.4trimetil-8-Diridono[5,6-flkínolin mg (0,155 mmol) 1,9-di(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,4trimetil-8-piridono[5,6-f]kinolint 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatban 388 μΙ (0,388 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános BHg-THF-oldatával 3 órán át reagáltatunk. Ezután az elegyhez 78μΙ telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 78 μΙ 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá, 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 21 mg (32%) 1 -(terc-butil-oxikarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]kinolint különítünk el. Az 1-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-2,2,4trimetil-8-piridono[5,6-f]kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 12,5 (széles s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 3,19 (dd, J=7,3Hz, 5,2Hz, 1H); 2,91

-81 (m, 1H); 2,14 (d, J=7,0Hz, 1H); 1,65 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 1,52 (s, 3H); 1,46 (d,

J=6,1Hz, 1H).

(R/S)-1,2,3.4-Tetrahidro-6-(trifluor-metil)-2.2,4-trimetil-8-piridonoF5,6-f1-3-kinolin [418. vegyület, a XLIV. reakcióvázlat szerinti (47A) általános képletű vegyület, amelyben R^=R²=H, R³=trifluor-metil-csoport1 mg (0,23 mmol) PCC 2 ml metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10 mg (0,023 mmol) 1 -(terc-butil-oxi-karbamoil)-l,2,3,4tetrahidro-3-hidroxi-6-(trifluor-metil)-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]kinolin (16) 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd celiten át szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sötét olajat gyors kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon, hexán és etilacetát 6:4 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 5,5 mg (56%) 1 -(terc-butiloxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-f]-3kinolont kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben. A cím szerinti vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 5,5 mg (0,013 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trilfuor-metil)-2,2,4trimetil-8-piridono[5,6-f]-3-ki nolinonból állítjuk elő, és 3 mg (71%) 418. vegyületet kapunk. A 418. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 12,3 (széles s, 1H);

7,51 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 4,27 (s, 1H); 3,61 (q, J=6,3Hz, 1H); 1,55 (d, J=6,3Hz, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,31 (s, 3H).

319. példa

5- (Trifluor-metil)-7-piridonoF5.6-e1indolin [419. vegyület. a XLV. reakcióvázlat szerinti 49A) általános képletű vegyület. amelyben R1 =trifluor-metil-csoport, R²=H1

6- Amino-indolin g (6,1 mmol) 6-nitro-indolint 50 ml etil-acetáttal készült oldatban 100 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában hidrogénezünk. Celiten történő szűrés után 1,0 g (98%) 6-amino-indolint kapunk. A 6-amino-indolin adatai: ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,40 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,05 (d, J=2,0Hz, 1H); 6,03 (d, f · ····

-82J=7,5Hz, 1H); 3,67 (széles s, 1H); 3,49 (t, J=8,1Hz, 2H); 3,48 (széles s, 2H); 2,90 (t, J=8,2Hz, 2H).

5-(Trifluor-metiü-7-piridono[5,6-e1indolin Í419, vegyület, a XLV. reakcióvázlat szerinti (49A) általános képletű vegyület, amelyben R1 =trifluor-metil-csooort.

R²=H)

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 200 mg (1,2 mmol) 6-amino-indolinból 262 mg (1,93 mmol) cink-kloriddal és 194 ml (1,32 mmol) 4,4,4-trifIuor-acetecetsav-etil-észterrel állítjuk elő, és 100 mg (32%) 419. vegyületet kapunk. A 419. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 12,1 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 3,59 (t, J=8,1Hz, 2H); 3,01 (t, J=8,1Hz, 2H).

320. példa

8-(4-Klór-benzoil)-5-(trilfuor-metil)-7-piridonoí5.6-e1indorm F420. vegyület, a XLV. reakcióvázlat szerinti (50A) általános képletű vegyület, amelyben R1 trifluor-metilcsoport. R²=H, R³=4-klór-fenil-csooortl mg (0,05 mmol) 319. példa szerinti 419. vegyület 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 21 ml (0,05 mmol) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, és a kapott elegyet 15 percig keverjük. Ezután 6,4 ml (0,05 mmol) 4-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá, és lassan, 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 ml telített vizes ammónium-kloridoldattal megbontjuk, 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással, hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk, így 3 mg (15%) 420. vegyületet kapunk. A 420. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 8,19 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,51 (d, J=8,6Hz, 2H); 7,25 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 3,77 (t, J=8,0Hz, 2H); 3,28 (t, J=8,0Hz, 2H).

321. példa • ·· ·« • · ·· « · · • · f · ·*·· <*· ♦ ··

- 83 2,2.10-Trimetil-1.2.3.4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-DÍridonoí5.6-f1kinolin [421.

vegyület, a XLII, reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben r1 =R3=R4_=rnetj|_CSOpQ|-t r1=r6=|-| R5=trifluor-metil-csoport1

7-(terc-Butil-oxi-karbamoil)-1.2-dihidro-2,2,8-trimetil-kinolin [a XLII. reakcióvázlat szerinti (36A) általános képletű vegyület, amelyben R^ =R³=R⁴=metilcsoport.

R²=H, P=terc-butoxi-csoport, X=NH1

Egy lánggal szárított 10 ml-es gömblombikba, amely 490 mg (0,0022 mól) 155. példa szerinti 3-(terc-butil-oxi-karbamoil)-2-metil-anilint tartalmaz 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 11 mg (0,1 mmol) réz(l)-kloridot, 307 ml (0,0022 mól) trietil-amint és 278 mg (0,0022 mól) 3-acetoxi-3-metil-1-butint adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vékony celitrétegen át szűrjük. Szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végzett gyors kromatográfiás tisztítás után 290 mg (46%) kívánt propargil közbenső terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. 290 mg (0,001 mól) propargil-amint 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 5 mg (0,05 mmol) réz(l)-kloridot adunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és 114 mg (40%) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,8trimetil-kinolint kapunk. A 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilkinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,85 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,75 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,23 (d, J=9,5Hz, 1H); 6,18 (széles s, 1H); 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H); 3,57 (széles s, 1H); 1,92 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,29 (s, 6H).

7-Amino-1,2,3.4-tetrahidro-2.2.8-trimetil-kinolin

114 mg (0,39 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,8-trimetilkinolint 4 ml etil-acetátban hidrogénatmoszférában 11 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 7 órán át hidrogénezünk. Celiten át végzett szűrés után 60 mg (60%) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2,3,4·· * ·· ♦«

4.,

-84tetrahidro-2,2,8-trimetiI-kinolint kapunk. A cím szerinti vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 60 mg (0,206 mmol) 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2,8-trimetil-kinolinból állítjuk elő, és 30 mg (77%) 7-amino1.2.3.4- tetrahidro-2,2,8-trimeti!-kinolint kapunk világosvöröses olaj alakjában. A 7amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetil-kinolin adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3):

6,70 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,09 (d, J=7,9Hz, 1H); 3,30 (széles s, 3H); 2,71 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,65 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,21 (s, 6H).

2,2.1Q-Trimetil-1,2,3.4-tetrahidro-6-(trifluor-rnetir)-8-piridonoí5.6-f1kinolin [421, vegyület, a XLII. reakcióvázlat szerinti (40A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R3=R4=_rnetiicsoport, R¹=R⁶=H, R⁵=trifluor-metil-csoport, X=NH1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve állítjuk elő 30 mg (0,159 mmol) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,8-trimetil-kinolinból 35 mg (0,255 mmol) cink-kloriddal és 26 ml (0,175 mmol) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etilészterrel, és 21 mg (42%) 421. vegyületet kapunk. A 421. vegyület adatai: ¹HNMR (400 MHz, CDCI3): 9,13 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,10 (s, 1H); 2,88 (t, J=6,7Hz, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,75 (t, J=6,7Hz, 2H);

322. példa

1.2.3.4- Tetrahidro-6-(trifluor-metih-8-piridonof5,6-flkinolin [422. vegyület, a XLVI. reakcióvázlat szerinti (53A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r5₌h

R⁴=trifluor-metil-csoport1

7-Nitro-1.2.3.4-tetrahidrokinolin g (0,0375 mól) 1,2,3,4-tetrahidrokinolint 16 ml kénsavban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hűtjük, majd 1,67 ml (0,0375 mól) 90%-os füstölgő salétromsavat adunk hozzá lassan, és az elegyet 30 percig 0°C-on keverjük. Ezután 100 g jégre öntjük, és 2 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist 75 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. Vöröses maradékot kapunk, amelyet szilikagélen hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografálunk, így 4,1 g (61%) 7-nitro-1,2,3,4tetrahidrokinolint különítünk el. A 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidrokinolin adatai: 1H-NMR • *· ·· ·*·· ·«»·

-85(400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J=8,3Hz, 2,2Hz, 1H); 7,26 (d, J=3,5Hz, 1H); 7,01 (d,

J=8,3Hz, 1H); 4,16 (széles s, 1H); 3,35 (t, J=5,0Hz, 2H); 2,8 (t, J=6,3Hz, 2H); 1,95 (kvintett, J=6,1Hz, 2H).

7-Amino-1.2.3.4-tetrahidrokinolin [a XLVI. reakcióvázlat szerinti (52A) általános képletű vegyület, amelyben R1~3=H]

396 mg (0,0022 mól) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidrokinolint 4 ml etil-acetátban hidrogénatmoszférában 40 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezünk. Celitrétegen át történő szűrés után 330 mg (100%) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kapunk. A 7-amino-1,2,3,4tetrahidrokinolin adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,72 (d, J=7,9Hz, 1H); 6,00 (dd, J=7,9Hz, 2,3Hz, 1H); 5,84 (d, J=2,3Hz, 1H); 3,67 (széles s, 1H); 3,42 (széles s, 2H); 3,24 (t, J=5,0Hz, 2H); 2,65 (t, J=6,4Hz, 2H); 1,91 (kvintett, J=6,0Hz, 2H).

1,2,3.4-Tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-1jkinolin [422. vegyület. a XLVI. reakcióvázlat szerinti (53A) általános képletű vegyület. amelyben r1-3=r5=h R⁴=trifluor-metil-csoport]

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 330 mg (0,0022 mól) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolinból 452 mg (0,0033 mól) cinkkloriddal és 356 ml (0,0024 mól) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észterrel állítjuk elő, és 70 mg (11%) 422. vegyületet kapunk. A 422. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 11,7 (széles s, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,35 (s, 2H); 3,22 (széles s, 2H): 2,71 (t, J=5,1Hz, 2H); 1,93 (kvintett, J=6,1Hz, 2H).

323. példa

1,2-Dihidro-6-(trifluor-metih-1.2,2.4-tetrametil-8-piridono[5.6-f1kinolin [423. vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r5=h, R3=trifluor-metil-csoport, Z=NH]

100 mg (0,323 mmol) 147. példa szerinti 247. vegyület és 98 mg (3,23 mmol) paraformaldehid 3 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten részletekben 102 mg (1,61 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A kapott elegyet 29 órán át 25°C-on keverjük, majd óvatosan 10 ml 20%-os vizes nátrium-86a..

• · « • * ·«*» hidroxid-oldat és 10 g jég elegyébe öntjük, és a pH-t kb. 7-re állítjuk. Az elegyet 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A fluoreszkáló sárga szilárd anyagot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 8:2 térfogata rá nyú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, és 92 mg (71%) 423. vegyületet kapunk. A 423. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 11,21 (széles s, 1H); 7,33 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 5,39 (s, 1H); 2,92 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,38 (s, 6H).

324. példa

3.3-Dimetil-5-(trifluor-metil)-7-piridonoí5,6-eJindolin [424. vegyület, a XLVII, reakcióvázlat szerinti (57A) általános képletű vegyület, amelyben R ^metilcsoport, r2=r4=h, R3=trifluor-metil-csoport]

2-Bróm-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitro-anilin [a XLVII. reakcióvázlat szerinti (55A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=metilcsoport, R²=H1 mg (0,0023 mól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C-on 500 mg (0,0023 mól) 2-bróm5-nitro-anilin 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük a deprotonálás teljessé tételére, majd 0°C-ra csökkentjük. Lassan 232 ml (0,0023 mól) 3-bróm-2-metil-propént adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet 0°C-on 3 órán át keverjük, majd 5 ml vízzel semlegesítjük. Ezután 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, és 200 mg (32%) 2-bróm-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitro-anilint [XLVII. reakcióvázlat szerinti (55A) általános képletű vegyületet, amelyben R¹=metilcsoport, R²= H] kapunk. A 2-bróm-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitro-anilin adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 (d, J=8,5Hz, 1H); 7,40 (dd, J=8,5Hz, 2,8Hz, 1H); 7,39 (d, J=2,8Hz, 1H); 4,96 (s, 2H); 4,95 (széles s, 1H); 3,82 (d, J=5,9Hz, 2H); 1,81 (s, 3H).

*4 ·«·· ·>

-873.3- Dimetil-6-nitro-indolin [a XLVII. reakcióvázlat szerinti (56A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=metilcsoport, R²=H1

100 mg (0,369 mmol) 2-bróm-N-(2-metil-2-propenil)-5-nitro-anilin, 2 mg (0,0073 mól) Pd(OAc)2, 119 mg (0,369 mmol) Bu4NBr és 129 ml (0,922 mmol) trietil-amin 1 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyét argon atmoszférában 1 órán át 80°C-on melegítjük. Ezután 25 mg (0,369 mmol) nátrium-formiátot adunk hozzá, és a melegítést további 20 órán át 80°C-on folytatjuk. 2 ml víz hozzáadása után az elegyet 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyével gyorsan kromatografáljuk, és 60 mg (80%) 3,3dimetil-6-nitro-indolint kapunk. A 3,3-dimetil-6-nitro-indolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,60 (dd, J=8,2Hz, 2,0Hz, 1H); 7,35 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,08 (d, J=8,2Hz, 1H); 3,98 (széles s, 1H); 3,41 (s, 2H); 1,33 (s, 6H).

6-Amino-3,3-dimetil-indolin mg (0,31 mmol) 3,3-dimetil-6-nitro-indolint 3 ml etil-acetáttal készült oldatban 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában, 3 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Celiten át végzett szűrés után 45 mg (90%) 6-amino-3,3-dimetil-indolint kapunk. A 6-amino3.3- dimetil-indolin adtai: ¹H-NMR (400MHz, CDCI3): 6,80 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,08 (dd, J=7,8Hz, 2,1 Hz, 1H); 6,01 (d, J=2,1Hz, 1H); 3,60 (széles s, 1H); 3,50 (széles s, 2H); 3,26 (s, 2H); 1,25 (s, 6H).

3.3- Dimetil-5-(trifluor-metil)-7-DÍridonoí5.6-e]indolin [424, vegyület, a XLVII. reakcióvázlat szerinti (57A) általános képletű vegyület, amelyben R ^metilcsoport, R²=r4=h, R³=trifluor-metil-csoDort1

Ezt a vegyületet 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 45 mg (0,277 mmol) 6-amino-3,3-dimetil-indolin, 57 mg (0,416 mmol) cink-klorid és 45 ml (0,305 mmol) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter felhasználásával állítjuk elő, és

7,3 g (9%) 3,3-dimetil-5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]indolint (22) kapunk. ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 12,4 (széles s, 1H); 7,32 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 4,33 (s, 1H); 3,45 (s, 2H); 1,36 (s, 3H).

-88·* .* ··· ·

4.. -ϊ- ·—» · ···» w

325. példa (R/S)-1.2,3,4-Tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metir)-8-piridonoí5.6-g1kinolin Γ425. vegyület, a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r6= H. R^=metilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport]

1.2.3.4- Tetrahidro-4-kinolinon [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (59A) általános képletű vegyület, amelyben r1~3=H1

Egy 200 ml-es gömblombikba 9,78 ml (0,107 mól) anilint, 7,36 ml (0,107 mól) akrilsavat és 100 ml toluolt mérünk. A reakcióelegyet 16 órán át 100°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,34 g (60%) kívánt közbenső termék karbonsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül használunk fel a következő lépésben. Egy 500 ml-es gömblombikba 10,34 g (0,064 mól) savat és 200 ml polifoszforsavat mérünk. Az elegyet 16 órán át 100°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 700 ml jég:víz=1:1 elegyre öntjük, és nátrium-hidroxid-oldattal lassan semlegesítjük. A vizes fázist 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon, hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kroamtografáljuk, így 6,97 g (76%) 1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinont különítünk el. Az

1.2.3.4- tetrahidro-4-kinolinon adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,84 (dd, J=7,9Hz, 1,1 Hz, 1H); 7,28 (ddd, J=7,9Hz, 7,9Hz, 1,2Hz, 1H); 6,72 (ddd, J=8,1Hz,

8,1 Hz, 0,8Hz, 1H); 6,66 (d, J=8,1Hz, 1H); 4,49 (s, 1H); 3,56 (t, J=6,9Hz, 2H); 2,69 (t, J=6,8Hz, 2H).

