NO312162B1

NO312162B1 - Progesteronreseptor-modulatorforbindelser, farmasöytiske sammensetninger inneholdende disse og anvendelsen av forbindelsene

Info

Publication number: NO312162B1
Application number: NO20003534A
Authority: NO
Inventors: Todd Kevin Jones; James E Edwards; Christopher M Tegley; Sarah J West; Lin Zhi
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2002-04-02
Also published as: NO313049B1; NZ300739A; ATE252560T1; NO20003551L; DE69533180D1; EP1043326A1; HUT78117A; AU4597796A; NO20003552L; NO972591D0; EP1382597A2; JPH10510840A; EP1041071A1; EP1043315A1; DK0800519T3; ATE269336T1; PT800519E; JP2007217418A; DE69531998D1; ES2208699T3

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører progesteronreseptor-modulerende forbindelser, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse samt anvendelse av forbindelsene. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for bestemmelsen av tilstedeværelsen av steroidreseptorer, ligand-steroidreseptorkomplekser og en fremgangsmåte for rensing av steroidreseptorer .

Intracellulære reseptorer (IR) danner en klasse av struk-turelt-beslektede genetiske regulatorer som forskere har navngitt "ligand-avhengig transkripsjonsfaktorer". R.M. Evan, 240 Science, 889 (1988). Steroidreseptorer er kjent som en undermengde av IR, inkludert progesteronreseptor (PR), androgenreseptor (AR), østrogenreseptor (ER), glukokorticoid-reseptor (GR) og mineralkorticoidreseptor (MR). Regulering av et gen med slike faktorer krever både IR selv og en tilsvarende ligand som har evnen til selektivt å binde til IR på en måte som påvirker gentranskripsjon.

Ligander til IR kan innbefatte native molekyler av lav molekylvekt', slik som hormonene progesteron, østrogen og testosteron, så vel som syntetiske derivatforbindelser slik som medroksyprogesteronacetat, dietylstilbesterol og 19-nortestosteron. Disse ligander, når de er til stede i fluidet som omgir en celle, passerer gjennom ytre celle-membran ved passiv diffusjon og binder seg til spesifikke IR-proteiner for å skape et ligand/reseptorkompleks. Dette komplekset translokaliserer deretter til cellens kjerne, der det bindes til et spesifikt gen eller gener som er til stede i cellens DNA. Med en gang det er bundet til DNA, modulerer komplekset produksjon av proteinet som er kodet ved dette genet. Med hensyn på dette blir en forbindelse som binder en IR og etterligner effekten av den native liganden referert til som en "agonist", mens en forbindelse som hemmer effekten av den native liganden blir kalt en "antagonist".

Ligander til steroidreseptorer er kjent for å spille en viktig rolle ved helsen hos både kvinner og menn, f.eks. spiller den native kvinnelige liganden, progesteron, så vel som analoger slik som norgestrel (18-homonoretisteron) og noretisteron (17a-etinyl-19-nortestosteron) anvendt i fødselskontrollformuleringer, typisk i kombinasjon med det kvinnelige hormonet østrogen eller syntetiske østrogen-analoger, som effektive modulatorer av både PR og ER. På den annen side er antagonister til PR potensielt nyttige i behandling av kroniske forstyrrelser, slik som visse hormon-avhengige cancere i bryst, ovarier og uterus, og ved behandling av ikke-maligne tilstander slik som uterine fibroider og endometriose, en viktig årsak til infertilitet hos kvinner. AR-antagonister slik som cyproteronacetat og flutamid har på tilsvarende måte vist seg nyttig ved behandling av hyperplasi og cancer i prostata.

Effektiviteten til de kjente modulatorer av steroidreseptorer er ofte begrenset av deres uønskede bivirkningsprofil, særlig under langtidsadministrering. Effektiviteten til progesteron og østrogenagonister, slik som norgestrel og dietylstil-bestrol som kvinnelige fødselskontrollmidler må bli oppveiet mot den økede risiko for brystcancer og hjertesykdom hos kvinner som tar slike midler. Progesteronantagonisten, mifepriston (RU486), dersom den blir administrert for kroniske indikasjoner, slik som uterinfibroider, endo-metrioser og visse hormon-avhengige cancere, kan på tilsvarende måte føre til homeostatiske ubalanser hos en pasient på grunn av dens iboende kryss-reaktivitet som en GR-antagonist. Identifikasjon av forbindelser som har god spesifisitet for en eller flere steroidreseptorer, men som har redusert eller ingen kryss-reaktivitet for andre steroider eller intracellulære reseptorer, vil således ha en betydelig verdi ved behandling av mannlige og kvinnelige hormonresponsive sykdommer.

En gruppe av kinolinanaloger som har et tilgrensende polynukleinringsystem av inden- eller fluorenserier eller et tilgrensende polynuklein-heterocyklisk ringsystem med substituenter som har en ikke-ionisk karakter har blitt beskrevet som fotokonduktive reduksjonsmidler, stabilisa-torer, laserfarger og antioksydanter. Se f.eks. US patent nr. 3.798.031; 3.830.647; 3.832.171; 3.928.686; 3.979.394; 4.943.502 og 5.147.844 så vel som sovjetisk patent nr. 555.119; R.L. Atkins og D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins: Synthesis and Fluorescent Properties", 43, J. Org. Chem. , 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-amino-4-(trifluoromethyl)coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45, J. Org. Chem., 2283

(1980) og G.N. Gromova og K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st., 97 (Moskva, 1967). Ingen biologisk aktivitet av noen type har imidlertid blitt tilskrevet disse forbindelsene .

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser, og farmasøytiske sammensetninger, og beskriver metoder for modulering av prosesser formidlet av steroidreseptorer. Mer spesifikt angår oppfinnelsen ikke-steroide forbindelser og sammensetninger som er høyaffinitets, høyspesifisitets-agonister, partielle agonister og antagonister for PR-, AR-, ER—, GR— og MR-steroidreseptorer, så vel som forbindelser med kombinert aktivitet på en eller flere av disse reseptorene. Det blir også beskrevet fremgangsmåter for å lage slike forbindelser og farmasøytiske sammensetninger, så vel som kritiske mellomprodukter som blir anvendt i syntesen.

Disse og forskjellige andre fordeler og nye trekk som kjennetegner oppfinnelsen blir beskrevet i det følgende for bedre å forstå oppfinnelsen, fordeler og mål som blir oppnådd ved anvendelse, gjøres det referanse til tegningene og beskrivelsen, der det blir illustrert og beskrevet foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen.

Definisjoner og nomenklatur

Slik de blir anvendt her, er følgende begreper definert med følgende betydning, dersom annet ikke er eksplisitt angitt. I et forsøk på å være konsekvent ved navngivning av forbindelsene av tilsvarende struktur, men forskjellige substituenter, blir forbindelsene som her er beskrevet navngitt i henhold til følgende generelle retningslinjer. Nummererings-systemet for lokalisering av substituenter på slike forbindelser blir også beskrevet.

Begrepet alkyl, alkenyl, alkynyl og allyl innbefatter rett-kjedede, forgrenet-kjedede, cykliske og mettede og/eller umettede strukturer og kombinasjoner av disse.

Begrepet aryl refererer til en eventuelt substituert 6—leddet, aromatisk ring, inkludert polyaromatiske ringer.

Begrepet heteroaryl refererer til en eventuelt substituert 5— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon, oksygen, nitrogen og svovel, inkludert polycykliske ringer eller en 6— leddet heterocyklisk ring som inneholder en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av karbon og nitrogen, inkludert polycykliske ringer.

En kinolin er definert ved følgende struktur, og blir gjenkjent som en benzannulert pyridin.

Detaljert beskrivelse av utforelsesformer av oppfinnelsen Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er definert og har følgende formler:

der:

r<3> er hydrogen eller metyl;

RJ og R<6> er hver hydrogen,

R^ og R<10> er hver metyl,

R<11> til R<14> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, COR<2>, C1-C4-alkyl, CF3 eller OR<2> hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3;

X er CH2 eller 0,

R16 er hydrogen, C1-C4-alkyl, C2-C£,-alkenyl, C2-C£,-alkynyl, allenyl, fenylmetyl, fenyletynyl, fenyl eventuelt substituert med <C>1-C4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4-alkoksyl eller dimetylamino, pyridyl eventuelt med metyl, F, Cl, Br, CF3 eller C^-C4-alkoksy, furanyl eventuelt substituert med Cj-C4-alkyl eller C-j-C4-alkoksy, tienyl eventuelt substituert med C^—C4-alkyl eller C-j—C4-alkoksy, pyrrolyl eventuelt substituert med C]-C4-alkyl, 1-triazolyl, 2-benzofuranyl, eller 2-benzotienyl,

gl8 og r<19> er begge hydrogen eller begge metyl, og

de stiplede linjene i strukturene avbilder valgfrie dobbelt-bindinger.

