KR20000022126A - 안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 방법 - Google Patents

안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 방법

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KR20000022126A
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로버트 히구치
토드 존스
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윌리암 엘. 레스페스
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 안드로겐 수용체에 대하여 고친화성 및 고선택성을 갖는 변조제인 비스테로이드성 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 안드로겐 수용체 작용제, 부분작용제 또는 길항제 치료법이 필요한 환자를 치료하기 위하여 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법, 이 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 안드로겐 수용체 변조제 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 방법
세포내 수용체(IRs)는 과학자들이 "리간드 의존성 전사인자(ligand depen- dent transcription factor)"라고 부르는 구조적으로-관련된 유전자 조절인자의 부류를 형성한다[R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988)]. 스테로이드 수용체는 프로게스테론 수용체(PR), 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 수용체(ER), 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 포함하는 IRs 의 인정된 서브셋트(subset)이다. 이러한 인자들에 의한 유전자의 조절은 IR 그자체 및 유전자 전사에 영향을 미치는 방식으로 IR 에 선택적으로 결합하는 능력을 갖는 상응하는 리간드 둘다를 필요로 한다.
IRs 에 대한 리간드에는 호르몬 프로게스테론, 에스트로겐 및 테스토스테론과 같은 저분자량의 천연분자 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스테롤 및 19-노르테스토스테론과 같은 합성유도체 화합물이 포함될 수 있다. 이들 리간드는 세포주위의 액체내에 존재하는 경우에 수동적 확산에 의해 외부세포막을 통과하여 특정한 IR 단백질에 결합하여 리간드/수용체 컴플렉스(complex)를 형성한다. 그후 이들 컴플렉스는 세포핵에 전위하여 여기에서 세포의 DNA 내에 존재하는 특정의 유전자 또는 유전자들에 결합한다. 일단 DNA에 결합하면, 컴플렉스는 그 유전자에 의해 코드화된 단백질의 생산을 변조시킨다. 이와 관련하여, IR 을 결합시키고 천연 리간드의 효과를 모사하는 화합물을 "작용제(agonist)"라고 부르며, 반면에 천연 리간드의 효과를 억제하는 화합물을 "길항제(antagonist)"라고 부른다.
스테로이드 수용체에 대한 리간드는 여성과 남성 모두의 건강에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를들어, 여성의 천연 리간드인 프로게스테론, 및 노르게스트렐(18-호모노르에티스테론) 및 노르에티스테론(17α-에티닐-19-노르테스토스테론)과 같은 합성 유사체는 PR 및 ER 둘다에 대한 효과적인 변조제로서, 대표적으로는 여성 호르몬인 에스트로겐 또는 합성 에스트로겐 유사체와 배합하여 산아조절제제에 사용된다. 한편, PR 에 대한 길항제는 유방, 난소 및 자궁의 특정한 호르몬 의존성 암과 같은 만성 질환을 치료하고, 자궁평활근종 및 자궁내막증식증과 같이 여성 불임의 주도원인이 되는 비-악성 질환을 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 마찬가지로, 사이프로테론 아세테이트 및 플루타마이드와 같은 AR 길항제는 전립선비대 및 전립선암의 치료에 유용하다는 것을 알았다.
스테로이드 수용체의 공지의 변조제의 유효성은, 특히 장기간 투여기간중에 그들의 바람직하지 않은 부작용 프로필로 인해 때때로 경감된다. 예를들어, 각각 노르게스트렐 및 디에틸스틸베스테롤과 같은 프로게스테론 및 에스트로겐 작용제의 여성 산아조절제로서의 유효성은 이러한 제제를 복용하는 여성에 대한 유암 및 심장질환의 증가된 위험도와 비교하여 검토되어야 한다. 마찬가지로, 프로게스테론 길항제인 미훼프리스톤(RU486)은 자궁평활근종, 자궁내막증식증 및 특정의 호르몬-의존성 암과 같은 만성 적응증에 투여되는 경우에 GR 길항제로서의 그의 고유한 교차활성으로 인해 환자에게서 생체항상성의 불균형을 야기시킬 수 있다. 따라서, 하나 이상의 스테로이드 수용체에 대해 우수한 특이성을 가지며 다른 스테로이드 또는 세포내 수용체에 대해서는 저하된 교차활성을 갖거나 교차활성이 없는 화합물을 동정하는 것은 남성 및 여성 호르몬 반응성 질환의 치료에 있어서 중요한 가치를 갖는 것이다.
비이온 특성을 갖는 치환체를 갖는 인접한 다핵 헤테로사이클릭 환 시스템 또는 인덴 또는 플루오렌 계열의 인접한 다핵 환 시스템을 갖는 퀴놀론 유사체 그룹이 광전도 저하제, 안정화제, 레이저 염료 및 항산화제로서 보고되었다[참조예: 미합중국특허 제 3,798,031; 3,830,647; 3,832,171; 3,928,686; 3,979,394; 4,943,502 및 5,147,844 호 및 소련특허 제 555,119 호; R.L. Atkins and D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43 J. Org. Chem., 1975(1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45 J. Org. Chem., 2283 (1980) 및 G.N. Gromova and K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st., 97 (Moscow, 1967)]. 또한, 퀴놀론 유도체 그룹은 최근에 스테로이드 수용체의 변조제로서 보고되었다[1996. 6. 27 공개된 WO 96/19458].
발명의 요약
본 발명은 안드로겐 수용체(AR)에 의해 매개되는 과정을 변조시키는 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 안드로겐 수용체에 대한 고친화성 및 고특이성 작용제, 부분작용제(즉, 부분적인 활성화제 및/또는 조직-특이적 활성화제) 및 길항제인 비스테로이드성 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명에서는 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 약제학적 조성물, 및 이들의 합성에 사용되는 중요한 중간체를 제공한다.
본 발명을 특정화하는 이들 및 그밖의 여러 가지 이점 및 신규한 특징은 본 명세서에 첨부되어 있는 것으로 본 발명의 일부를 형성하는 특허청구범위에 상세하게 기술되어 있다. 그러나, 본 발명, 그의 이점 및 본 발명을 사용함으로서 얻어지는 목적을 더 잘 이해하기 위하여는 본 발명의 바람직한 구체예가 기술되어 있는 설명부분을 참고로 하여야 한다.
정의및 명명
본 명세서에서 사용된 것으로, 다음의 용어들은 달리 명백히 언급되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의된다. 또한, 치환체는 다르지만 유사한 구조를 갖는 화합물의 명명에 일관성을 유지하기 위한 노력으로 본 명세서에 기술된 화합물을 다음과 같은 일반적인 기준에 따라 명명하였다. 이러한 화합물상의 치환체의 위치에 대한 넘버링 시스템도 또한 제공된다.
용어 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알릴은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 및/또는 불포화 구조 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 아릴은 2 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 개, 가장 바람직하게는 2 개의 환으로 된 폴리방향족 환 및 폴리사이클릭 환 시스템을 포함하는 임의로 치환된 6-원 방향족 환을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 2 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 개, 가장 바람직하게는 2 개의 환으로 된 폴리사이클릭 환을 포함하여 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릭 환, 또는 2 내지 4 개, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 개, 가장 바람직하게는 2 개의 환으로 된 폴리사이클릭 환을 포함하여 탄소 및 질소로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환을 의미한다.
6a,10-디하이드로-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린은 다음 구조식으로 정의된다:
7a,11-디하이드로-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2a]퀴놀린은 다음 구조식으로 정의된다:
8-피리도노[5,6-g]퀴놀린은 다음 구조식으로 정의된다:
9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘은 다음 구조식으로 정의된다:
1,10-[1,3-디하이드로-3-옥소-(2,1-이속사졸릴)]-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린은 다음 구조식으로 정의된다:
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
본 발명의 화합물은 다음 일반식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 의 화합물로 정의된다:
상기식에서,
R1은 수소, F, Cl, Br, I, NO2, OR20, NR21R22, SR20, C1-C4알킬 또는 퍼할로알킬이거나, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기에서 R21은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸, SO2R23또는 S(O)R23이고, R23은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸이며, R20은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸이고, R22는 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸, OR20또는 NHR21이며;
R2는 수소, F, Br, Cl, C1-C4알킬 또는 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR20, CH2OR20또는 OR20이고, 여기에서 R20은 상기에서 정의한 바와 같으며;
R3은 수소, C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22또는 SR20이고, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R4및 R5가 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R6및 R7이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R8은 수소, C1-C12알킬 또는 퍼플루오로알킬, 하이드록시메틸, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐이며;
R9내지 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R9내지 R18중의 두개가 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R19는 F, NO2또는 SR20이며, 여기에서 R20은 상기에서 정의한 바와 같고;
R24는 수소, C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, NO2, OR20, NR21R22또는 SR20이며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R25는 수소, C1-C12알킬 또는 퍼플루오로알킬, 하이드록시메틸, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐이거나, R25와 R8이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R26은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, NO2, OR20, C(O)R20, C(O)OR20, C(O)NR21R22, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 아릴메틸이며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R27및 R28은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R27및 R28이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
m 은 0 또는 1 이며;
n 은 0 또는 1 이고;
o 는 0 또는 1 이며;
Y 는 O 또는 S 이고;
Z 는 O, S, NH, NR22또는 NCOR22이며, 여기에서 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
R4내지 R8, R25및 R28중의 두개는 함께 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 관점에서, 본 발명은 R1내지 R28, Y, Z, m, n 및 o 가 모두 상기에서 주어진 바와 동일한 정의를 갖는 상기 도시된 일반식 (I) 내지 (V) 의 안드로겐 수용체 변조화합물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 바람직한 관점에서, 본 발명은 R1내지 R28, Y 및 Z 모두가 상기에서 주어진 바와 동일한 정의를 갖는 상기 도시된 일반식 (I) 내지 (V) 의 화합물의 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하여 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 과정을변조시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 약제학적 조성물내에 포함시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 염으로서 합성할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로 약제학적으로 허용되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 락트산, 니코틴산, 숙신산, 옥살산, 인산, 말론산, 살리실산, 페닐아세트산, 스테아르산, 피리딘, 암모늄, 피페라진, 디에틸아민, 니코틴아미드, 포름산, 우레아, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 리튬, 신남산, 메틸아미노, 메탄설폰산, 피크르산, 타르타르산, 트리에틸아미노, 디메틸아미노 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과의 염이 포함되며, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있다.
본 발명의 AR 작용제, 부분작용제 및 길항제 화합물은 여드름, 남성형 대머리, 남성호르몬 대체요법, 수척병, 다모증, 조혈촉진, 성선기능저하증, 전립선비대, 전립선암 및 유암을 포함하는(단, 이들로 제한되는 것은 아니다) 다양한 호르몬-의존성 암의 치료에 및 동화제(anabolic agent)로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 대표적으로 선택적 작용제, 부분작용제 또는 길항제로서 적용되지만, 혼합 스테로이드 수용체 프로필을 갖는 화합물이 바람직한 경우도 있을 수 있다는 것을 본 분야의 전문가라면 이해할 수 있을 것이다. 예를들어, 여성 피임시에 PR 작용제(즉, 프로게스틴)의 사용은 종종 수분저류 증가 및 여드름 발적확장이라는 부작용을 야기시킨다. 이 경우에, 우선적으로는 PR 작용제이지만 약간의 AR 및 MR 변조활성을 또한 나타내는 화합물이 유용할 것이다. 구체적으로는, 혼합 MR 효과는 체내에서 수분 밸런스를 조절하는데 유용하며, AR 효과는 나타나는 어떠한 여드름 발적확장도 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 제제를 포함한 본 발명의 화합물을 상술한 상태 및 질환을 치료하기 위하여 다양한 배합치료법으로 사용할 수 있다는 것은 본 분야의 전문가에게 이해될 수 있을 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 세포증식억제제 및 세포독성제와 같은 화학요법제, 인터페론, 인터로이킨, 성장호르몬 및 그밖의 다른 사이토킨과 같은 면역조절제, 호르몬 치료법, 수술 및 방사선 치료법을 포함한(단, 이들로 제한되는 것은 아니다) 다른 호르몬 및 다른 치료법과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 대표적인 AR 변조제 화합물(즉, 작용제 및 길항제)에는 (R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; 11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘; 8-메틸-11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,9-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,9-테트라메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,10-[1,3-디하이드로-3-옥소-(2,1-이속사졸릴)]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,9,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,4,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 2,2-디에틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(트리플루오로아세틸)-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-1-아세틸-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7,10-디니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 및 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린이 포함된다.
헤테로사이클릭 질소 화합물 및 그의 유도체의 그룹을 포함하는 본 발명의 화합물은 본 기술분야의 전문가에 의해 통상적인 화학적 합성방법에 의해, 예를들어 공지의 헤테로사이클릭 질소 화합물의 변형방법에 의해 또는 전체적인 합성방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는 몇가지의 일반적인 반응식에 대한 단계별 반응순서는 이하에 나타내었다. 각각의 반응식에서 R 그룹(예를들어 R1, R2등)은 실시예에 기재된 특정의 치환 패턴에 해당한다. 그러나, 일반식 (I) 내지 (V) 에서 해당 위치에 대하여 본 명세서에 기술된 다른 작용기들도 반응식내의 구조에서 상응하는 위치에 존재할 수 있는 가능한 치환체로서 포함된다는 것은 본 기술분야의 전문가에게 이해될 수 있을 것이다.
반응식 I 의 방법은, 예를들어 에티닐마그네슘브로마이드를 사용하는 5-클로로-2-펜타논(화합물 1)에 대한 아세틸라이드 부가반응으로 시작한다. 그후, 알콜을 예를들어 피리딘중의 무수아세트산 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 상응하는 아세테이트(화합물 2)로 에스테르화시킨다. 염화구리(I)과 같은 구리(I) 또는 구리(II) 염 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아닐린(화합물 3)에 의한 화합물 2 의 연속 프로파길화/알킬화반응으로 화합물 4 를 수득한다[참조, Y. Imada, M. Yuasa, I. Nakamura and S.-I. Murahashi, "Copper(I)-Catalyzed Amination of Propargyl Esters. Selective Synthesis of Propargylamines, 1-Alken-3-yl-amines, and (Z)-Allylamines", J. Org. Chem. 1994, 59, 2282; 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에서 참고로 인용하였다]. 그후, 화합물 4 를 염화구리(I)와 같은 구리 촉매의 존재하에서 폐환시켜 화합물 5 를 수득한다[참조, N.R. Easton and D.R. Cassady, "A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines" J.Org. Chem. 1962, 27, 4713 및 N.R. Easton and G.F. Hennion, "Metal Catalyst Process for Converting α-Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline", 미합중국특허 제 3,331,846 호(1967); 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다].
오레핀을, 예를들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속촉매상에서 수소에 의해 환원시켜 화합물 6 을 수득한다. 화합물 6 을, 예를들어 발연질산에 의해 니트로화시키고, 이어서 니트로 그룹을, 예를들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속촉매상에서 수소에 의해 환원시켜 분리되는 소량의 기하이성체(화합물 7B)와 함께 목적하는 디아민(화합물 7A)을 수득한다. β-케토에스테르 또는 수화된 유도체에 의한 화합물 7A의 크노르(Knorr) 폐환반응은, 예를들어 염화아연에 의해 수행되어 화합물 8 을 생성시킨다[참조, E.T. McBee, O.R. Pierce, H.W. Kilbourne and E.R. Wilson, "The Preparation and Reactions of Fluorine-containing Acetoacetic Esters", J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3152; 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에서 불소화된 아세토아세테이트 시약의 제조와 관련하여 참고로 인용하였다]. 구조식 8 의 화합물은, 화합물 8 을 수소화나트륨과 같은 염기 및 메틸요오다이드와 같은 알킬화제로 처리함으로써 구조식 9 의 화합물로 더 변형시킬 수 있다.
반응식 II 의 방법은 화합물 10 의 쥴로리딘과 같은 트리사이클릭 테트라하이드로퀴놀린의 니트로화로 시작하며, 이어서 니트로 그룹을 환원시켜 화합물 11 과 같은 아닐린을 수득한다. 화합물 11 을 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트와 같은 β-케토 에스테르 및 염화아연과 같은 루이스산으로 처리(크노르 반응)하여 화합물 12 와 같은 테트라사이클릭 퀴놀리논을 수득한다. 퀴놀린은 예를들어 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 다음 요오도메탄과 같은 알킬화제를 첨가하여 아미드 질소를 알킬화시킴으로써 더 작용화시켜 화합물 13 과 같은 화합물을 수득한다.
반응식 III 의 방법은 프로파길알콜(구조식 14)을 예를들어 피리딘중의 무수아세트산 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 에스테르화시키는 것으로 시작한다(구조식 15의 화합물을 수득). 염화구리(I)와 같은 구리(I) 또는 구리(II) 염 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아닐린(화합물 3)에 의한 아세테이트의 알킬화반응으로 구조식 16 의 화합물을 수득한다. 구조식 16 의 화합물을 염화구리(I)와 같은 구리 촉매의 존재하에서 폐환시켜 구조식 17 의 화합물을 수득한다.