-(terc-Butil-oxi-karboniD-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon

10,05 g (0,046 mól) Boc₂O és 6,16 g (0,042 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-4kinolinon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on, lassan 5,11 g (0,042 mól) DMAP 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 75 ml víz hozzáadása után 2 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 8:2

-89-» .* '· · ·· ·•i·. .··.

térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 8,5 g (82%) 1-(tercbutil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetra-4-kinolinont különítünk el. Az 1-(terc-butil~oxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,98 (dd, J=7,9Hz, 1,7Hz, 1H); 7,76 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,49 (ddd, J=7,5Hz, 7,5Hz, 1,7Hz, 1H); 7,15 (ddd, J=8,0Hz, 8,0Hz, 0,9Hz, 1H); 4,15 (t, J=6,3Hz, 2H); 2,76 (t, J=6,6Hz, 2H); 1,55 (s, 9H).

1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1,2.3.4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-kinolin

170 mg (0,687 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolinon ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 688 ml (2,1 mmol) 3,0 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük, majd 2 ml vízzel megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 120 mg (66%) 1 -(terc-butii-oxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-kinolint különítünk el. Az 1 -(terc-butiloxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-metil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,54 (d, J=7,7Hz, 1H); 7,50 (dd, J=7,7Hz, 1,5Hz, 1H); 7,14 (ddd, J=7,3Hz, 7,3Hz, 1,7Hz, 1H); 7,04 (ddd, J=7,9Hz, 7,9Hz, 1,0Hz, 1H); 5,14 (s, 1H); 3,69 (m, 2H); 1,87 (t, J=6,5Hz, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,37 (s, 3H).

-(terc-Butil-oxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolin

109 mg (0,41 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4metil-kinolint 3 ml etil-acetáttal készült oldatban 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és nyomnyi tömény kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában 7 órán át hidrogénezünk. CeliteTM rétegen át történő szűrés után 93 mg (92%) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metilkinolint kapunk. Az 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400MHz, CDCI3): 7,62 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,16 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,11 (ddd, J=7,8Hz, 7,8Hz, 1,6Hz, 1H); 7,01 (ddd, J=7,7Hz, 7,5Hz, 1,0Hz, 1H);

3,71 (m, 2H); 2,87 (ddq, J=6,8Hz, 6,8Hz, 6,8Hz, 1H); 2,04 (dddd, J=7,4Hz, 7,4Hz, 7,4Hz, 6,1Hz, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,51 (s, 9H); 1,3 (d, J=6,8Hz, 3H).

·· -♦* • · «

··*·

-90·?<

♦·* · · ··· · ·· ···» *·»* %··

1.2.3.4- Tetrahidro-4-metil-kinolin [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyület, amelyben R¹~3=H, R⁴=metilcsooort1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 93 mg (0,353 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolinból állítjuk elő, és 55 mg (95%) 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolínt kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül, közvetlenül használunk fel a következő lépésben.

7-Nitro-1,2,3.4-tetrahidro-4-metil-kinolin mg (0,337 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolint 0,5 ml kénsavban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és lassan 15 ml (0,337 mmol) 90%-os füstölgő salétromsavat adunk hozzá, majd az elegyet 1 órán át 0°C-on keverjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 1 g jégre öntjük, és 2 x 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 x 3 ml telített nátrium-hidrogénkarbonátoldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A vöröses maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 36 mg (52%) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolint különítünk el. A 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,41 (dd, J=8,3Hz, 2,2Hz, 1H); 7,27 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,3Hz,

1H); 4,21 (s, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,3 (d, J=7,0Hz, 3H).

1.2.3.4- Tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5,6-g1kinolin (425. vegyület) mg (0,172 mmol) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolínt 3 ml etilacetáttal készült oldatban 4 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezünk. Celite^M rétegen át történő szűrés után 26 mg (85%) 7-amino1.2.3.4- tetrahidro-4-metil-kinolint [XLVIII. reakcióvázlat szerinti (61 A) általános képletű vegyületet, amelyben r1^-3= h, R⁴=metilcsoport] kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. A cím szerinti vegyületet 26 mg (0,145 mmol) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-kinolin, 30 mg (0,218 mmol) cink-klorid és 21 ml (0,145 mól) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter felhasználásával állítjuk elő, és 0,8 mg (2%) 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6(trifluor-91 metil)-8-piridono[5,6-g]kinolint (425. vegyületet) kapunk. A 425. vegyület adatai:

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11,65 (széles s, 1H); 7,20 (s, 1H); 6,96 (s, 1H);

6,37 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,20 ()d,

J=6,9Hz, 3H).

326. példa

1.2-Dihidro-2.2.4-trimetil-6-(metoxi-metil)-8-piridonof5,6-g1kinolin [426. vegyület. a XVII. reakcióvázlat szerinti (57) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R²=H. r3= metoxi-metil-csoport, Z=NH]

Egy lánggal szárított 25 ml-es gömblombikba szobahőmérsékleten 10 ml etanolt és 600 mg (3,5 mmol) 147. példa szerinti 7-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolint mérünk, és az elegyet szobahőmérsékleten az amin teljes feloldódásáig keverjük. Ezután 680 pl (5,3 mmol, 1,5 ekvivalens) 4-metoxi-acetecetsav-metilésztert, majd 960 mg (7,0 mmol, 2,0 ekvivalens) cink-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén alatt 24 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (amelynek a pH-ját 3,0 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítottuk) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 65 mg (7%) 426. vegyületet különítünk el sötétsárga por alakjában. A 426. vegyület adatai: Rf=0,42 (metiléndiklorid:metanol=9:1); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 11,24 (s, 1H, 9-H); 7,12 (s,

1H, 5-H); 6,63 (s, 1H, 7-H); 6,26 (s, 1H, 10-H); 6,04 (s, 1H, 3-H); 5,35 [s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 4,56 (s, 2H, CH₂); 3,37 (s, 3H, OCH₃); 1,93 (s, 3H, 4-CH₃); 1,21 [s, 6H, C(CH₃)₂j.

327, példa • · · • · · · ·

-921,2,2-Trimetil-1,2.3.4-tetrahidro-6-(trifluormeti0-8-piranono[5.6-g1kinolin [427.

vegyület, a XLII. reakcióvázlat szerinti (41 A) általános képletű vegyület, amelyben R^<'~²= r6=r8=H, r3-4 metilcsoport. R5=trifluor-metil-csoport. X=O]

Ezt a vegyületet a 316. példában a 416. vegyületre leírthoz hasonló módon a 312. példa szerinti 412. vegyületből állítjuk elő, és 4,2 mg (93%) 427. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag alakjában. A 427. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,19 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 2,91 (s, 3H); 2,78 (t, J=6,5Hz, 2H); 1,84 (t, J=6,5Hz, 2H); 1,31 (s, 6H).

328. példa (R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5.6-g1kinolin [428.

vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (33A) általános képletü vegyület, amelyben r1-3=r6=h, R⁴=n-propil-csoport, R5=trifluor-metil-csoport1 1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-hidroxi-7-metoxi-4-propil-kinolin

Ezt a vegyületet a 314. példában az 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-etil-4hidroxi-7-metoxi-kinolinra leírthoz hasonló módon 100 mg l-(terc-butoxi-karbonil)1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolinonból állítjuk elő, és 51,2 mg (40%) kívánt kinolint kapunk szűrkésfehér szilárd anyag formájában. Az l-(terc-butoxi-karbonil)4-hidroxi-7-metoxi-4-propil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,37 (d, J=8,7Hz, 1H); 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,66 (dd, J=8,9Hz, 2,8Hz, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,42 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,81 (m, 2H); 1,53 (s, 9H); 1,26 (m, 2H); 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H).

1-(terc-Butoxi-karbonil)-7-metoxi-4-propil-kinolin

Ezt a vegyületet a 314. példában az 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-kinolinra leírthoz hasonló módon 50 mg 1-(terc-butoxikarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-7-metoxi-4-propil-kinolinból állítjuk elő, és

44,3 mg (94%) kívánt kinolint kapunk színtelen olajként. Az l-(terc-butoxi-karbonil)7-metoxi-4-propil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, J=2,5Hz, 1H); 7,01 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,59 (dd, J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,73 (m, • · · • · · · ·· ·· ··

-93 1H); 3,58 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,63 (m, 1H); 1,53 (s,

9H); 1,40 (m, 3H); 0,93 (t, J=7,2Hz, 3H).

1.2.3.4- Tetrahidro-7-metoxi-4-propil-kinolin (a XL. reakcióvázlat szerinti (32A) általános képletű vegyület, amelyben R^³ =H, R⁴=n-propil-csoport1

Ezt a vegyületet a 314. példában a 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-kinolin előállítására leírthoz hasonló módon 44 mg 1-(terc-butoxí-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-4-propil-kinolinból állítjuk elő, és 28 mg (98%) kívánt kinolint kapunk színtelen olaj formájában. Az 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 6,90 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,20 (dd, J=8,4Hz, 2,6Hz, 1H); 6,03 (d, J=2,5Hz, 1H); 3,83 (széles s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,28 (m, 2H);

2,68 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,46 (m, 3H); 0,94 (t, J=7,1Hz, 3H).

1.2.3.4- Tetrahidro-7-hidroxi-4-propil-kinolin

Ezt a vegyületet a 314. példában a 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxikinolinra leírthoz hasonló módon 28 mg 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-propilkinolinból állítjuk elő, a kívánt kinolint színtelen olaj alakjában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. Az 1,2,3,4tetrahidro-7-hidroxi-4-propil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,84 (d, J=8,2Hz, 1H); 6,10 (dd, J=8,2Hz, 2,3Hz, 1H); 5,97 (d, J=2,2Hz, 1H); 3,78 (széles s, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,45 (m, 3H); 0,933 (t, J=7,2Hz, 3H).

4-Propil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranonor5,6-q1kinolin (428. vegyület)

Ezt a vegyületet a 314. példában a 414. vegyületre leírthoz hasonló módon 23 mg 1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-4-propil-kinolinból állítjuk elő, és 28,4 mg (61%)

428. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 428. vegyület adatai: ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,23 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 4,70 (széles s, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,81 (m, 1H); 1,88 (m, 2H); 1,47 (m, 3H); 0,963 (t, J=7,2Hz, 3H).

329. példa • · · • · ···· ····

-941.2,3.4-Tetrahidro-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-9-tiopirán-8-ono[5.6-g1kinolin [429, vegyület. a XLIX. reakcióvázlat szerinti (65A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r7=h, R3-5_=metj|_CSo_Port R6=trifluor-metil-csoport, X=S1 mg (0,15 mmol) 166. példa szerinti 266. vegyület 7 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,23 ml (1,5 mmol) trietil-szilánt és 0,25 ml trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten. 15 óra eltelte után a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció teljesen végbement. Ekkor 10 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal a reakcióelegyet megbontjuk, és 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 3 x 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A narancsszínű szilárd nyers terméket preparatív vékonyrétegen (20 x 20 cm, 1000pm, metilén-diklorid:hexán=1:1) tisztítjuk, így 49 mg (99%) 429. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként. A 429. vegyület adatai: Rf=0,44 (szilikagél, 25% etil-acetát/hexán); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 4,41 (széles s, 1H); 2,95 (ddq, J=12,9Hz, 6,1Hz, 1H); 1,81 (dd, J=12,9Hz, 1,1 Hz, 1H); 1,48 (d, J=6,1Hz, 1H); 1,41 (d, J=6,1Hz, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); IR(film, NaCl) 1134, 1177, 1200, 1235, 1269, 1368, 1365, 1420, 1451, 1476, 1520, 1634, 3351.

330. példa

1.2-Dihidro-1,2.2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-9-tiopirán-8-onor5,6-g1kinolin [430.

vegyület, a XVI. reakcióvázlat szerinti (60) általános képletű vegyület, amelyben R¹~², r5=H, R³=trifluor-metil-csoDort. Z=S1

100 mg (0,30 mmol) 166. példa szerinti 266. vegyület és 93 mg (3,0 mmol) paraformaldehid 3 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 100 mg (1,50 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd óvatosan 10 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 g jég elegyére öntjük, és a pH-t kb. 7-re állítjuk. Az elegyet 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fluoreszkáló sárga szilárd anyagot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével • ·

-95eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 90 mg (88%) 430. vegyületet különítünk el fluoreszkáló sárga szilárd anyagként. A 430. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz,

CDCI₃): 7,48 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 5,40 (s, 1H); 2,89 (s, 3H); 2,10 (s,

3H); 1,39 (s, 6H).

331. példa

1.2.3.4- Tetrahidro-1,2.2-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g1kinolin [431.

vegyület, a XLII. reakcióvázlat szerinti (41 A) általános képletű vegyület, amelyben r1-2=r6=r8₌h R3-4=_metiicsoport, R5=trifluor-metil-csoport, X=NH] mg (0,07 mmol) 317. példa szerinti 417. vegyület és 22 mg (0,70 mmol) paraformaldehid 1 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 212 mg (0,35 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 2 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 g jég elegyére öntjük, és a pH-t kb. 7-re állítjuk. Az elegyet 2 x 10 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fluoreszkáló sárga szilárd anyagot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 16 mg (73%) 431. vegyületet különítünk el fluoreszkáló sárga szilárd anyagként. A 431. vegyület adatai: ^HNMR (400 MHz, CDCI3): 10,83 (széles s, 1H); 7,31 (s, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,29 (s, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,80 (t, J=6,1Hz, 2H); 1,83 (t, J=6,5Hz, 2H); 1,30 (s, 6H).

332. példa

1.2.3.4- Tetrahidro-1-metil-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5.6-g1kinolin 1432.

vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (34A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3= r6-r8~h R4=n-propil-csoport, R5=trifluor-metil-csoport1

Ezt a vegyületet a 315. példában a 415. vegyületre leírthoz hasonló módon 8,0 mg 328. példa szerinti 428. vegyületből állítjuk elő, és 7,9 mg (99%) 432. vegyületet kapunk élénksárga szilárd anyag formájában. A 432. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,18 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 3,46 (m, 1H);

• · · ·« • « ·

-963,33 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,92 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,49 (m, 4H); 0,95 (d,

J=7,3Hz, 3H).

333. példa

1.2.3.4-Tetrahidro-10-(hidroxi-metil)-2.2.4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6glkinolin [433. vegyület, az L reakcióvázlat szerinti (67A) általános képletű vegyület, amelyben R1~²=R⁷=H, R³~5=metilcsoport, R6=trífluor-metil-csooort, X=NH1

Egy szárítószekrényben szárított 50 ml-es gömblombikba 125 mg (0,39 mmol) 309. példa szerinti 409. vegyületet és 7 ml 1,4-dioxánt mérünk, és az elegyhez 107 mg (0,96 mmol, 2,50 ekvivalens) szelénium-dioxidot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1-től 0:1-ig változó összetételű gradienselegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 15,6 mg (12%) 433. vegyületet különítünk el fluoreszkáló sárga szilárd anyag alakjában. A 433. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 9,32 (s, 1H, CONH); 7,44 (s, 1H, 5-H); 6,74 (s, 1H, 7-H); 5,32 (széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 4,57 (d, 1H, J=9,7Hz, OH); 5,02 és 4,93 (ABq, 2H, J_AB=14,0Hz, CH₂OH); 2,85 (ddq, 1H, J=12,9Hz, 12,4Hz, 5,5Hz, 4-H); 1,84 és 1,54 [ABq, d, J_AB=13,1Hz, J_A=4,3Hz (3-H_ekv.)> J_B=0Hz (3-H_ax)]; 1,41 (d, 3H, J=5,5Hz, 4-CH₃); 1,39-1,26 [2s, 2 χ 3H, 2-(CH₃)₂],

334. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-9--tiopirán-8-onoí5.6-g1kinolin [434. vegyület, a XXXVIII. reakcióvázlat szerinti (28A) általános képletű vegyület, amelyben R1~²=R³=H, R³=trifluor-metil-csoport, Z=S1 mg (0,03 mmol) 329. példa szerinti 429. vegyület 5 ml ecetsavval készült oldatához 10 mg (0,3 mmol) paraformaldehidet és 10 mg (0,15 mmol) nátriumciano-bór-hidridet adunk nitrogén alatt, keverés közben. 15 óra eltelte után a reakció az iH-NMR-spektrum alapján teljes. A reakcióelegyet 10 ml telített

-97nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és 3 x 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers terméket preparatív vékonyrétegen (5 x 20 cm, 250pm, metilén-diklorid:hexán=1:1) kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,5 mg (44%) 434. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként. A 434. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 2,89 (s, 3H); 2,85 (m, 1H); 1,83 (dd, J=13,2Hz, 4,2Hz, 1H); 1,53 (d, J=13,2Hz, 1H); 1,36 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); IR(film, NaCI) 1022, 1066, 1094, 1113, 1134, 1271, 1368, 1464, 1512, 1593, 2926.