Forbindelsene med formlene V og VI omfatter PR-modulatorer (dvs. både PR-agonister og —antagonister).

Foreliggende oppfinnelse skaffer også tilveie en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av en forbindelse med formel V eller VI sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av en steroid-reseptor-modulerende forbindelse med formlene V eller VI som omtalt ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en sammensetning som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament som er effektivt ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelettmuskelsystemene.

Endelig omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever stereoid reseptor-terapi.

En hvilken som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli syntetisert som farmasøytisk akseptable salter for Inkorporering i de forskjellige farmasøytiske sammensetningene. Slik det blir brukt her, innbefatter farmasøytiske akseptable salter, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, hydrofluor, svovel, sitron, malein, eddik, melke, nikotin, rav, oksal, fosfor, malon, salicyl, fenyleddik, stearin, pyridin, ammonium, piperazin, dietylamin, nikotin-amid, maur, urea, natrium, kalium, kalsium, magnesium, sink, litium, kanel, metylamino, metansulfon, pikrin, vin, trietylamin, dietylamin og tris(hydroksymetyl)aminometan-salter. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter er kjent innenfor fagområdet.

PR-agonisten, delvis agonist— og antagonistforbindelser fra oppfinnelsen er særlig nyttig i kvinnelig hormonerstatningsterapi og som modulatorer av fertilitet, f.eks. som kontra-septiver, kontragestationale midler eller abortfacienter), enten alene eller i forbindelse med ER-modulatorer. De PR-aktive forbindelsene er også nyttige i behandling av dysfunksjonen livmorblødning, dysmenorrhe, endometriose, leiomyoma (livmorfibroider), varmerier, humørforstyrrelser, meningioma så vel som forskjellige hormonavhengige cancere, inkludert, uten begrensning til, cancere i ovarier, bryst, endometrium og prostata.

Det er underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at selv om forbindelsene i foreliggende oppfinnelse typiske vil bli benyttet som selektive agonister, partielle agonister eller antagonister, kan det være situasjoner der en forbindelse med en blandet steroid-reseptorprofil er foretrukket. Anvendelse av en PR-agonist (dvs. progestin) i f.eks. kvinnelig konsepsjon fører ofte til uønskede effekter med øket vannretensjon og dannelse av akne.

Det vil videre være underforstått for personer med kunnskap innenfor fagområdet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert farmasøytiske sammensetninger og formuleringer som inneholder disse forbindelsene, kan bli anvendt på tallrike måter når det gjelder kombinasjonsteori for å behandle tilstander og sykdommer som beskrevet over. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således bli anvendt i kombinasjon med andre hormoner og andre terapier, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapeutiske midler slik som cytostatiske og cytotoksiske midler, immunologiske modifikatorer slik som interferoner, interleukiner, vekst-hormoner og andre cytokiner, hormonterapier, kirurgi og strålingsterapi.

Representative PR-modulatorforbindelser som velges fra gruppen bestående av: (R/S)-5-butyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 160); (R/S)-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 161); (R/S )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5-fenyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 162); ( R/S)-5-(4-klorfenyl )-l,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 163); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-1,2,3, 4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 164); (R/S)-5-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 165); (R/S)-5-(4-acetylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 166); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(4-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 167); (R/S)-l,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 168); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[4-(tr i fluormetyl )fenyl]-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 169); (R/S )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(tiofen-3-yl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 170); (-)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(4-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 171); (-)-5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 172); (R/S )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(3-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 173); (+)-(41,51)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 174); (-)-(41,51 )-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-

[3,4-f]kinolin (forbindelse 175); (R/S-41,51)-5-(4-klorf enyl )-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f]-kinolin (forbindelse 176); (R/S)-5-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 177); (R/S)-5- ( 3-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2, 2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 178); (R/S)-5-( 4-bromfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 179); (R/S )-5-(4-bromfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2 , 2-dimetyl -4-metyl iden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 180); (R/S)-5-(3-bromfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 181); (R/S)-5-( 3-bromf enyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 182); (R/S)-5-(3,4-diklorfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f ] - kinolin (forbindelse 183); (R/S)-5-(3-brom-2-pyridyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 184); (R/S)-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 185); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-metoksy-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 186); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propoksy-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 187); (R/S )-'5-allyl-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 188); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 189); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(2-pyridyl)-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 190); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 191); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,3,4 -tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 192); (R/S )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propyltio-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 193); (R/S)-l,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 194); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-(trifluormetyl )fenyl]-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 195); (R/S)-5-(3-fluor-4-metyl fenyl )-l ,2-dihydro-2,2,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 196); (R/S)-5-(4-brom-3-pyridyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 197); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(3-pyridyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolln (forbindelse 198); (R/S )-5-(4-klor-3-f luorfenyl )-l,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 199); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 200 ); (R/S)-1 , 2-dihydro-5-heksyl-2 , 2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4—f]kinolin (forbindelse 201); 1,2-dihydro-2,2, 4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 202); (R/S)-l,2-dihydro-5-(3-metylbutyl )-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 203); (R/S)-5-(4-klorbutyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 204); (R/S)-5-benzyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3 , 4-f]kinolin (forbindelse 205 ); (R/S )-5-(4-brombutyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 206); (R/S)-5-butyl-9-f luor-1 ,2-dihydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 210); (R/S)-5-butyl-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 211); (R/S )-5-( 3-klorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 212); (R/S)-5-(4-klor-3-metyl fenyl )-9-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 213); (R/S)-5-(4-klorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 214); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 215); (R/S)-8-fluor-l,2-dihydro-5-metoksyl-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 216); (R/S)-5-(4-klorf enyl )-8-f luor-1, 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f]-kinolin (forbindelse 217); (R/S)-9-klor-5-(4-klorfenyl )-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 218); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 318); (R/S)-9-klor-1 , 2-dihydro-5-metoksy-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f ] - kinolin (forbindelse 319); 9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 320); (R/S)-9-klor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propyloksy-5H-kromen[3,4-f] - kinolin (forbindelse 321); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 322); (R/S)-9-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-tiopropoksy-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 323); (R/S )-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propoksy-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 324); (R/S)-5-butyl-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 325); (R/S)-5-butyl-1 , 2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 326); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 327); 9-fluor-1 ,2-dihydro-2,2,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 328); (R/S)-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 329); (R/S)-1 , 2-dihydro-2 ,2,4, 9-tetrametyl-5H-kromen[3 ,4-f ] kinol in (forbindelse 330); (R/S)-7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 331); (R/S )-9-klor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 332); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 333); (R/S )-9-klor-5-( 3-klorfenyl )-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 334); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4 -trimetyl-5-(3-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f ] - kinolin (forbindelse 335); (R/S)-9-klor-5-(4-klor-3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 336); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 337); (R/S)-9-klor-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 338); (R/S )-9-klor-l,2-dihydro-5-(4-metyoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 339); (R/S)-9-klor-5-(3-f luor-4-metoksyfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 340); (R/S)-9-klor-5-(4-fluorfenyl )-l , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 341); (R/S)-9-klor-5-(3-klor-4-metoksy-5-metyl f enyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen [3 ,4-f]-kinolin (forbindelse 342 ); (R/S )-9-klor-5-(4-fluor-3-metyl fenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 343); (R/S)-9-klor-5-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 344); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3,4-metylendioksy)fenyl]-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 345); (R/S)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 346); (R/S)-5-( 4-brom-3-pyr i dy 1 )-l , 2 , 3 , 4- tet rahydro-2 ,2-dimetyl-4 -metyl - iden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 347); (R/S)-5-(3,5-difluorfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4 - tr imetyl-5H-kromen[3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 348); (R/S)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 349 ); (R/S)-5-(3-brom-5-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 350); (R/S)-5 - ( 3-brom-5 -f luorf enyl )-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 351); (R/S)-5-(3-brom-5-fluorfenyl )-l ,2,3 , 4-tetrahydro-2 , 2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 352); (R/S)-5-[4-fluor-3-( tr i fluormetyl )fenyl]-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 353); (R/S )-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimety1-5-(3-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 354); (R/S)-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5-(3-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 355); (R/S)-9-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 356 ); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-trilfuor-metyl)fenyl]-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 357); (R/S)-9-fluor-5-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 358); (R/S)-5-( 4-klorf enyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-5H-kromen-[3,4-f]-4-kinolin (forbindelse 378); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3,3-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f ]-4-kinolinon (forbindelse 379); (R/S)-5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]-4-kinolin (forbindelse 380 ); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 456); (±)-5-(3-klorfenyl)-9-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 509); (± )-5-(4-klor-3-metylfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 510); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 511); (± )-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 512); (± )-5-(4-klorfenyl)-7-f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl -5H-kromen [3,4-f] kinolin (forbindelse 513); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 514 ); (- )-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 515); (+)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 516); (± )-5-(4-klor-3-metylfenyl )-7-f luor-1, 2-dihydro-2 ,2 , 4 ,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 517); (± )-5-(3-klorfenyl )-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 518); (±)-5-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 519);