올레핀을 예를들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매상에서 수소를 사용하여 환원시켜 구조식 18 의 화합물을 수득한다. 구조식 18 의 화합물을 예를들어 발연질산으로 니트로화시키고, 이어서 니트로 그룹을 예를들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매상에서 수소를 사용하여 환원시켜 구조식 19 의 화합물을 수득한다. 예를들어 염화아연에 의해 수행되는 β-케토 에스테르 또는 수화된 유도체와 구조식 19 의 화합물과의 크노르 폐환반응으로 구조식 20 의 화합물을 수득한다. 구조식 20 의 화합물은, 구조식 20 의 화합물을 수소화나트륨과 같은 염기 및 메틸요오다이드와 같은 알킬화제로 처리함으로써 구조식 21 의 화합물로 더 변형시킬 수 있다. 구조식 21 의 화합물은 예를들어 아세트산중의 파라포름알데히드 및 나트륨보로하이드라이드에 의한 환원적 알킬화반응에 의해 더 변형시켜 구조식 22 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IV 의 방법은 아실화제, 예를들어 디-t-부틸디카보네이트 또는 트리메틸아세틸클로라이드에 의한 3-니트로아닐린(구조식 23)의 아실화반응에 의해 시작하여 구조식 24 의 화합물을 수득한다. 니트로 그룹을 예를들어 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매상에서 수소에 의해 환원시켜 상응하는 아닐린(구조식 25)을 수득한다. 구조식 25 의 화합물을 스크라우프(Skraup) 폐환반응으로 공지되어 있는 방법에서 아세톤, 및 요오드와 같은 촉매로 처리하여 구조식 26 의 화합물을 수득한다[참조, R.H.F. Manske and M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines", Organic Reactions 1953, 7, 59; 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다]. 산 또는 염기로 탈보호시키고, 이어서 상응하는 아닐린을 염화아연과 같은 루이스산의 존재하에서 β-케토 에스테르(또는 상응하는 수화물)로 처리하여 주생성물로서 구조식 27 의 화합물을 수득한다. 상술한 바와 같은 아닐린의 폐환반응은 크노르 폐환반응으로 알려져 있다[참조, G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis". In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C.W., eds. Pergamon, New York, 1984, Vol 2, chap. 2.08, pp421-426]. 다음에는, 퀴놀리논 질소를 예를들어 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 요오도메탄으로 처리함으로써 알킬화시켜 구조식 28 의 화합물을 수득할 수 있다. 마찬가지로, 퀴놀린 질소를 예를들어 파라포름알데히드 및 나트륨시아노보로하이드라이드로 처리하여 알킬화시킴으로써 구조식 29 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 V 의 방법은 구조식 27 의 화합물의 C(3)-C(4) 올레핀을 환원시켜 구조식 30 의 테트라하이드로퀴놀린을 수득하는 방법을 포함하는데, 이 반응은 예를들어 탄소상 팔라듐상에서 수소를 사용한 수소화반응에 의해, 또는 예를들어 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 사용한 양이온성 방법에 의해 수행될 수 있다.
반응식 VI 의 방법은 구조식 30 의 화합물의 퀴놀린 질소와 C(10) 알킬 그룹 둘다를 산화시키고, 이어서 폐환시키고 물을 제거하여 구조식 31 의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다. 이 반응은 구조식 30 의 화합물(R1=알킬, 바람직하게는 메틸)을 퍼아세트산의 존재하에서 과산화수소와 같은 산소전이제 또는 산소전이제의 배합물로 처리함으로써 수행하여 구조식 31 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 VII 의 방법은 구조식 30 의 화합물의 하나 또는 두개의 질소원자의 알킬화반응을 포함한다. 퀴놀리논 질소는 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하고, 이어서 메틸요오다이드와 같은 알킬화제로 처리함으로써 선택적으로 알킬화되어 구조식 32 의 화합물을 수득할 수 있다. 퀴놀린 질소는 예를들어 나트륨시아노보로하이드라이드 및 아세트산의 존재하에서 파라포름알데히드를 사용하여 환원적 알킬화시킴으로써 선택적으로 알킬화되어 구조식 33 의 화합물을 수득할 수 있다. 계속해서, 구조식 32 의 화합물의 퀴놀린 질소는 화합물 30 을 화합물 33 으로 전환시키는 것과 유사한 방식으로 환원적으로 알킬화시킬 수 있거나, 구조식 33 의 화합물의 퀴놀리논 질소는 화합물 30 을 화합물 32 로 전환시키는 것과 유사한 방식으로 알킬화시킬 수 있다. 이들 방법에 의해 구조식 34 의 화합물을 수득한다.
반응식 VIII 의 방법은 구조식 20 의 화합물의 퀴놀린 질소원자를 퍼아세트산의 존재하에서 과산화수소와 같은 산소전이제 또는 산소전이제들의 혼합물로 산화시켜 구조식 35 의 화합물을 수득하는 반응으로 시작한다. 퀴놀리논 질소는 계속해서 예를들어 수소화나트륨 및 메틸요오다이드로 처리하여 알킬화시킴으로써 구조식 36 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 IX 의 방법은 아닐린(구조식 37)을 불포화산, 예를들어 아크릴산과 반응시키는 것으로 시작하고, 이어서 예를들어 폴리인산에 의해 매개되는 폐환반응을 수행하여 4-퀴놀리논을 수득한다. 그후 질소원자는 염기, 예를들어 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하여 보호시킨 다음, 디-t-부틸디카보네이트와 같은 아실화제를 첨가하여 구조식 38 의 화합물을 수득한다. 예를들어 에틸마그네슘브로마이드에 의해 유기마그네슘 또는 유기리튬 시약을 가하여 알콜을 수득한다. 알콜을 예를들어 탄소상 팔라듐상의 수소에 의해 환원시키고, 이어서 질소원자를 탈보호시켜 구조식 39 의 화합물을 수득한다. 구조식 39 의 화합물을 예를들어 황산의 존재하에서 질산을 작용시켜 니트로화시키고, 이어서 니트로 그룹을 예를들어 탄소상 팔라듐상의 수소에 의해 환원시켜 구조식 40 의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 수득한다. 예를들어 염화아연에 의해 수행되는 β-케토 에스테르를 사용한 크노르 폐환반응으로 구조식 41 의 화합물을 수득한다. 구조식 41 의 화합물은 2 가지 방법중의 하나에 의해 수행될 수 있는 퀴놀린 질소의 아실화반응에 의해 구조식 42 의 화합물로 더 변형시킬 수 있다. 구조식 41 의 화합물을 산클로라이드, 예를들어 아세틸클로라이드로 처리하고, 이어서 염기, 에를들어 탄산칼륨으로 처리하여 구조식 42 의 화합물을 수득한다. 또 다른 방법으로는 구조식 41 의 화합물을 무수물, 예를들어 무수트리플루오로아세트산으로 처리하여 마찬가지로 구조식 42 의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 X 의 방법은 구조식 43 의 화합물을 예를들어 황산의 존재하에서 예를들어 질산으로 처리함으로써 구조식 44, 45 및 46 의 화합물을 수득하는 반응을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 동위원소-표지 및 방사성-표지된 화합물을 포함한 이들 화합물의 라세미체, 기하이성체 및 혼합물을 포함한다. 이러한 이성체는 분별결정 및 키랄 칼럼크로마토그라피를 포함한 표준분할기술에 의해 분리할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 스테로이드 변조제 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 배합하여 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 환자에게서 본 명세서에 기술된 생물학적 상태 또는 질병을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에서 사용되는 특정의 담체는 목적하는 투여 방식, 예를들면 정맥내, 경구, 국소, 좌제 또는 비경구 투여의 방식에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
조성물을 경구용 액체투여형(예를들면 현탁제, 엘릭서 및 용액)으로 제조하는데는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등의 전형적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 경구용 고체투여형(예를들어 산제, 정제 및 캅셀제)을 제조하는 경우에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 활탁제, 결합제, 붕해제 등의 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제가 본 발명의 약제학적 조성물의 가장 바람직한 경구투여형이다.
비경구 투여를 위해서는 용해를 도와주거나 보존제로서 작용하는 다른 성분들이 포함될 수도 있지만 대표적인 담체로는 멸균수가 포함된다. 또한, 주사용 현탁제가 제조될 수도 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용된다.
국소투여를 위해서는 본 발명의 화합물을 연고 또는 크림가 같은 무자극성 습윤성 기제를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 적합한 연고기제의 예로는 바셀린, 바셀린과 휘발성 실리콘의 배합물, 라놀린, 및 유세린(EucerinTM, Beiersdorf)과 같은 오일 에멀젼중의 물이 있다. 적합한 크림기제의 예로는 니베아(NiveaTM) 크림(Beiersdorf), 콜드크림(USP), 퍼포즈 크림(Purpose CreamTM, Johnson & Johnson), 친수성 연고(USP) 및 루브리덤(LubridermTM, Warner-Lambert)이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 화합물은 일반적으로 체중 ㎏ 당 약 1㎍ 내지 약 500㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎍/㎏ 내지 약 250㎎/㎏, 가장 바람직하게는 약 20㎍/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 의 용량으로 단위투여형(예를들면 정제, 캅셀제 등)으로 투여한다. 본 기술분야의 전문가에게 인지되고 있는 바와 같이, 환자에게 투여되는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 특정한 양은, 이들로 제한되는 것은 아니지만 목적하는 생물학적 활성, 환자의 상태 및 약제에 대한 내성을 포함한 여러 가지 요인에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물은 또한 방사성- 또는 동위원소-표지된 경우에 세포 백그라운드(background) 또는 추출물중에서 AR 의 존재여부를 결정하는 시험에서 사용하기 위한 리간드로서의 유용성을 갖는다. 이들은 특히 안드로겐 수용체를 선택적으로 활성화시키는 그들의 능력 때문에 유용하며, 따라서 다른 스테로이드 수용체 또는 관련된 세포내 수용체의 존재하에서 이러한 수용체의 존재를 결정하는데 사용될 수 있다.
스테로이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택적 특이성으로 인하여 이들 화합물은 시험관내에서 스테로이드 수용체의 샘플을 정제하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 정제과정은 스테로이드 수용체를 함유하는 샘플을 하나 이상의 본 발명의 화합물과 혼합시켜 화합물이 선택되는 수용체에 결합하도록 한 다음, 결합된 리간드/수용체 배합물을 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 분리기술에 의해 분리시킴으로써 수행할 수 있다. 이들 기술에는 그중에서 특히 칼럼분리, 여과, 원심분리, 태깅(tagging) 및 물리적 분리방법, 및 항체 복합체형성 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 유리하게는 본 명세서에 기술된 질병 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 여드름, 남성형 대머리, 남성호르몬 대체요법, 수척병, 다모증, 조혈촉진, 성선기능저하증, 전립선비대, 전립선암 및 유암을 포함하는(단, 이들로 제한되는 것은 아니다) 다양한 호르몬-의존성 암의 치료 등을 위한 남성 성스테로이드-의존성 질환 및 상태의 변조제로서 및 동화제(anabolic agent)로서 유용하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 기존에 알려져 있는 스테로이드성 및 비스테로이드성 화합물에 비해 다수의 잇점을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 기존에 알려져 있는 스테로이드 변조제 화합물에 비해 다수의 잇점을 갖는다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 100nM 미만의 농도에서, 더욱 바람직하게는 50nM 미만의 농도에서, 더더욱 바람직하게는 20nM 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 10nM 또는 그 미만의 농도에서 AR 의 50% 최대활성화를 나타내는 매우 강력한 AR 활성화제이다. 또한, 본 발명의 선택적 화합물은 일반적으로, GR 및 AR 에 대하여 바람직하지 않은 교차반응성을 나타내어 장기간의 만성적 투여를 위한 그의 사용이 제한되는 공지의 PR 길항제인 화합물 미훼프리스톤(RU486; Roussel Uclaf)에서 볼수 있는 것과 같은, 다른 스테로이드 수용체와의 바람직하지 않은 교차반응성을 나타내지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 작은 유기분자화합물이기 때문에 다른 공지의 스테로이드 화합물에 비해 합성이 더 용이하고, 더 큰 안정성을 제공하며, 경구투여형으로 더 용이하게 투여할 수 있다.
본 발명은 이하의 비제한적 실시예를 참고로 하여 더 상세히 설명된다.
본 발명은 안드로겐 수용체의 변조제(modulator)(즉, 작용제 및 길항제)인 비스테로이드성 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
실시예 1
(R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 101, 반응식 I 의 구조식 8, R1=H 인 경우)
(R/S)-6-클로로-3-메틸헥스-1-인-3-일아세테이트 (화합물 2)
첨가깔때기가 장착된 1L 의 3 구 환저플라스크내에서 THF(140㎖)중의 5-클로로-2-펜타논(33.1g, 274mmol)의 용액을 -78℃ 에서 0.5 시간에 걸쳐 에틸마그네슘브로마이드(THF 중의 0.5M 용액 564㎖, 282mmol, 1.03 당량)로 처리하였다. 첨가기간중에 내부온도는 -30℃ 로 상승하였다. 혼합물을 0℃ 로 가온하고 1 시간 동안 교반한 다음 에테르(400㎖)와 1N NaHSO4(400㎖)의 냉혼합물에 부었다. 수층을 에테르(2×200㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일 42g 을 수득하였다. 이 생성물을 250㎖ 환저플라스크에 옮긴 후에 피리딘(27㎖) 및 무수아세트산(36.4g, 356mmol, 1.3 당량)을 가한 다음 플라스크를 0℃ 로 냉각시켰다. DMAP(1.67g, 13.7mmol, 5%)를 가하고, 용액을 2 일 동안 교반한 다음 MeOH(10㎖)로 처리하였다. 1 시간 후에, 용액을 에테르(250㎖)와 2N NaHSO4(250㎖)의 냉혼합물에 부었다. 수층을 에테르(250㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(250㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 증류하여 bp 79-80℃(@ 10mmHg)의 무색 오일로서 30.5g(58.8%)의 화합물 2 를 수득하였다. 화합물 2 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 3.52-3.65(m, 2H), 2.57(s, 1H), 1.85-2.15(m, 4H), 2.04(s, 3H), 1.71(s, 3H).
(R/S)-2-에티닐-2-메틸-1-페닐피롤리딘 (화합물 4)
수냉각 환류콘덴서가 장착된 250㎖ 의 3 구 환저플라스크내에서 THF(110㎖)중의 아닐린(5.43g, 58.3mmol, 1.07 당량), 염화구리(I)(0.528g, 5.33mmol, 0.098 당량) 및 트리에틸아민(5.90g, 58.3mmol, 1.07 당량)의 혼합물을 5 분 동안에 걸쳐 THF(10㎖)중의 6-클로로-3-메틸헥스-1-인-3-일아세테이트(10.2g, 54.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(100㎖)와 포화 NH4Cl(100㎖)의 혼합물에 부었다. 수층을 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(7×20㎝ 칼럼, 헥산:EtOAc, 19:1)에 의해 정제하여 연한 황금색 오일로서 6.35g(63%)의 화합물 4 를 수득하였다. 화합물 4 에 대한 데이타: Rf 0.32(19:1 헥산:EtOAc);1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.20-7.28(m, 2H), 6.95(d, J=8.1, 2H), 6.72(t, J=7.2, 1H), 3.43-3.52(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.40(s, 1H), 2.05-2.17(m, 2H), 1.92-2.02(m, 1H), 1.62(s, 3H).
(R/S)-6a,10-디하이드로-6a-메틸-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 5)
수냉각 콘덴서가 장착된 100㎖ 환저플라스크내에서 THF(40㎖)중의 화합물 4(1.85g, 10.0mmol) 및 염화구리(I)의 혼합물을 10 시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(75㎖)와 포화 NH4Cl(75㎖)의 혼합물에 부었다. 수층을 EtOAc(75㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(5×15㎝ 칼럼, 헥산:EtOAc, 24:1)에 의해 정제하여 연한 호박색 오일로서 1.37g (74%)의 화합물 5 를 수득하였다. 화합물 5 에 대한 데이타: Rf 0.37(24:1 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.06(td, J=7.9, 1.0, 1H), 6.92(dd, J=7.3, 0.9, 1H), 6.55(t, J=7.3, 1H), 6.37(d, J=8.0, 1H), 6.27(d, J=9.6, 1H), 5.62(d, J=9.6, 1H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.28-3.38(m, 1H), 1.85-2.05(m, 4H), 1.08(s, 3H).