335. példa

1.2.3,4-Tetrahidro-2.2.9-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5,6-g1kinolin [435. vegyület, a LVI. reakcióvázlat szerinti (84A) általános képletű vegyület, amelyben r1=r5-6=h, R²-3=metilcsoport, R⁴=trifluor-metil-csoporfl

Egy 25 ml-es gömblombikban 165 mg (0,557 mmol) 417. vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 23 mg (0,58 mmol, 1,0 ekvivalens) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd a képződött szuszpenzióhoz 35 ml (0,56 mmol, 1,0 ekvivalens) metil-jodidot adunk fecskendő segítségével. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 1 x 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 134 mg (78%) 435. vegyületet kapunk halványsárga por formájában. A 435. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, acetondg): 7,35 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,09 (széles s, 1H); 3,53 (s, 3H); 2,87 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,76 (t, J=6,7Hz, 2H); 1,29 (s, 6H).

336. példa

-98(R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-3-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5,6-glkinolin [436.

vegyület, a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben R¹~2= r4₌r6₌r R3=metilcsoport, R³=trifluor-metil-csoport1 1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1.2,3.4-tetrahidro-3-metil-4-kinolinon [az Ll. reakcióvázlat szerinti (69A) általános képletű vegyület, amelyben Rl~2=H, R³=metilcsoport]

500 mg (0,002 mól) 325. példa szerinti 1-(terc-butiloxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-4-kinolinon [az Ll. reakcióvázlat szerinti (68A) általános képletű vegyület, amelyben R^1_2=H] 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on 1,01 ml (0,002 mól) 2,0 mólos tetrahidrofurános LDA-oldatot adunk. A reakcióelegyet 78°C-on 15 percig keverjük, majd egy részletben 126 ml (0,002 mól) metil-jodidot adunk hozzá. A hőmérsékletet 0°C-ra emeljük, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután 5 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagél oszlopon hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva gyorsan kromatografáljuk, így 117 mg (23%) 1 -(terc-butil-oxi-karbonil)1.2.3.4- tetrahidro-3-metil-4-kinolinont [Ll. reakcióvázlat szerinti (69A) általános képletű vegyületet, amelyben R1'2=H, R³=metilcsoport], 128 mg (23%) 1-(tercbutil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-kinolinont [Lll. reakcióvázlat szerinti (70A) általános képletű vegyületet, amelyben r1‘2=H, R³'⁴ =metilcsoport] és 200 mg (40%) kiindulási anyagot különítünk el. Az l-(terc-butil-oxi-karbonil)1.2.3.4- tetrahidro-3-metil-4-kinolinon adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,99 (dd,

J=7,9Hz, 1,7Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,48 (ddd, J=7,3Hz, 7,3Hz, 1,7Hz, 1H); 7,13 (dd, J=7,4Hz, 1,0Hz, 1H); 4,32 (dd, J=13,4Hz, 4,4Hz, 1H); 3,69 (dd, J=13,3Hz, 9,8Hz, 1H); 2,76 (ddq, J=9,8Hz, 7,0Hz, 4,4Hz, 1H); 1,56 (s, 9H); 1,24 (d, J=7,0Hz, 3H).

1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolin

117 mg (0,45 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4kinolinon 2 ml metanollal készült oldatához 0°C-on részletekben 17 mg (0,45 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 0°C-on 3 órán át keverjük. Ezután 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 2 x 5 ml etil-acetáttal

-99·**· ·**« .·· · ·· ·· * * ·*· »* * · ···· ···· *♦«· \_φ· · extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 116 mg (98%) alkoholt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 116 mg (0,44 mmol) alkohol közbenső terméket 3 ml etilacetáttal készült oldatban hidrogénatmoszférában 20 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és nyomnyi tömény kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten 16 órán át hidrogényezzük. Celite™ rétegen át végzett szűrés után 104 mg (95%) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolint kapunk. Az 1-(terc-butiloxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,65 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,11 (dd, J=7,7Hz, 7,7Hz, 1H); 7,04 (d, J=7,2Hz, 1H); 6,96 (dd, J=7,4Hz, 7,4Hz, 1H); 3,97 (ddd, J=12,7Hz, 4,2Hz, 1,0Hz, 1H); 3,09 (dd, J=11,8Hz, 9,8Hz, 1H); 2,86 (dd, J=16,2Hz, 5,3Hz, 1H); 2,40 (dd, J=16,1Hz, 9,6Hz, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,52 (s, 9H); 1,05 (d, J=6,7Hz, 3H).

1.2.3.4- Tetrahidro-3-metil-kinolin [az LÁ reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyület, amelyben R'¹~²=R⁴=H, R⁸=metilcsoportj

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 104 mg (0,42 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolinból állítjuk elő, és 51 mg (83%) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolint kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

7-Nitro-1,2.3,4-tetrahidro-3-metil-kinolin mg (0,35 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolint 0,5 ml kénsavban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és 15 ml (0,35 mmol) 90%-os füstölgő salétromsavat adunk hozzá lassan. Az elegyet 1 órán át 0°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 1 g jégre öntjük, és 2 x 5 ml metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázist 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A vöröses maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így

8,2 mg (12%) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolint különítünk el. A 7-nitro1.2.3.4- tetrahidro-3-metil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,39 (dd, J=8,25Hz, 2,2Hz, 1H); 7,27 (d, J=2,3Hz, 1H); 7,01 (d, J=8,3Hz, 1H); 4,19 (s, 1H);

• · «· » · · · · • ··♦ • · · « · • · . · . *. · ···♦ *«·» »4 ,,

- 100 3,33 (m, 1H); 2,94 (dd, J=10,1Hz, 10,1Hz, 1H); 2,86 (ddd, J=13,8Hz, 4,7Hz, 1,7Hz, 1H); 2,46 (dd, J=16,6Hz, 10,0Hz, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,06 (d, J=6,7Hz, 3H).

1.2.3.4- Tetrahidro-3-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5.6-g1kinolin (436. vegyület)

8,2 mg (0,042 mmol) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-kinolint 1 ml etilacetáttal készült oldatban hidrogénatmoszférában 4 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezünk. A CeliteTM rétegen át történő szűrés után 6,2 mg (89%) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro3-metil-kinolint [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (61 A) általános képletű vegyületet, amelyben R¹’²=R⁴=H, R³=metilcsoport] kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. A 436. vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve állítjuk elő 6,2 mg (0,038 mmol) 7-amino-1,2,3,4tetrahidro-3-metil-kinolin, 8,0 mg (0,057 mmol) cink-klorid és 5,5ml (0,038 mól)

4.4.4- trifluor-acetecetsav-etil-észter felhasználásával, és 5,8 mg (54%) 436. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 436. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11,80 (széles s, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,37 (s, 2H); 3,26 (m, 1H); 2,83 (m, 2H); 2,51 (dd, J=15,7Hz, 10,3Hz, 1H); 1,88 (s, 1H); 0,97 (d, J=6,6Hz, 3H).

337. példa

1,2,3.4-Tetrahidro-3,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g]kinolin [437. vegyület, az Lll. reakcióvázlat szerinti (73A) általános képletű vegyület, amelyben r7-2= r5=r7=h, R3-4=_meti|_CSQ_Port, R6=trifluor-metil-csoport1

1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1,2.3.4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-kinolinon [az Lll. reakcióvázlat szerinti (70A) általános képletű vegyület, amelyben Rl~²=H, r3⁴=metilcsooort1

Ezt a vegyületet a fentebb a 336. példában leírt módon az 1 -(terc-butil-oxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-4-kinolinonnal együtt kapjuk. Az 1 -(terc-butil-oxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-4-kinolinon adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8,01 (dd, J=7,9Hz, 1,6Hz, 1H); 7,78 (d, J=8,4Hz, 1H); 7,49 (ddd, J=7,6Hz, • «· *

- 101 7,6Hz, 1,7Hz, 1H); 7,14 (ddd, J=7,8Hz, 7,8Hz, 1,6Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 1,56 (s,

9H); 1,20 (s, 6H).

1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-1.2.3,4-tetrahidro-3.3-dimetil-kinolin

128 mg (0,47 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil4-kinolinon 2 ml metanollal készült oldatához 0°C-on részletekben 18 mg (0,47 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át 0°C-on keverjük. Ezután 2 ml telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 2 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott nyers anyagot 3 ml etil-acetáttal készült oldatban 20 mg 10%os szénhordozós palládiumkatalizátor és nyomnyi tömény kénsav jelenlétében hidrogénatmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Celite^M rétegen át történő szűrés után 100 mg (84%) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2,3,4tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint kapunk. Az 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l, 2,3,4tetrahidro-3,3-dimetil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,12 (ddd, J=8,8Hz, 8,8Hz, 1,5Hz, 1H); 7,02 (d, J=7,0Hz, 1H); 6,97 (ddd, J=7,4Hz, 7,4Hz, 1,0Hz, 1H); 3,46 (s, 2H); 2,58 (s, 2H); 1,51 (s, 9H); 1,01 (s, 6H).

1,2,3,4-Tetrahidro-3.3-dimetil-kinolin [az Lll. reakcióvázlat szerinti (71 A) általános képletű vegyület, amelyben R¹~²=R³=H, R³~⁴=metilcsoport1

Ezt a vegyületet a 147. példában leírt 12. általános eljárást követve 100 mg (0,38 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolinból állítjuk elő, és 51 mg (83%) 1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

7-Nitro-1.2,3,4-tetrahidro-3.3-dimetil-kinolin mg (0,32 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint 0,5 ml kénsavban oldunk, és az oldatot 0°C-ra hütjük. Ehhez az oldathoz 14 ml (0,32 mmol) 90%-os füstölgő salétromsavat adunk lassan, és az elegyet 1 órán át 0°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 1 g jégre öntjük, és 2 x 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist 3 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A vöröses maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 85:15 térfogata rá nyú elegyével eluálva

- 102 kromatografáljuk, így 39 mg (58%) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint különítünk el. A 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolin adatai: 1 H-NMR (400

MHz, CDCI₃): 7,40 (dd, J=8,3Hz, 2,1Hz, 1H); 7,29 (d, J=1,8Hz, 1H); 7,01 (d,

J=8,3Hz, 1H); 4,25 (s, 1H); 2,98 (s, 2H); 2,54 (s, 2H); 1,01 (s, 6H).

1.2.3.4- Tetrahidro-3,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (437.

vegyület) mg (0,187 mmol) 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint 2 ml etilacetáttal készült oldatban 4 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában, 2 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Celite™ rétegen át történő szűrés után 30 mg (91%) 7-amino1.2.3.4- tetrahidro-3,3-dimetil-kinolint [LII. reakcióvázlat szerinti (72A) általános képletű vegyületet, amelyben r1-2=r5=h, R³-4=metilcsoport] kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. A 437. vegyületet a 147. példában leírt 13. általános eljárást követve 30 mg (0,17 mmol) 7-amino1.2.3.4- tetrahidro-3,3-dimetil-kinolin, 34 mg (0,25 mmol) cink-klorid és 25 ml (0,17 mól) 4,4,4-trifluor-acetecetsav-etil-észter felhasználásával állítjuk elő, és 13 mg (26%) 437. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként. A 437. vegyület adatai: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11,71 (széles s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 2,89 (s, 2H); 2,51 (s, 2H); 0,93 (s, 6H).

338. példa

ÍR/S)-1,2.3.4-Tetrahidro-2.2,3-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5,6-g1kinolin [438.

vegyület, az LII. reakcióvázlat szerinti (79A) általános képletű vegyület, amelyben r1=r5=r7=h, R2-4=_metiicsoport. R6=trifluor-metil-csoport) 1-(terc-Butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-kinolinon [az LII. reakcióvázlat szerinti (76A) általános képletű vegyület, amelyben R1=H, r23=metilcsoport1 ml (0,20 mól) anilin, 26 g (0,20 mól) 3-acetoxi-3-metil-1-butin, 1,0 g (10 mmol) réz(l)-klorid és 28 ml (0,20 mól) trietil-amin 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd Celite™ rétegen át szűrjük.

- 103 A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, és a nyers keveréket szilikagélen etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 21 g (67%) 3metil-3-(fenil-amino)-1-butint kapunk. Az amino-butint 0,70 mg (7,0 mmol) réz(l)kloriddal 200 ml tetrahidrofuránban 70°C-on 16 órán át reagáltatjuk, majd az elegyet szilikagélen etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és 13 g (60%) 1,2-dihidro-2,2-dimetil-kinolint [LII. reakcióvázlat szerinti (75A) általános képletű vegyületet, amelyben R¹=H, R^2_3=metilcsoport] különítünk el. A kinolint 22 g (0,10 mól) di(terc-butil)-dikarbonáttal és 12 g (0,10 mól) dinmetil-amino-piridinnel 100 ml tetrahidrofuránban 16 órán át reagáltatjuk, majd az elegyet szilikagélen etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 15 mg (71%) 1 -(terc-butoxi-karbonil)-l ,2,dihidro-2,2dimetil-kinolint kapunk. 3,0 g (11 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,dihidro-2,2dimetil-kinolint 30 ml tetrahidrofuránban 29 ml (29 mmol) 1,0 mólos tetrahidrofurános BHg THF-oldattal szobahőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk, majd az elegyhez 20 ml 3 mólos kálium-hidroxid-oldatot, és azután 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk, és az elegyet 60 percig keverjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. A nyers keveréket szilikagél oszlopon 10%-tól 30%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 0,87 g (3,1 mmol) terméket kapunk, amely két izomer 2:1 arányú keveréke. Ezt a keveréket 2,5 g (11 mmol) PCC-vel 60 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten, 60 percig oxidáljuk. Az oldószer eltávolítása után a fekete olajat szilikagél oszlopon 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, és 0,58 g (68%) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-4-kinolinont kapunk fehér szilárd anyagként. Az l-(terc-butoxi-karbonil)1.2.3.4- tetrahidro-2,2-dimetil-4-kinolinon adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,93 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,42 (t, J=7,8Hz, 1H); 7,31 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,02 (t, J=7,8Hz, 1H); 2,73 (s, 2H); 1,56 (s, 9H); 1,49 (s, 6H).

1.2.3.4- Tetrahidro-2,2.3-trimetil-kinolin [az LII. reakcióvázlat szerinti (77A) általános képletű vegyület. amelyben r1=r5=H, R²~⁴=metilcsoport1 • · ··· ·

- 1040,10 g (0,36 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4kinolinon és 0,50 ml (8,0 mmol) metil-jodid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 20 mg (0,50 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 5 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagél oszlopon 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 90 mg (86%) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3-trimetil-4kinolinont kapunk színtelen olajként. A 90 mg (0,32 mmol) olajat 5 ml metanolban 50 mg (1,3 mmol) nátrium-bór-hidriddei 1 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A szervetlen anyagot szilikagél rétegen át kiszűrjük, így színtelen olajat kapunk, amelyet azután 5 ml etil-acetátban 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében ballonból biztosított hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 15 órán át hidrogénezünk. A katalizátort CeliteTM rétegen át kiszűrjük, majd a szűrletből az oldószert eltávolítjuk, így 70 mg (82%) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,3trimetil-kinolint kapunk színtelen olaj formájában. A 70 mg (0,26 mmol) nyers olajat metilén-dikloridban 0,50 ml (6,5 mmol) trifluor-ecetsawal 30 percig reagáltatjuk, majd 6 ml 5% nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után az elegyet 2 x 15 ml etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 40 mg (89%)

1.2.3.4- tetrahidro-2,2,3-trimetil-kinolint különítünk el színtelen olaj formájában. Az

1.2.3.4- tetrahidro-2,2,3-trimetil-kinolin adatai: 'ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,006,91 (m, 2H); 6,60 (t, J=7,3Hz, 1H); 6,45 (d, J=7,3Hz, 1H); 3,61 (széles s, 1H); 2,74 (dd, J=16,6Hz, 5,3Hz, 1H); 2,47 (dd, J=16,6Hz, 10,3Hz, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,20 (m, 1H); 1,05 (s, 3H); 0,97 (d, J=7,2Hz, 3H).

(R/S)-1.2.3,4-Tetrahidro-2.2.3-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5,6-g)kinolin (438.

vegyület)

A 20 mg (0,11 mmol) kinolint a fentebb a 336. példában a 436. vegyületre leírt nitrálás/hidrogénezés/Knorr eljárás reakciósorral alakítjuk 438. vegyületté, így 4 mg (12%) terméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 436. vegyület ·· · 9 ·· 9

- 105 adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 11,46 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 2,83 (dd, J=16,6Hz, 4,8Hz, 1H); 2,57 (dd, J=16,6Hz, 10,3Hz,

1H); 1,83 (m, 1H); 1,25 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 0,99 (d, J=6,9Hz, 3H).