( ±)-5-fenyl-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 520); (±)-5-fenyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 521); (±)-5-(3-fluorfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2 ,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 522);

(± )-5-(3-metylfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 523); (± )-5-(3-metylfenyl )-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 524 ); (± )-5-(6(1,3-benzodioksol))-7,9-di f luor-1 ,2-dihydro-2 , 2 , 4 -1 r imetyl -5H-kromen[3 ,4-f ] kinol in (forbindelse 525 ); (± )-5-(6(l,3-benzodioksol )-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 527); (±)-5-(4-bromfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 528); (±)-5-(4-klor-3-metylf enyl )-7 , 9-di f luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 529); (-)-5-(4-klor-3-metylf enyl )-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 530); (+)-5-(4-klor-3-me tyl f enyl )-7 , 9-di f luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 531); (±)-5-(3-fluorfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 532); (± )-5-(3-klorfenyl)-7,9-difluor-

1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 533); (±)-5-(3-bromfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 534); (±)-7-f luor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 535); (±)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 536); (± )-5-( 3-bromf enyl )-7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl - 5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 537); (±)-5-(3-metoksyf enyl )-7-fluor-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen [3 ,4-f] - kinolin (forbindelse 538); (±)-5-(2-metylpropyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 539 ); (± )-5-(3-trifluormetylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 540); (±)-5-benzyl-7-f luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen [3 ,4-f] - kinolin (forbindelse 541); (± )-5-(4-klorfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 542); (± )-5-(3-fluor-4-metoksyferiyl )-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 543); (±)-5-(3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 544 ); (± )-5-(2-(6-brompyri-dyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 545); (±)-5-(2-metylfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolln (forbindelse 546 ); (± )-5-etyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 547); (± )-5-vinyl-7,9-difluor-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl -5H-kromen[3 ,4-f ] kinolin (forbindelse 548); (±)-5-etynyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 549); (± )-5-butyl-7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 550); (± )-5-(2-tiofen )-7,9-di f luor-1,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 551); (±)-5-(2-furan)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 552); (±)-5-allyl-7,9-difluor-l , 2 -dihydro-2 ,2 , 4-tr ime tyl- 5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 553); (± )-5-(3-trifluorfen-yl )-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 544 ); (± )-5-isopropenyl-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 555 ); (± )-5-(5-(2-metylfuran)))-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 556); (± )-5-( 2-benzofuran)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 557); (±)-5-(2-(5-metyltiof enyl ) )-7 ,9-difluor-l, 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 558); (±)-5-(4-dimetyl-aminofenyl )-7,9-difluor-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 559); (± )-5-(2-(5-metoksy-furan))-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 560); (±)-5-allen-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 561); (± )-5-(l-triazol)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 562); (± )-5-(2-propynyl)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 563); (±)-5-(2-(4,5-dimetylfuran ))-7,9-difluor-l,2-dihydro-2 , 2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 564 ); (± )-5-(l-(2-metylpro-penyl))-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 565); (±)-5-(2-(benzotiofen)-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trImetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 566); (±)-5-fenyletynyl-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 567 ); (± )-5-(2-(l-metylpyrrol )-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 568).

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, som omfatter klasser av kinolinforbindelser og deres derivater, kan bli oppnådd ved rutinekjemisk syntese av personer med kunnskap innenfor fagområdet, f.eks. ved modifikasjon av kinolinforbindelser beskrevet eller en total syntesemåte.

Sekvensene av trinn for flere generelle skjemaer for å syntetisere forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er vist under. I hvert av skjemaene tilsvarer R-gruppene (f.eks. R<*>, R<2>, etc.) spesifikke substitusjonsmønstere som er angitt i eksemplene. Det vil imidlertid bli forstått av en person med kunnskap innenfor fagområdet at andre funksjonaliteter som her er beskrevet i de angitte posisjonene av forbindelser med formlene I til XVIII også omfatter potensielle substituenter for de analoge posisjonene på strukturene i skjemaene.

Prosessen i skjema I begynner med nitrering av en aren (struktur 1) med f.eks. salpetersyre i kombinasjon med svovelsyre. Nitroforbindelsen (struktur 2) ble deretter redusert til tilsvarende anilin (struktur 3) med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon. Anilin blir omdannet til en 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 4) ved behandling med aceton og en katalysator i en prosess som er kjent som Skraup-reaksjonen. Se R.H.F. Manske og M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines", Organic Reactions, 1953, 7, 59. Katalysatoren kan være en syre, slik som p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovelsyre eller trifluoreddiksyre, eller fortrinnsvis kan katalysatoren være jod. Dihydrokinolin kan bli redusert med f.eks. hydrogen katalysert med en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon, for å gi en 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 5). Bemerk at mange nitroforbindelser (struktur 2) og aniliner (struktur 3) er kommersielt tilgjengelig, og syntese av forbindelsen med struktur 4 vil således starte med kommersielt tilgjengelig materiale. Prosessen i skjema VII involverer preparering av en fluoren fra acykliske forløpere. Prosessen i skjema VII begynner med kobber-formidlet kobling av metyl-2-brom-5-fluorbenzoat (forbindelse 21) med 2-fluorjodbenzen (forbindelse 22) med f.eks. kobberpulver ved forhøyede temperaturer, en prosess som er kjent som Ullman-koblingsreaksjonen. Se M. Sainsbury, "Modern Methods of Aryl-Aryl Bond Formation", Tetrahedron, 1980, 36, 3327. Hydrolyse av metylesteren med base, f.eks. kaliumhydroksyd, gir tilsvarende 2-bifenylkarboksylsyre (forbindelse 23). Intramolekylaer Friedel-Craft-acylering av tilsvarende blandet anhydrid, fremstilt ved behandling av forbindelse 23 med f.eks. tionylklorid, fulgt av en sterk syre slik som trifluormetansulfonsyre (se B. Hultin og M. Koreeda, "A Convenient, Mild Method for the Cyclization of 3-and 4-arylalkanoic Acids via Their Trifluoromethansulfonic Anhydride Derivatives", J. Org. Chem., 1984, 49, 207, gir 2,5-difluorfluorenon (forbindelse 24). Nitrering av forbindelse 24 med f.eks. konsentrert salpetersyre gir 4,7-difluor-2-nitrofluorenon (forbindelse 25). Reduksjon av forbindelse 25 med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon, gir tilsvarende anilin (forbindelse 26). Omdanning til dihydrokinolin med aceton og en katalysator slik som jod, etterfulgt av reduksjon av ketonet med et reduksjonsmiddel slik som diisobutylaluminiumhydrid, gir forbindelse 132.

Alternativt kan ketonfunksjonaliteten i forbindelse 26 bli omfattende redusert til metylenforbindelsen (forbindelse 27), med f.eks. jodsyre, rød fosfor og eddiksyre. Se M.J. Namkung, T.L. Fletcher og W.H. Wetzel, "Derivatives of Fluorenon. XX. Fluorofluorenes. C. New Difluoro-2-acetamidofluorenes for the Study of Carginogenic Mechanisms", J. Med. Chem., 1965, 8, 551.