5,6,6a,10-테트라하이드로-6a-메틸-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 6)
100㎖ 환저플라스크내에서 EtOAc(15㎖)중의 화합물 5(1.37g, 7.39mmol) 및 10% Pd/C(68㎎, 5%)의 혼합물에 수소 가스를 관류시킨 후, 수소 풍선아래에 놓아두었다. 4 일 후에 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축시켜 무색 오일로서 1.36g(98.6%)의 화합물 6 을 수득하였다. 화합물 6 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.07(t, J=7.7, 1H), 7.03(d, J=7.4, 1H), 6.55(td, J=7.3, 0.9, 1H), 6.41(d, J=8.0Hz, 1H), 3.46(td, J=9.1, 2.1, 1H), 3.19(q, J=9.1Hz, 1H), 2.86-2.96(m, 1H), 2.72(ddd, J=16.5, 5.1, 1.9), 2.05-2.20(m, 1H), 1.88-2.08(m, 3H), 1.60(td, J=12.0, 7.8, 1H), 1.42(td, J=13.2, 5.1, 1H), 1.04(s, 3H).
(R/S)-5,6,6a,10-테트라하이드로-6a-메틸-2-니트로피롤리디노[1,2-a]퀴놀린
25㎖ 환저플라스크내에서 진한 황산(12.9㎖)중의 화합물 6(1.21g, 6.47mmol)의 용액을 -5℃ 로 냉각시키고 3 분에 걸쳐 발연질산(0.26㎖, 6.5mmol)을 적가하여 처리하였다. 붉은색 용액을 20 분 동안 교반한 다음 CH2Cl2(100㎖)와 포화 K2CO3(100㎖)의 냉혼합물에 조심해서 부었다. 수층을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 인산염 완충액(pH 7, 100㎖)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(5×12㎝ 칼럼, 헥산:EtOAc, 9:1)에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 (R/S)- 5,6,6a,10-테트라하이드로-6a-메틸-2-니트로-피롤리디노[1,2-a]-퀴놀린 1.11g(74%)을 수득하였다. (R/S)-5,6,6a,10-테트라하이드로-6a-메틸-2-니트로-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.39(9:1 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.38(dd, 8.1, 2.3, 1H), 7.18(d, J=2.3, 1H), 7.09(d, J=8.1, 1H), 3.52(td, J=9.2, 1.9, 1H), 3.25(q, J=9.2, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 2.78-2.88(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 1.95-2.15(m, 3H), 1.64(td, J=12.1, 7.8, 1H), 1.41(td, J=13.2, 5.2, 1H), 1.07(s, 3H).
(R/S)-2-아미노-5,6,6a,10-테트라하이드로-6a-메틸-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 7)
25㎖ 환저플라스크내에서 EtOAc(2.2㎖) 및 EtOH(2.2㎖)중의 (R/S)-5,6,6a, 10-테트라하이드로-6a-메틸-2-니트로-피롤리디노[1,2-a]퀴놀린(1.02g, 4.37mmol) 및 10% Pd/C(51㎎, 5%)의 혼합물에 수소 가스를 관류시킨 후, 수소 대기하에 놓아두었다. 16 시간 후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(5×12㎝ 칼럼, 헥산:EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적하는 화합물 7A 589㎎(67%)을 수득하였다. 또한, 무색 오일로서 위치이성체 화합물 7B 89㎎(10%)도 분리하였다. 화합물 7A 에 대한 데이타: Rf 0.34(7:3 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.81(d, J=7.7, 1H), 5.95(dd, J=7.7, 2.2, 1H), 5.79(d, J=2.1, 1H), 3.46(브로드 s, 2H), 3.40(td, J=9.1, 1.7, 1H), 3.16(q, J=8.9, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.62(dd, J=16.1, 3.8, 1H), 2.06-2.18(m, 1H), 1.85-2.05(m, 3H), 1.57(td, J=12.0, 7.9, 1H), 1.39(td, J=13.0, 5.1, 1H), 1.02(s, 3H). 화합물 7B 에 대한 데이타: Rf 0.45(7:3 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.91(t, J=7.9, 1H), 6.04(d, J=7.8, 1H), 5.96(d, J=8.1, 1H), 3.50(브로드 s, 2H), 3.40(td, J=9.0, 2.2, 1H), 3.23(q, J=8.7, 1H), 2.4-2.6(m, 2H), 1.75-2.15(m, 4H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45(td, J=12.5, 6.7, 1H), 1.00(s, 3H).
(R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 101, 반응식 I 의 구조식 8, R1=H 인 경우)
100㎖ 환저플라스크내에서 벤젠(25.6㎖)중의 화합물 7(512㎎, 2.56mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(518㎎, 2.82mmol, 1.1 당량) 및 4 옹스트롬 분자체(260㎎s, 50%)의 현탁액을 ZnCl2(523㎎, 3.83mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 벤젠(15㎖) 및 이소프로판올(5㎖)로 처리하여 침전을 분산시키고, 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 p-TsOH(190㎎, 1.00mmol, 0.39 당량)로 처리하고, 2 시간 동안 환류하에 가열한 다음 0℃ 로 냉각시키고 EtOAc(200㎖)와 물(200㎖)의 혼합물에 부었다. 분자체를 여과하고, 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 연한 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(5×12㎝ 칼럼, CH2Cl2:EtOAc, 3:2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 130㎎(16%)의 화합물 101 과 함께 320㎎(39%)의 불순한 화합물 101 을 수득하였다. 화합물 101 에 대한 데이타: Rf 0.15(1:1:1 EtOAc:CH2Cl2:헥산);1H NMR(400MHz, 아세톤-d6) 10.54(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.42(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.52(t, J=9.7, 1H), 3.28(q, J=9.6, 1H), 2.92-3.05(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.00-2.20(m, 3H), 1.68(td, J=12.1, 7.9, 1H), 1.46(td, J=13.3, 5.1, 1H), 1.14(s, 3H).
실시예 2
(R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 102, 반응식 I 의 구조식 8, R1=F 인 경우)
에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트 (반응식 I)
100㎖ 환저플라스크내에서 에틸트리플루오로아세테이트(31.6g, 223mmol, 1.44 당량) 및 NaH(60% 광유 현탁액 7.79g, 195mmol, 1.05 당량, 펜탄 20㎖ 로 세척)의 현탁액을 50℃ 에서 6 시간에 걸쳐 에틸플루오로아세테이트(16.4g, 154mmol)로 처리하였다. H2의 방출이 더 이상 관찰되지 않으면 첨가를 중지하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반한 다음 얼음(100g), 진한 H2SO4(19.5㎖) 및 에테르(200㎖)의 혼합물에 부었다. 수층을 에테르(200㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 인산염 완충액(pH 7, 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 2-상 오일을 수득하였다. 하층을 빼내어 증류시켜 bp 30-31℃(@ 15mmHg)의 무색 액체 15.1g 을 수득하였다. 오일을 0℃ 에서 결정화시켜 백색 고체로서 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트 5.76g(18%)을 수득하였다. 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 5.06(d, J=47.7, 1H), 4.80(브로드 s, 1H), 4.40(q, J=7.2, 2H), 4.07(브로드 s, 1H), 1.39(t, J=7.2, 3H).
수냉각 콘덴서가 장착된 15㎖ 환저플라스크내에서 벤젠(1.2㎖)중의 화합물 7(122㎎, 0.609mmol), 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트(147㎎, 0.670mmol, 1.1 당량) 및 4 옹스트롬 분자체(120㎎s, 100%)의 현탁액을 ZnCl2(124㎎, 0.913mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열한 다음, p-TsOH(23㎎, 0.12mmol, 0.20 당량) 및 EtOH(0.3㎖)로 처리하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(50㎖)와 물(25㎖)의 혼합물에 붓고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 수층을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 연한 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(3.5×15㎝ 칼럼, CH2Cl2:MeOH, 23:2)에 의해 정제하여 황색 고체로서 77㎎(37%)의 화합물 102 를 수득하였다. 화합물 102 에 대한 데이타: Rf 0.54(CH2Cl2:MeOH, 23:2);1H NMR(400MHz, CDCl3) 11.29(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.17(s, 1H), 3.53(t, J=9.5, 1H), 3.30(q, J=9.2, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.03-2.15(m, 2H), 2.00(dd, J=11.9, 6.8, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 1.46(td, J=13.3, 4.9, 1H), 1.10(s, 3H).
실시예 3
(R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 103, 반응식 I 의 구조식 9, R1=H 인 경우)
25㎖ 환저플라스크내에서 THF(3.3㎖)중의 화합물 101(73㎎, 0.23mmol) 및 NaH(60% 광유분산액 36㎎, 0.91mmol, 4 당량)의 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음 요오도메탄(129㎎, 0.91mmol, 4 당량)으로 처리하였다. 혼합물에 인산염 완충액(pH 7, 20㎖)을 가하여 반응정지(quenching)시키고, 수층을 EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(3×15㎝ 칼럼, CH2Cl2: EtOAc:헥산, 2:1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 31㎎(41%)의 화합물 103 을 수득하였다. 화합물 103 에 대한 데이타: Rf 0.52(2:1:1 CH2Cl2:EtOAc:헥산);1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.44(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.12(s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.56(t, J=9.0, 1H), 3.30(q, J=9.2, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.20-2.32(m, 1H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.03(dd, J=11.9, 6.8, 1H), 1.68(td, J=12.2, 7.9, 1H), 1.48(td, J=13.3, 5.1, 1H), 1.13(s, 3H).
실시예 4
(R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린 (화합물 104, 반응식 I 의 구조식 9, R1=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 103(실시예 3)의 제조에 대해 기술한 방법과 유사한 방법으로 THF(1.2㎖)중의 화합물 102(40㎎, 0.12mmol), NaH(60% 광유분산액 9.3㎎, 0.23mmol, 2 당량) 및 요오도메탄(33㎎, 0.23mmol, 2 당량)으로부터 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 24:1)시킨 후에 황색 고체로서 4.8㎎(12%)의 화합물 104 를 수득하였다. 화합물 104 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.46(s, 1H), 6.11(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.54(t, J=8.8, 1H), 3.31(q, J=9.1, 1H), 2.95-3.07(m, 1H), 2.80-2.88(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.07-2.22(m, 2H), 2.03(dd, J=12.0, 6.8, 1H), 1.68(td, J=12.2, 7.9, 1H), 1.47(td, J=13.4, 5.1, 1H), 1.12(s, 3H).
실시예 5
11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘 (반응식 II 의 화합물 12)
7-니트로쥴로리딘
250㎖ 환저플라스크내에 쥴로리딘(2.12g, 12.2mmol) 및 진한 황산(14㎖)을 도입시켰다. 반응혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 90% 질산(0.55㎖, 12mmol, 1.0 당량)을 시린지를 통하여 10 분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응혼합물을 추가로 10 분 동안 교반한 다음 얼음(100g)상에 부었다. 생성된 현탁액을 탄산칼륨(40g)을 4 부분으로 똑같이 나누어 서서히 첨가함으로써 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출하고, 포화 NaHCO3(1×100㎖)로 세척하였다. 추출물을 합하여 건조시키고(MgSO4) 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 농축시켜 황색 고체(2.68g, 99%)를 수득하였다. 7-니트로쥴로리딘에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.99(d, J=8.3, 1H), 6.82(d, J=8.3, 1H), 3.20(q, J=5.7, 4H), 2.91(t, J=6.5, 2H), 2.77(t, J=6.4, 2H), 1.94(m, 4H).
11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘 (반응식 II 의 화합물 12)
100㎖ 환저플라스크내에서 1:1 EtOH:EtOAc(20㎖)중의 7-니트로쥴로리딘(0.44g, 2.0mmol)의 용액을 10% Pd/C(200㎎)로 처리하고, H2대기하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 농축시켜 붉은색 오일(0.37g)을 수득하고, 이것을 EtOH(30㎖)에 용해시키고 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(0.30㎖) 및 염화아연(0.30g)으로 처리하여 12 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응혼합물을 H2O(30㎖)에 붓고 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 추출물을 H2O(2×30㎖) 및 염수(1×30㎖)로 세척하고 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켰다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2:MeOH, 12:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 12(0.41g, 66%)를 수득하였다. 화합물 12 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 12.5(br s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.40(m, 4H), 2.99(t, J=6.2, 2H), 1.95(m, 4H), 1.91(m, 2H).
실시예 6
8-메틸-11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘 (반응식 III 의 화합물 13)
10㎖ 환저플라스크내에서 DMF(1㎖)중의 화합물 12(32㎎, 0.10mmol)의 용액을 60% NaH(6㎎, 0.1mmol, 1당량)로 처리한 다음 MeI(7㎖, 0.1mmol, 1 당량)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 H2O(5㎖)에 붓고 EtOAc(3×6㎖)로 추출하였다. 추출물을 H2O(1×5㎖) 및 염수(1×6㎖)로 세척하고 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2:MeOH, 30:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 13(3㎎, 10%)을 수득하였다. 화합물 13 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, 아세톤-d6) 7.14(s, 1H), 6.44(s, 1H), 3.60(s, 3H), 3.38(m, 4H), 2.98(t, J=6.2, 2H), 1.95(m, 4H), 1.91(m, 2H).
실시예 7
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 105, 반응식 III 의 구조식 20, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
2-메틸-3-부틴-2-일(페닐)아민 (반응식 III의 구조식 16, R1=R2=Me 인 경우)
500㎖ 환저플라스크내에서 CH2Cl2(100㎖)중의 2-메틸-3-부틴-2-올(10.0㎖, 0.10mol, 1.3 당량)의 용액을 Et3N(15.0㎖, 0.107mol, 1.4 당량), 무수아세트산(11.6㎖, 0.12mol, 1.5 당량) 및 DMAP(0.61g, 5.0mmol, 5.0mol%)로 차례로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 포화 NH4Cl(60㎖)에 부었다. 층을 분리시켰다. 수층을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 1N HCl(2×100㎖)로 세척하고, 합하여 건조시키고(MgSO4) 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 증류시켜 휘발성 물질을 제거하였다(<45℃ 증류물). 잔류물을 THF(100㎖)에 용해시키고 시린지를 통하여 아닐린(7.00㎖, 77mmol)을 서서히 가한 다음 CuCl(0.76g, 10mol%)을 가하였다. 반응혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 적색 용액을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 휘발성 물질을 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 EtOAc(120㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 NH4Cl(2×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(헥산:EtOAc, 16:1)에 의해 정제하여 연한 황색 액체로서 2-메틸-3-부틴-2-일(페닐)아민 10.5g(87%)을 수득하였다. 2-메틸-3-부틴-2-일(페닐)아민에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.20(t, J=7.7, 2H), 6.95(d, J=7.7, 2H), 6.80(t, J=7.7, 1H), 3.65(br s, 1H), 2.36(s, 1H), 1.61(s, 6H).
1,2-디하이드로-2,2-디메틸퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 17, R1=R2=Me 인 경우)
1L 환저플라스크내에서 THF(200㎖)중의 2-메틸-3-부틴-2-일(페닐)아민(24.3g, 152mmol)의 용액을 CuCl(1.70g, 11mol%)로 처리하고 14 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음 대부분의 THF 를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NH4Cl(200㎖)에 붓고 EtOAc(3×250㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 NH4Cl(1×200㎖) 및 염수(1×200㎖)로 세척하여 합하고 건조시키고(MgSO4) 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(헥산:EtOAc, 40:1)에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 퀴놀린 18.0g(74%)을 수득하였다. 1,2-디하이드로-2,2-디메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.95(t, J=7.7, 1H), 6.87(d, J=7.3, 1H), 6.57(t, J=7.3, 1H), 6.40(d, J=7.7, 1H), 6.25(d, J=9.7, 1H), 5.46(d, J=9.7, 1H), 3.63(br s, 1H), 1.31(s, 6H).
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 18, R1=R2=메틸인 경우)
1L 환저플라스크내에서 1:1 EtOH:EtOAc(300㎖)중의 상기 수득된 디하이드로퀴놀린(16.2g)의 용액을 10% Pd/C(1.05g)로 처리하고 수소 대기하에서 교반하였다. 반응은1H NMR 에 의해 모니터하였으며 4 시간 후에 완료되었다. 반응혼합물을 퍼지하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 EtOAc(200㎖)로 세정하였다. 여액을 농축시켜 연한 황색 오일로서 목적하는 테트라하이드로퀴놀린 16.2g(99%)을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.98(m, 2H), 6.60(t, J=7.3, 1H), 6.44(d, J=8.0, 1H), 2.77(t, J=6.7, 2H), 1.70(t, J=6.7, 2H), 1.21(s, 6H).