339. példa (R/S-2l,4u)-1.2.3,4-Tetrahidro-2.4-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonor5,6-g1kinolin [439. vegyület. a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben R¹=r3=r6=H, R²=R⁴=metilcsoport, R³=trifluor-metil-csoport1 1-(terc-Butoxi-karbonil)-1,2.3,4-tetrahidro-2-metil-4-kinolinon

3,0 g (32 mmol) anilin és 2,0 g (23 mmol) krotonsav elegyét 20 ml toluolban 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a nyers anyagot szilikagélen etil-acetát és hexán 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, és 2,5 g (61%) 3-fenil-amino-butánsavat különítünk el. A savat 20 ml polifoszforsavban 110°C-on 6 órán át melegítjük, majd az elegyet 50 ml jeges vízre öntjük, és nátrium-karbonáttal pH 7-re semlegesítjük. Az elegyet 3 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szilikagélen etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,0 g (44%) 1,2,3,4tetrahidro-2-metil-4-kinolinont [XLVIII. reakcióvázlat szerinti (59A) általános képletű vegyületet, amelyben R1=R3=H, R²=metilcsoport] kapunk sárga szilárd anyag formájában. A kinolinont 15 ml tetrahidrofuránban 2,2 g (10 mmol) di(terc-butil)dikarbonáttal és 0,84 g (6,8 mmol) dimetilamino-píridinnel 16 órán át reagáltatjuk, majd szilikagélen etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,1 g (68%) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil4-kinolinont különítünk el sárga olajként. Az 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-2-metil-4-kinolinon adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d,

J=7,5Hz, 1H); 7,78 (d, J=7,5Hz, 1H); 7,50 (t, J=7,5Hz, 1H); 7,12 (t, J=7,5Hz, 1H); 5,10 (m, 1H); 3,04 (dd, J=17,3Hz, 5,8Hz, 1H); 2,57 (dd, J=17,3Hz, 1,7Hz, 1H);

1,56 (s, 9H); 1,22 (d, J=6,9Hz, 3H).

• ·

- 106 (R/S-2l,4u)-1,2,3.4-Tetrahidro-2.4-dimetil-6-(trifluor-metil-8-piridonor5.6-q]kinolin (439. vegyület)

1,0 ml (3,0 mmol) 3,0 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldathoz 0,13 mg (0,50 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-kinolinon 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízzel megbontjuk. Ezt követően 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szilikagélen etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 50 mg (36%) közbenső terméket kapunk, amelyet 15 ml etil-acetáttal készült oldatban 10 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és egy csepp kénsav jelenlétében hidrogénatomoszférában 16 órán át hidrogénezünk. A katalizátort Celite™ rétegen át kiszűrjük, és a nyers 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4dimetil-4-kinolint 1 mt metilén-dikloridban 0,4 ml trifluor-ecetsavval 30 percig reagáltatjuk. A reakcióelegyet 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re semlegesítjük, és 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szilikagélen etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 20 mg (69%) (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-4-kinolint [LI. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyületet, amelyben R’=R³=H, R²=R⁴=metilcsoport) kapunk színtelen olaj alakjában. A kinolint a cím szerinti vegyületté a 336. példában a 436. vegyületre leírt általános nitrálás/hidrogénezés/Knorr eljárás reakciósorral alakítjuk. A 439. vegyületet a három lépésre együttesen 14%-os hozammal kapjuk sárga szilárd anyag formájában. A 439. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 11,75 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,33 (s, 1H); 4,41 (s, 1H); 3,59 (m, 1H);

2,92 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,38 (d, J=6,8Hz, 3H); 1,24 (m, 1H); 1,22 (d, J=6,4Hz, 3H).

340. példa (R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2.3,4-tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metil)-8-piranonof5.6-g1kinolin [440. vegyület, a XL. reakcióvázlat szerinti (33A) általános képletű vegyület, amelyben R¹~²=R®=H, R³=metilcsoport, R⁴=etilcsoport, R®=trifluor-metil-csoport1 ···· *··· • · ·· *···

- 107 (R/S)-1.2.3,4-Tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolinon

Ezt a vegyületet a 310. példában az 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-4-kinolonra leírthoz hasonló eljárással anizidinből és krotonsavból állítjuk elő, és a kinolinont barna olaj alakjában kapjuk. Az 1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolinon adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI₃): 7,78 (d, J=8,7Hz, 1H); 6,33 (dd, J=6,2Hz,

2,2Hz, 1H); 6,08 (d, J=2,1Hz, 1H); 4,27 (széles s, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,59 (dd, J=16Hz, 3,7Hz, 2H); 2,42 (dd, J=13Hz, 12Hz, 2H).

(R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-1.2.3.4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolon [a XL.

reakcióvázlat szerinti (31 A) általános képletű vegyület, amelyben Rl~²=H, R³=metilcsoport1

Ezt a vegyületet a 310. példában az 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-4-kinolonra leírthoz hasonló módon, 3,26 mg 1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolinonból állítjuk elő, és 961 mg (62%) kívánt kinolont kapunk szűrkésfehér szilárd anyagként. Az l-(terc-butoxi-karbonil)1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolon adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J=8,9Hz, 1H); 7,35 (d, J=2,4Hz, 1H); 6,67 (dd, J=8,7Hz, 2,4Hz, 1H); 5,08 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 2,99 (dd, J=17Hz, 5,8Hz, 1H); 2,48 (dd, J=17Hz, 1,7Hz, 1H);

1,57 (s, 9H); 1,24 (d, J=6,9Hz, 3H).

(R/S)-1-(terc-Butoxi-karbonil)-4-etil-1.2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-kinolin ía

XL. reakcióvázlat szerinti (32A) általános képletű vegyület, amelyben R^~²=H, R³=metilcsoport, R⁴=etilcsoport1

Ezt a vegyületet a 314. példában az 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-4-kinolonra leírthoz hasonló módon 100 mg 1-(terc-butoxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-4-kinolonból állítjuk elő, és 34 mg (30%) kívánt kinolint kapunk diasztereomerek keveréke formájában. Az 1-(tercbutoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,05 (d, J=8,6Hz, 1H); 6,97 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,66 (dd,

J=8,5Hz, 2,5Hz, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,39 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,49 (s, 9H); 1,14 (d, J=6,2Hz, 3H); 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H). (R/S)-4-Etil-1.2,3.4-tetrahidro-7-hidroxi-2-metil-kinolin * · · · · « ·

- 108 Ezt a vegyületet a 314. példában a 4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxikinolinra leírthoz hasonló módon 34 mg 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-7-metoxi-2-metil-kinolinból állítjuk elő, és a kívánt kinolint színtelen olaj formájában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban.

(R/S-2l,4u)-4-Etil-1,2.3.4-tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metih-8-Diranonoí5,6-g1kinolin (440, vegyület)

Ezt a vegyületet a 314. példában a 414. vegyületre leírthoz hasonló módon állítjuk elő, és a kívánt vegyület diasztereomerek keverékeként képződik. A diasztereomerkeverék átkristályosítása után a 440. vegyület egy mintáját kapjuk. A 440. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,38 (s, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,35 (s, 1H); 4,43 (széles s, 1H); 3,57 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,61 (m, 1H); 1,28 (d, J=6,4Hz, 3H); 1,00 (t, J=7,3Hz, 3H).

341. példa (R/S-2l.3u)-1.2,3,4-Tetrahidro-2,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-DÍridonoí5,6-g1kinolin [441, vegyület, a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben r7=R⁴=r6=H. R²=R3=metilcsoport, R³=trifluor-metil-csoport1

0,13 mg (0,50 mmol) 339. példa szerinti 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-2-metil-4-kinolinon és 0,50 ml (8,0 mmol) metil-jodid 6 ml dimetilformamiddal készült oldatához 40 mg (1,0 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízzel megbontjuk. Ezután 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szilikagélen etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 125 mg (91%) terméket kapunk, amely három alkilezett termék keveréke. Ezt a keveréket 38 mg (1,0 mmol) nátrium-bór-hidriddel 15 ml metanolban 1 órán át reagáltatjuk, és az alkohol közbenső termékeket szilikagélen etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 120 mg (95%) mennyiségben a három alkohol keverékét kapjuk. Az alkohol közbenső termékek keverékét (120 mg, 0,43 mmol) 20 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és egy csepp kénsav jelenlétében 15 ml etil-acetátban hidrogén alatt 18 órán át

- 109 hidrogénezzük. Celite™ rétegen végzett szűrés után a redukált termékeket kapjuk, amelyeket 1,0 ml metilén-dikoridban 0,5 ml trifluor-ecetsavval 1 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyhez 5%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a pH-t 10re állítjuk, és az elegyet 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás eredményeként 30 mg (43%) mennyiségben három termék keverékét kapjuk, ezek az (R/S-2l,3u)1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-kinolin [az Ll. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R⁴=H, R²-³=metilcsoport]; az (R/S-21,31)-1,2,3,4tetrahidro-2,3-dimetil-kinolin [az Ll. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R⁴=H, R²-³=metilcsoport] és az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro2,3,3-trimetil-kinolin [az Lll. reakcióvázlat szerinti (71 A) általános képletű vegyület, amelyben R¹=R⁵=H, R^2_4=metilcsoport]. A kinolinok keverékét (30 mg, 0,18 mmol) a 336. példában a 436. vegyületre leírt nitrálás/hidrogénezés/Knorr eljárás reakciósorral a 441., 442. és a 443. vegyületek keverékévé alakítjuk, amely keveréket HPLC eljárással (10 mm x 25 cm ODC oszlop, 80% metanol:20% víz, 3,0 ml/perc) tisztítjuk. A 441. vegyület adatai: ¹ H-NMR (400 MHz, aceton-dg):

10,68 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,80 (dd, J=15,9Hz, 4,3Hz, 1H); 2,53 (dd, J=15,9Hz, 12,0Hz, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,24 (d, J=6,3Hz, 3H); 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H).

342. példa (R/S-21,31)-1.2.3,4-Tetrahidro-2.3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g]kinolin [442. vegyület, a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben R1=R⁴=R6=H, R²~³=metilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport]

A 442. vegyületet a 341. példában leírt módon a 441. és 443. vegyülettel együtt kapjuk. A 442. vegyület adatai: 1 H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 10,80 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 3,62 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,62 (dd, J=16,3Hz, 6,5Hz, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,15 (d, J=6,5Hz, 3H); 0,93 (d, J=6,8Hz, 3H).

- 110• · · · · • · · · · · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ····

343. példa (R/S)-1,2.3.4-Tetrahidro-2.3.3-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5.6-g1kinolin [443.

vegyület, az LII. reakcióvázlat szerinti (73A) általános képletű vegyület, amelyben r1=r5=r7=h, R2-4_=metj|_csoport R6=trifluor-metil-csoport1

A 443. vegyületet a 341. példában leírt módon a 441. és a 442. vegyülettel együtt kapjuk. A 443. vegyület adatai: ''H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 10,58 (s,

1H); 7,23 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,08 (s, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,65 (d, J=15,Hz, 1H); 2,53 (d, J=15,8Hz, 1H); 1,15 (d, J=6,6Hz, 3H); 1,03 (s, 3H); 0,84 (s, 3H).

344. példa (R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-8g1kinolin Í444.

vegyület, a XLVI. reakcióvázlat szerinti (53A) általános képletű vegyület. amelyben

R¹~²= R⁵=H, R³=metilcsoport, R⁴=trifluor-metil-csoport1

0,15 g (1,0 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-kinolinból a 444. vegyületet a 336. példában a 436. vegyületre leírt nitrálás/hidrogénezés/Knorr eljárás reakciósorral állítjuk elő, így 35 mg (13%) 444. vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként. A 444. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 10,83 (s, 1H);

7,29 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,17 (s, 1H); 3,57 (m, 1H); 2,91-2,82 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,54 (m, 1H); 1,25 (d, J=6,4Hz, 3H).

345. példa (R/S)-4-Etil-1.2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridonoí5,6-g]kinolin [445.

vegyület. a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület, amelyben r1~³= r6=H, R^=etilcsoport, R5=trifluor-metil-csoport1 (R/S)-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-4-etil-1.2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-kinolin

Egy lánggal szárított 25 ml-es gömblombikba, amely 4,0 ml (12,0 mmol, 3,0 ekvivalens) 3,0 mólos dietil-éteres etil-magnézium-bromid-oldatot tartalmaz, -10°Con 1,0 g (4,0 mmol) 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolon 4 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet -10°C-on 15 percig « ·

- lll keverjük, majd hagyjuk 10 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 10 ml 1,0 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk gyorsan hozzá. A kapott kétfázisú elegyet 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 800 mg (71%) kívánt terméket különítünk el áttetsző sárga olaj alakjában. Az 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4hidroxi-kinolin adatai: Rf=0,14 (hexán:etil-acetát=4:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3):

7,68 (d, 1H, J=8,4Hz, 8-H); 7,47 (dd, 1H, J=7,9Hz, 1,7Hz, 5-H); 7,21 (ddd, 1H, J=7,4Hz, 7,4Hz, 1,6Hz, 6-H); 7,09 (ddd, 1H, J=7,8Hz, 7,8Hz, 1,1 Hz, 7-H); 4,03 (ddd, 1H, J=12,9Hz, 7,1Hz, 4,7Hz, 2-H); 3,47 (ddd, 1H, J=13,1Hz, 8,6Hz, 4,3Hz, 2H); 2,11 (ddd, 1H, J=13,5Hz, 8,6Hz, 4,8Hz, 3H); 1,86 (m, 3H, 3-H); CH2CH3); 1,52 [s, 9H, C(CH₃)₃]; 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz, CH₃).

(R/S)-4-Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (60A) általános képletű vegyület, amelyben R^=H, R⁴=etilcsoport]

Egy lánggal szárított 100 ml-es gömblombikba 800 mg (2,88 mmol) 1-(tercbutil-oxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-kinolin 20 ml etilacetát:etanol=1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához szobahőmérsékleten kb. 1 mol% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A lombikot evakuáljuk, és három alkalommal nitrogénnel átöblítjük, egy csepp trifluorecetsavat adunk az elegyhez, a lombikot ismét evakuáljuk, és az elegyet hidrogénatmoszférában 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 ml metilén-dikloriddal átvisszük egy 25 ml-es gömblombikba, és szobahőmérsékleten keverjük. 1,2 ml trifluor-ecetsav hozzáadása után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten még két órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyhez 3,0 mólos nátrium-hidroxidoldattal 9-re állított pH-jú telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk addig, amíg a vizes fázis pH-ja kb. 9 lesz. A kapott vizes fázist 3 x 10 ml metiléndikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 351 mg (71%) • · • · ··· · · • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ····

- 112 színtelen olajat kapunk, amely levegő hatására kékszínűvé válik. Az (R/S)-4-etil1,2,3,4-tetrahidrokinolinadatai: Rf= 0,40 (hexán:etil-acetát=2:1); ¹H-NMR (400

MHz, CDCI₃): 7,02 (d, 1H, J=7,6Hz, 8-H); 6,96 (ddd, J=7,7Hz, 7,7Hz, 1,3Hz, 7-H);

6,61 (ddd, 1H, J=8,2Hz, 8,2Hz, 1,0Hz, 6-H); 6,47 (d, 1H, J=7,9Hz, 5-H); 3,83 (széles s, 1H, CH₂NH); 3,31 (ddd, 1H, J=11,3Hz, 11,3Hz, 3,6Hz, 2-H); 3,25 (ddd,

1H, J=9,7Hz, 9,7Hz, 4,8Hz, 2-H); 2,65 (dddd, 1H, J=10,1 Hz, 5,1Hz, 5,1Hz, 5,1Hz, 4-H); 1,92 (dddd, 1H, J=9,6Hz, 4,7Hz, 4,7Hz, 4,7Hz, 3-H); 1,82 (m, 1H, 3-H); 1,74 (m, 1H, CH₂CH₃); 0,98 (t, 3H, J=7,4Hz, CH3).

(R/S)-7-Amino-4-etil-1,2.3.4-tetrahidro-kinolin [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (61 A) általános képletű vegyület, amelyben R1~3=H, R⁴=etilcsoport1

Egy 25 ml-es gömblombikba 340 mg (2,1 mmol) (R/S)-4-etil-1,2,3,4tetrahidrokinolinhoz -10°C-on, lassan 5 ml tömény kénsavat adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük a kinolin teljes oldódásának elősegítésére, majd ismét -10°C-ra hűtjük, és élénken keverjük. Ezután 85 μΙ füstölgő salétromsavat adunk lassan cseppenként az oldathoz, ekkor a reakcióelegy színe sötétvörössé válik. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet tört jégre öntjük, és 5 ml vízzel hígítjuk. 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a pH-t 3,0 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. Ezt a vizes fázist 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A sötétvörös olaj formájában visszamaradó nyers anyagot 40 ml etil-acetát:etanol=1:1 eleggyel egy 250 ml-es gömblombikba visszük át, és kb. 1 mól% 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. A lombikot evakuáljuk, és három alkalommal nitrogénnel átöblítjük, majd hidrogénatmoszférában 16 órán át keverjük az elegyet, azután szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olaj marad vissza, amelyet szilikagélen metilén-diklorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk, és 210 mg (57%) kívánt terméket különítünk el sötétsárga olaj alakjában. Az (R/S)-7-amino-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-kinolin adatai: Rf=0,50 (metilén-diklorid:metanol=9:1); ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,81 (d, 1H, 8,1 Hz, 5-H); 6,02 (dd, 1H, J=8,0Hz, 2,2Hz, 6-H); 5,84

-113 (d, 1H, J=2,3Hz, 8-H); 3,48 (s, 2H, NH₂); 3,27 (ddd, 1H, J=11,1Hz, 11,1Hz, 3,5Hz,

2-H); 3,20 (ddd, 1H, J=9,8Hz, 5,3Hz, 4,5Hz, 2-H); 2,55 (dddd, 1H, J=10,2Hz,

5,2Hz, 5,2Hz, 5,2Hz, 4H); 1,90 dddd, 1H, J=9,6Hz, 9,6Hz, 9,6Hz, 4,7Hz, 3-H); 1,72 (m, 2H, 3-H, CH₂CH3); 1,48 (m, 1H, CH₂CH₃); 0,96 (t, 3H, J=7,4Hz, CH₃).