Prosessen i skjema VIII involverer alkylering av N(5) for en indol[2,3—f]kinolin (struktur 28) ved deprotonering med en sterk base, f.eks. natriumhydrid, etterfulgt av alkylering med et alkyleringsmiddel slik som jodmetan.

Prosessen i skjema IX begynner med nitrering av 2-bifenylkarboksylsyren med f.eks. konsentrert salpetersyre, for å gi en blanding av nitroforbindelser, inkludert 4 ,2'-dinitro-2-bifenylkarboksylsyre. Råmaterialet ble oppvarmet til 150-170"C i et høyt-kokende oppløsningsmiddel slik som dimetyl-acetamid for å gjennomføre cyklisering av 4,2'-dinitro-2-bifenylkarboksylsyre til tilsvarende benzocoumarin. Se G.I. Migachev, "Investigations in the Series of Orto-Substituted Bi-phenyls. I. Nitration of 2-bIphenylcarboxylic Acid and the Chemical Properties of Its Nitro Derivatives", Zh. Organich. Khim., 1979, 15, 567. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator, gir forbindelse 31. Behandling av forbindelse 31 med aceton i nærvær av en katalysator f.eks. jod gir forbindelse 159. Tilsetning av en organometallisk reagens slik som et organolitium— eller organomagnesiumreagens til forbindelse 159, gir et mellomprodukt som kan bli redusert ved trialkylsilan, slik som trietylsilan, i nærvær av en sterk protisk syre slik som trifluoreddiksyre eller en Lewis-syre, slik som bortrifluorid. En eller begge av de to regioisomeriske produktene, strukturene 32 og 33 ble således oppnådd.

Prosessen i skjema X involverer reduksjon av en dihydrokinolin (struktur 32) til en blanding av to diastereomere 1,2,3,4-tetrahydrokinoliner (strukturer 34 og 35) med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator slik som palladium-på-karbon.

Prosessen i skjema XI involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med en alkyllitium, f.eks. n-butyllitium, og får anledning til å reagere med et trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med syre, f.eks. fortynnet saltsyre, gir tilsvarende borsyre (struktur 37). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (forbindelse 38) med en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium og en vandig base slik som vandig kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 39). Hydrolyse av esteren med base, f.eks. kaliumhydroksyd, blir fulgt av omdanning av syren til syreklorid med f.eks. tionylklorid. Intramolekylaer acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over en metallkatalysator, gir det ønskede anilin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir dihydrokinolin (struktur 41). Tilsetning av en organometallisk reagens, f.eks. en organolitium eller organomagnesiumreagens til en forbindelse av struktur 41, etterfulgt av behandling av mellomproduktet med en sterk, protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan, f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 42.

Prosessen i skjema XII er en alternativ syntese av forbindelser med struktur 40. Direktekobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med 2-brom-5-nitrobenzosyre (forbindelse 43) gir bifenylkarboksylsyren (struktur 44). Behandling av en forbindelse med struktur 44 med f.eks. tionylklorid, etterfulgt av tilsetning av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumtriklorid, og reduksjon med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir forbindelser av struktur 40. Forbindelser med struktur 40 kan bli omdannet til forbindelser med struktur 42 som beskrevet i skjema XI.

Prosessen i skjema XIV involverer reduksjon av en forbindelse med struktur 41 med et metallhydrid, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, for å gi en forbindelse med struktur 46. Behandling av en forbindelse med struktur 46 med en alkohol slik som metanol eller en tiol slik som propantiol i nærvær av en syre slik som para-toluensulfonsyre, gir en forbindelse med struktur 47 (X=0 eller S). Behandling av en ketal med struktur 47 (X=0) med en allylsilan og en Lewis-syre slik som trimetylsilyltrifluormetansulfonat gir en forbindelse med struktur 48.

Prosessen i skjema XXIV involverer preparering av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 89) blir litiert f.eks. med n-butyllitium og får anledning til å reagere med en trialkylborat slik som trimetylborat. Hydrolyse av mellomproduktet med f.eks. fortynnet saltsyre gir tilsvarende borsyre (struktur 90). Palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 90) med en metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (struktur

91) med f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium og kaliumkarbonat, gir bifenylkarboksylat (struktur 92). Hydrolyse av esteren med f.eks. kaliumhydroksyd, blir etterfulgt av omdanning av syren til syrekloridet med f.eks. tionylklorid. Intramolekylære Friedel-Crafts acylering blir deretter gjennomført med en Lewis-syre slik som aluminiumtriklorid. Reduksjon av nitrogruppen med f.eks. hydrogen over palladium-på-karbon, gir den ønskede anilin (struktur 87). Behandling av forbindelser av struktur 87 med aceton og jod gir dihydrokinolin (struktur 88). Reduksjon av en forbindelse med struktur 88 med f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, fulgt av behandling av mellomproduktet med f.eks. bortrifluorid og trietylsilan, gir en forbindelse med struktur 93.

Prosessen i skjema XXV involverer reduksjon av en forbindelse med struktur 88 med et reduksjonsmiddel, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, til en forbindelse med struktur 94. Omdanning av benzylalkohol til en avspaltbar gruppe ved behandling med f.eks. tionylklorid, i nærvær av en base slik som trietylamin, gjennomfører ringlukking til forbindelsen med struktur 93.

Skjema XXVII

Prosessen i skjema XXVII begynner med beskyttelse av nitrogenatomet av en forbindelse med struktur 33 ved behandling med en base, f.eks. n-butyllitium, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsmiddel slik som di-tert-butyl-dikarbonat. Ozonolyse av olefinet gir en forbindelse med struktur 96. Etter fjerning av beskyttelsesgruppen med f.eks. trifluoreddiksyre, får man en forbindelse med struktur 97. Prosessen i skjema XXVIII begynner med deprotonering av en forbindelse med struktur 96 med f.eks. natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid, etterfulgt av tilsetning av et alkyleringsmiddel slik som jodmetan, for å gi et mono-alkylert produkt, eller en blanding av mono- og dialkylerte produkter. Etter fjerning av beskyttelsesgruppen med f.eks. trifluoreddiksyre, får man enten en eller begge forbindelsene av strukturene 98 og 99.

Det er underforstått at visse modifikasjoner kan bli gjort av de ovenfor beskrevne metodene, mens man fremdeles kan være innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse.

Hver av de mulige prosessene er illustrert i ett eller flere av skjemaene som er vist over, og blir beskrevet særlig i det etterfølgende.

Prosess 3 er vist i skjema XI og involverer fremstilling av benzocoumariner fra acykliske forløpere. En orto-bromanisol (struktur 36) blir således litiert med et alkyllitium (f.eks. n-butyllitium, t-butyllitium) ved -100°C til 80°C i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter toluen, eter, THF), og får anledning til å reagere med et trialkylborat (f.eks. trimetylborat, triisopropylborat) ved -100°C til 100°C. Hydrolyse av mellomproduktet med syren (f.eks. fortynnet saltsyre eller svovelsyre) ved -40°C til 100°C, gir tilsvarende 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37). Alternativt kan organolitium- eller organomagnesium-mellomproduktet bli behandlet med et trialkyltinnhalogenid (f.eks. trimetyltinnklorid, tributyltinnklorid, etc.) ved -100°C til 200°C for å gi en trialkyltinnarylforbindelse, en forbindelse som er nyttig i koblingsprosesser. Det viktige trinn i prosess 3 begynner med palladium-katalysert kobling av en 2-metoksyfenylborsyre (struktur 37) med et 2-halo-5-nitrobenzo-syrederivat (typiske derivater syren; en hvilken som helst av et antall estere som inkluderer metyl, etyl, allyl, t-butyl, fenyl; eller en hvilken som helst av et antall amider, inkludert dimetyl, metyl, diallyl, allyl, dibenzyl) med en palladiumkatalysator (f.eks. tetrakis(trifenylfosfin )-palladium, allylpalladiumkloriddimer, bis(trifenylfosfin)-palladlumklorid], og vandig base (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat) ved -40°C til 200°C for å gi biarylkarboksy-lat (struktur 39). Produktet oppnådd fra anvendelse av syren som en koblingspartner kan bli anvendt direkte; alternativt blir avbeskyttelse ved hydrolyse av ester eller amid gjennomført med vandig base (f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd) eller vandig syre (f.eks. trifluoreddiksyre, saltsyre, svovelsyre) ved —60°C til 300°C. Syren blir omdannet til syreklorid med f.eks. tionylklorid i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylenklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) ved -80°C til 300°C. Intramolekylær cyklisering (acylering) blir deretter gjennomført ved behandling av en oppløsning av syrekloridet i et inert oppløsningsmiddel (typiske oppløsningsmidler innbefatter metylendiklorid, toluen eller 1,2-dikloretan) med en Lewis-syre (f.eks. aluminiumtriklorid, bortrifluorid) ved —80°C til 300°C for å gi nitrobenzocoumarin. Reduksjon av nitrogruppen i nitrobenzocoumarin med f.eks. 1-200 atmosfærer hydrogen over en metallkatalysator (f.eks. Pd/C, PtOg) gir den ønskede aminobenzocoumarin (struktur 40). Behandling av forbindelser med struktur 40 med aceton og en katalysator slik som jod gir coumarin[3,4—f]kinolin (struktur 41), som beskrevet over i prosess 1. Tilsetning av et organometallisk reagens, f.eks. et organolitium- eller organomagnesiumreagens, til en oppløsning av en forbindelse med struktur 41 i et inert oppløsningsmiddel ved -100°C til 100°C gir et addukt. Dette adduktet kan bli redusert ved behandling av en oppløsning av adduktet i et inert oppløsningsmiddel (slik som diklormetan eller toluen) med en sterk protisk eller Lewis-syre og en trialkylsilan (f.eks. bortrifluorid eller trifluoreddiksyre og trietylsilan eller metyldifenylsilan) ved -80°C til 200"C, for å gi en 5H-kromen[3,4-f ]kinolin (forbindelse med struktur 42).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter også racemater, stereoisomerer og blandinger av disse forbindelsene, inkludert isotopisk-merkede og radio-merkede forbindelser. Slike isomerer kan bli isolert ved standard oppløsningsteknikker inkludert fraksjonen krystallisasjon og kiral kolonnekromatografi.