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7-니트로퀴놀린
250㎖ 환저플라스크내에서 H2SO4(40㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(6.06g)을 -5℃ 로 냉각시켰다. 이 슬러리에 90% HNO3(1.70㎖)를 15 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응혼합물을 추가로 15 분 동안 교반하고 얼음(300g)상에 부었다. 격렬히 교반하면서 K2CO3(100g)를 서서히 가하였다. 잔류물을 CH2Cl2(3×300㎖)로 추출하였다. 추출물을 H2O(1×200㎖) 및 포화 NaHCO3(1×100㎖)로 세척하고 합하여 건조시키고(MgSO4) 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(헥산:EtOAc, 40:1 내지 20:1 구배)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 목적하는 생성물 4.40g(57%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7-니트로퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.39(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 7.27(d, J=2.2, 1H), 7.04(d, J=7.9, 1H), 3.95(bs, 1H), 2.81(t, J=6.7, 2H), 1.72(t, J=6.7, 2H), 1.21(s, 6H).
7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 19, R1=R2=Me 인 경우)
200㎖ 환저플라스크내에서 1:1 EtOH:EtOAc(40㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7-니트로퀴놀린(1.00g, 4.84mmol)의 용액을 10% Pd/C(0.20g)로 처리하였다. 반응혼합물을 탈기시키고, H2풍선을 달았다. 반응혼합물을 6 시간 동안 교반하고 탈기시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc(300㎖)로 세정하였다. 여액을 농축시켜 붉은색 오일로서 조 아닐린 0.85g(99%)을 수득하였다. 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.77(d, J=7.9, 1H), 6.00(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 5.81(d, J=2.2, 1H), 3.47(bs, 1H), 3.40(bs, 2H), 2.66(t, J=6.7, 2H), 1.65(t, J=6.7, 2H), 1.18(s, 6H).
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 105, 반응식 III 의 구조식 20, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 벤젠(15㎖)중의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(269㎎, 1.53 mmol), 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트(370㎎, 1.68 mmol, 1.1 당량) 및 ZnCl2(313㎎, 2.30mmol, 1.5 당량)를 사용하고, 이어서 p-TsOH(72.8㎎, 0.383mmol, 0.25 당량)를 사용하여 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 5:2)한 후에 298㎎(62%)의 화합물 105 를 수득하였다. 화합물 105 에 대한 데이타: Rf 0.40(5:2 CH2Cl2:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 12.49(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.46(s, 1H), 2.83(t, J=6.5, 2H), 1.69(t, J=6.6, 2H), 1.20(s, 6H); C15H14F4N2O 에 대한 원소분석 계산치: C 57.33, H 4.49, N 8.91; 실측치: C 57.04, H 4.72, N 8.74.
실시예 8
6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(화합물 106, 반응식 III 의 구조식 20, R1=R2=Me, R3=디플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 벤젠(9.5㎖)중의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(150㎎, 0.851 mmol), 에틸 2,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(172㎎, 0.936mmol, 1.1 당량) 및 4 옹스트롬의 분자체(75㎎s, 50%) 및 ZnCl2(174㎎, 1.28mmol, 1.5 당량)를 사용하고, 이어서 p-TsOH(40.5㎎, 0.213mmol, 0.25 당량) 및 EtOH(0.8㎖)를 사용하여 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:MeOH, 23:2) 및 EtOAc 로 부터 재결정한 후에 116㎎(46%)의 화합물 106 을 수득하였다. 화합물 106 에 대한 데이타: Rf 0.33 (23:2 CH2Cl2:MeOH);1H NMR(400MHz, 아세톤-d6) 10.93(브로드 s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.33(t, J=53.1, 1H), 6.48(s, 1H), 5.85(브로드 s, 1H), 2.8-2.9(m, 2H), 1.73(t, J=6.7, 2H), 1.25(s, 6H).
실시예 9
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 107, 반응식 III 의 구조식 21, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 103(실시예 3)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 THF(1.3㎖)중의 화합물 105(20㎎, 0.064mmol), NaH(60% 광유 분산액 3.6㎎, 0.088mmol, 1.4 당량) 및 요오도메탄(13㎎, 0.089mmol, 1.4 당량)으로 부터 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 19:1)한 후에 황색 고체로서 11㎎(51%)의 화합물 107 을 수득하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 부터 재결정화시켜 황색 고체 5.6㎎(27%)을 수득하였다. 화합물 107 에 대한 데이타: Rf 0.29(CH2Cl2:EtOAc, 19:1);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.44(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.32(브로드 s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.87(t, J=6.6, 2H), 1.76(t, J=6.7, 2H), 1.28(s, 6H).
실시예 10
6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 108, 반응식 III 의 구조식 21, R1=R2=Me, R3=디플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 103(실시예 3)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 THF(2.6㎖)중의 화합물 106(40㎎, 0.14mmol), NaH(60% 광유 분산액 6.8㎎, 0.17mmol, 1.4 당량) 및 요오도메탄(25㎎, 0.18mmol, 1.4 당량)으로 부터 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 19:1)한 후에 황색 고체로서 40㎎(96%)의 화합물 108 을 수득하였다. 화합물 108 에 대한 데이타: Rf 0.53(CH2Cl2:MeOH, 23:2);1H NMR(400MHz, 아세톤-d6) 7.57(s, 1H), 7.35(t, J=53.0, 1H), 6.58(s, 1H), 5.87(브로드 s, 1H), 3.59(s, 3H), 2.87(t, J=6.6, 2H), 1.75(t, J=6.6, 2H), 1.27(s, 6H).
실시예 11
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,9-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 109, 반응식 III 의 구조식 22, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
10㎖ 환저플라스크내에서 AcOH(3.0㎖)중의 화합물 107(16㎎, 0.049mmol) 및 파라포름알데히드(15㎎, 0.49mmol, 10 당량)의 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드(15㎎, 0.24mmol, 4.8 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 25% 수성 NaOH(25㎖)와 얼음에 조심해서 부어 혼합물을 강 알칼리성(pH 11)으로 만들었다. 수층을 CH2Cl2(3×20㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 15.2㎎(91%)의 화합물 109 를 수득하였다. 화합물 109 에 대한 데이타: Rf 0.74(12:1 CH2Cl2:MeOH);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.39(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.82(t, J=6.4, 2H), 1.85(t, J=6.4, 2H), 1.32(s, 6H).
실시예 12
6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,9-테트라메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 110, 반응식 III 의 구조식 22, R1=R2=Me, R3=디플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 109(실시예 11)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 AcOH(3.0㎖)중의 화합물 108(18.4㎎, 0.0590mmol), 파라포름알데히드(17.7㎎, 0.592mmol, 10 당량) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(17.9㎎, 0.286mmol, 4.8 당량)를 사용하여 제조함으로써, 섬광크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 19:1)에 의해 정제한 후에 황색 고체로서 11㎎(57%)의 화합물 110 을 수득하였다. 화합물 110 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, 아세톤-d6) 7.54(s, 1H), 7.36(t, J=53.0, 1H), 6.48(s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.75-2.85(m, 2H), 1.87(t, J=6.4, 2H), 1.34(s, 6H).
실시예 13
7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 111, 반응식 IV 의 구조식 27, R1=H, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
1-t-부틸옥시카바모일-3-니트로벤젠 (반응식 IV 의 구조식 24, R1=H, R2=t-BuO 인 경우)
THF 150㎖ 중의 3-니트로아닐린(반응식 IV 의 구조식 23, R1=H 인 경우) (20.0g, 144.8mmol)을 함유하는 화염-건조된 500㎖ 환저플라스크에 디-t-부틸디카보네이트(31.60g, 144.8mmol, 1.00 당량)를 가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘(19.46g, 159.3mmol, 1.10 당량)을 조금씩 나누어 가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 에틸아세테이트(400㎖)를 가하고, 혼합물을 1M NaHSO4(수성)(2×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 섬광 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트, 9:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-t-부틸옥시카바모일-3-니트로벤젠 31.4g(91%)을 수득하였다. 1-t-부틸옥시카바모일-3-니트로벤젠에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 8.31(dd, 1H, J=2.2, 2.2, 2-H), 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.5, 4-H), 7.69(br d, 1H, J Å 7.8, 6-H), 7.44(dd, 1H, J=8.3, 8.1, 5-H), 6.74(br s, 1H, NH), 1.54[s, 9H, (CH3)3CO].
3-t-부틸옥시카바모일아닐린 (반응식 IV 의 구조식 25, R1=H, R2=t-BuO 인 경우)
1:1 에틸아세테이트/에탄올 500㎖ 중의 1-t-부틸옥시카바모일-3-니트로벤젠(20.0g, 83.9mmol)을 함유하는 오븐-건조된 1L 환저플라스크에 실온에서 10% 탄소상 팔라듐(약 1mol%)을 가하고, 혼합물을 H2가스의 대기하에서 6 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켜 백색 오일상 고체로서 3-t-부틸옥시카바모일아닐린 17.4g(정량적)을 수득하였다. 3-t-부틸옥시카바모일아닐린에 대한 데이타:1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.04(dd, 1H, J=8.0, 8.0, 5-H), 6.98(br s, 1H, NH), 6.53(dd, 1H, J=7.9, 1.8, 4-H), 6.36(m, 2H, 6,2-H), 3.66(br s, 2H, NH2), 1.51[s, 9H, (CH3)3CO].
7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린 (반응식 IV 의 구조식 26, R1=H, R2=t-BuO 인 경우)
아세톤(아닐린중의 대략 0.75M) 120㎖ 중의 3-t-부틸옥시카바모일아닐린(17.4g, 83.5mmol), MgSO4(50g, 5 당량) 및 4-t-부틸카테콜(420㎎, 3mol%)을 함유하는 오븐-건조된 1L 환저플라스크내에 요오드(1.07g, 5mol%)를 가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그후 조반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 프릿트된(fritted)-유리 깔때기상에서 셀라이트(CeliteTM)의 베드를 통해 여과하고, 이것을 에틸아세테이트로 세정한 다음 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 생성물을 섬광 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트, 구배용출)에 의해 정제하여 백색 고체로서 7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린 19.9g(82%)을 수득하고, 이것을 아세토니트릴로 부터 재결정화하여 더 정제함으로써 백색 침상 결정을 수득하였다. 7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.93(d, 1H, J=8.3, 5-H), 6.81(br s, 1H, HNBoc), 6.34(m, 2H, 6,8-H), 5.21(d, 1H, J=0.9, 3-H), 3.71(br s, 1H, NH), 1.94(d, 3H, J=1.0, 4-CH3), 1.50[s, 9H, (CH3)3CO], 1.24[s, 6H, 2-(CH3)2].
7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린
디클로로메탄 2㎖ 중의 7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(400㎎, 1.38mmol)을 함유하는 오븐-건조된 25㎖ 환저플라스크에 0℃ 에서 트리플루오로아세트산(1.06㎖, 10 당량)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 3 시간 후에, 반응혼합물을 디클로로메탄 50㎖ 로 희석하고, 125㎖ 의 삼각플라스크에 옮긴 후, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 8 로 중화시키기 전에 0℃ 로 냉각시켰다. 이상 혼합물을 분별깔때기에 옮겨 층을 분리시키고, 유기상을 건조시킨(Na2SO4) 후, 감압하에서 농축시켜 연한 붉은색의 오일을 수득하였다. 이렇게 하여 수득한 조물질은1H NMR 에 따르면 98% 이상의 순도를 가지고 있었으며, 더 정제하지 않고 다음 단계를 수행하였다. 수득된 7-아미노-퀴놀린은 실온에서 방치하면 수시간 이내에 감지할 수 있을 정도로 분해되는 반면에 에탄올성 용액은 후속반응에 실질적인 부작용을 미침이 없이 2-3 일 동안 -20℃ 에서 저장할 수 있었다. 그러나 일반적으로 물질은 결정성 Boc-보호된 아민으로서 벌크 형태로 저장하였으며, 필요시에 일부분을 가수분해시켰다. 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.86(d, 1H, J=8.2, 5-H), 5.99(dd, 1H, J=8.0, 2.3, 6-H), 5.79(d, 1H, J=2.0, 8-H), 5.12(d, 1H, J=1.4, 3-H), 3.53(br s, 3H, NH2, NH), 1.93(d, 3H, J=1.2, 4-CH3), 1.24[s, 6H, 2-(CH3)2].
7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 111, 반응식 IV 의 구조식 27, R1=H, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 벤젠(9.2㎖)중의 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(174㎎, 0.924 mmol), 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트(205㎎, 1.02 mmol, 1.1 당량), 4 옹스트롬의 분자체(90㎎s, 52%) 및 ZnCl2(189㎎, 1.39mmol, 1.5 당량)를 사용한 다음, 이어서 p-TsOH(44㎎, 0.23mmol, 0.25 당량)를 사용하여 제조함으로써, 크로마토그라피(CH2Cl2:MeOH, 23:2)한 후에 235㎎(76%)의 화합물 111 을 수득하였다. 화합물 111 에 대한 데이타: Rf 0.30(23:2 CH2Cl2:MeOH);1H NMR (400MHz, CDCl3) 12.58(브로드 s, 1H), 7.40(브로드 s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.41(브로드 s, 1H), 2.02(d, J=1.1, 3H), 1.31(s, 6H).
실시예 14
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 112, 반응식 V 의 구조식 30, R1=H, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
10% Pd/C(1㎎, 25%)를 함유하는 EtOH(0.49㎖) 및 EtOAc(0.49㎖)중의 화합물 111(4.0㎎, 0.012mmol)의 용액을 H2대기하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 1.1㎎(28%)의 화합물 112 를 수득하였다. 화합물 112 에 대한 데이타: Rf 0.44(1:1 CH2Cl2:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 11.94(브로드 s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.38(s, 1H), 4.38(브로드 s, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.80(dd, J=12.6, 4.5, 1H), 1.35-1.45(m, 1H), 1.39(d, J=6.7, 3H), 1.28(s, 3H), 1.22(s, 3H).
실시예 15
1,10-[1,3-디하이드로-3-옥소-(2,1-이속사졸릴)]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 113, 반응식 VI 의 구조식 31, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
6-t-부틸옥시카바모일-2-니트로톨루엔 (반응식 IV 의 구조식 24, R1=Me, R2=t-BuO 인 경우)
이 화합물은 1-t-부틸옥시카바모일-3-니트로벤젠(실시예 13)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 2-메틸-3-니트로아닐린(5.00g, 32.8mmol)으로 부터 제조함으로써 회백색 고체로서 목적하는 카바메이트 7.44g(90%)을 수득하였다. 6-t-부틸옥시카바모일-2-니트로톨루엔에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.98(br d, 1H, JÅ 8.0Hz, 5-H), 7.51(br d, 1H, JÅ 8.1Hz, 3-H), 7.28(dd, 1H, J=7.6, 3.4Hz, 4-H), 6.58(br s, 1H, NH), 2.34(s, 3H, 1-CH3), 1.53[s, 9H, (CH3)3CO].
2-아미노-6-t-부틸옥시카바모일톨루엔 (반응식 IV 의 구조식 25, R1=Me, R2=t-BuO 인 경우)
이 화합물은 3-t-부틸옥시카바모일아닐린(실시예 13)에 대해 기술한 방법과 유유사한 방식으로 6-t-부틸옥시카바모일-2-니트로톨루엔(4.60g, 18.2mmol)으로 부터 제조함으로써 무색오일로서 목적하는 아닐린 4.00g(99%)을 수득하였다. 2-아미노-6-t-부틸옥시카바모일톨루엔에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.04 및 6.81 (ABq 의 br δ, 2H, JAB=8.0Hz, JA=0Hz, JB=7.9Hz, 4,5-H), 6.49(d, 1H, J=8.3Hz, 3-H), 6.26(br s, 1H, NH), 3.61(br s, 2H, NH2), 2.02(s, 3H, 1-CH3), 1.51[s, 9H, (CH3)3CO].
7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린 (반응식 IV 의 구조식 26, R1=Me, R2=t-BuO 인 경우)
이 화합물은 7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(실시예 13)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 2-아미노-6-t-부틸옥시카바모일톨루엔(4.00g, 18.0mmol)으로 부터 제조함으로써 백색 고체로서 목적하는 디하이드로퀴놀린 4.56g(84%)을 수득하였다. 7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4,8 -테트라메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.94 및 6.88(br ABq, 2H, JABÅ 8.3Hz, 6,5-H), 6.16(br s, 1H, HNBoc), 5.27(s, 1H, 3-H), 3.61[br s, 1H, (CH3)2CNH], 2.04(s, 3H, 8-CH3), 1.97(s, 3H, 4-CH3), 1.50[s, 9H, (CH3)3CO], 1.28[s, 6H, 2-(CH3)2].
7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린
7-t-부틸옥시카바모일-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린(400㎎, 1.32mmol)으로 부터 Boc 보호그룹의 제거반응을 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린(실시예 13)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 수행하여 연한 붉은색 오일로서 목적하는 아닐린 267㎎(정량적)을 수득하였다. 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.82(d, 1H, J=8.2Hz, 5-H), 6.08(d, 1H, J=8.1Hz, 6-H), 5.15(d, 1H, J=1.2Hz, 3-H), 3.56(br s, 3H, NH2, NH), 1.95(d, 3H, J=1.2Hz, 4-CH3), 1.91(s, 3H, 8-CH3), 1.27[s, 6H, 2-(CH3)2].