(R/S)-4-Etil-1,2,3.4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridonof5.6-g1kinolin (445.

vegyület)

Egy lánggal szárított 100 ml-es gömblombikba 210 mg (1,19 mmol) 7amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin és 20 ml etanol elegyéhez szobahőmérsékleten 190 pl (1,31 mmol, 1,1 ekvivalens) 4,4,4-trifluor-acetecetsavetil-észtert, azután 244 mg (1,79 mmol, 1,5 ekvivalens cink-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ekkorra az összes kiindulási anyag elreagál (vékonyréteg-kromatográfiás analízis). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 20 ml metilén-dikloridot adunk a maradékhoz, és a szerves fázist 2 x 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1 x 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen metilén-diklorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével eluálva gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 24,4 mg (7%) kívánt terméket különítünk el sárga szilárd anyag formájában. A 445. vegyület adatai: Rf=0,37 (metilén-diklorid:metanol=9:1); ¹H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,31 (s, 1H, 5-H); 6,47 (s, 1H, 7-H); 6,37 (s, 1H, 10-H); 3,34 (m, 2H, 2-H); 2,70 (m, 1H, 4-H); 1,88 (m, 2H, 3-H); 1,62 (m, 2H, CH2CH3); 1,00 (t, 3H, J=7,5Hz, CH3).

346. példa (R/S-2l.3u)-1.2,3,4-Tetrahidro-2.3,9-trimetH-6-(trifluor-metil)-8-piridonor5.6-g1kinolin [446. vegyület. az Lili, reakcióvázlat szerinti (81 A) általános képletű vegyület, amelyben Rl=R⁴=R³=R⁸=H, R²~³=metilcsoport. R³=trifluor-metil-csoportl

3,5 mg (0,012 mmol) 441. vegyület és 0,10 ml (1,6 mmol) metil-jodid 2,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10 mg (0,25 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át • · * · ··· · · • · · · · · · ···· ♦··· ·· ·· ····

- 114keverjük, majd 10 ml vízzel megbontjuk. Ezután 2 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szilikagélen etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 3,0 mg (81%) 446. vegyületet kapunk sárgás szilárd anyagként. A 446. vegyület adatai: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,36 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,14 (m, 1H); 2,83 (dd, J=16,0Hz, 4,4Hz, 1H); 2,54 (dd, J=16,0Hz, 11,0Hz, 1H); 1,63 (m, 1H); 1,26 (d, J=6,3Hz, 3H); 1,06 (d, J=6,6Hz, 3H).

347. példa (R/S)-1.2.3.4-Tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin [447.

vegyület, a XLVIll. reakcióvázlat szerinti (62A) általános képletű vegyület.

amelyben r1~³= r6=H, R⁴=n-prooil-csoport, R5=trifluor-metil-csooort] 1-(terc-Butil-oxi-karbonih-1,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4-propil-kinolin

Ezt a vegyületet a 345. példában az 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-etil-1,2,3,4tetrahidro-4-hidroxi-kinolinra leírt módon 1,00 g (4,00 mmol) 1-(terc-butil-oxikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolonból állítjuk elő, és 567 mg (48%) tercier alkoholt kapunk sárga olaj alakjában. Az 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-4-hidroxi-4-propil-kinolin adatai: Rf=0,22 (hexán:etil-acetát=4:1); ¹HNMR (400 MHz, CDCI3): 7,67 (d, 1H, J=8,2Hz, 8-H); 7,48 (dd, 1H, J=7,9Hz, 1,7Hz,

5-H); 7,20 (ddd, 1H, J=8,6Hz, 8,6Hz, 1,4Hz, 6-H); 7,08 (ddd, 1H, J=7,6Hz, 7,6Hz, 1,1Hz, 7-H); 4,03 (ddd, 1H, J=12,8Hz, 7,1Hz, 4,8Hz, 2-H); 3,46 (ddd, 1H, J=13,0Hz, 8,5Hz, 4,4Hz, 2-H); 2,11 (ddd, 1H, J=13,5Hz, 8,5Hz, 4,8Hz, 3-H); 1,89 (ddd, 1H, J=13,6Hz, 7,2Hz, 4,4Hz, 3-H); 1,78 (m, 2H, CH₂C₂H₅); 1,52 [s, 9H, C(CH₃)3]; 1,32 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃); 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz, CH₂CH₃). (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-4-prooil-kinolin [a XLVIll. reakcióvázlat szerinti (60A) általános kéoletü vegyület. amelyben r1~³=H, R⁴=n-propil-csooort]

Ezt a vegyületet a 345. példában a 4-etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolinra leírt módon 550 mg (1,89 mmol) 1 -(terc-butil-oxi-karbonil)-l ,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxi-4propil-kinolinból állítjuk elő, és 229 mg (66%) kívánt tetrahidrokinolint kapunk sárga olaj alakjában. Az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propil-kinolin adatai: Rf=0,10 ····· ··· • · ··· · · • · · · · · · ···* ♦··· «· ·* ····

- 115 (hexán:etil-acetát=2:1); ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,07 (d, 1H, J=7,6Hz, 5-H); 7,02 (ddd, 1H, J=7,9Hz, 7,9Hz, 1,1 Hz, 7-H); 6,77 (dd, 1H, J=7,5Hz, 7,4Hz, 6-H); 6,67 (d, 1H, J=7,9Hz, 8-H); 6,25 (széles s, 1H, NH); 3,37 (ddd, 1H, J=11,5Hz, 11,5Hz, 3,5Hz, 2-H); 3,30 (m, 1H, 2-H); 2,78 (dddd, 1H, J=10,0Hz, 5,0Hz, 5,0Hz, 5,0Hz, 4-H); 1,99 és 1,84 (2 x m, 2 χ 1H, 3-H); 1,68 (m, 1H, CH2CH2CH3); 1,47 (m, 3H, CH2CH2CH3); 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz, CH₃).

(R/S)-7-Amino-1.2.3.4-tetrahidro-4-propil-kinolin [a XLVIII. reakcióvázlat szerinti (61 A) általános képletű vegyület, amelyben R¹~3=H, R⁴=n-propil-csoportl

Ezt a vegyületet 220 mg (0,78 mmol) (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilkinolinból a 345. példában a 7-amino-4-etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolinra leírt módon állítjuk elő, és 114 mg (77%) terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Az (R/S)-7amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propil-kinolin adatai: Rf=0,10 (hexán:etil-acetát=2:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,80 (d, 1H, J=8,0Hz, 5-H); 6,01 (dd, 1H; J=8,0Hz, 2,3Hz, 6-H); 5,83 (d, 1H, J=2,2Hz, 8-H); 3,74 (széles s, 1H, NH); 3,41 (széles s, 2H, NH₂); 3,28 (ddd, 1H, J=11,0Hz, 11,0Hz, 3,3Hz, 2-H); 3,19 (ddd, 1H, J=9,7Hz,

4,7Hz, 4,7Hz, 2-H); 2,65 (dddd, 1H, J=5,1Hz, 5,1Hz, 5,1Hz, 5,1Hz, 4-H); 1,89 (dddd, 1H, J=9,7Hz, 9,7Hz, 9,7Hz, 4,5Hz, 3-H); 1,73 (dddd, 1H, J=8,6Hz, 8,6Hz, 4,8Hz, 4,8Hz, 3-H); 1,61 (m, 1H, CH2CH2CH3); 1,40 (m, 3H, CH2CH2CH3); 0,93 (t, 3H, J=7,0Hz, CH₃).

(R/S)-1,2.3.4-Tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-q1kinolin (447.

vegyület)

Ezt a vegyületet 110 mg (0,58 mmol) 7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-propilkinolinból állítjuk elő a 345. példában a 445. vegyületre leírt módon, és 8,9 mg (5%) kívánt terméket kapunk sárga por alakjában. A 447. vegyület adatai: Rf=0,44 (metilén-diklorid:metanol=9:1); 1H-NMR (400MHz, CDCI3): 7,34 (s, 1H, 5-H); 6,65 (s, 1H, 7-H); 6,40 (s, 1H, 10-H); 4,65 [széles s, 1H, (CH₃)₂CNH]; 3,42 (ddd, 1H, J=11,2Hz, 11,2Hz, 4,0Hz, 2-H); 3,34 (ddd, 1H, J=7,9Hz, 3,8Hz, 3,8Hz, 2-H); 2,82 (m, 1H, 4-H); 1,88 (m, 2H, 3-H); 1,52 (m, 4H, CjH₂CH₂CH3); 0,96 (t, 3H, J=7,1Hz, CH₃).

• · · • · • · · · ·· ····

-116• · · ··♦· ···«

348. példa (R/S)-3-Etil-1.2.3.4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-(trifluormetil)-8-Diridono[5,6-glkinolin [448. vegyület, az Lili, reakcióvázlat szerinti (79A) általános képletü vegyület. amelyben R¹=r5=R⁷=H, R²~3=metilcsoport, R⁴=etilcsoport, R^trifluor-metilcsoportl (R/S)-3-Etil-1.2,3.4-tetrahidro-2,2-dimetil-kinolin [az Lili, reakcióvázlat szerinti (77A) általános képletü vegyület, amelyben R¹=R5=H, R²-3=metilcsooort R⁴=etilcsoport1

0,10 g (0,36 mmol) 325. példa szerinti 1-(terc-butoxi-karbonil)-1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-4-kinolinon és 0,5 (6,3 mmol) ml etil-jodid 5 ml dimetilformamiddal készült oldatához 40 mg (1,0 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidridet adunk, és a kapott elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 ml vízzel megbontjuk, és 2 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a nyers maradékot szilikagél oszlopon 10% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így termékkeveréket kapunk, amelyet 1,0 ml metilén-dikloridban 0,50 ml trifluor-ecetsavval 3 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re semlegesítjük, és 2 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szilikagélen etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 30 mg (41%) (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-kinolinont kapunk színtelen olajként. A 30 mg (0,15 mmol) kinolinont egy lezárt csőben 1,0 ml metilén-dikloridban 1,0 ml trietil-szilánnal és 0,05 ml (0,4 mmol) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk 100°C-on 15 órán át. A nyers terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 20 mg (71%) (R/S)-3-etil-1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-kinolint különítünk el. Az (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-kinolin adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,98 (d, J=7,5Hz, 1H); 6,96 (t, J=7,5Hz, 1H); 6,61 (t, J=7,5Hz, 1H); 6,44 (d, J=7,5Hz, 1H); 3,60 (s, 1H); 2,90 (dd, J=16,7Hz, 5,2Hz, 1H); 2,41 (dd, J=16,7Hz, 10,7Hz, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,52 (m, 1H); 1,23 (m, 1H); 1,22 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).

• · · · · • · ··· • · · · · ·»···«·· ··

- 117(R/S)-3-Etil-1.2.3.4-tetrahidro-2.2-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5.6-g1kinolin (448. vegyület)

A fentebb előállított 20 mg kinolint a 336. példában a 436. vegyületre leírt nitrálás/hidrogénezés/Knorr eljárás reakciósorral alakítjuk 448. vegyületté, és 2,0 mg (13%) 448. vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában. A 448. vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 10,65 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,41 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,01 (dd, J=16,6Hz, 4,8Hz, 1H); 2,53 (dd, J=16,6Hz, 11,0Hz, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,53 (m, 1H); 1,30 (s, 1H); 1,12 (s, 3H); 1,10-1,00 (m, 4H).

349. példa (R/S)-1,2.3,4-Tetrahidro-2.2-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-propil-8-piridonoí5.6glkinolin [449. vegyület, az Lili, reakcióvázlat szerinti (79A) általános képletű vegyület. amelyben r1=r5=r7=h, R²~3=metilcsoport, R⁴=n-propil-csoport, R6=trifluor-metil-csoport1 (R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-2.2-dimetil-4-propil-kinolin [az Lili, reakcióvázlat szerinti (77A) általános képletű vegyület. amelyben R1=R5=H. R²~3=metilcsoport, R⁴=npropil-csoportl

Ezt a vegyületet a 348. példában az (R/S)-3-etii-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-kinolinra leírthoz hasonló módon, azonban etil-jodid helyett propil-jodidot használva állítjuk elő. Az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetil-4-propil-kinolint 16%os összhozamban, színtelen olaj alakjában kapjuk. Az (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-4-propil-kinolin adatai: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6,98 (d, J=7,4Hz, 1H); 6,96 (t, J=7,4Hz, 1H); 6,61 (t, J=7,4Hz, 1H); 6,45 (d, J=7,4Hz, 1H); 3,60 (széles s, 1H); 2,87 (dd, J=16,6Hz, 5,2Hz, 1H); 2,42 (dd, J=16,6Hz, 10,7Hz, 1H); 1,66-1,49 (m, 3H); 1,40-1,25 (m, 2H); 1,21 (s, 3H); 1,05 (s, 3H); 0,92 (t, J=7,1Hz, 3H). (R/S)-1,2,3.4-Tetrahidro-2.2-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-propil-8-piridono[5.6gjkinolin (449. vegyület)

A 449. vegyületet a 348. példában a 448. vegyületre leírthoz hasonló módon állítjuk elő, és a 449. vegyületet 32% összhozamban kapjuk. A 449.

• · ··· · · • · · · · · ·*·· ·«·· ·· ·· ····

- 118vegyület adatai: ¹H-NMR (400 MHz, CDCI3): 11,0 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 6,61 (s,

1H); 6,42 (s, 1H); 4,60 (széles s, 1H); 2,90 (dd, J=16,6Hz, 4,4Hz, 1H); 2,45 (dd,

J=16,6Hz, 11,3Hz, 1H); 1,70-1,42 (m, 3H); 1,36-1,24 (m, 2H); 1,18 (s, 3H); 1,02 (s,

3H); 0,93 (t, J=6,7Hz, 3H).

350. példa

1-Metil-5-(trilfuor-metil)-7-piridono[5,6-f1indolin [450. vegyület, az LV. reakcióvázlat szerinti (83A) általános képletű vegyület, amelyben r1-3=r5₌h, R4=trifluor-metilcsoport, R³=metilcsoport1 mg (0,0393 mmol) 419. vegyületet és 11 mg (0,0303 mmol) paraformaldehidet 2,5 ml jégecetben oldunk, és az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 13 mg (0,197 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá egy részletben, és a keverést szobahőmérsékleten 15 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, és 10%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A vizes réteget 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároijuk. A nyers anyagot 0,5 ml 5% metanolt tartalmazó kloroformban oldjuk, és egy 1000 pm vastagságú fordított fázisú vékonyréteg-lemezre visszük (Whatman PLKC18F Silica Gél 150A). A lemezt 80% metanol/víz eleggyel eluáljuk, és 5,8 mg (55%) 450. vegyületet különítünk el világossárga szilárd anyag alakjában. A 450. vegyület adatai: ^H-NMR (400 MHz, aceton-dg): 7,29 (d, J=1,6Hz, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 3,50 (t, J=8,1Hz, 2H); 3,01 (t, J=8,0Hz, 2H); 2,83 (s, 3H).

Szteroid receptor hatás

Az Evans és munkatársai által [Science 240, 889-895 (1988. május 13)] ismertetett cisz-transz vagy ko-transzfekciós vizsgálatot (a közleményt referenciának tekintjük) alkalmazva teszteltük a találmány szerinti vegyületeket és azt tapasztaltuk, hogy azok erős, specifikus hatást mutattak mint az AR agonistái, részleges agonistái és antagonistái. Ezt a vizsgálatot ·* · • · · * · ···· ··

- 119részletesen a 4 981 784 és az 5 071 773 sz. USA szabadalmi leírás ismerteti.

A ko-transzfekciós vizsgálat eljárást nyújt természetes hormonok hatását utánzó funkcionális agonisták és részleges agonisták vagy a természetes hormonok hatását gátló antagonisták azonosítására és a válaszoló IR proteinekre gyakorolt aktivitásuk meghatározására. Ebben a tekintetben a ko-transzfekciós vizsgálat egy laboratóriumi in vivő rendszert utánoz. Fontos tudni, hogy a ko-transzfekciós vizsgálatban kimutatott aktivitás nagyon jól megfelel az ismert in vivő aktivitásnak, így a kotranszfekciós vizsgálat a tesztelt vegyületek mennyiségi és minőségi előrejelzőjeként funkcionál az in vivő farmakológiában [lásd például T. Berger et al..41. 773 (1992) J. Steroid Biochem. Molec. Bioi.]