Som angitt over kan en hvilken som helst av steroidmodulator-forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bli kombinert i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer for å skaffe tilveie farmasøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av biologiske tilstander eller forstyrrelser som forekommer i pattedyr, og fortrinnsvis hos menneskelige pasienter. Den spesielle bæreren som benyttes i disse farmasøytiske sammensetningene kan ha tallrike former avhengig av den administreringstype som er ønskelig, f.eks. intravenøs, oral, topisk, suppositorisk eller parenteral.

Ved fremstilling av sammensetningene i orale, flytende doseringformer (f.eks. suspensjoner, eliksirer og oppløs-ninger), kan typiske farmasøytiske medier slik som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preservativer, fargestoffer og lignende bli benyttet. Når man fremstiller orale, faste doseringsformer (f.eks. pulvere, tabletter og kapsler) kan bærere slik som stivelser, sukkere, fortynnings-midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende bli benyttet. På grunn av deres enkelhet ved administrering, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsformene for de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse.

For parenteral administrering vil bæreren typisk omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser som hjelper til i oppløselighet eller tjener som preservativer, også kan bli inkludert. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, og i dette tilfellet vil passende flytende bærere, suspen-deringsmidler og lignende bli benyttet.

For topisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli formulert ved å anvende blandinger, fuktegjøringsbaser, slik som salver eller krem. Eksempler på egnede salvebaser er petrolatum, petrolatum pluss flyktige silikoner, lanolin og vann-i-olje-emulsjoner slik som Eucerin™ (Beiersdorf). Eksempler på egnede krembaser er Nivea™ krem (Beiersdorf), koldkrem (TJSP), Purpose Cream™

(Johnson & Johnson), hydrofil salve (USP) og Lubriderm™

(Warner-Lambert).

De farmasøytiske sammensetningene og forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil generelt bli administrert i form av en doseringsenhet (f.eks. tablett, kapsel, etc.) ved fra ca. 1 jig/kg kroppsvekt til ca. 500 mg/kg kroppsvekt, mer å foretrekke fra ca. 10 jjg/kg til ca. 250 mg/kg, og mest å foretrekke fra ca. 20 pg/kg til ca. 100 mg/kg. Slik erkjent innenfor fagområdet, vil den spesielle mengden av farmasøy-tisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse administrert til en pasient avhenge av et antall faktorer, inkludert, den ønskede biologiske aktivitet, tilstanden hos pasienten og toleransen for medikamentet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også utnyttes som radio- eller isotopisk-merkede ligander for anvendelse i analyser for å bestemme tilstedeværelse av PR, i en cellebak-grunn eller ekstrakt. De er særlig nyttige på grunn av deres evne til selektivt å aktivere progesteron og androgen-reseptorer, og kan derfor bli anvendt til å bestemme tilstedeværelse av slike reseptorer i nærvær av andre steroidreseptorer eller beslektede intracellulære reseptorer.

På grunn av den selektive spesifisiteten til forbindelsene i oppfinnelsen for steroidreseptorer, kan disse forbindelsene bli anvendt til å rense prøver av steroidreseptorer in vitro. Slik rensing kan bli gjennomført ved å blande prøvene inneholdende steroidreseptorer med en eller flere av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse slik at forbindelsene binder seg til reseptorene som blir valgt, og deretter å separere ut den bundede ligand/reseptorkombinasjon ved separasjonsteknikker som er kjent innenfor fagområdet. Disse teknikkene innbefatter kolonneseparasjon, filtrering, sentrifugering, merking og fysisk separasjon, og antistoff-kompleksering blant andre.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fordelaktig bli anvendt i behandling av sykdommer og tilstander som her er beskrevet. Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse vil med hensyn på dette vise seg særlig nyttige som modulatorer av human fertilitet, og i behandling av kvinnelige og mannlige kjønnssteroidavhengige sykdommer og tilstander slik som hormonerstatningsterapi, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyomer, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi og forskjellige hormon-avhengige cancere, slik som cancere i bryst, ovarier, endometrium og prostata.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidiske og ikke-steroidiske forbindelser.

Forbindelsene og de farmasøytiske sammensetningene i foreliggende oppfinnelse innehar et antall fordeler i forhold til tidligere identifiserte steroidmodulatorforbindelser. Forbindelsene er f.eks. ekstremt potente aktivatorer av PR og AR, og utviser fortrinnsvis 50$ maksimal aktivering av PR og/eller AR ved en konsentrasjon som er lavere enn 100 nM, mer å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 50 nM, mest å foretrekke ved en konsentrasjon som er lavere enn 20 nM, og mest å foretrekke ved en konsentrasjon på 10 nM eller lavere. De selektive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse utviser generelt ingen uønsket kryss-reaktivitet med andre steroidreseptorer, slik man kan se med forbindelsen mifepriston (RU486; Roussel Uclaf), en kjent PR-antagonist som utviser en uønsket kryss-reaktivitet på GR og Ar, og dermed begrenser dens bruk i langtids, kronisk administrering. I tillegg er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som små organiske molekyler enklere å syntetisere, skaffer tilveie større stabilitet og kan bli administrert enklere i orale doseringsformer enn andre kjente steroidiske forbindelser.

Oppfinnelsen vil bli videre illustrert med referanse til følgende ikke-begrensende eksempler.