1,2-디하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-f]퀴놀린 (반응식 IV 의 구조식 27, R1=Me, R2=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린(100㎎, 0.49mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(107㎖, 0.73mmol, 1.5 당량)로 부터 제조함으로써 형광성 황색 고체로서 목적하는 2-퀴놀론 75㎎(47%)을 수득하였다. 1,2-디하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-f]퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 9.23(br s, 1H, CONH), 7.37(s, 1H, 5-H), 6.67(s, 1H, 7-H), 5.45(s, 1H, 3-H), 4.14[br s, 1H, (CH3)2CNH], 2.12(s, 3H, 10-CH3), 2.04(d, 3H, J=1.1Hz, 4-CH3), 1.37[s, 6H, 2-(CH3)2].
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (반응식 V 의 구조식 30, R1=Me, R2=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
1,2-디클로로에탄 5㎖ 중의 1,2-디하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-f]퀴놀린(421㎎, 1.31mmol)을 함유하는 50㎖ 환저플라스크에 트리에틸실란(1.04㎖, 6.53mmol, 5.0 당량) 및 트리플루오로아세트산(0.50㎖, 6.53mmol, 5.00 당량)을 가하고, 혼합물을 오일욕을 사용하여 환류하에 가열하였다. 12 시간 후에, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가함으로써 반응정지시켰다. 생성된 이상 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 추출하고, 유기용액을 염수 25㎖ 로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 섬광 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 헥산/EtOAc, 2:1)에 의해 정제하여 연한 형광성 황색 고체로서 목적하는 3,4-포화된 유사체 398㎎(94%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린에 대한 데이타: mp 239-40℃;1H NMR(400MHz, CDCl3) 9.70(br s, 1H, CONH), 7.50(s, 1H, 5-H), 6.68(s, 1H, 7-H), 4.13[br s, 1H, (CH3)2CNH], 3.00(ddq, 1H, J=12.9, 12.4, 6.3Hz, 4-H), 2.15(s, 3H, 10-CH3), 1.83 및 1.46[ABq 의 dd, 2H, JAB=13.0Hz, JA=5.3, 1.6Hz(3-Heq), JB=12.9, 0Hz(3-Hax)], 1.40(d, 3H, J=6.6Hz, 4-CH3), 1.36 및 1.25[2s, 2×3H, 2-(CH3)2];13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 162.5, 144.9, 139.1, 137.1, 124.3, 122.7, 120.9, 113.8, 105.7, 101.6, 50.2, 43.5, 31.8, 28.9, 27.6, 20.1, 9.7; C17H19F3N2O 에 대한 원소분석 계산치: C 62.95, H 5.90, N 8.64; 실측치: C 63.02, H 6.01, N 8.48.
1,10-[1,3-디하이드로-3-옥소-(2,1-이속사졸릴)]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 113)
CH3CN 1.5㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(50.0㎎, 0.15mmol)을 함유하는 10㎖ 환저플라스크에 실온에서 30% 수성 H2O20.8㎖ 및 퍼아세트산 0.5㎖ 를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 CH2Cl240㎖, 10% 수성 Na2S2O320㎖ 및 포화 수성 NaHCO320㎖ 를 함유하는 분별깔때기에 옮겼다. 층을 분리시키고, 유기용액을 염수 20㎖ 로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC(실리카겔, 500㎜, 헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 빛나는 자주색 고체로서 옥소-이속사졸릴-유도체 22.3㎎(41%)을 수득하였다. 화합물 113 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 9.70(br s, 1H, CONH), 7.15(s, 1H, 5-H), 6.58(s, 1H, 7-H), 3.08(m, 1H, 4-H), 2.13 및 2.07[ABq 의 dd, 2H, JAB=13.0Hz, JA=5.3, 1.6Hz(3-Heq), JB=12.9, 0Hz(3-Hax)], 1.61 및 1.59[2s, 2×3H, 2-(CH3)2], 1.46(d, 3H, J=6.6Hz, 4-CH3).
실시예 16
7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 114, 반응식 IV 의 구조식 27, R1=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 7-아미노-1,2-디하이드로-2,2,4,8-테트라메틸퀴놀린(242㎎, 1.19mmol)으로 부터 제조함으로써 황색 고체로서 화합물 114(206㎎, 51%)를 수득하였다. 화합물 114 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 9.78(br s, 1H, CONH), 7.40(s, 1H, 5-H), 5.46(s, 1H, 3-H), 4.10[br s, 1H, (CH3)2CNH], 2.16(s, 3H, 10-CH3), 2.04(s, 3H, 4-CH3), 1.37ppm[s, 6H, 2-(CH3)2].
실시예 17
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 115, 반응식 V 의 구조식 30, R1=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(실시예 15)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 화합물 114(84㎎, 0.25mmol)로 부터 제조함으로써 황색 고체로서 화합물 115(57㎎, 68%)를 수득하였다. 화합물 115 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 10.21(br s, 1H, CONH), 7.52(s, 1H, 5-H), 4.06[br s, 1H, (CH3)2CNH], 3.00(ddq, 1H, J=12.9, 12.4, 6.3Hz, 4-H), 2.19(s, 3H, 10-CH3), 1.83 및 1.46[ABq 의 dd, 2H, JAB=13.0Hz, JA=5.3, 1.6Hz(3-Heq), JB=12.9, 0Hz(3-Hax)], 1.39(d, 3H, J=6.6Hz, 4-CH3), 1.36 및 1.24[2s, 2×3H, 2-(CH3)2].
실시예 18
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,9,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 116, 반응식 VII 의 구조식 32, R1=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 아미드 질소의 메틸화(실시예 3)에 대하여 전술한 방식으로 화합물 115 인 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(21㎎, 0.06mmol)으로 부터 제조함으로써 황색 고체로서 화합물 116(18㎎, 85%)을 수득하였다. 화합물 116 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.67(s, 1H, 5-H), 4.13(s, 3H, 9-CH3), 3.98[br s, 1H, (CH3)2CNH], 3.00(ddq, 1H, J=12.9, 12.4, 6.3Hz, 4-H), 2.41(s, 3H, 10-CH3), 1.83 및 1.54[ABq 의 dd, 2H, JAB=13.0Hz, JA=5.3, 1.6Hz(3-Heq), JB=12.9, 0Hz(3-Hax)], 1.45(d, 3H, J=6.6Hz, 4-CH3), 1.36 및 1.25[2s, 2×3H, 2-(CH3)2].
실시예 19
7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,4,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 117, 반응식 VII 의 구조식 33, R1=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 퀴놀린 질소의 메틸화(실시예 11)에 대하여 전술한 방식으로 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(18㎎, 0.05mmol)으로 부터 제조함으로써 황색 고체로서 화합물 117(17㎎, 91%)을 수득하였다. 화합물 117 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 10.34(br s, 1H, CONH), 7.53(s, 1H, 5-H), 3.62(s, 3H, 1-CH3), 3.00(ddq, 1H, J=12.9, 12.4, 6.3Hz, 4-H), 2.21(s, 3H, 10-CH3), 1.82 및 1.42[ABq 의 dd, 2H, JAB=13.0Hz, JA=5.3, 1.6Hz(3-Heq), JB=12.9, 0Hz(3-Hax)], 1.45(d, 3H, J=6.6Hz, 4-CH3), 1.33 및 1.25[2s, 2×3H, 2-(CH3)2].
실시예 20
1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 118, 반응식 VIII 의 구조식 35, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(반응식 III 의 구조식 20, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
50㎖ 환저플라스크내에서 EtOH(10㎖)중의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(실시예 7)(0.85g)의 용액을 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(0.70㎖, 4.8mmol) 및 ZnCl2(0.96g, 7.0mmol, 1.5 당량)로 처리하고, 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 두개의 주생성물이 TLC(30:1 CH2Cl2:MeOH, Rf 0.85 및 Rf 0.35)에 의해 관찰되었다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매의 대부분을 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시키고 H2O(3×80㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 패드를 EtOAc(200㎖)로 세정하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2: MeOH, 60:1 내지 15:1 구배)에 의해 정제하였다. 아래쪽의 주밴드로 황색 분말인 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 0.74g(52%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, DMSO d6) 11.70(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.35(s, 1H), 2.65(t, J=6.6, 2H), 1.61(t, J=6.6, 2H), 1.17(s, 6H).
1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 118, 반응식 VIII 의 구조식 35, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
CH3CN 1.0㎖ 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(40㎎, 0.13mmol)을 함유하는 10㎖ 환저플라스크에 실온에서 30% 수성 H2O20.5㎖ 및 퍼아세트산 0.3㎖ 를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 CH2Cl230㎖, 10% 수성 Na2S2O315㎖ 및 포화 수성 NaHCO315㎖ 를 함유하는 분별깔때기에 옮겼다. 층을 분리시키고, 유기용액을 염수 15㎖ 로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 정제용 TLC(실리카겔, 500㎜, 헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 빛나는 자주색 고체로서 N-하이드록시-유도체 27㎎(65%)을 수득하였다. 화합물 118 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 9.88(br s, 1H, CONH), 7.26(s, 1H, 5-H), 7.14(s, 1H, 7-H), 6.50(s, 1H, 10-H), 2.96(dd, 2H, J=7.0, 6.1, 4-H), 2.23(dd, 2H, J=6.8, 6.8, 3-H), 1.32[s, 6H, 2-(CH3)2].
실시예 21
1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 119, 반응식 VIII 의 구조식 36, R1=R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
이 화합물은 전술한 바와 같이(실시예 2) 1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(16㎎, 0.05mmol)의 메틸화에 의해 제조함으로써 빛나는 자주색 고체로서 메틸화된 유도체 12㎎(73%)을 수득하였다. 화합물 119 에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.26(s, 1H, 5-H), 7.18(s, 1H, 7-H), 6.44(s, 1H, 10-H), 3.97(s, 3H, 9-CH3), 2.90(dd, 2H, J=7.0, 6.1, 4-H), 2.21(dd, 2H, J=6.8, 6.8, 3-H), 1.58[s, 6H, 2-(CH3)2].
실시예 22
2,2-디에틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 120, 반응식 III 의 구조식 20, R1=R2=Et, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
3-에틸펜트-1-인-3-일아세테이트 (반응식 III 의 구조식 14, R1=R2=Et 인 경우)
250㎖ 환저플라스크내에서 피리딘(10.2㎖)중의 3-에틸-1-펜틴-3-올(11.5g, 102mmol)의 용액을 Et3N(15.0㎖, 0.107mol, 1.4 당량), 무수아세트산(13.5㎖, 143mmol, 1.4 당량) 및 DMAP(1.25g, 10.2mmol, 10.0mol%)로 차례로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반한 다음 MeOH(5㎖)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(100㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시키고, 수층을 에테르(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 2N NaHSO4및 염수(50㎖)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 농축시켰다. 감압하에서 증류하여 bp 38-39℃(@ 15mmHg)의 무색 오일로서 3-에틸펜트-1-인-3-일아세테이트 11.8g(58.8%)을 수득하였다. 3-에틸펜트-1-인-3-일아세테이트에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) 2.54(s, 1H), 2.03(s, 3H), 1.96-2.08(m, 2H), 1.84-1.95(m, 2H), 0.97(t, J=7.4, 6H).
2-에틸-1-펜틴-3-일(페닐)아민 (반응식 III 의 구조식 16, R1=R2=Et 인 경우)
이 화합물은 화합물 4(실시예 1)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 THF(100㎖)중의 아닐린(4.10g, 44.0mmol, 1.1 당량), CuCl(0.396g, 4.00mmol, 10mol%), 3-에틸펜트-1-인-3-일아세테이트(6.17g, 40mmol) 및 Et3N(4.45g, 44.0mmol, 1.1 당량)을 사용하여 제조함으로써, 섬광크로마토그라피(헥산:EtOAc, 16:1)한 후에 2-에틸-1-펜틴-3-일(페닐)아민 5.11g(68.2%)을 수득하였다. 2-에틸-1-펜틴-3-일(페닐)아민에 대한 데이타: Rf 0.28(16:1 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.15-7.22(m, 2H), 6.96(dd, J=8.5, 1.0, 2H), 6.78(t, J=7.4, 1H), 3.58(브로드 s, 1H), 2.44(s, 1H), 1.75-1.94(m, 4H), 1.02(t, J=7.5, 6H).
2,2-디에틸-1,2-디하이드로퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 17, R1=R2=Et 인 경우)
이 화합물은 1,2-디하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(반응식 III 의 구조식 17, R1=R2=Me 인 경우)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 THF 중의 2-에틸-1-펜틴-3-일(페닐)아민(3.00g, 16.0mmol) 및 CuCl(0.190g, 1.92mmol)로 부터 제조함으로써, 섬광크로마토그라피(헥산:EtOAc, 16:1)한 후에 2,2-디에틸-1,2-디하이드로퀴놀린 1.51g(50%)을 수득하였다. 2,2-디에틸-1,2-디하이드로퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.44(16:1 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.85-6.95(m, 1H), 6.81(d, J=7.3, 1H), 6.48(t, J=7.3, 1H), 6.36(d, J=9.9, 1H), 5.21(d, J=9.9, 1H), 3.39(브로드 s, 1H), 1.35-1.55(m, 4H), 0.93(t, J=7.5, 6H).
2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 18, R1=R2=Et 인 경우)
이 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(반응식 III 의 구조식 18, R1=R2=Me 인 경우)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 EtOAc(18.7㎖)중의 2,2-디에틸-1,2-디하이드로퀴놀린(1.46g, 7.80mmol) 및 10% Pd/C(146㎎, 10 중량%)로 부터 제조함으로써, 섬광크로마토그라피(헥산:EtOAc, 97:3)한 후에 2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 1.04g(70%)을 수득하였다. 2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.43(24:1 헥산:에틸아세테이트);1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.90-7.00(m, 2H), 6.57(td, J=7.3, 1.0, 1H), 6.46(dd, J=8.4, 1.0, 1H), 3.63(브로드 s, 1H), 2.72(t, J=6.7, 2H), 1.69(t, J=6.7, 2H), 1.38-1.53(m, 4H), 0.86(t, J=7.4, 6H).
2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-니트로퀴놀린
이 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7-니트로퀴놀린(반응식 III)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 진한 황산(10㎖)중의 2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.955g, 5.04mmol) 및 발연 HNO3(0.32g, 5.0mmol)로 부터 제조함으로써, 크로마토그라피(헥산:EtOAc, 24:1)한 후에 2,2-디에틸-1,2,3,4 -테트라하이드로-7-니트로퀴놀린 0.811g(69%)을 수득하였다. 2,2-디에틸-1,2,3,4 -테트라하이드로-7-니트로퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.43(24:1 헥산:에틸아세테이트);1H NMR(400MHz, CDCl3) 7.38(dd, J=8.3, 2.3, 1H), 7.29(d, J=2.3, 1H), 7.04(d, J=8.3, 1H), 4.00(브로드 s, 1H), 2.78(t, J=6.7, 2H), 1.71(t, J=6.7, 2H), 1.38-1.58(m, 4H), 0.88(t, J=7.4, 6H).
7-아미노-2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 19, R1=R2=Et 인 경우)
이 화합물은 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(반응식 III 의 구조식 19, R1=R2=Me 인 경우)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 EtOAc(4.0㎖) 및 EtOH(4.0㎖)중의 2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-7-니트로퀴놀린(0.311 g, 1.33mmol) 및 10% Pd/C(31㎎, 10 중량%)로 부터 제조함으로써 7-아미노-2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 255㎎(94%)을 수득하였다. 7-아미노-2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.26(4:1 헥산:에틸아세테이트);1H NMR(400MHz, CDCl3) 6.77(d, J=7.9, 1H), 6.12(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 6.05(d, J=2.0, 1H), 4.68(브로드 s, 3H), 2.62(t, J=6.7, 2H), 1.67(t, J=6.7, 2H), 1.38-1.55(m, 4H), 0.85(t, J=7.4, 6H).
2,2-디에틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 120, 반응식 III 의 구조식 20, R1, R2=Et, R3=트리플루오로메틸, R4=F 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대해 기술한 방법과 유사한 방식으로 벤젠(4.9㎖)중의 7-아미노-2,2-디에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.100g, 0.489mmol), 에틸 2,4,4,4-테트라플루오로-3,3-디하이드록시부타노에이트(109㎎, 0.538 mmol, 1.1 당량) 및 ZnCl2(100㎎, 0.734mmol, 1.5 당량)를 사용한 다음에 p-TsOH (23.2㎎, 0.122mmol, 0.25 당량)를 사용하여 제조함으로써, 섬광크로마토그라피(CH2Cl2:EtOAc, 5:2)한 후에 98㎎(58%)의 화합물 120 을 수득하였다. 화합물 120 에 대한 데이타: Rf 0.47(5:2 CH2Cl2:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) 12.03(브로드 s, 1H), 7.40(s, 1H), 6.42(s, 1H), 4.40(s, 1H), 2.82(t, J=6.6, 2H), 1.74(t, J=6.6, 2H), 1.40-1.60(m, 4H), 0.93(t, J=7.4, 6H).