A ko-transzfekciós vizsgálat során egy IR-proteint (például humán PR, AR vagy GR proteint) kódoló klónozott cDNS-t, amely egy konstitutív promoter (például SV 40 promoter) szabályozása alatt áll, transzfekcióval (egy olyan eljárással, amely a sejteket arra készteti, hogy idegen géneket vegyenek fel) egy lényegében endogén IR-ektől mentes háttérsejtbe vezetünk be. Ez a bevitt gén arra utasítja a befogadó (recipiens) sejteket, hogy a szóbanforgó IR-proteint termelje. Az IR génnel együtt egy második gént is beviszünk (ko-transzfektálunk) ugyanazokba a sejtekbe. Ezt a második gént, amely egy riporter proteint - ilyen például a szentjánosbogár luciferáz (LUC) -kódoló cDNS-t tartalmaz, egy hormon-válasz elemet (HRE) tartalmazó, megfelelő hormonra érzékeny promoter szabályozza. Ez a riporter plazmid a target (cél) IR protein transzkripció moduláló aktivitásának a riportereként funkcionál. A riporter tehát egy gén által normál körülmények között kifejezett termékek (mRNS, majd protein) helyettesítőjeként szolgál a célreceptornak és a célreceptor természetes hormonjának a szabályozása alatt.

A ko-transzfekciós vizsgálat a cél IR-ek kismolekulájú agonistáinak és antagonistáinak a kimutatására alkalmas. Ha a transzfektált sejteket egy agonista ligandum vegyület hatásának tesszük ki, a transzfektált sejtekben ·« ·· • «

- 120fokozódik a riporter aktivitás. Ez az aktivitás könnyen mérhető, így például a megnövekedett luciferáz termeléssel, amely a riporter transzkripciójának vegyület-függő, IR-közvetített fokozódását tükrözi. Az antagonisták kimutatására a ko-transzfekciós vizsgálatot egy konstans koncentrációjú, a cél IR-re nézve olyan agonista anyag jelenlétében végezzük el, amelyről tudjuk, hogy egy meghatározott riporter szignált indukál. Egy feltételezett antagonista növekvő koncentrációi csökkentik a riporter szignált (például a luciferáz termelést). A ko-transzfekciós vizsgálat ezért a specifikus IRproteinek agonistáinak és antagonistáinak a kimutatására egyaránt alkalmas. Ezen túlmenően nemcsak az határozható meg vele, hogy egy vegyület egy adott IR-rel kölcsönhatásba lép-e, hanem az is, hogy ez a kölcsönhatás utánozza-e (agonizálja) vagy gátolja-e (antagonizálja) a természetes szabályozó molekuláknak a célgén expressziójára kifejtett hatását, valamint ennek a kölcsönhatásnak a specifikusságát és erősségét.

A találmány szerinti, kiválasztott szteroid-receptor modulátor vegyületek aktivitását ko-transzfekciós vizsgálattal és standard IR-kötődési vizsgálatokkal értékeltük ki az alábbi példákban ismertetett módon.

358. példa

Ko-transzfekciós vizsgálat

CV-1 sejteket (afrikai zöld majom vese fibroblasztok) 10 % fetális marha szérummal (charcool resin-stripped) (FBS=fetal bovine serum) kiegészített Dulbecco-féle módosított Eagle táptalaj (DMEM) jelenlétében tenyésztettük, majd egy nappal a ko-transzfekció előtt 96-tartályos mikrotitráló lemezre vittük át.

A találmány szerinti vegyületek PR-agonista és antagonista hatásának meghatározására a CV-1 sejteket a Berger és munkatársai módszere szerinti Í41. J. Steroid Biochem. Molec. Bioi., 733 (1992)] kalcium-foszfátos koprecipitálással transzfektáltuk - tranziens módon -az alábbi plazmidokkal: pSVhPR-B (5 ng/tartály) és DNS töltőanyag (pGEM; 45 ng/tartály). A receptor a

• · • ·*♦ • · ** ·· *»*·

- 121 plazmid, pSVhPR-B, az SV-40 promoter konstitutív szabályozása alatt álló humán PR-B-t tartalmazza. Részletesebb leírását lásd: Vegato et al., The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the humán progesterone receptor (Cell, 69, 703 (1992). A közleményt referenciának tekintjük. A találmány szerinti vegyületek AR-re, ER-re, GR-re és MR-re kifejtett agonista és antagonista hatását ugyancsak a fenti eljárással határoztuk meg, azzal az eltéréssel, hogy a pRShAR, pRShER, pRShGR és pRShMR plazmidokat használtuk a fentiekben ismertetett pSVhPR-B helyett. Ezeket a plazmidokat részletesebben ismertetik az alábbi közlemények: J.A. Simental et al., Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the humán androgen receptor, J. Bioi., Chem., 266, 510 (1991) (pRShAR); M.T. Tzukerman et al., Humán estrogen receptor transactivational capacity is determined by cellular and promoter context and mediated by twofunctionally distinct intramolecular regions, Mól. Endocrinol., 8, 21 (1994) (pRShER); V. Giguere et al., Functional domains of the humán glucocorticoid receptor, Cell, 46, 645 (1986) (pRShGR);és J.L. Arriza et al., Cloning of humán mineralocorticoid receptor complementary DNA: Structural and functional kinship with glucocorticoid receptor, Science. 237. 268 (1987) (pRShMR). A közleményeket referenciáknak tekintjük.

Az MTV-LUC riporter plazmid szentjánosbogár luciferázt (LUC) kódoló cDNS-t tartalmaz az egér emlőtumor vírus (MTV) hosszú, ismétlődő végszakaszának (LTR) szabályozása alatt, amely egy progeszteron válaszelemet tartalmazó, feltételes promoter. Ezt a plazmidot Berger és munkatársai a fentiekben részletesebben ismertetik. Ezenkívül, ami az ER agonista és antagonista meghatározásokat illeti, az itt leírt MTV-LUC plazmidot az MTV-ERE5-LUC riporter plazmiddal helyettesítettük, amelyben a LUC az egér emlőtumor vírus (MTV) hosszú ismétlődő végszakaszának (LTR) szabályozása alatt áll, és amelyből a glükokortikoid válasz-elemeket töröltük és öt 33-bázispár méretű ERE másolattal helyettesítettük a Tzukermann és munkatársai által fentiekben ismertetett módon. Az E. coli β·*♦ »<· ·· ν Λ· »* ·*··· «»« • * ♦·· · · · · 4 · · · ···* ··»· _w

- 122 galaktozidáz (β-Gal) konstitutív expresszióját kódoló pRS-B-Gal-t belső kontrollként használtuk a transzfekció hatékonyságának és a vegyület toxicitásának a kiértékeléséhez.

Hat órával a transzfekció után a táptalajt eltávolitottuk és a sejteket foszfáttal pufferolt konyhasó oldattal (PBS) mostuk. Referencia vegyületeket (azaz PR-agonistaként progeszteront, PR-antagonistaként mifeprisztont ((11 β, 17 β)-11 -[4-(dimetil-amino)-fenil]-17-hid roxi-17-(1 -propinil)-ösztra-4,9dién-3-ont: RU486-ot (Roussel Uclaf); AR-agonistaként dihidrotesztoszteront (DHT; Sigma Chemical), AR-antagonistaként 2-OH-flutamidot (a 2-metil-N-[4nitro-3-(trifluormetil)-fenil]-pronán-amid aktív metabolitját, Schering-Plough), ER-agonistaként ösztradiolt (Sigma), ER-antagonistaként ICI 164 384-et (Nbutil-3,17-dihidroxi-N-metil-(7a,^)-ösztra-1,3,5(10)-trién-7-undekán-amidot; ICI Americas), GR-agonistaként dexametazont (Sigma), GR-antagonistaként RU486-ot, MR-agonistaként aldoszteront (Sigma) és MR-antagonistaként spirolaktont ((7cc-[acetil-tio]-17cc-hidroxi-3-oxo-pregn-4-én-21 -karbonsav-γlaktont; Sigma) tartalmazó táptalajt és/vagy találmány szerinti modulátor vegyületeket adtunk a sejtekhez 10'¹²-10’⁵ Μ-os koncentrációban. Minden mintához három-négy ismétlést használtunk. A transzfekciókat és az azt követő eljárásokat egy Biomek 1000 automatizált laboratóriumi munkaállomáson hajtottuk végre.

órával később a sejteket PBS-sel mostuk, triton-X-100-alapú pufferrel lizáltuk és a LUC- és β-Gal hatás kimutatására luminométert, illetve spektrofotométert használtunk. Minden ismétlés esetén a hiteles választ (normalized response=NR), mint

Luc válasz^-Gal arány-t számítottuk ki, ahol a β-Gal arány=β-GaΓ1x105/β-Gal inkubációs idő.

Kiszámítottuk a hiteles válasz (NR) középértékének átlagos és standard hibáját. Az adatokat a dózis-válasz görbén a vegyületnek a referencia vegyületekhez viszonyított válaszaként ábrázoltuk. Agonistákkal végzett kísérletekhez meghatároztuk azt a hatásos koncentrációt, amely a maximális válasz 50 %-át adta (EC50). Az agonista hatás erősségét a LUC

- 123 ·· ·· w »· «« • · * ♦ · * fi ♦·* » · ¢- · · « · » · ···» ···· *· <,« ··«« expresszió és a PR, AR, ER, GR vagy MR referencia agonistái által termelt LUC maximális értéke közötti függvény fejezi ki (%-ban). Az antagonista hatást úgy határoztuk meg, hogy a LUC expresszióját adott mennyiségű progeszteron mint PR-agonista, DHT mint AR-agonista, ösztradiol mint ERagonista, dexametazon mint GR-agonista vagy aldoszteron mint MR-agonista jelenlétében, EC50 koncentráció mellett vizsgáltuk. Meghatároztuk a tesztvegyületnek azt a koncentrációját, amely 50 %-ban gátolta a referencia agonista által indukált LUC expressziót (IC5Q). Ezen túlmenően meghatároztuk az antagonisták hatását a maximális gátlás függvényében (%).

AR kötődési kísérlet

Az egész sejtkötődési vizsgálathoz COS-1 sejteket transzfektáltunk DMEM-10 % FBS-t tartalmazó 96-tartályos mikrotitráló lemezeken, a fentiekben leírt módon, az alábbi plazmid-DNS-ek felhasználásával: pRShAR (2 ng/tartály), pRS-B-Gal (50 ng/tartály) és pGEM (48 ng/tartály). Hat órával a transzfekció után a táptalajt eltávolítottuk, a sejteket PBS-sel mostuk és friss táptalajt adtunk a rendszerhez. Másnap a táptalajt szérummentes DMEM-re cseréltük, hogy eltávolítsunk minden olyan ligandumot, amely a sejtekben esetleg komplexet képezhet a receptorral.

óra elteltével szérum-mentes táptalajban, vagy telítéses analízist végeztünk, hogy meghatározzuk a triciummal jelzett dihidrotesztoszteron (^HDHTjKq értékét humán AR-en, vagy kompetitív kötésű vizsgálatot végeztünk annak kiértékelésére, hogy a teszt-vegyületek mennyire képesek versengeni a ^H-DHT-vel az AR-ért. A telítéses analízisnél a sejtekhez ^H-DHT-t (120,24 nM koncentrációban) tartalmazó táptalajt (DMEM 0,2 % CA-FBS) adtunk, a jelzetten DHT 100-szoros moláris túlsúlya jelenlétében (nemspecifikus kötődés) vagy DHT nélkül (teljes kötődés). A kompetitív kötődési vizsgálatnál 1 nM ^H-DHT-t és a tesztvegyületeket 10‘Ιθ-ΙΟ‘θ M koncentrációban tartalmazó táptalajt adtunk a sejtekhez. Minden mintához

- 124 ·* ·* ·< w Ο «« • · * » · Ζ » W ’ · ··· 4 · «··· W ·«♦* ·».<» három ismétlést használtunk. Három óra elteltével, 37°C-os hőmérsékleten, a teljes kötődési reakcióelegyből aliquot mintát vettünk valamennyi ³H-DHTkoncentrációnál, hogy meghatározzuk a szabad ³H-DHT mennyiségét. A maradék táptalajt eltávolitottuk, a sejteket háromszor átmostuk FBS-sel, hogy eltávolítsuk a meg nem kötött ligandumot, a sejteket pedig Triton X-100 alapú pufferrel lizáltuk. A lizátumokból meghatároztuk a megkötött ³H-DHT mennyiségét és a β-Gal aktivitást szcintillációs számlálással, illetve spektrofotométer alkalmazásával.

A telítéses analízisnél a teljes kötődés és a nem-specifikus kötődés közötti különbséget a β-Gal arány felhasználálsával specifikus kötődésnek tekintettük. A specifikus kötődést Scatchard-analízissel értékeltük ki, a ³HDHT Kj-értékének meghatározására [lásd például Rodbard D.: Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide című közleményét a Lángon J. és Clapp J.J. által szerkesztett Ligand Assay című kiadványban; Masson Publishing U.S.A., Inc., New York., 45-99. old. (1981), melyet referenciának tekintünk.] A kompetitiv vizsgálatokban kapott adatokat, így a ³H-DHT-nek adott vegyületre vonatkozó dózis-válasz görbén szereplő értékeit meghaladó mennyiségét (a teszt-vegyület nélküli kontroll %-ában) tüntettük fel. A teszt-vegyület azon koncentrációját, amely versengő ligandum hiányában megkötött H-DHT mennyiségét 50 %-ban gátolta, log-logit transzformációt követően számítottuk ki (IC50). A Kj-értékeket a ChengPrusoff-féle egyenlet segítségével határoztuk meg az ICsg-értékekre, ahol

Kj=IC₅₀/(1 +[³H-DHT])/K_d ³H-DHT-re.

A nem-specifikus kötődés korrekcióját követően határoztuk meg az ICso-értékeket. ICsg-érték alatt a versengő ligandum azon koncentrációját értjük, amely a specifikus kötődések számának 50 %-al való csökkentéséhez szükséges. Az I Cso-értékeket grafikusan határoztuk meg az adatok log-logit ábrázolásával. A Kj-értéket úgy határoztuk meg, hogy az ICgg-értékekre, a • · · · · · « • · ·»· · · • · · · · · · • · · · »··· · · ·· ,99

- 125jelzett ligandum koncentrációjára és a jelzett ligandum Kg-értékére a ChengPrusoff-féle egyenletet alkalmaztuk.

A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek agonistáit és antagonistáit és kötődési aktivitásuk vizsgálati eredményét, továbbá a AR, GR és MR standard referencia vegyületeit, valamint a kiválasztott vegyületeknek mindezen receptorral létesített kereszt-reakcióját az alábbi 1-2. táblázat mutatja be. Hatásfok alatt az egyes vegyületeknél a fentiekben ismertetett referencia agonista és antagonista vegyületekhez viszonyított, megfigyelt maximális válasz %-ban kifejezett értékét értjük. Az 12. táblázatokban szerepel az egyes vegyületek antagonista hatékonysága vagy ICso-értéke (az a nM-ban kifejezett koncentráció, amely a maximális reakció 50 %-os csökkentéséhez szükséges), valamint agonista hatékonysága vagy ECsg-értéke (nM-ben kifejezve), továbbá az AR-protein kötő aktivitása (Kj-érték nM-ben kifejezve).

• · ···· ···· · ί

- 1261. táblázat

A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és a referencia agonista vegyület, dihidro-tesztoszteron (DHT) és a referencia antagonista vegyület, 2-hidroxi-flutamid (Fiút) AR-proteinre kifejtett agonista, antagonista és kötő aktivitása

Vegyület	AR-agonista CV-1 sejtek esetében	AR-antagonista CV-1 sejtek esetében	AR- kötődés
Szám	Hatásfok (%)	Hatékonyság (nM)	Hatásfok (%)	Hatékonyság (nM)	K (nM)
238	96	10	na	na	44
247	23	2400	69	34	864
255	na	na	82	25	675
256	na	na	91	62	4500
260	na	na	53	24	435
265	na	na	78	56	23
405	na	na	89	77	6
414	118	1	na	na	0,3
416	88	340	24	5009	388
417	na	na	74	21	23
418	na	na	63	200	1000
419	29	1800	74	46	60
420	40	2100	80	32	346
437	na	na	72	13	38
445	74	7	32	8450	13
DHT	100	6	na	na	2
Fiút	na	na	26	26	3085

na=nem aktív (azaz a hatásfoka <20, hatékonysága pedig >10000) @ AT-antagonistaként in vivő • ·

- 127 2. táblázat

A találmány szerinti kiválasztott szteroid receptor modulátor vegyületek és az

1-4. táblázatokban szereplő referencia agonista és antagonista vegyületek általános agonista és antagonista hatékonysága PR, AR, ER, GR és MRproteinekre • · · · « • · · · · « · • · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· · · ··

Vegyület	PR hatékonyság	AR hatékonyság	ER hatékonyság	GR haté- konvsáq	MR haté- konvsáq
Szám	Ágon. (nM)	Antag. (nM)	Ágon. (nM)	Antag. (nM)	Ágon. (nM)	Antag. (nM)	Antag. (nM)	Antag. (nM)
255	na	3050	na	25	na	na	na	na
260	na	230	na	24	nt	nt	nt	nt
Proq	4	na	1300	na	na	na	na	nt
RU486	na	0,1	na	12	na	1500	0,7	1100
DHT	na	1800	6	na	1700	na	na	nt
Fiút	na	1900	na	26	na	na	na	na
Ösztr	nt	nt	na	na	7	na	na	nt
ICI164	na	na	na	na	na	160	na	na
Spir	nt	268	nt	nt	na	na	2000	25

na=nem aktív (azaz a hatásfok >20, a hatékonyság pedig >10000) nt=nem tesztelt

Ahogy a fenti táblázatokban látható, a találmány szerinti 255., 260., 417. és 437. vegyületek az ismert antagonista hatású vegyületével, a 2-OHflutamidéval azonos vagy annál kedvezőbb AR-antagonista hatást mutattak.