EKSEMPEL 1

1. 2- dihvdro- 2, 2. 4- trimetvl- 5- coumarinr3, 4- flkinolin ( forbindelse 159. sk. iema IX)

Mellomproduktet 2-nitro-3,4-benzocoumarin ble fremstilt ved en modifisert 1itteraturprosedyre. Se J. Org. Chem., U.S.S.R., 15(3), 503 (1979) og beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse. Til en flaske fylt med 2-bifenylkarboksylsyre (5 g, 25 mmol) ble det tilsatt 7 ml 70$ salpetersyre og den resulterende gule slurryen ble omrørt ved rt i 30 minutter. Til denne slurryen ble 20 ml dampende salpetersyre innført dråpevis, og dette gir opphav til en klar, gul oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 15 timer og ble deretter tømt i isvann (100 ml). Den rå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og saltvann (2 x 20 ml). Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et rått, gult faststoff, som var en 2:1-blanding av to regioisomerer. Blandingen av dinitrobifenyl-karboksylsyrer ble oppløst i 80 ml DMA og oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 12 timer. Reaksjonen ble avkjølt til rt og fortynnet med 20 ml vann. Det ønskede produktet utfeltes fra oppløsningen ved henstand ved rt over natten. Filtrering av blandingen ga 2,9 g 8505é) 2-nitro-3,4-benzocoumarin, som ble anvendt direkte i neste reaksjon uten ytterligere rensing. 2-nitro-3,4-benzocoumarin (2,9 g, 12 mmol) ble oppløst i 600 ml etylacetat og behandlet med 10% Pd/C (1,0 g, 0,94 mmol) og omrørt under en hydrogenballong i 24 timer. Filtrering av katalysator og fjerning av oppløs-ningsmiddel ga 2,2 g (86$) 2-amino-3,4-benzocoumarin som et gulaktig faststoff. Et Ace-Thred-trykkrør fylt med 2-amino-3,4-benzocoumarin (2,2 g, 10,4 mmol), jod (0,8 g, 3,1 mmol) og aceton (150 ml) ble forseglet. Røret ble oppvarmet i et oljebad ved 80-120"C i 24 timer og deretter avkjølt til rt. Den mørke reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den rå resten ble renset ved silikagelkromatografi (heksan/EtOAc, 4/1) og ga 1,5 g 850%) av forbindelse 159 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 159:

smp. 190-191'C;

IR (KBr): 3352, 2866, 2824, 1612, 1626, 1459, 1356, 1251,

1205;

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,90 (d, J=7,8, 1H), 7,78 (d, J=8,4, 1H), 7,38-7,22 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,4, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,1 (br s, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 1,33 (s, 6H);

<13>C NMR (100 MHz, CDC13): 160,3, 150,5, 145,7, 132,4, 131,6,

128,4, 124,2, 122,0, 121,4, 121,2, 119,3, 118,4,

117,2, 50,8, 29,9, 28,6;

Analytisk beregnet for C-L<g>E^NC^:

C 78,33 H 5,88 N 4,81

funnet: C 78,19 H 6,12 N 4,52

EKSEMPEL 2

( R/ S )- 5- bu tv 1- 1 . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4 - 1 r imetyl- 5H- kromen T3 . 4- f " 1 - kinolin ( forbindelse 160. struktur 32 i skjema IX. der R=n- butyl)

Generell metode 5: Fremstilling av forbindelser med strukturer 32 og 33 fra forbindelse 159

Denne omdanningen involverte en to-trinnssekvens: tilsetning av en nukleofil (enten et kommersielt reagens eller fremstilt in situ fra en metall-halogen-utbyttingsreaksjon), etterfulgt av reduksjon av resulterende cykliske hemiacetal. Til en oppløsning av en arylbromidforbindelse i THF (0,1-0,3M) ved

—78° C ble det langsomt tilsatt 1,1 ekv. n-BuLi (som en heksanoppløsning) og den resulterende reaksjonsblanding fikk anledning til å omrøres ved —78°C inntil anionet var dannet. En gul oppløsning (0,2-0,5M) av forbindelse 159 i THF ble kannulert i ovenfor nevnte oppløsning og den resulterende mørkerøde blandingen fikk langsomt anledning til å oppvarmes. Med en gang den røde fargen bleknet (rundt —30°C), ble reaksjonen bråstoppet med vann for å gi en lys, gul oppløs-ning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk og rensing av den rå resten på en silikagelkolonne ved å anvende en l:3-blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel ga hemiacetal-mellomproduktene som en gul olje. Til en oppløsning av et hemiacetal-mellomprodukt i diklormetan (0,1M) ved —78°C ble det tilsatt 5-10 ekv. trifluoreddiksyre og trietylsilan (eller alternativt 2-3 ekv. bortrifluorideterat og 5-6 ekv. trietylsilan) og den resulterende slurry fikk anledning til å

oppvarmes til rt, hvilket gir opphav til en mørkgrønn oppløsning. Blandingen fikk anledning til å omrøres ved rt eller tilbakestrømming i noen tilfeller, inntil reaksjonen gikk til fullføring. Reaksjonen ble deretter bråstoppet med 5% NaOH (vandig) og ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og konsentrert. Den rå blandingen ble renset på en silikagelkolonne ved å anvende en l:5-blanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, og ga det ønskede produktet i moderat utbytte. En andre silikagelkromatografi var nødvendig i flere tilfeller for å fjerne silanoksyd og/eller separere isomerene av strukturer 32 og 33 ved å anvende en l:2-blanding av diklormetan og heksan som elueringsmidler.

( R/ S )- 5- butvl- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr lmetvl- 5H- kromenr3 . 4- fl - kinolin ( forbindelse 160. struktur 32 i sk. iema IX, der R=n- butvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 fra n-BuLi (1.6M, 0,2 ml) og forbindelse 159 (50 mg, 0,17 mmol) for å gi 40 mg (71%) av forbindelse 160 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 160:

IR (ren): 3388, 2980, 1593, 1468 og 1435 cm-<1>;

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,62 (d, J=7,8, 1H), 7,44 (d,

J=8,3, 1H), 7,14 (t, J=7,8, 1H), 6,98 (t, J-7,8, 1H), 6,92 (d, J=7,8, 1H), 6,59 (d, J=8,3, 1H), 5,88 (dd, J=9,8, 3,1, 1H), 5,49 (s, 1E), 3,88 (br s, 1E), 2,25 (s, 3E), 1,90-1,79 (m, 1E), 1,55-1,25 (m, 5E), 1,28 (s, 3E), 1,20 (s, 3E), 1,20 (s, 3E), 0,84 (t, J=7,3, 3E).

EKSEMPEL 3

( R/ S)- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4 - 1 r ime tyl - 5 - f envl- 5E- kromen f 3 . 4- f 1 - kinolin ( forbindelse 161. struktur 32 i skjema IX. der R=fenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra brombenzen (0,15 ml, 1,4 mmol) og forbindelse 159 (50 mg, 0,17 mmol) for å gi 15 mg (25%) av forbindelse 161 som en fargeløs olje, sammen med 6 mg (10%) av forbindelse 162 (eksempel 4).

Data for forbindelse 161:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (d, J = 7,8, 1H) , 7,50 (d,

J=8,2, 1H), 7,22-7,12 (m, 5H), 7,00 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=7,8, 1H), 6,69 (d, J=8,2, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 4

( R/ S )- l , 2 . 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetyl- 4- metyliden- 5- fenyl- 5H-kromenf3. 4— fIkinolin ( forbindelse 162. struktur 33 i skjema IX. der R=fenvl)

Denne forbindelsen (6 mg, 10%) ble oppnådd sammen med forbindelse 161 som beskrevet over (eksempel 3).

Data for forbindelse 162:

XE NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (d, J=7,3, 1H), 7,51 (d,

J=8,4, 1H), 7,24-7,12 (m, 5H), 6,97 (t, J=7,3, 1H), 6,87 (t, J=7,3, 1H), 6,80 (d, J-7,3, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,4, 1H) , 4,93 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 2,44 (d, J=12,l, 1H), 2,18 (d, J=12,l, 1H), 1,34 (s, 3H) og 1,13 (s, 3H).

EKSEMPEL 5

( R / S ) - 5- ( 4- klorf enyl )- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H- kromenr3. 4- f"| kinolin ( forbindelse 163. struktur 32 i skjema IX. der R=4- klorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-bromklorbenzen (1,4 g, 7 mmol) og forbindelse 159 (0,5, 1,7 mmol) for å gi 0,27 g (40%) av forbindelse 163 som et hvitt faststoff, i tillegg til 60 mg (9%) av forbindelse 164 (eksempel 6).

Data for forbindelse 163:

smp. 139-140°C;

IR (KBr): 3371, 2964, 1593, 1469, 1435 cm-<1>;

^•H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (d,

J=8,4, 1H), 7,24 (d, J=9,l, 2H), 7,21 (d, J=9,l, 2H), 6,98 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (d, J=7,8, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 6

( R/ S)- 5-( 4- klorfenyl )- l . 2 . 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4-metvliden- 5H- kromenr3. 4— flkinolln ( forbindelse 164. struktur 33 1 skjema IX. der R=4- klorfenyl)

Denne forbindelsen (60 mg, 9%) ble oppnådd sammen med forbindelse 163 som beskrevet over (eksempel 5).

Data for forbindelse 164:

iH NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (d,

J=8,3, 1H), 7,18 (d, J=8,7, 2H), 7,15 (d, J=8,7, 2H), 6,99 (t, J=7,7, 1H) , 6,90 (t, J=7,7, 1H), 6,79 (d, J=7,7, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,3, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 2,43 (d, J=12,3, 1H), 2,18 (d, J=12,3, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).