실시예 23
(R/S)-4-에틸-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 121, 반응식 IX 의 구조식 42, R=H 인 경우)
1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논
200㎖ 환저플라스크내에 아닐린(9.78㎖, 0.107mol), 아크릴산(7.36㎖, 0.107mol) 및 톨루엔(100㎖)을 도입시켰다. 반응혼합물을 교반하고 100℃ 에서 16 시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 목적하는 중간체 카복실산 10.34g(60%)을 수득하고, 이것은 다음 단계를 위해 더 정제하지 않고 직접 사용하였다.
500㎖ 환저플라스크내에 수득된 산(10.34g, 0.064mol) 및 폴리인산(200㎖)을 도입시켰다. 반응혼합물을 교반하고 100℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음/물의 1:1 혼합물 700㎖ 에 붓고 NaOH 로 서서히 중화시켰다. 수성상을 에틸아세테이트(3×200㎖)로 추출하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 용매를 진공중에서 제거하여 고체 잔류물을 수득하고, 이것을 섬광크로마토그라피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트, 6:1)하여 1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논 6.97g(76%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.84(dd, J=7.9, 1.1, 1H), 7.28(ddd, J=7.9, 7.9, 1.2, 1H), 6.72(ddd, J=8.1, 8.1, 0.8, 1H), 6.66(d, J=8.1, 1H), 4.49(s, 1H), 3.56(t, J=6.9, 2H), 2.69(t, J=6.8, 2H).
1-t-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논 (반응식 IX 의 구조식 38)
THF(100㎖)중의 Boc2O(10.05g, 0.046mol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논(6.16g, 0.042mol)의 교반용액에 0℃ 에서 THF 10㎖ 중의 DMAP(5.11g, 0.042 mol)를 서서히 가하였다. 반응혼합물을 밤새 교반한 다음, 물(75㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(2×200㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 제거하여 고체잔류물을 수득하고, 이것을 섬광크로마토그라피(실리카겔, 헥산/에틸아세테이트, 8:2)하여 1-t-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논 8.5g(82%)을 수득하였다. 1-t-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=7.9, 1.7, 1H), 7.76(d, J=8.4, 1H), 7.49(ddd, J=7.5, 7.5, 1.7, 1H), 7.15(ddd, J=8.0, 8.0, 0.9, 1H), 4.15(t, J=6.3, 2H), 2.76(t, J=6.6, 2H), 1.55(s, 9H).
(R/S)-1-t-부틸옥시카보닐-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-하이드록시퀴놀린
에틸마그네슘브로마이드(Et2O 중의 3.0M 용액 4.0㎖, 12.0mmol, 3.0 당량)를 함유하는 화염-건조된 25㎖ 환저플라스크에 -10℃ 에서 Et2O(4㎖)중의 1-t-부틸옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-4-퀴놀리논(1.0g, 4.0mmol)의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 -10℃ 에서 15 분 동안 교반한 다음 10 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그후 NaHSO4의 1.0M 용액(10㎖)을 빠르게 가하였다. 생성된 이상 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 유기추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광크로마토그라피(실리카겔, 헥산/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 투명한 황색 오일로서 목적하는 생성물 800㎎(71%)을 수득하였다(Rf 0.14, 헥산/EtOAc, 4:1). 1-t-부틸옥시카보닐-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-하이드록시퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.68(d, 1H, J=8.4, 8-H), 7.47(dd, 1H, J=7.9, 1.7, 5-H), 7.21(ddd, 1H, J=7.4, 7.4, 1.6, 6-H), 7.09(ddd, 1H, J=7.8, 7.8, 1.1, 7-H), 4.03(ddd, 1H, J=12.9, 7.1, 4.7, 2-H), 3.47(ddd, 1H, J=13.1, 8.6, 4.3, 2-H), 2.11(ddd, 1H, J=13.5, 8.6, 4.8, 3-H), 1.86(m, 3H, 3-H, CH2CH3), 1.52[s, 9H, C(CH3)3], 0.89(t, 3H, J=7.5, CH3).
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (반응식 IX 의 구조식 39)
EtOAc/EtOH 의 1:1 용액(20㎖)중의 1-t-부틸옥시카보닐-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-하이드록시퀴놀린(800㎎, 2.88mmol)을 함유하는 화염-건조된 100㎖ 환저플라스크에 실온에서 10% Pd/C(약 1mol%)를 가하였다. 배기시키고 용기를 질소로 3 회 관류시킨 후에 트리플루오로아세트산 1 적을 가하고, 용기를 한번 더 배기시킨 후에 혼합물을 수소 대기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후 반응혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(3㎖)와 함께 25㎖ 환저플라스크에 옮겨 실온에서 교반하였다. TFA(1.2㎖)를 가하고, 반응물을 배출시켜 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성상이 약 pH 9 가 될 때까지 포화 NaHCO3의 용액(3.0M NaOH 로 pH 9 로 조정)을 가하였다. 생성된 수성상을 CH2Cl2(3×10㎖)로 추출하고, 유기추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 무색 오일 351㎎(71%)을 수득하였으며, 이 오일은 공기에 노출시키면 청색으로 변화하였다(Rf 0.40, 헥산/EtOAc, 2:1). (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.02(d, 1H, J=7.6, 8-H), 6.96(ddd, 1H, J=7.7, 7.7, 1.3, 7-H), 6.61(ddd, 1H, J=8.2, 8.2, 1.0, 6-H), 6.47(d, 1H, J=7.9, 5-H), 3.83(br s, 1H, CH2NH), 3.31(ddd, 1H, J=11.3, 11.3, 3.6, 2-H), 3.25(ddd, 1H, J=9.7, 9.7, 4.8, 2-H), 2.65(dddd, 1H, J=10.1, 5.1, 5.1, 5.1, 4-H), 1.92(dddd, 1H, J=9.6, 4.7, 4.7, 4.7, 3-H), 1.82(m, 1H, 3-H), 1.74(m, 1H, CH2CH3), 0.98(t, 3H, J=7.4, CH3).
(R/S)-7-아미노-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (반응식 IX 의 구조식 40)
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(340㎎, 2.1mmol)을 함유하는 25㎖ 환저플라스크를 -10℃ 로 냉각시키고, 진한 H2SO4(5㎖)를 서서히 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하여 퀴놀린을 완전히 용해시킨 다음, 다시 -10℃ 로 냉각시키고 격렬히 교반하였다. 발연 HNO3(85㎕)를 서서히 적가하고, 반응혼합물은 암적색으로 변화하였다. 10 분후에 반응혼합물을 분쇄된 얼음위에 붓고 물(5㎖)로 희석하였다. 포화 NaHCO3(80㎖)를 가하고 pH 를 3.0M NaOH 로 pH 9 로 조정하였다. 이 수성상을 EtOAc(3×75㎖)로 추출하고, 추출물을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 이 조물질을 1:1 EtOAc/EtOH(40㎖) 및 10% 탄소상 팔라듐(약 1mol%)과 함께 250㎖ 환저플라스크에 넣었다. 용기를 배기시키고 질소로 3 회 관류시킨 다음 수소대기하에서 16 시간 동안 교반하고 여과한 후, 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이것을 섬광크로마토그라피(실리카겔, CH2Cl2/메탄올, 9:1)에 의해 정제하여 어두운 황색 오일로서 목적하는 생성물 210㎎(57%)을 수득하였다. (R/S)-7-아미노-4-에-1,2,3,4 -테트라하이드로퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.81(d, 1H, J=8.1, 5-H), 6.02(dd, 1H, J=8.0, 2.2, 6-H), 5.84(d, 1H, J=2.3, 8-H), 3.48(s, 2H, NH2), 3.27(ddd, 1H, J=11.1, 11.1, 3.5, 2-H), 3.20(ddd, 1H, J=9.8, 5.3, 4.5, 2-H), 2.55(dddd, 1H, J=10.2, 5.2, 5.2, 5.2, 4H), 1.90(dddd, 1H, J=9.6, 9.6, 9.6, 4.7, 3-H), 1.72(m, 2H, 3-H, CH2CH3), 1.48(m, 1H, CH2CH3), 0.96(t, 3H, J=7.4, CH3).
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (반응식 IX 의 구조식 41)
에탄올(20㎖)중의 7-아미노-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(210㎎, 1.19mmol)을 함유하는 화염-건조된 100㎖ 환저플라스크에 실온에서 에틸-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(190㎕, 1.31mmol, 1.1 당량)를 가하고, 이어서 ZnCl2(244㎎, 1.79mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 반응혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하였으며, 이때 모든 출발물질은 소비되었다(TLC 분석에 의해). 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디클로로메탄(20㎖)을 가하고, 유기상을 포화 NaHCO3(2×10㎖) 및 염수(1×10㎖)로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 이 조생성물을 섬광크로마토그라피(실리카겔, CH2Cl2/MeOH, 15:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 목적하는 생성물 24.4㎎(7%)을 수득하였다. (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린에 대한 데이타: Rf 0.37(CH2Cl2/MeOH, 9:1);1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.31(s, 1H, 5-H), 6.47(s, 1H, 7-H), 6.37(s, 1H, 10-H), 3.34(m, 2H, 2-H), 2.70(m, 1H, 4-H), 1.88(m, 2H, 3-H), 1.62(m, 2H, CH2CH3), 1.00(t, 3H, J=7.5, CH3).
(R/S)-4-에틸-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 121, 반응식 IX 의 구조식 42, R=H 인 경우)
5㎖ 환저플라스크내에서 포름산(0.14㎖, 3.6mmol, 40 당량)중의 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(27㎎, 0.091mmol)의 혼합물을 무수아세트산(30㎕, 0.32mmol, 3.5 당량)으로 처리하고, 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖)로 반응정지시켰다. 수층을 EtOAc(3×25㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후, 농축시켜 백색 고체로서 21㎎(70%)의 화합물 121 을 수득하였다. 화합물 121 에 대한 데이타: Rf 0.51(11.5:1 CH2Cl2:MeOH);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.40(s, 1H, C(O)NH), 8.98(s, 1H, C(O)H), 7.63(s, 1H, 5-H), 7.21(s, 1H, 10-H), 7.01(s, 1H, 7-H), 3.85-3.95(m, 1H, 2-H), 3.75-3.85(m, 1H, 2-H), 2.75-2.85(m, 1H, 4-H), 1.90-2.05(m, 2H, 2×3-H), 1.70-1.80(m, 1H, CHCH3), 1.55-1.65(m, 1H, CHCH3), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H, CH3).
실시예 24
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(트리플루오로아세틸)-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 122, 반응식 IX 의 구조식 42, R=CF3인 경우)
5.0㎖ 환저플라스크내에서 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(11.3㎎, 0.038mmol), 트리에틸아민(6.4㎕, 0.046mmol) 및 CH2Cl2(2.0㎖)의 혼합물을 무수트리플루오로아세트산(6.5㎕, 0.046 mmol)으로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 H2O(10㎖)와 CH2Cl2(10㎖) 사이에서 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2(2×15㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(2×15㎝ 칼럼, 헥산:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 연한 황색 고체로서 7.6㎎(50%)의 화합물 122 를 수득하였다. 화합물 122 에 대한 데이타: Rf 0.48(11.5:1 CH2Cl2:MeOH);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.72(브로드 s, 1H, C(O)NH), 7.77(브로드 s, 1H, 10-H), 7.67(s, 1H, 5-H), 7.08(s, 1H, 7-H), 4.00-4.10(m, 1H, 2-H), 3.72-3.82(m, 1H, 2-H), 2.83-2.93(m, 1H, 4-H), 2.19-2.29(m, 1H, 3-H), 1.75-1.94(m, 2H, 3-H, CHCH3), 1.58-1.67(m, 1H, CHCH3), 1.00(t, J=7.4Hz, 3H, CH3).
실시예 25
(R/S)-1-아세틸-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 123, 반응식 IX 의 구조식 42, R=Me 인 경우)
25㎖ 환저플라스크내에서 디클로로에탄(3.0㎖)중의 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(116㎎, 0.39mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(0.218㎖, 1.56mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 아세틸클로라이드(0.111㎖, 1.56mmol, 4.0 당량)를 적가하여 처리하고, 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(25㎖)와 CH2Cl2(25㎖) 사이에서 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과한 후, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다.1H NMR 스펙트럼에 의해 출발물질이 잔존하는 것을 확인하였다. 조물질을 디클로로에탄(7.0㎖)중의 트리에틸아민(0.22㎖, 1.6mmol, 4.0 당량) 및 아세틸클로라이드(42㎕, 0.58mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 8 시간 후에, 혼합물을 H2O(25㎖)와 CH2Cl2(25㎖) 사이에서 분배시켰다. 수층을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨(Na2SO4) 후, 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조물질(17.0㎎)을 MeOH 중의 K2CO3(6.9㎎, 0.050mmol, 1.0 당량)로 15 분 동안 처리하였다. 반응혼합물을 CH2Cl2(10㎖) 및 pH 7 의 인산염 완충액(10㎖)으로 분배시키고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 반정제용 HPLC(ODS 역상칼럼, 3:1 MeOH:물)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2.4㎎(14%)의 화합물 123 을 수득하였다. 화합물 123 에 대한 데이타: Rf 0.23(1:1 헥산:EtOAc);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.25(브로드 s, 1H, C(O)NH), 7.60(브로드 s, 1H, 10-H), 7.58(s, 1H, 5-H), 6.99(s, 1H, 7-H), 3.88-3.98(m, 1H, 2-H), 3.70-3.80(m, 1H, 2-H), 2.70-2.80(m, 1H, 4-H), 2.36(s, 3H, C(O)CH3), 2.05-2.12(m, 1H, 3-H), 1.80-1.90(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.60-1.66(m, 1H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H, CH3).
실시예 26
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 124, 반응식 X 의 구조식 44, R1=Et, R2=H 인 경우)
15㎖ 환저플라스크내에서 H2SO4(2.0㎖)중의 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(64.7㎎, 0.22mmol)의 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. H2SO4(0.4㎖)중에서 희석된 발연 HNO3(20.0㎕, 0.44mmol, 2 당량)를 1.2 분에 걸쳐 가하고, 10 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음(25g)과 K2CO3(7.0g)의 혼합물에 부었다. 수층을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 pH 7 의 인산염 완충액으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(2×15㎝ 칼럼, CH2Cl2:EtOAc, 9:1)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 5.1㎎(6%)의 화합물 124 를수득하였다. 화합물 124 에 대한 데이타: Rf 0.29(9:1 CH2Cl2:EtOAc);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.38(브로드 s, 1H, C(O)NH), 9.82(브로드 s, 1H, NH), 7.48 (s, 1H, 5-H), 6.84(s, 1H, 7-H), 3.62-3.70(m, 2H, 2×2-H), 2.75-2.84(m, 1H, 4-H), 1.92-2.02(m, 2H, 2×3-H), 1.59-1.67(m, 2H, CH2CH3), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H, CH3).
실시예 27
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 125, 반응식 X 의 구조식 44, R1=H, R2=Me 인 경우) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7,10-디니트로-6-(트리플루오로메틸)- 8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 126, 반응식 X 의 구조식 45, R1=H, R2=Me 인 경우)
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (반응식 III 의 구조식 20, R1, R2=Me, R3=트리플루오로메틸, R4=H 인 경우)
이 화합물은 화합물 102(실시예 2)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸퀴놀린(2.35g, 12mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(2.15g, 13mmol, 1.1 당량) 및 ZnCl2(2.74g, 20mmol, 1.7 당량)으로 부터 제조함으로써 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 1.91g(48%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린에 대한 데이타:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.70(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.35(s, 1H), 2.65(t, J=6.6Hz, 2H), 1.61(t, J=6.6Hz, 2H), 1.17(s, 6H).