361. példa

A találmány szerinti kiválasztott vegyületek AR-antagonistaként kifejtett hatását ivaréretlen, kasztrált hím patkány modellben vizsgáltuk, amely egy adott vegyület antiandrogén hatásának ismert tesztje. [Lásd: L.G.Hershberger et al., Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 83. 175 (1953); P.C. Walsh, R.F. Bittes, Endocrinology, 86, 624 (1970); (Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens) és B.J. Furr et al., ICI 176,334: A növel non-steroidal,

- 128 peripherally selective antiandrogen J. Endocrionl., 113, R7-9 (1987); a felsorolt közleményeket referenciáknak tekintjük].

Ez a vizsgálat azon a tényen alapul, hogy járulékos hím nemi szervek, így a prosztata és ondóvezetékek jelentős szerepet játszanak a szaporodásban. A hipofízis luteinizáló hormon (LH) és a follicolus stimuláló hormon (FSH) szabályozó hatása mellett, a herében lévő Leydig-sejtek által termelt szérum tesztoszteron (T) - amely a legfőbb szérum androgén (>95%) - állandó jelenléte stimulálja ezen mirigyek növekedését és tarja fenn méretüket és szekréciós funkciójukat. A tesztoszteront aktívabb formává, dihidrotesztoszteronná (DHT), a prosztatán belül az 5a-reduktáz alakítja át. A mellékvese által termelt androgének a teljes DHT mennyiségének mintegy 20 %-át teszik ki a patkány prosztatájában és 40 %-át egy hatvan éves férfiében. [F. Labrie et al., Clin. Invest. Med., 16. 475-492 (1993)]. Azonban nem ez a fö folyamat, mivel mind embereknél, mind állatoknál a kasztrálás egy ezzel együttjáró adrenaloktómia nélkül, a prosztata és az ondóhólyagok visszafejlődéséhez vezet. Ezért normál körülmények között a mellékvesék nem segítik elő a prosztata-szövetállományának szignifikáns mértékű növekedését. [M.C. Luké, D.S. Coffey The Physiology of reproduction, szerk.: E. Knobil és J.D. Neill, T, 1435-1487 (1994)]. Mivel a hím nemi szervek szövetei a legérzékenyebbek az andorén hatás modulációjára, ezt a modellt használják ivaréretlen kasztrált patkányokban a járulékos nemi szervek androgén-függő növekedésének meghatározásához.

Ivaréretlen (60-70 g tömegű, 23-25 napos Sprague-Dawley, Harlan) patkányokat kasztráltunk metofánnal végzett érzéstelenítéssel. A sebészeti beavatkozás után öt nappal az egyes állatcsoportoknak 3 napon át a következő dózisokat adagoltuk:

(1) kontroll vivőanyag (2) tesztoszteron-propionát (TP) (0,1 mg/patkány/nap, bőr alá) (3) TP + flutamid, ismert antiandrogén referencia vegyület, és/vagy egy találmány szerinti vegyület (különböző dózisok, szájon át adagolás minden nap) az antagonista hatás kimutatására vagy

- 129 (4) egy találmány szerinti vegyület egyedül (különböző dózisok, szájon át adagolva, naponta) az agonista aktivitás kimutatására.

A 3-napos kezelés után az állatokat elöltük, majd a hasi prosztatákat (VP =ventral prostate) és az ondóhólyagokat (SV=seminal vesicles) összegyűjtöttük és lemértük. A különböző kísérletekből származó adatok összehasonlítására a nemi szervek tömegét először mg per 100 g testtömegre standardizáltuk és a nemi szervek tömegének TP által előidézett növekedését maximális növekedésnek (100 %) tekintettük. A statisztikai analízishez a super-anova faktort (egy faktor) használtuk.

A nemi szervek tömegének növekedése és csökkenése a sejt-szám (DNS-tartalom) és sejt-tömeg (protein tartalom) változásait tükrözi a szérum androgén koncentrációjának függvényében. [Lásd: Okuda et al., J. Urol., 145, 188-191 (1991); a közleményt referenciának tekintjük], ezért a szervek nedves tömegének mérése elegendő az androgének és androgén antagonisták bioaktivitásának a kimutatásához. Ivaréretlen, kasztrált patkányoknál az exogén androgénekkel való pótlás dózis-függő módon növelte a hasi prosztata (VP) és ondóhólyagok (SV) tömegét, amint ezt a 3. táblázatban szereplő adatok mutatják.

3. táblázat

A hasi prosztata és ondóhólyagok tömegének indukált növekedése ivaréretlen, kasztrált patkányokban, 3 napon át tartó, napi egyszeri, szájon át történő adagolással

Kezelés	VP (nedves tömeg)	VP (%)	SV (nedves tömeg)	SV (%)
0	10,5±1,0	100	7,5±0,6	100
0,01	15,4±0,6	146,5	12,3±0,8	165,1
0,03	23,5±1,3	224,1	27,5±0,8	369,5
0,10	35,3±2,1	337,0	42,0±2,0	563,8
0,3	43,6±1,1	415,9	45,9±1,9	616,1
1	44,8±3,7	427,4	51,0±5,4	684,6

• · · · · · « « · · · · · • · · · · · ····»··· ·« ·· «.

- 130 A szervek nedves tömegének maximális növekedése 4-5-szörös volt, ha patkányonként napi 3 mg tesztoszteront (T), vagy patkányonként napi 1 mg tesztoszteronpropionátot (TP) adagoltunk 3 napon át. A T, illetve TP EC5Q-értéke 1 mg, illetve 0,03 mg volt. A VP és SV nedves tömegének növekedése korrelációt mutatott a szérum T és DHT koncentrációjának növekedésével. Jóllehet a T alkalmazása a T és DHT ötször magasabb koncentrációit eredményezte a szérumban a szubkután (se.) injekció után 2 nappal, mint a TP se. injekciója, ezek a magas szintek ezt követően gyorsan zuhantak. Evvel ellentétben a TP-vel kezelt állatoknál a szérum T és DHT koncentrációja teljesen egyenletesen alakult 24 órán keresztül és ezért a TP körülbelül 20-30-szor nagyobb hatékonyságot mutatott, mint a szabad T.

Az ivaréretlen, kasztrált patkányra alapozott modellben egy ismert ARantagonistát (flutamidot) is adagoltunk a 0,1 mg TP-vel (EDgo) egyidőben, ezáltal gátoltuk a VP és SV nedves tömegének tesztoszteron-függő növekedését a 4. táblázatban látható módon. Az antagonista hatás hasonló volt, akár orálisan, akár szubkután történt az alkalmazás. A 255. és 261. sz. vegyület ugyancsak AR-antagonista hatást mutatott azáltal, hogy szuppresszálta a VP és SV nedves tömegének tesztoszteron-közvetített növekedését. Összefoglalva a 4. táblázatban.

- 131 4. táblázat

A hasi prosztata és ondóhólyagok TP-indukált növekedésének gátlása kasztrált, ivaréretlen patkányokban flutamid (fiút), 255. vegyület, vagy 261.

vegyület 3 napon át napi egyszeri orális adagolásával

Kezelés	VP (nedves tömeg)	VP tömege (kontrolkO, 1 mg TP %-ában)	SV (nedves tömeg)	SV tömege (kontrolkO, 1 mg TP %-ában)
Kontroll	9,8±1,2	36,2	9,9±0,9	21,7
TP (0,1)	25,5±1,2	100	33,6±4,0	100
TP+flut (1,0)	12,4±1,1	49,9	8,5±0,6	30,3
TP+flut (3,0)	9,5±0,4	37,4	9,8±0,5	29,3
TP+flut (0,3)	22,1±0,7	86,4	29,8±2,5	88,7
TP+flut (1,0)	20,0±4,4	78,2	24,8±9,0	73,9
TP+flut (3,0)	17,3±1,2	67,7	20,4±1,2	60,6
TP+flut (1,0)	21,0±1,7	84,4	23,8±1,8	85,0
TP+flut (3,0)	16,7±1,0	67,1	20,8±1,3	74,2

Farmakológlai és más alkalmazások

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti, nem-szteroid modulátor vegyületek a farmakológia olyan területein alkalmazhatók, ahol AR antagonista vagy agonista aktivitásra van szükség és ahol minimálisra kell csökkenteni az eltérő szteroid receptorokhoz fűződő IR-proteinekkel a keresztreakciót. Az in vivő alkalmazás a vegyületek emlősöknek történő beadást, különösen humán alkalmazást foglal magában.

A gyógyászati készítmények példái az alábbiak.

362. példa

Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensek felhasználásával:

Mennyiség «« · ·

- 132-

255. vegyület	(mg/kapszula) 140
Keményítő (szárított)	100
Magnézium-sztearát	10
összesen	250 mg

A fenti komponenseket összekeverjük, és 250 mg-onként kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Tablettát állítunk elő az alábbi komponensek felhasználásával:

Mennyiség (mg/tabletta)

255. vegyület	140
Cellulóz, mikrokristályos	200
Szilicium-dioxid, fumed	10
Sztearinsav	10
összesen	360 mg
A komponenseket összekeverjük, és 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következők szerint állítunk elő:
255. vegyület	Mennyiség (mg/tabletta) 60
Keményítő	45
Cellulóz, mikrokristályos	35
Polivinilpirrolidon (PVP)	4
(10%-os vizes oldat formájában) Nátrium-karboxi-metil-keményítő (SCMS)	4,5
Magnézium-sztearát	0,5
Talkum	,1.0
összesen	150 mg

- 133 -

A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt egy szitán (No. 45 mesh, U.S.) átengedjük, majd alaposan összekeverjük. A PVP oldatot a kapott porral összekeverjük, amelyet azután egy szitán (No. 14 mesh U.S.) nyomunk át. Az így előállított szemcséket 50°C-on szárítjuk, majd egy szitán (No. 18 mesh, U.S.) átengedjük. Az SCMS, magnézium-sztearát és talkum összetevőket is először átszitáljuk (No. 60 mesh, U.S.), majd a granulátumhoz adjuk, amelyből összekeverés után tablettázó gépen 150 mg tömegű tablettákat préselünk.

225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbiak szerint állíthatunk elő: 255. vegyület 225 mg

Telített zsírsav-gliceridek 2000 mg összesen 2225 mg

A hatóanyagot egy szitán (No. 60 mesh, U.S.) átengedjük, majd a minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsavgliceridben szuszpendáljuk. A keveréket ezután 2 g kapacitású kúpformába öntjük, és hülni hagyjuk.

Intravénás készítményt a következőképpen állíthatunk elő:

255. vegyület 100 mg

Izotóniás sóoldat 1000 ml

Glicerin 100 ml

A vegyületet a glicerinben feloldjuk, majd az oldatot az izotóniás sóoldattal lassan hígítjuk. A fenti összetevőket tartalmazó oldatot azután intravénásán 1 ml/perc sebességgel adagoljuk a betegnek.

Noha a beteg állapotával összhangban az előnyös megvalósítási módokat és előállítási körülményeket ismertettük, a találmány köre erre vagy ezáltal nem korlátozódik. A jelen találmány vonatkozásában különféle, a szakember számára nyilvánvaló módosítások és változtatások tehetők anélkül, hogy a jelen találmány körétől és szellemétől eltávolodnánk.

Következésképpen a jelen találmány körének megértése érdekében a következő igénypontokra utalunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Egy (l)-(lll) vagy (X) képletű vegyület, a képletekben

R , R és R

R⁴, R¹¹ és R¹⁴R⁹ és R¹⁰

R‘ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 3-4 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, 24 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;

jelentése hidrogénatom;

jelentése metilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkinilvagy alkenilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Br, Cl, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, CF₂OR²⁵, CH2OR²⁵ vagy CCI2OR²⁵ általános képletű csoport, ahol R²⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport (előnyösen

R²⁶

R²⁷ és R²⁸

R³² és R³³ furilcsoport), kivéve, hogy R²⁴ jelentése metilcsoport, amikor Z jelentése 0, R²², R^z o p7 po mindegyike hidrogénatomot, és R , R és R mindegyike metilcsoportot jelent;

jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy allilcsoport;

jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fluor-alkil-csoport; értéke 0 vagy 1;

jelentése O;

jelentése O vagy S;

lehet nem

R²⁶ és R • · ·

- 135 Z jelentése Ο, S, NR² vagy NCOR² általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva.

W jelentése OC=O, NC=O, NC=S vagy OCHOH. (Elsőbbsége:

1994. december 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az (l)-(lll) és (X) általános képletű vegyületek szteroid receptor modulátor vegyületek. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az (l)-(lll) és (X) általános képletű vegyületek AR modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a (I), (II) és (X) általános képletű vegyületek AR antagonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
5. A 3. igénypont szerinti AR modulátor vegyület, amelyet a következő csoportból választunk:

1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(metoxi-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (237. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (238. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-izokumarino[4,3-g]kinolin (239. vegyület);

1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10-izokinolono[4,3-g]kinolin (240. vegyület); 1,2-dihidro2,2,4,6-tetrametil-8-piridono[5,6-g]kinolin (241. vegyület); 1,2-dihidro-10-hidroxi2,2,4-trimetil-10H-izokromeno[4,3-g]kinolin (242. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,6tetrametil-8H-pirano[3,2-g]kinolin (243. vegyület); (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4trimetil-10-izokinolono[4,3-g]kinolin (244. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-10tioizokinolono[4,3-g]kinolin (245. vegyület); (+)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-10izokinolono[4,3-g]kinolin (246. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)8-piridono[5,6-g]kinolin (247. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6- 136(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (250. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6(trilfuor-metil)-8-tiopiranono[5,6-g]kinolin (251. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro2.2.4- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-tiopiranono[5,6-g]kinolin (252. vegyület); 6[klór(difluor)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (253. vegyület);

9-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (254. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (255. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-( 1,1,2,2,2-pentafluor-etil)-8piranono[5,6-g]kinolin (256. vegyület); (R/S)-6-[klór(difluor)-metil]-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (257. vegyület); 7-klór-1,2-dihidro2.2.4- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (258. vegyület); (R/S)-7-klór1.2.3.4- tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (259. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (260. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4,9-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6gjkinolin (261. vegyület); 1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-(trifluor-metil)-6-piridono[5,6g]kinolin (262. vegyület); 6-[diklór(etoxi)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8piranono[5,6-g]kinolin (263. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8piranono[5,6-g]kinolin (264. vegyület); 1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluormetil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (265. vegyület); 1,2-dihidro-6-(trifluor-metil)-2,2,4trimetil-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (266. vegyület); 1,2-dihidro-1,2,2,4,9pentametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (267. vegyület); 7-klór-1,2dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (268. vegyület); és 6[klór(difluor)metil]-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-8-piridono[5,6-g]kinolin (269. vegyület); (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
6. A 3. igénypont szerinti AR modulátor vegyület, amelyet a következő csoportból választunk: (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)8-piranono[5,6-g]kinolin (404. vegyület); (R/S)-5-(3-furil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4trimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (405. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4tetrametil-8-piranono[5,6-g]kinolin (406. vegyület); 5-(3-furil)-1,2-dihidro-1,2,2,4tetrametil-8-tiopiranono[5,6-g]kinolin (407. vegyület); 6-klór-5-(3-furil)-1,2-dihidro1.2.2.4- tetrametil-8-piranono[5,6-g]kinolin (408. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-

- 1372,2,4,10-tetrametil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (409. vegyület); (R/S)1.2.3.4- tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (410. vegyület);

1.2- dihidro-2,2-dimetil-(6-trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (411. vegyület);

1.2.3.4- tetrahidro-2,2-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (412. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (413. vegyület); (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (414. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dimetil-8-piranono[5,6-g]kinolin (415. vegyület); (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-8-piranono[5,6-g]kinolin (416. vegyület); 2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (417. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-2,2,4-trimetil-8piridono[5,6-f]-3-kinolinon (418. vegyület); 5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]indolin (419. vegyület); 8-(4-klór-benzoil)-5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]indolin (420. vegyület); 7-(terc-butil-oxi-karbamoil)-1,2-dihidro-2,2,8-trimetil-kinolin (421. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-f]kinolin (422. vegyület);