EKSEMPEL 7

( R/ S)- 5-( 4- fluorfenyl)- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trlmetvl- 5H- kromenf3, 4- flklnolin ( forbindelse 165. struktur 32 i skjema IX. der R=4- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-fluorfenylmagnesiumbromid (1.0M i THF, 1 ml) og forbindelse 159 (30 mg, 0,1 mmol) for å gi 15 mg (38%) av forbindelse 165 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 165:

IR (KBr): 3360, 2962, 1707, 1601, 1506, 1469, 1221, 1157 <1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (d,

J=8,3, 1H), 7,26 (dd, J=8,7, 5,7, 2H), 6,98 (t, J=8,7, 2H), 6,97 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=8,3, 1H), 6,76 (d, J-7,8, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,47 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 8

( R/ S)- 5-( 4- acetvlfenvl )- l . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4- tr Ime tvi- 5H-kromenf3. 4— fIkinolin ( forbindelse 166. struktur 32 i sk. iema IX. der R=4- acetvlfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 2-(4-bromfenyl)-2-metyl-l,3-dioksan (219 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (30 mg, 0,1 mmol) for å gi 4,5 mg (10%) av forbindelse 166 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 166:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,83 (d, J=8,3, 2H), 7,60 (d,

J=8,4, 1H), 7,36 (d, J=8,3, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,9 (t, J=7,6, 1H), 6,89-6,79 (m, 3H), 5,56 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 9

( R/ S )- l . 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5-( 4- metvlfenyI)- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 167. struktur 32 i sklema IX. der R°4- metvlfenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-bromtoluen (171 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 15 mg (58%) av forbindelse 167 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 167:

IR (KBr): 3362, 2964, 1707, 1593, 1469, 1437, 1259, 1169 cm-1;

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J=7,9, 1H), 7,54 (d,

J=8,5, 1H), 7,10 (d, J=8,0, 2H) , 7,00 (d, J=8,0, 2H), 6,97 (t, J=7,9, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (d, J=7,9, 1H), 6,81 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (d, J=7,9, 1H), 5,47 (bs, 1H), 5,45 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 10

( R/ S )- l . 2- dihvdro- 5-( 4- metoksvfenyl )- 2 . 2 . 4- tr ime tyl- 5H-kromenfS. 4- flkinolin ( forbindelse 168. struktur 32 1 skjema IX. der R=4- metoksyfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-bromanisol (1,87 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,03 mmol) for å gi 2,5 mg (10%) av forbindelse 168 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 168:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,7, 1H), 7,54 (d,

J=8,4, 1H), 7,13 (d, J=8,7, 2H), 6,95 (t, J-7,7, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,86 (d, J-7,7, 1H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 6,75 (d, J=8,7, 2H), 6,74 (t, J=7,7, 1H), 5,47 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 11

( R/ S )- l . 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- r4-( trifluormetylIfenvll-5H- kromenf3, 4- flkinolin ( forbindelse 169. struktur 32 1 skjema IX. der R=4-( trifluormetyl) fenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-brombenzotrifluorld (130 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 10 mg (35%) av forbindelse 169 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 169:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61-756 (m, 4H), 7,45 (d,

J=8,3, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, J-7,7, 1H), 6,86 (t, J=6,6, 1H), 6,85 (d, J=8,4, 1H), 6,81 (d, J=7,7, 1H), 5,57 (brs, 1H), 5,49 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 12

( R/ S)- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5-( tiofen- 3- vl )- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 170. struktur 32 i skjema IX. der R=tiofen- 3- yl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 3-bromtiofen (163 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (8 mg, 0,03 mmol) for å gi 1,1 mg (11%) av

forbindelse 170 som en fargeløs olje.

i

Data for forbindelse 170:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,3, 1H), 7,54 (d,

J=8,4, 1H), 7,31 (dd, J=5,0, 3,0, 1H), 7,08 (d,

J=5,0, 2H), 6,98 (t, J=7,3, 1H) , 6,93 (s, 1H), 6,89 (t, J=7,3, 1H), 6,88 (d, J=3,0, 1H), 6,79 (d,

J=8,l, 2H), 5,48 (br s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 13

(- )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- t r imetvl- 5-( 4- metvlf envl )- 5H- kromenf3 . 4— flkinolin ( forbindelse 171. struktur 32 i skjema IX. der R=4- metylfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt optisk oppløsning av

forbindelse 167 via HPLC ved å anvende en kiral kolonne, <;> Chiral OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som den mobile fasen. Optisk renhet for forbindelse 171 ble bestemt ved HPLC og var >99% e.e.; [a]g° = -246 (MeOH).

EKSEMPEL 14

(-)- 5-( 4- klorfenyl)- l. 2- dlhydro- 2. 2. 4- 1r imety1- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 172. struktur 32 i skjema IX. der R=4- klorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved optisk oppløsning av

forbindelse 163 via HPLC ved å anvende en kiral kolonne, Chiral OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som den mobile fasen. Optisk renhet for forbindelse 172 ble bestemt ved HPLC å være >99% e.e.; [a]J° = -254 (MeOH).

EKSEMPEL 15

( R / S ) - 1 . 2- dihvdro- 2. 2. 4 - 1r imetvi- 5 -( 3- metvi fenvl)- 5H-kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 173. struktur 32 1 skjema IX. der R=3- metvlfenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 3-bromtoluen (171 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 3,6 mg (19%) av forbindelse 173 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 173:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,54 (d,

J=8,4, 1H), 7,10-6,94 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J=7,8, 1H), 6,82 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (d, J=8,0, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 16

( + )-( 41. 51)- 5-( 4- klorfenvl )- l. 2. 3. 4 - tetrahvdro- 2. 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolln ( forbindelse 174. struktur 34 i skjema X. der R=4- klorfenyl)

Hydrogenering av forbindelse 163 (15 mg, 0,04 mmol) i nærvær av 10% Pd/C (10%) ga 12 mg (80%) (R/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin som et hvitt faststoff i tillegg til 1,1 mg (7%) av forbindelse 176 (eksempel 18) som et hvitt faststoff. Enantiomerene av (R/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin ble oppløst via HPLC ved å anvende en kiral kolonne, Chiracel OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som mobil fase (0,55 ml/min.). En 10 mg prøve av (R/S-41,51)-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin ga 3,1 mg fra første eluering, ( +)-enantiomer (forbindelse 174)

(24 min.) og 3,0 mg fra andre eluering, (-)-enantiomer (forbindelse 175, eksempel 17) (30 min.). Optisk renhet for forbindelse 174 ble bestemt ved HPLC å være >99%, e.e.

Data for forbindelse 174:

smp. 158-159°C; <*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J=7,8, 1H), 7,53 (d, J=8,5, 1H), 7,24 (s, 4H), 6,94 (t, J=7,8, 1H), 6,87 (t, J=7,8, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 6,68 (d, J=7,8, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,10 (br s, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,89 (dd, J=13,5, 6,4, 1H), 1,76 (dd, J=13,5, 4,4, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,83 (d, J=7,3, 3H); <13>C NMR (100 MHz, CDC13): 150,6, 1,44,5 138,6, 134,0, 130,9, 130,5, 128,4, 127,6, 124,9, 123,2, 122,2, 121,9, 120,2, 118,0, 115,8, 74,5 50,0, 44,3 31,6, 31,3, 27,5 22 ,8.

[a]<g>° = + 287 (MeOH).

EKSEMPEL 17

(-)-( 41. 51)- 5-( 4- klorfenvl)- 1. 2. 3. 4 - 1etrahydro- 2. 2. 4 - trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 175. struktur 34 i sk. jema X. der R=4- klorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved oppløsning av (R/S-41 , 51 )-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin som beskrevet over (eksempel 16) via HPLC ved å anvende en kiral kolonne, Chiracel OD-R, ved å anvende en 9:l-blanding av metanol og vann som mobil fase. Optisk renhet av forbindelse 175 ble bestemt ved HPLC å være

>95% e.e.; [a]2,0 = -260 (MeOH).

EKSEMPEL 18

( R/ S- 41. 51)- 5-( 4- klorfenyl)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3, 4— flkinolin ( forbindelse 176. struktur 35 i sk. jema X. der R=4- klorfenyl)

Denne forbindelsen (1,1 mg, 7%) ble oppnådd sammen med (R/S-41 ,51 )-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—flkinolin som beskrevet over (eksempel 17).