1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 125, 반응식 X 의 구조식 44, R1=H, R2=Me 인 경우) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7,10-디니트로-6-(트리플루오로메틸)- 8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 126, 반응식 X 의 구조식 45, R1=H, R2=Me 인 경우)
이 화합물은 화합물 124(실시예 26)에 대하여 기술한 방법과 유사한 방식으로 진한 H2SO4(1.4㎖)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(65㎎, 0.22mmol) 및 발연 HNO3(26㎖, 0.66mmol, 3.0 당량)로 부터 제조함으로써 오렌지색 고체로서 18㎎(24%)의 화합물 125 및 오렌지색 고체로서 19㎎(22%)의 화합물 126 을 수득하였다. 화합물 125 에 대한 데이타: Rf 0.38(11.5:1 CH2Cl2:MeOH);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.38(브로드 s, 1H, C(O)NH), 9.67(브로드 s, 1H, NH), 7.51(s, 1H, 5-H), 6.83(s, 1H, 7-H), 2.93(t, J=6.6Hz, 2H, 벤질성 CH2), 1.84(t, J=6.6Hz, 2H, 2×3-H), 1.44(s, 6H, 2×(CH3)2). 화합물 126 에 대한 데이타: Rf 0.24(2:1 헥산:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.85(브로드 s, 1H, C(O)NH), 9.83(브로드 s, 1H, NH), 7.53(s, 1H, 5-H), 2.96(t, J=6.7Hz, 2H, 벤질성 CH2), 1.88(t, J=6.7Hz, 2H, 2×3-H), 1.47(s, 6H, 2×(CH3)2).
실시예 28
(R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린 (화합물 127, 반응식 X 의 구조식 46, R1=Et, R2=H 인 경우)
15㎖ 환저플라스크내에서 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린(50.0㎎, 0.17mmol) 및 H2SO4(2.0㎖)의 혼합물을 2℃ 로 냉각시켰다. H2SO4(0.5㎖)중에서 희석된 발연 HNO3(15.0㎕, 0.33mmol, 2 당량)를 2.0 분에 걸쳐 가하고, 4℃ 에서 45 분 동안 교반한 다음, 얼음(25g)과 K2CO3(6.0g)의 혼합물에 부었다. 수층을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 pH 7 의 인산염 완충액으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 여과하고 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 섬광크로마토그라피(2×15㎝ 칼럼, CH2Cl2:EtOAc, 9:1)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 10.2㎎(18%)의 화합물 127 및 오렌지색 고체로서 8.1㎎(14%)의 화합물 124 를 수득하였다. 화합물 127 에 대한 데이타: Rf 0.14(9:1 CH2Cl2:EtOAc);1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.32(브로드 s, 1H, C(O)NH), 8.17(s, 1H, 10-H), 7.66(s, 1H, 5-H), 7.06(s, 1H, 7-H), 4.09(dt, J=15.0, 4.9Hz, 1H, 2-H), 3.71(ddd, J=15.5, 10.0, 6.1Hz, 1H, 2-H), 2.85-2.92 (m, 1H, 4-H), 2.00-2.10(m, 2H, 2×3-H), 1.63-1.72(m, 1H, CHCH3), 1.53-1.61(m, 1H, CHCH3), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H).
스테로이드 수용체 활성
본 명세서에 그 내용이 참고로 인용되어 있는 문헌[Evans et al., Science, 240: 889-95 (1988. 5. 13)]에 기술된 "시스-트랜스(cis-trans)" 또는 "코트랜스펙션(co-transfection)" 시험방법을 이용해서 본 발명의 화합물을 시험하여 AR 의 작용제, 부분작용제 및 길항제로서의 강력하며 특이적인 활성을 가지고 있음을 확인하였다. 이 시험방법은 본 명세서에 그 내용이 참고로 인용된 미국특허 제 4,981,784 호 및 5,071,773 호에 상세히 기술되어 있다.
코트랜스펙션 시험방법은 천연호르몬의 효과를 모방하는 기능적 작용제 또는 부분작용제 또는 억제하는 길항제를 확인하고, 반응성 IR 단백질에 대한 그들의 활성을 정량하는 방법을 제공한다. 여기에서, 이 코트랜스펙션 시험방법은 실험실에서 생체내 시스템을 모방한 것이다. 중요한 것은 코트랜스펙션 시험방법에서의 활성은 공지의 생체내 활성과 매우 관련이 있어서 코트랜스펙션 시험방법은 시험화합물의 생체내 약물학의 정성적 및 정량적 지표로서 작용한다는 점이다[참조예: T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에 참고로 인용되어 있다].
코트랜스펙션 시험방법에서는, 구조 프로모터(constitutive promoter)(예를들어 SV40 프로모터)의 조절하에서 IR(예를들면 인간 PR, AR 또는 GR)에 대해 클로닝된 cDNA를 내인성 IRs 가 실질적으로 존재하지 않는 백그라운드 세포내에 트랜스펙션(세포가 외래유전자를 흡수하도록 유도하는 과정)시킴으로써 도입시킨다. 이렇게 도입된 유전자는 수용세포(recipient cell)가 목적하는 IR 단백질을 만들도록 지시한다. 두번째 유전자도 또한 IR 유전자와 함께 동일한 세포내로 도입(코트랜스펙션)된다. 개똥벌레 루시퍼라제(firefly luciferase; LUC)와 같은 리포터(reporter) 단백질에 대한 cDNA를 함유하는 이 두번째 유전자는 호르몬 반응요소(hormone response element; HRE)를 함유하는 적절한 호르몬 반응성 프로모터에 의해 조절된다. 이 리포터 플라스미드는 표적 IR 의 전사-조절활성에 대한 리포터로서 작용한다. 따라서, 리포터는 표적 수용체 및 그의 천연 호르몬의 조절하에서 유전자에 의해 정상적으로 발현된 생성물(mRNA 및 그 다음에는 단백질)에 대한 대용품(surrogate)으로서 작용한다.
코트랜스펙션 시험방법은 표적 IRs 의 소분자 작용제 또는 길항제를 검출할 수 있다. 트랜스펙션된 세포를 작용제 리간드 화합물에 노출시키면 트랜스펙션된 세포내에서 리포터 활성이 증가한다. 이 활성은 예를들어, 리포터 전사시의 화합물-의존성 IR-개재된 증가를 반영하는 루시퍼라제 생성을 증가시킴으로써 편리하게 측정될 수 있다. 길항제를 검출하기 위한 코트랜스펙션 시험방법은 규정된 리포터 시그날을 유도하는 것으로 알려져 있는 표적 IR 에 대한 작용제(예를들어 PR 에 대한 프로게스테론)의 일정농도의 존재하에서 수행한다. 예상되는 길항제의 농도를 증가시키면 리포터 시그날(예를들어 루시퍼라제 생성)은 감소한다. 따라서, 코트랜스펙션 시험방법은 특정 IRs 의 작용제 및 길항제 둘다를 검출하는데 유용하다. 또한, 이 방법에서는 화합물이 특정의 IR 과 상호작용하는지 여부 뿐만 아니라 이 상호작용이 표적 유전자 발현에 대한 천연 조절분자의 효과를 모방하는지(작용화시키는지) 차단하는지(길항하는지) 여부, 및 이러한 상호작용의 특이성 및 강도를 측정할 수 있다.
본 발명의 선택된 스테로이드 수용체 변조제 화합물의 활성을 이하의 구체적인 실시예에 따라 코트랜스펙션 시험 및 표준 IR 결합시험을 이용하여 평가하였다.
실시예 29
코트랜스펙션 시험
CV-1 세포(African green monkey kidney fibroblasts)를 10% 목탄 수지-제거된(stripped) 소태자혈청이 보충된 둘베코의 변형된 이글배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMEM)의 존재하에서 배양한 다음 트랜스펙션시키기 하루전에 96-웰 미량역가 플레이트(microtiter plate)에 옮겼다.
본 발명의 화합물의 AR 작용제 및 길항제 활성을 측정하기 위하여, CV-1 세포를 문헌[Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733 (1992)]의 방법에 따라 다음과 같은 플라스미드와의 인산칼륨 공동침강반응에 의해 일시적으로 트랜스펙션시켰다: pRShAR(5ng/웰), MTV-LUC 리포터(100ng/웰), pRS-β-Gal(50ng/웰) 및 충전제(filler) DNA(pGEM; 45ng/웰). 수용체 플라스미드 pRShAR 은 문헌[J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor", 266 J. Biol. Chem., 510 (1991)]에 더 상세히 기술된 바와 같이 SV-40 프로모터의 구조적 조절하에서 인간 AR 을 함유한다.
수용체 플라스미드 MTV-LUC 는 안드로겐 반응요소를 함유하는 조건 프로모터(conditional promoter)인 마우스 유암바이러스(MTV)의 긴 말단반복부위의 조절하에서 개똥벌레 루시퍼라제(LUC)에 대한 cDNA 를 함유한다[참조예: Berger et al., 상기참조]. 또한, 이. 콜라이 β-갈락토시다제(β-Gal)의 구조적 발현을 코드화한 pRS-β-Gal 은 트랜스펙션 효율 및 화합물 독성의 평가를 위한 내부대조물로서 포함되었다.
트랜스펙션시킨지 6 시간 후에, 배지를 제거하고 세포를 인산염-완충식염수(PBS)로 세척하였다. 대조화합물{즉, PR 작용제로서 프로게스테론, PR 길항제로서 미훼프리스톤((11β,17β)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17-하이드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온: RU486; Roussel Uclaf); AR 작용제로서 디하이드로테스토스테론(DHT; Sigma Chemical) 및 AR 길항제로서 2-OH-플루타미드(2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드의 활성대사산물; Schering- Plough); ER 작용제로서 에스트라디올(Sigma) 및 ER 길항제로서 ICI 164,384(N-부틸-3,17-디하이드록시-N-메틸-(7α,17β)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-7-운데칸아미드; ICI Americas); GR 작용제로서 덱사메타손(Sigma) 및 GR 길항제로서 RU486; 및 MR 작용제로서 알도스테론(Sigma) 및 MR 길항제로서 스피로노락톤(7α-[아세틸티오]-17α-하이드록시-3-옥소프레그-4-넨-21-카복실산 γ-락톤; Sigma)} 및/또는 본 발명의 변조제 화합물을 10-12내지 10-5M 범위의 농도로 함유하는 배지를 세포에 가하였다. 각각의 샘플에 대해 3 내지 4 개의 복제물(replicate)을 사용하였다. 트랜스펙션 및 후속 처리과정은 바이오메크(Biomek) 1000 자동화 실험실 워크스테이션(automated laboratory work station)에서 수행하였다.
40 시간 후에, 세포를 PBS 로 세척하고 트리톤 X-100-기본 완충액으로 용해시키고 발광계(luminometer) 또는 분광광도계(spectrophotometer)를 사용하여 각각 LUC 및 β-Gal 활성을 측정하였다. 각각의 복제물에 대해서 표준화된 반응(normalized response; NR)은 LUC 반응/β-Gal 속도로 계산하였다(여기에서 β-Gal 속도는 β-Galㆍ1×10-5/β-Gal 배양시간이다).
NR 의 평균치 및 평균치의 표준오차(SEM)를 계산하였다. 데이타는 용량-반응 곡선의 범위에 걸쳐 대조화합물과 비교한 화합물의 반응으로서 도시하였다. 작용제 실험의 경우에는 최대반응의 50%를 나타내는 유효농도(EC50)를 정량화하였다. 작용제 효능은 PR, AR, ER, GR 또는 MR 에 대한 대조작용제에 의한 최대 LUC 생성에 대비한 LUC 발현의 함수(%)였다. 길항제 활성은 AR 작용제로서 DHT 및 PR 작용제로서 프로게스테론의 고정된 양의 존재하에 EC50농도에서 LUC 발현의 양을 검사함으로써 측정하였다. 대조작용제에 의해 유도된 LUC 발현을 50% 억제하는 시험화합물의 농도를 정량화하였다(IC50). 또한, 길항제의 효능은 최대억제의 함수(%)로서 측정하였다.
IR 결합시험
AR 결합: 전세포 결합시험을 위해서, DMEM-10% FBS 를 함유하는 96-웰 미량역가 플레이트내의 COS-1 세포를 상술한 바와 같이 다음과 같은 플라스미드 DNA 로 트랜스펙션시켰다: pRShAR(2ng/웰), pRS-β-Gal(50ng/웰) 및 pGEM(48ng/웰). 트랜스펙션시킨지 6 시간 후에 배지를 제거하고, 세포를 PBS 로 세척한 후, 신선한 배지를 가하였다. 다음날, 배지를 세포내의 수용체와 결합할 수 있는 내인성 리간드를 제거하기 위하여 혈청을 함유하지 않는 DMEM 으로 바꾸었다.
혈청을 함유하지 않는 배지에서 24 시간 후에, 인간 AR 에 대한 삼중수소화 디하이드로테스토스테론(3H-DHT)에 대한 Kd를 결정하기 위한 포화분석 또는 AR 에 대하여3H-DHT 와 경쟁하는 시험화합물의 능력을 평가하기 위한 경쟁적 결합시험을 수행하였다. 포화분석을 위해서는 100-배 몰과량의 표지되지 않은 DHT 의 부재(총 결합) 또는 존재(비특이적 결합)하에서3H-DHT(12nM 내지 0.24nM 범위의 농도)를 함유하는 배지(DMEM-0.2% CA-FBS)를 세포에 가하였다. 경쟁적 결합시험을 위해서는 1nM3H-DHT 및 10-10내지 10-6M 범위의 농도로 시험화합물을 함유하는 배지를 세포에 첨가하였다. 각각의 샘플에 대하여 3 개의 복제물이 사용되었다. 37℃ 에서 3 시간 후에,3H-DHT 의 각 농도에서 총 결합배지의 분취량을 분리하여 유리3H-DHT 의 양을 산정하였다. 잔류하는 배지를 제거하고, 세포를 PBS 로 3 회 세척하여 비결합 리간드를 제거하고, 세포를 트리톤 X-100-기본 완충액으로 용해시켰다. 용해물에 대하여 섬광계수기 또는 분광광도계를 사용하여 각각 결합된3H-DHT 의 양 및 β-Gal 활성을 시험하였다.
포화분석을 위해서는 β-Gal 속도에 의해 표준화된 총결합과 비특이적 결합과의 차이를 특이적 결합으로서 정의하였다. 특이적 결합은 스케챠드(Scatchard) 분석에 의해 평가하여3H-DHT 에 대한 Kd를 결정하였다[참조예: D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide" In: J. Langon and J.J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp.45-99 (1981); 이 문헌의 기술내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다]. 경쟁적 시험을 위해서는, 데이타를 주어진 화합물에 대한 용량-반응곡선의 범위에 걸쳐 남아있는3H-DHT 의 양(시험화합물의 부재하에서의 대조군의 %)으로서 도시하였다. 경쟁적 리간드의 부재하에서 결합된3H-DHT 의 양의 50% 를 억제하는 시험화합물의 농도를 로그-로짓트 변형(log-logit transformation)시킨 후에 정량화하였다(IC50). Ki값은 다음과 같이 IC50값을 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)에 대입함으로써 결정하였다:
Ki=
비특이적 결합에 대해 보정한 후에, IC50값을 결정하였다. IC50값은 특이적 결합을 50% 까지 감소시키는데 필요한 경쟁적 리간드의 농도로서 정의된다. IC50값은 데이타의 로그-로짓트 플롯(log-logit plot)으로부터 그래프상에서 결정하였다. Ki값은 IC50값, 표지된 리간드의 농도 및 표지된 리간드의 Kd를 쳉-프루소프 식에 대입함으로써 결정하였다.
본 발명의 선택된 안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 AR 에 대한 표준대조화합물의 작용제, 길항제 및 결합활성 시험 결과 및 PR, ER, MR 및 GR 수용체에 대한 선택된 화합물의 교차반응성은 이하의 표 1-2 에 나타내었다. 효능은 상기 언급된 대조 작용제 및 길항제 화합물에 대비하여 각 화합물에 대해 관찰된 최대반응 백분율로서 나타내었다. 표 1-2 에는 또한 각 화합물에 대하여 그의 길항제 효능 또는 IC50(최대반응을 50% 까지 감소시키는데 필요한 농도(nM)), 그의 작용제 효능 또는 EC50(nM)이 보고되었다.