1.2- dihidro-6-(trifluor-metil)-1,2,2,4-tetrametil-8-piridono[5,6-f]kinolin (423. vegyület); 3,3-dimetil-5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-e]kinolin (424. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (425. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (426. vegyület); 1,2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6gjkinolin (427. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propil-6-(trifluor-metil)-8piranono[5,6-g]kinolin (428. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluormetil)-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (429. vegyület); 1,2-dihidro-1,2,2,4-tetrametil-6· (trifluor-metil)-9-tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (430. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro1.2.2- trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (431. vegyület); 1,2,3,4tetrahidro-1 -metil-4-propil-6-(trifluor-metil)-8-piranono[5,6-g]kinolin (432. vegyület);

1.2.3.4- tetrahidro-10-(hidroxi-metil)-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6gjkinolin (433. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-1,2,2,4-tetrametil-6-(trifluor-metil)-9tiopirán-8-ono[5,6-g]kinolin (434. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro-2,2,9-trimetil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (435. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-3metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (436. vegyület); 1,2,3,4-tetrahidro3,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (437. vegyület); (R/S)-1,2,3,4- 138 tetrahidro-2,2,3-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (438. vegyület); (R/S-2l,4u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (439. vegyület); (R/S-21,4u)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metil)-8piranono[5,6-g]kinolin (440. vegyület); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dimetil-6(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (441. vegyület); (R/S-21,31)-1,2,3,4-tetrahidro2,3-dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (442. vegyület); (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-2,3,3-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (443. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (444. vegyület); (R/S)-4-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (445. vegyület); (R/S-2l,3u)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3,9-trimetil-6-(trifluor-metil)-8piridono[5,6-g]kinolin (446. vegyület); (R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-4-propil-6-(trifluormetil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (447. vegyület); (R/S)-3-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2dimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin (448. vegyület); (R/S)-1,2,3,4tetrahidro-2,2-dimetil-6-(trifluor-metil)-3-propil-8-piridono[5,6-g]kinolin (449. vegyület); és 1 -metil-5-(trifluor-metil)-7-piridono[5,6-f]indolin (450. vegyület). (Elsőbbsége: 1995. június 5.)
7. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
8. Egy 7. igénypont szerinti készítmény, amely orális, topikális, intravénás, kúp formában történő vagy parenterális adagolásra alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
9. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 1 pg/kg testtömeg és kb. 500 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
10. A 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 10 pg/kg testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.) ·*·«

- 13911. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyületet a betegnek kb. 20 pg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
12. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteroporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
13. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szteroid receptor aktivitást befolyásoló szerelőállítására. (Elsőbbsége: 1994. december22.)
14. Egy 7. igénypont szerinti anyagösszetétel alkalmazása szteroid receptor aktivitást befolyásoló szerelőállítására. (Elsőbbsége: 1994. december22.)
15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szteroid receptorok által közvetített folyamatot moduláló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
16. Egy 7. igénypont szerinti anyagösszetétel alkalmazása szteroid receptorok által közvetített folyamatot moduláló szer előállítására. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
17. Gyógyászati készítmény, amely egy (IV)-(VI) általános képletű szteroid receptor moduláló vegyület hatásos mennyiségét, a képletben

- 140 «···· ··· • · ··· · · • · · · · ♦ ♦ ·*·» ♦··· »* ·« «-·♦» rLr3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy

R³C=O, OR³ vagy NR³R⁷ általános képletű csoport, ahol R³jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és ahol

R³ és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

r9.r10 j_e|_entése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R^¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR³ általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R³ jelentése a fenti, vagy R1 és R², R² és R³, R1 és R⁹, R¹³ és R¹¹, R1 és R^³és/vagy R¹¹ és R² együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR³ vagy NR³R⁷általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R³ és R⁷ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R1, R², R^³ és R¹¹ nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;

Y jelentése 0, CHR³ vagy NR³ általános képletű csoport, ahol R³ jelentése a fenti; és

Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono- és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, ·· <4 • · · · · • · ··» · · • · 4*4*4 ·*·· ···· ·« 4» »4-»·

- 141 adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R⁵C=O, R⁶R⁷NC=O, R³OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-, 1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal,

HOCR⁵r8, NO2, R⁶OCH2, R⁶O, NH₂ vagy R³R⁷N általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R³-R⁷ jelentése a fenti, és R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1994. december

22.)
18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol Z-t a 6/20 és 7/20 képletlapon szereplő csoportok közül választjuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
19. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
20. Egy (IV)-(VI) általános képletű vegyület alkalmazása szteroid receptor terápiát igénylő beteg kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, a képletben R¹-R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

- 142R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy

R®C=O, OR³ vagy NR®R⁷ általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és ahol R® és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

r9 és R¹® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, OR® általános képletű csoport, vagy adott esetben helyettesített allil-, arilmetil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol R® jelentése a fenti, vagy R^ és R², R² és R®, R1 és R®, R^ ® és R^ \ R^ és R^® és/vagy R”¹¹ és R² együtt három-héttagú gyűrűt alkothat, amely adott esetben hidrogénatommal, fluoratommal, OR® vagy NR®R⁷általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R® és R⁷ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R\ R², R^® és R^ nem alkothat egyszerre kettőnél több három-héttagú gyűrűt;

Y jelentése O, CHR® vagy NR® általános képletű csoport, ahol R® jelentése a fenti; és

Z jelentése aril- vagy heteroarilcsoport, ezen belül mono és policiklusos szerkezet, amely adott esetben egy vagy több helyzetben hidrogénatommal, 1-6 szénatomszámú alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril-, heteroarilcsoporttal, F, Cl, Br, I atommal, CN, R®C=O, R®R⁷NC=O, R®OC=O általános képletű csoporttal, perfluor-alkil-, halogén-alkil-, 1-6 szénatomszámú egyenesláncú hidroxi-alkil-csoporttal, HOCR®R®, NO2, R®OCH2, R®0, NH2 vagy R®R⁷N általános képletű csoporttal

- 143 helyettesített, ahol R⁸-R⁷ jelentése a fenti, R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkinil-, alkenil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporozis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
22. Gyógyászati készítmény, amely egy (l)-(lll) vagy (X) általános képletű szteroid receptor moduláló vegyület hatásos mennyiségét, a képletekben jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 3-4 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, 24 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport; jelentése hidrogénatom;

jelentése metilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkinilvagy alkenilcsoport;

jelentése hidrogénatom, F, Br, Cl, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, CF₂OR²⁵, CH₂OR²⁵ vagy

R³, R²¹ és R²²

R⁴, R¹¹ és R¹⁴R⁹ és R¹⁰

CCI₂OR²⁵ általános képletű csoport, ahol R^zo jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy heteroatomként oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport (előnyösen furilcsoport), kivéve, hogy R²⁴ jelentése nem metilcsoport, amikor Z jelentése O, R²², R‘ lehet 29

R²⁶ és R

- 144mindegyike hidrogénatomot, és R³, R²⁷ és R²⁸ mindegyike metilcsoportot jelent;

R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R²⁷és R²⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy allilcsoport;

R³² és R³³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fluor-alkil-csoport;

n értéke 0 vagy 1;

X jelentése 0;

Y jelentése 0 vagy S;

Z jelentése 0, S, NR² vagy NCOR² általános képletű csoport, ahol

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva;

W jelentése 0C=0, NC=0, NC=S vagy OCHOH. (Elsőbbsége:

1994. december 22.)
23. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol az (l)-(lll) és (X) általános képletű vegyületek szteroid receptor modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december

22.)
24. A 23. igénypont szerinti készítmény, ahol a (I), (II), (III) és (X) általános képletű vegyületek AR modulátorok. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
25. A 23. igénypont szerinti készítmény, ahol a (I) és (II) általános képletű vegyületek AR antagonisták. (Elsőbbsége: 1994. december 22.) » f* «· · ·« ·>« • « · · · ··· • » ··· 4 · • 9 · « · · · **·* ·<Γ·» ·· ·· ·«*·

- 145
26. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény orális, topikális, intravénás, kúp alakjában történő vagy parenterális adagolásra alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
27. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 1 pg/kg testtömeg és kb. 500 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
28. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 10 pg/kg testtömeg és kb. 250 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
29. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítményt a betegnek kb. 20 pg/kg testtömeg és kb. 100 mg/kg testtömeg közötti dózisegység formájában adagoljuk. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
30. A 22. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény humán termékenység, női hormo-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)

31. (I)-(III) vagy (X) általános képletű vegyület alkalmazása szteroid receptor terápiát igénylő beteg kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, a képletben R³,R²¹ésR²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, 3-4 szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, 24 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport;

R⁴, R¹¹ és R¹⁴ jelentése hidrogénatom;

»· ** ·* · ·· ·>· • ••99 999

- 146- R⁹ és R¹⁰ R²³ jelentése metilcsoport; jelentése hidrogénatom, F, Cl, Br, 1-4 szénatomszámú alkil- R²⁴ vagy perhalogén-alkil-csoport, 2-4 szénatomszámú alkinil- vagy alkenilcsoport; jelentése hidrogénatom, F, Br, Cl, 1-4 szénatomszámú alkilvagy perhalogén-alkil-csoport, CF₂OR²⁵, CH2OR²⁵ vagy CCI2OR²⁵ általános képletű csoport, ahol R²⁵ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy heteroatomként R²⁶ R²⁷ és R²⁸ oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport (előnyösen furilcsoport), kivéve, hogy R²⁴ jelentése nem lehet metilcsoport, amikor Z jelentése 0, R²², R²³, R²⁶ és R²⁹mindegyike hidrogénatomot, és R³, R²⁷ és R²⁸ mindegyike metilcsoportot jelent; jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport; R²⁹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy R³² és R³³ allilcsoport; jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fluor-alkil-csoport; n értéke 0 vagy 1; X jelentése 0; Y jelentése 0 vagy S; z jelentése 0, S, NR² vagy NCOR² általános képletű csoport, ahol w R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva; jelentése 0C=0, NC=O, NC=S vagy OCHOH. (Elsőbbsége:

1994. december 22.)

9» ··

- 14732. A 31. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület humán termékenység, női hormon-helyettesítés, diszfunkciós méhvérzés, endometriózis, leiomiómák, akne, férfiak foltos kopaszodása, oszteoporózis, prosztata hiperplázia, mell-, petefészek-, endometriális, prosztatarák, szénhidrát-, fehérje és lipidmetabolizmus, elektrolit és vízegyensúly és a kardiovaszkuláris-, vese-, központi ideg-, immun- és vázizomrendszer működésének kezelésére és/vagy modulálására alkalmas. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)

33. Egy (VIIl)-(IX) általános képletű vegyület, a képletben

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, R³O, HOCH2, R³OCH₂ csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R³R⁴N vagy perfluor-alkil-csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport;

R⁷-R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, allil- vagy adott esetben helyettesített allil-, aril-metil, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, vagy

R⁸ és R⁹ együtt három-héttagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez;

r10 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport, R²C=O, R²C=S, R³OC=O, R³SC=O, R³OC=S, R³SC=S vagy R³R⁴NC=O általános képletű csoport, ahol R²-R⁴ jelentése a fenti;

·· t 4· ·« • · · · ··· « ♦ • · · · »

- 148 <· V • · u..

R¹¹ésR¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril-, R³O, HOCH2, R³OCH2 csoport, F, Cl, Br, I, ciano-, R³R⁴N vagy perfluor-alkil-csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése a fenti;

R13 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril-, heteroaril, R³O, HOCH2, R³OCH2, R³R⁴N, CF₂CI, CF₂OR³ vagy perfluoralkil-csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
34. A 33. igénypont szerinti vegyület, amelyet a következők közül választunk: 8-etoxi-1,2-dihidro-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-pirido[5,6-g]kinolin és 1,2,6,7-tetrahidro-6-hidroxi-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6gjkinolin. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
35. Egy AR antagonista vegyület, amelyet az alábbiak közül választunk: 8etoxi-1,2-d i híd ro-2,2,4-trimetil-6-(trifl uor-metil)-8-pi rido[5,6-gjkinoli n; és 1,2,6,7tetrahidro-6-hidroxi-2,2,4-trimetil-6-(trifluor-metil)-8-piridono[5,6-g]kinolin. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
36. Eljárás lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (XI) általános képletű 3-nitro-aril-vegyületet egy (XII) általános képletű acilezőszerrel acilezünk, így a megfelelő 5-védett 3-nitro-aril-vegyületet kapjuk;

(b) az 5-védett-3-nitro-aril-vegyületet a megfelelő 5-védett-3-amino-arilvegyületté redukáljuk;

(c) az 5-védett-3-amino-aril-vegyületet egy adott esetben helyettesített (XIII) •·. ·· · ·! ·· •J»» ·«»·. *·«* *»»* »i„.

- 149általános képletű allil-vegyülettel reagáltatjuk, így egy (XIV) általános képletű 5védett-1,2-dihidro-kinolint kapunk, és (d) az 5-védett-1,2-dihidro-kinolint ciklizáljuk, oly módon, hogy először a Z csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd egy (XV) általános képletű β-ketoészter és Lewis sav jelenlétében ciklizáljuk, így egy (XVI-XIX) általános képletű lineáris triciklusos 1,2-dihidro-kinolint kapunk, a képletekben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, hidroximetil-csoport, F, Cl, Br, I vagy CN csoport; R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport; R⁴ és R³ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport; R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, öttagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CH3 vagy CF3 csoporttal helyettesített, egy hattagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal vagy CH3 csoporttal helyettesített, vagy egy arilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal, F, Cl, Br atommal, OR⁷ vagy NR⁷R³ általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R⁷ és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, perhalogén-alkil-, CF2OR'³, CH^ORlO vagy OR¹⁰ általános képletű csoport, amelyben R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R¹¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; Z jelentése Ο, N vagy S; X jelentése F, Cl, Br, I, CN vagy OR³ általános képletű csoport, amelyben R³jelentése a fenti; és P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, R¹³C=O, R¹³C=S, R¹⁴OC=O, R¹⁴SC=O, R¹⁴OC=S, R¹⁴RSC=S vagy R¹⁴R¹³NC=O általános képletű csoport, ahol R¹³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és R^⁴ és R¹³ jelentése egymástól

- 150függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994.

december 22.)
37. Eljárás lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (X) általános képletü 3-amino-aril-vegyületet egy (XII) általános képletü acilezőszerrel bázis jelenlétében a megfelelő 5-védett 3-amino-arilvegyületté acilezünk;

(b) egy adott esetben helyettesített (XIII) általános képletü allil-vegyülettel reagáltatunk, így egy (XIV) általános képletü 5-védett-1,2-dihidro-kinolin képződik; és (c) az 5-védett 1,2-dihidrokinolint ciklizáljuk, oly módon, hogy először a Z csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, majd egy (XV) β-keto-észter és Lewis sav jelenlétében ciklizáljuk, így egy (XVI)-(XIX) lineáris triciklusos 1,2-dihidrokinolint kapunk, a képletekben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport, F, Cl, Br, I vagy CN csoport; R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport; R⁴ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aril vagy heteroarilcsoport; R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, öttagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal, CH3 vagy CF3 csoporttal helyettesített, egy hattagú heteroarilcsoport, amely adott esetben F, Cl, Br atommal vagy CH3 csoporttal helyettesített, vagy egy arilcsoport, amely adott esetben hidrogénatommal, F, Cl, Br atommal, OR⁷ vagy NR⁷R⁸ általános képletü csoporttal helyettesített, ahol R⁷és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, CF3, perhalogén-alkil-csoport, CF2OR¹⁹, CH2OR¹⁹ vagy OR¹⁹ általános képletü csoport, amelyben R¹⁹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; R¹¹ és R¹² • · · · · • · ·

- 151 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; Z jelentése Ο, N vagy S; X jelentése F, Cl, Br, I, CN vagy OR³általános képletű csoport, amelyben R³ jelentése a fenti; és P jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, aril- vagy heteroaril-, r1³C=0, R¹³C=S, r1⁴OC=O, r1⁴SC=0, r1⁴0C=S, r1⁴RSC=S vagy R”'⁴R^NC=O általános képletű csoport, ahol R^³jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil- vagy perfluor-alkil-csoport, adott esetben helyettesített allil- vagy aril-metil-, alkenil-, alkinil-, aril- vagy heteroarilcsoport, és R^⁴ és R^³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben helyettesített allil-, aril-metil-, arilvagy heteroarilcsoport. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
38. Eljárás egy vagy több szteroid receptor jelenlétének mintában történő meghatározására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet az egy vagy több ismeretlen szteroid receptort tartalmazó mintával kombinálunk, és meghatározzuk, hogy a fenti vegyület kötődik-e a mintában levő receptorhoz. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
39. Egy ligandum-szteroid receptor komplex, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületnek egy szteroid receptorhoz történő kötődése révén képződik. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)
40. Eljárás szteroid receptorok tisztítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet egy szteroid receptorokat tartalmazó mintával kombinálunk, hagyjuk a fenti vegyületet a szteroid receptorokhoz kötődni, majd elkülönítjük a vegyület és a szteroid receptorok összekapcsolódott kombinációját. (Elsőbbsége: 1994. december 22.)