본 발명의 안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 대조 작용제 화합물인 디하이드로테스토스테론(DHT) 및 대조 길항제 화합물인 2-하이드록시플루타미드(Flut) 및 카소덱스(Cas)의 AR 에 대한 작용제, 부분작용제, 길항제 및 결합활성
화합물번호 AR 작용제CV-1 세포 AR 길항제CV-1 세포 AR 결합
효능(%) 역가(nM) 효능(%) 역가(nM) Ki(nM)
101 na na 80 362 169
102 na na 86 29 78
103 na na 85 209 11
104 na na 86 40 159
105 48 1560 31 4316 26
106 na na 83 60 nt
107 na na 79 47 110
109 na na 86 12 nt
111 20 3452 50 49 804
112 nt nt 49 20 nt
113 26 5122 48 1251 17
114 na na 90 203 na
115 na na 88 101 107
116 na na 20 1460 na
117 na na 81 394 na
118 na na 70 482 89
119 na na 35 3689 62
120 nt nt 61 25 nt
121 84 196 na na na
122 93 3 38 6500 23
123 103 33 na na 6600
124 58 220 24 5000 na
125 na na 73 1300 na
126 na na 44 5200 na
127 64 110 33 6 300
Flut na na 83 25 58
Cas na na 81 201 96
DHT 100 6 na na 5
na = 활성 없음 (즉, 효능이 <20 이고 역가는 >10,000 인 것)nt = 시험하지 않음
본 발명의 선택된 안드로겐 수용체 변조제 화합물 및 표 1 에 제시된 대조 작용제 및 길항제 화합물의 PR, AR, ER, GR 및 MR 에 대한 전반적인 작용제 및 길항제 효능
화합물 번호 PR 효능 AR 효능 ER 효능 GR 효능 MR 효능
작용제(nM) 길항제(nM) 작용제(nM) 길항제(nM) 작용제(nM) 길항제(nM) 길항제(nM) 길항제(nM)
101 na na na 362 na na na na
102 na 398 na 29 na na na na
103 na 5938 na 209 na na na 1586
104 na 800 na 40 nt nt nt nt
105 na 160 1560 4316 na 34 na 2256
Prog 4 na 1300 na na na na nt
RU486 na 0.1 na 12 na 1500 0.7 1100
DHT na 1800 6 na 1700 na na nt
Flut na 1900 na 26 na na na na
Estr nt nt na na 7 na na nt
ICI 164 na na na na na 160 na na
Spir nt 268 nt nt na na 2000 25
na = 활성 없음 (즉, 효능이 >20 이고 역가는 >10,000 인 것)nt = 시험하지 않음
상기 표들에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 109 및 112 는 매우 선택적인 AR 길항제인 반면에, 화합물 105, 111 및 113 은 혼합된 AR 작용제/길항제이다. 중요한 것은, 이들 AR 화합물이 다른 성 스테로이드 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 교차반응성이 없다는 점이다. 이와는 반대로, 공지의 PR 길항제인 RU486 은 GR 및 AR 둘다에 대해 강력한 교차반응성을 나타내는데, PR 및 GR 길항제 둘다로서 거의 동등한 역가 및 AR 길항제로서 강력한 활성을 나타낸다.
실시예 30
AR 변조제의 활성을 측정하기 위한 생체내 시험으로서 마우스 신장 오르니틴 데카복실라제(ODC) 활성
오르니틴 데카복실라제(ODC)는 폴리아민 합성을 위한 제일 속도제한효소이며, L-오르니틴이 CO2를 유리하면서 푸트레신으로 전환되는 것을 촉진한다. 이것은 모든 세포 및 조직내에 존재하는 구성효소이다. ODC 농도는 정지세포에서는 매우 낮으나, 성장반응의 부분으로서 호르몬, 약물 및 성장인자와 같은 영양성 자극(trophic stimuli)에 노출시키면 수시간 이내에 수배로 증가한다[참조, G. Scalabrino, et al., "Polyamines and Mammalian Hormones", Mol. Cell. Endocrinol. 77: 1-35, 1991].
마우스 신장내의 이 효소는 안드로겐에 의해 특이적으로 촉진되지만, 에스트로겐, 프로게스테론 또는 글루코코르티코이드에 의해서는 촉진되지 않는다[참조, O.A. Janne, et al. "Ornithine Decarboxylase mRNA in Mouse Kidney: A Low Abundancy Gene Product Regulated by Androgens with Rapid Kinetics", Ann New York Academy of Sciences 438: 72-84, 1984 및 J.F. Catterall, et al. "Regulation of Gene Expression by Androgens in Murine Kidney", Rec. Prog. Hor. Res. 42: 71-109, 1986]. ODC 활성 및 유전자 발현의 안드로겐 유도는 빠르게 일어나며, 테스토스테론을 1 회 투여한지 24 시간 이내에 최대로 자극되게 된다. 따라서, 이것은 생체내에서 본 발명의 화합물을 포함한 화합물들의 안드로겐 특이적 반응을 측정하기 위한 급성시험으로 사용되었다.
이 시험에서는, 거세된 수컷 ICR 마우스(~30g, 5-6주령)를 다음과 같이 4 그룹으로 나누어 1 또는 3 일 동안 처리하였다:
1) 대조 비히클
2) 테스토스테론 프로피오네이트(TP)(0.01-1.0㎎/마우스 또는 0.3-30㎎/㎏, 피하)
3) 길항제 활성을 입증하기 위하여 TP(3㎎/㎏, 피하) 및 대조화합물 또는 본 발명의 화합물(30-90㎎/㎏, 경구/피하), 또는
4) AR 작용제 활성을 입증하기 위하여 단독으로 사용되는 본 발명의 화합물(30-90㎎/㎏, 경구/피하).
동물을 최종 투여한지 24 시간 후에 희생시키고, 한짝의 신장을 수거하여 균질화시켰다. 균질물을 원심분리하여 상등액(사이토솔(cytosol))을 얻고, 이것을 [3H]오르니틴과 함께 1 시간 동안 배양하였다. 이 효소의 활성은 [3H]푸트레신 생성율의 적정분석에 의해 측정하였다. 결과는 시간당, 단백질 ㎎ 당, 형성된 [3H]푸트렌신의 펨토몰(femtomoles)로서 표시하였다[참조, R. Djurhuus "Ornithine Decarboxylase (EC4.1.1.17) Assay Based Upon the Retention of Putrescine by a Strong Cation-Exchange Paper", Anal. Biochem. 113: 352-355, 1981].
AR 작용제 모드(mode):
테스토스테론 프로피오네이트(TP)는 0.01 내지 1.0㎎/마우스의 용량 범위내에서 용량-의존적 방식으로 ODC 활성을 유도하였다. 사용된 최고용량(1㎎/마우스)에서도 유도된 ODC 활성은 포화되지 않았으며, 이것은 거세된 대조군에 비해 700-배 증가되었다. 테스토스테론은 또한 TP 와 비교하여 효능은 덜 하지만 ODC 활성에 대하여 유사한 자극효과를 나타내었다(참조, 표 3). 그러나, 에스트라디올(0.02㎎/마우스) 또는 프로게스테론(1㎎/마우스)은 이 효소에 대하여 어떠한 자극활성도 나타내지 않았다. ODC 활성에 있어서의 증가는 약간 덜 하기는 하지만 평행적인 정낭 중량에 있어서의 증가를 수반한다. 예를들어, TP(1.0㎎/마우스/일)는 ODC 활성에 있어서 700-배 증가를 야기시키는 반면에 정낭 중량은 4- 내지 5-배 증가시킨다.
마우스 신장 ODC 활성에 대한 공지의 스테로이드 호르몬의 안드로겐 효과(거세된 대조군에 대비한 배 증가)
용량 (㎎/마우스)
공지화합물 0.01 0.03 0.1 0.3 1.0
테스토스테론 프로피오네이트1 일 동안 피하3 일 동안 피하 1 10 9.7173 21.9414 26.4707
테스토스테론3 일 동안 피하 1.5 2.3 17 135
에스트라디올1 일 동안 피하 1.1
프로게스테론1 일 동안 피하 1.1
AR 길항제 모드:
테스토스테론 프로피오네이트(0.1㎎/마우스)를 효소활성을 유도하기 위해 사용하는 경우에, 대조 AR 길항제인 플루타미드, 카소덱스 및 사이프로테론 아세테이트는 이 유도를 억제하였다. 본 발명의 화합물은 표 4 에서 보는 바와 같이 이 시험모델에서 AR 길항제 활성을 나타내었다.
마우스 신장 ODC 활성에 대한 안티-안드로겐 효과
ODC 활성 억제율b(%)
화합물 용량a(㎎/마우스) 1 일피하 1 일경구 3 일경구
플루타미드 1 88.3 37.7 60.7
3 98.1 92.0
카소덱스 1 nt 97.0 98.9
사이프로테론 아세테이트 1 nt 91.1 81.7
101 1 nt 31.7 26.2
102 1 25.4 -5.2 nt
107 1 72 42 nt
120 1 52 46 nt
a: 거세된 마우스에 대한 모든 화합물의 투여는 AR 길항제를 시험하기 위하여 TP 주사(0.1㎎/마우스/일, 피하)와 함께 하였다.b: 테스토스테론 프로피오네이트(TP) 에 의해 유도된 ODC 활성의 억제율%. 여기 에서 TP 그룹은 완전한 유도와 0% 억제를 나타내는 반면에 기초값으로 제공된 거세된 그룹에서는 100% 억제를 나타내었다. 음(-)의 수는 제시된 화합물이 AR 길항제 효과는 갖지 않으며, 반면에 ODC 활성은 TP-처리된 그룹보다 일정 비율 더 높은 것을 의미한다.
약물학적 적용 및 그밖의 다른 적용
본 기술분야의 전문가에게 인식될 수 있는 것으로, 본 발명의 안드로겐 수용체 변조제 화합물은 AR 길항제 또는 작용제 활성을 필요로 하며 다른 스테로이드 수용체 관련 IRs 와의 교차반응성을 최소화시키는 것이 바람직한 약물학적 적용분야에서 쉽게 이용될 수 있다. 본 발명의 생체내 적용에는 포유동물, 특히 인간에게 기술된 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
하기 실시예는 구체적인 약제학적 조성물 제형을 제공하는 것이다.
실시예 31
경질 젤라틴 캅셀제는 다음의 성분들을 사용하여 제조하였다:
양 (㎎/캅셀)
화합물 101 140
건조된 전분 100
마그네슘스테아레이트 10
총 250㎎
상기의 성분들을 혼합하고 250㎎ 의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
정제는 다음의 성분들을 사용하여 제조하였다:
양 (㎎/정제)
화합물 101 140
미세결정성 셀룰로즈 200
훈증된 이산화실리콘 10
스테아르산 10
총 360㎎
성분들을 배합하고 각각 360㎎ 중량의 정제로 타정하였다.
각각 활성성분 60㎎을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조하였다:
양 (㎎/정제)
화합물 101 60
전분 45
미세결정성 셀룰로즈 35
폴리비닐피롤리돈(PVP)
(물중의 10% 용액으로) 4
나트륨카복시메틸전분(SCMS) 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1.0
총 150㎎
활성성분, 전분 및 셀룰로즈를 U.S. 45 호체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 생성된 분말을 PVP 의 용액과 혼합시킨 다음 U.S. 14 호체를 통과시켰다. 이렇게하여 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 U.S. 18 호체를 통과시켰다. 과립에 미리 U.S. 60호체를 통과시킨 SCMS, 마그네슘스테아레이트 및 탈크를 가하고, 혼합한 후 정제화기상에 타정하여 각가 150㎎ 중량의 정제를 수득하였다.
각각 활성성분 225㎎을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
화합물 101 225㎎
포화 지방산글리세라이드 2,000㎎
총 2,225㎎
활성성분을 U.S. 60호체를 통과시키고, 필요한 최소의 가열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산글리세라이드에 현탁시켰다. 그후, 혼합물을 표준 2g 용적의 좌제 주형에 붓고 냉각시켰다.
정맥내 투여제형은 다음과 같이 제조할 수 있다:
화합물 101 100㎎
등장성 식염수 1,000㎖
글리세롤 100㎖
화합물을 글리세롤에 용해시킨 다음, 용액을 등장성 식염수로 서서히 희석하였다. 상기 성분들의 용액을 환자에게 분당 1㎖ 의 속도로 정맥내 투여하였다.
환자의 상태에 따라 바람직한 구체예 및 가공조건의 설명이 제공되어 있지만, 본 발명의 범위가 이들로 또는 이들에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 분야의 전문가라면 본 발명의 범주 및 의의를 벗어나지 않고 본 발명을 다양하게 변형 및 대체시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 범주의 이해는 다음 청구범위를 참고로 하여 이루어진다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 의 화합물:
    상기식에서,
    R1은 수소, F, Cl, Br, I, NO2, OR20, NR21R22, SR20, C1-C4알킬 또는 퍼할로알킬이거나, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기에서 R21은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸, SO2R23또는 S(O)R23이고, R23은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸이며, R20은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸이고, R22는 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴 또는 아릴메틸, OR20또는 NHR21이며;
    R2는 수소, F, Br, Cl, C1-C4알킬 또는 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR20, CH2OR20또는 OR20이고, 여기에서 R20은 상기에서 정의한 바와 같으며;
    R3은 수소, C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22또는 SR20이고, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같으며;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R4및 R5가 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R6및 R7이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R8은 수소, C1-C12알킬 또는 퍼플루오로알킬, 하이드록시메틸, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐이며;
    R9내지 R18은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R9내지 R18중의 두개가 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R19는 F, NO2또는 SR20이며, 여기에서 R20은 상기에서 정의한 바와 같고;
    R24는 수소, C1-C4알킬, F, Cl, Br, I, NO2, OR20, NR21R22또는 SR20이며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R25는 수소, C1-C12알킬 또는 퍼플루오로알킬, 하이드록시메틸, 아릴, 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐이거나, R25와 R8이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R26은 수소, C1-C6알킬 또는 퍼플루오로알킬, NO2, OR20, C(O)R20, C(O)OR20, C(O)NR21R22, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 아릴메틸이며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R27및 R28은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22, C1-C4알킬 또는 퍼플루오로알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알릴, 아릴메틸, 알키닐 또는 알케닐, 또는 임의로 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 치환된 아릴이거나, R27및 R28이 함께는 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    m 은 0 또는 1 이며;
    n 은 0 또는 1 이고;
    o 는 0 또는 1 이며;
    Y 는 O 또는 S 이고;
    Z 는 O, S, NH, NR22또는 NCOR22이며, 여기에서 R22는 상기에서 정의한 바와 같고;
    R4내지 R8, R25및 R28중의 두개는 함께 수소, F, Cl, Br, OR20또는 NR21R22에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원환을 형성할 수 있으며, 여기에서 R20내지 R22는 상기에서 정의한 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, 안드로겐 수용체 변조제인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 안드로겐 수용체 길항제인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, 안드로겐 수용체 작용제인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, 안드로겐 수용체 부분작용제인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, (R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-7a-메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; (R/S)-3-플루오로-6,7,7a,11-테트라하이드로-1,7a-디메틸-4-트리플루오로메틸-2-피리도노[5,6-g]피롤리디노[1,2-a]퀴놀린; 11- (트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘; 8-메틸-11-(트리플루오로메틸)-9-피리도노[6,5-i]쥴로리딘; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,9-트리메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,9-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 6-디플루오로메틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2, 2,9-테트라메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,10-[1,3-디하이드로-3-옥소-(2,1-이속사졸릴)]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2-디하이드로-2,2, 4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3, 4-테트라하이드로-2,2,4,10-테트라메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,2,4,9,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,2,4,10-펜타메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2-디메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-1-하이드록시-2,2,9-트리메틸-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 2,2-디에틸-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-(트리플루오로아세틸)-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-1-아세틸-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-10-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 1,2,3,4-테트라하이드로-2,2-디메틸-7,10-디니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린; 및 (R/S)-4-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1-니트로-6-(트리플루오로메틸)-8-피리도노[5,6-g]퀴놀린으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
  7. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 경구, 국소, 정맥내, 좌제 또는 비경구투여를 위해 제형화된 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 화합물이 약 1㎍/체중 ㎏ 내지 약 500㎎/체중 ㎏ 의 단위용량으로 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 화합물이 약 10㎍/체중 ㎏ 내지 약 250㎎/체중 ㎏ 의 단위용량으로 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 화합물이 약 20㎍/체중 ㎏ 내지 약 100㎎/체중 ㎏ 의 단위용량으로 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 여드름, 남성형 대머리, 남성호르몬 대체요법, 수척병, 다모증, 조혈촉진, 성선기능저하증, 전립선비대, 전립선암 및 유암과 같은 호르몬-의존성 암을 치료하고/하거나 조절하는데 유효하며, 동화제로서 유효한 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항에 따르는 화합물을 생체내 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체 활성에 영향을 주는 방법.
  14. 제 7 항에 따르는 조성물을 생체내 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체 활성에 영향을 주는 방법.
  15. 제 1 항에 따르는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 과정을 변조시키는 방법.
  16. 제 7 항에 따르는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 과정을 변조시키는 방법.
  17. 제 1 항에 따르는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체에 의해 매개되는 과정을 변조시키는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 화합물이 여드름, 남성형 대머리, 남성호르몬 대체요법, 수척병, 다모증, 조혈촉진, 성선기능저하증, 전립선비대, 전립선암 및 유암과 같은 호르몬-의존성 암을 치료하고/하거나 조절하는데 유효하며, 동화제로서 유효한 방법.
  19. 제 1 항에 따르는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여 안드로겐 수용체 치료법이 필요한 환자를 치료하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물이 여드름, 남성형 대머리, 남성호르몬 대체요법, 수척병, 다모증, 조혈촉진, 성선기능저하증, 전립선비대, 전립선암 및 유암과 같은 호르몬-의존성 암을 치료하고/하거나 조절하는데 유효하며, 동화제로서 유효한 방법.
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