Data for forbindelse 176:

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,47 (d, J=8,4, 1H), 7,15 (d, J=6,5, 2H), 7,10 (d, J=6,5, 2H), 7,01 (t, J=7,6, 1H), 6,89 (t, J=7,6, 1H), 6,83 (d, J=7,6, 1H), 6,59 (d, J=8,4, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,73 (br s, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,76 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 1,73 (dd, J=13,5, 4,5, 1H), 1,46

(d, J=7,l, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);

<13>C NMR (100 MHz, CDCI3): 150,5, 143,9, 138,4, 134,0, 130,3,

129,4, 128,6, 127,6, 124,2,122,6, 122,1 119,6, 118,0, 115,4, 74,4, 50,1, 42,9, 32,2, 31,8, 27,3, 22,3.

EKSEMPEL 19

( R/ S )- 5-( 3- klorfenyl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 177. struktur 32 i skjema IX. der R=3- klorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 159 (eksempel 2) fra 3-bromklorbenzen (195 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 14 mg (52%) av forbindelse 177 som en fargeløs olje, sammen med 2,3 mg (7%) av forbindelse 178 (eksempel 20) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 177:

^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=7,8, 1H), 7,57 (d,

J=8,4, 1H), 7,28-7,18 (m, 4H), 7,00 (t, J=7,8, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,8, 1H), 6,84 (d, J=8,4, 1H), 6,82 (d, J=8,l, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 20

( R/ S )- 5-( 3- klorfenyl)- l. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 4 - metvliden- 5H- kromenr3, 4- flkinolln ( forbindelse 178. struktur 33 i sk. jema IX. der R=3- klorfenvl

Denne forbindelsen (2,3 mg, 7%) ble oppnådd sammen med forbindelsen 177 som beskrevet over (eksempel 19).

Data for forbindelse 178:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=6,7, 1H), 7,59 (d, J=8,6, 1H), 7,29-7,20 (m, 4H), 6,98 (t, J=6,7, 1H), 6,88 (t, J=6,7, 1H), 6,79 (d, J=6,7, 1H), 6,77 (d, J=8,6, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,41 (d, J=12,2, 1H), 2,27 (d, J=12,2, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).

EKSEMPEL 21

( R/ S ) - 5- ( 4- bromf envl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr ime tvi- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 179. struktur 32 i sk. jema IX. der R=4- bromfenyl

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 1,4-dibrombenzen (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 16 mg (54%) av forbindelse 179 som en fargeløs olje, sammen med 2,5 mg (8%) av forbindelse 180 (eksempel 22) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 179:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J=7,8, 1H), 7,55 (d,

J=8,4, 1H), 7,39 (d, J=8,5, 2H), 7,16 (d, J=8,5, 2H), 6,98 (t, J=7,8, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,86 (t, J=7,8, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (d, J=7,8, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,47 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 22

( R/ S)- 5-( 4- bromfenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetvl- 4-metyliden- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 180. struktur 33 i skjema IX. der R=4- bromfenyl)

Denne forbindelsen (2,5 mg, 8%) ble oppnådd sammen med forbindelsen 179 som beskrevet over (eksempel 21).

Data for forbindelse 180:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=6,3, 1H), 7,59 (d,

J=8,7, 1H), 7,59 (d, J=8,7, 1H), 7,41 (d, J=8,5, 2H), 7,19 (d, J=8,5, 2H), 6,95 (t, J=6,3, 1H), 6,86 (t, J=6,3, 1H), 6,75 (d, J=8,7, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,40 (d, J=12,2, 1H), 2,26 (d, J=12,2, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).

EKSEMPEL 23

( R/ S )- 5-( 3- bromfenvl 1-1. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5H- kromenf3 . 4- flkinolin ( forbindelse 181. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3- bromfenyl

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 1,3-dibrombenzen (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 13 mg (60%) av forbindelse 181 som en fargeløs olje, sammen med 2,0 mg (9%) av forbindelse 182 (eksempel 24) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 181:

IR (ren): 3364, 2962, 1699, 1591, 1469, 143 cm"<1>.

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=7,8, 1H), 7,57 (d, J=8,4, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,5, 1H), 7,26 (d, J=6,6, 1H), 7,19 (t, J=7,8, 1H), 7,00 (t, J=8,3, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H), 5,60 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H)

EKSEMPEL 24

( R/ S)- 5-( 3- bromfenyl )- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 4-metyIiden- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 182. struktur 33 i skjema IX. der R=3- bromfenyl)

Denne forbindelsen (2,0 mg, 9%) ble oppnådd sammen med forbindelsen 181 som beskrevet over (eksempel 23).

Data for forbindelse 182:

% NMR (400 MHz, CDC13): 7,55 (d, J=7,9, 1H), 7,51 (d,

J=8,4, 1H), 7,28 (d, J=8,0, 1H), 7,12 (d, J=7,9, 1H), 7,05 (d, J-7,8, 1H), 7,01 (t, J=7,8, 1H), 6,92 (t, J=7,4 1H), 6,82 (d, J=8,0, 1H), 6,60 (d, J=8,5, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,43 (d, J=12,3, 1H), 2,19 (d, J=12,3, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

EKSEMPEL 25

( R/ S)- 5-( 3. 4- diklorfenvl)- l. 2- dlhydro- 2. 2. 4 - tr Imetvi- 5H-kromenfS. 4— flkinolin ( forbindelse 183. struktur 32 i skjema IX. der R=3. 4- diklorfenvl

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra l-brom-3,4-diklorbenzen (226 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 8,7 mg (30%) av forbindelse 183 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 183:

XE NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (d, J=7,8, 1H), 7,50 (d,

J=8,3, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H) , 7,20-7,12 (m, 2H) , 6,92 (t, J=7,5, 1H), 6,85 (d, J=8,2, 1H), 6,83 (s 1H), 6,71 (d, J=8,4, 1H), 5,48 (s, 1H) , 4,0 (br s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 26

( R/ S)- 5-( 3- brom- 2- pyr idvl)- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5H-kromenfS. 4— flkinolin ( forbindelse 184. struktur 32 i skjema IX, der R=3- brom- 2- pyridvl

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 2,6-dibrompyridin (237 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 20 mg (67%) av forbindelse 184 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 184:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (dd, J=7,8, 1,5, 1H),

7,54 (d, J=8,5, 1H), 7,52 (d, J=7,8, 1H), 7,39 (d, J=7,9, 1H), 7,13 (d, J=7,6, 1H) , 7,03 (t, J=7,6, 1H), 6,92-6,80 (m, 4H) , 5,52 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 27

( R/ S 1- 1. 2- dihydro- 5- hydroksv- 2. 2. 4- trimetvi- 5H- kromenf3. 4— fl - kinolin ( forbindelse 185. struktur 46 i sk. jema XIV, der r1=r<2=>h)

Til en gul oppløsning av forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) i 1 ml toluen ved -78°C ble det tilsatt 0,10 ml DIBALH (1,5M i toluen, 0,075 mmol) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved —50 ± 10° C i 20 minutter. Reaksjonen ble bråstoppet med vann (1 ml) og ble ekstrahert med etylacetat (2x5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi av den rå resten på en silikakolonne ved å anvende 20% etylacetat/- heksan som eluerlngsmidler ga 6 mg (30%) av forbindelse 185 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 185:

<1->H NMR (400 MHz, CDC13): 7,71 (d, J=7,5, 1H), 7,53 (d,

J=8,4, 1H), 7,19 (t, J-7,5, 1H), 7,08 (t, J=7,5, 1H), 7,07 (d, J=8,4, 1H), 6,85 (d, J=6,8, 1H), 6,70 (d, J=7,5, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 2,94 (d, J=5,8, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

EKSEMPEL 28

( R/ S )- l . 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5- metoksy- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 186. struktur 47 i skjema XIV, der r1=r2 =H. X=0. R^ metyl)

Til en oppløsning av forbindelse 185 (25 mg, 0,085 mmol) i MeOH (7 ml) ble det tilsatt en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre (~ 0,25 mg) og oppløsningen fikk anledning til å omrører ved rt i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med 10% NaOH-oppløsning (0,1 ml) og deretter fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (3 ml). Det organiske laget ble separert og vasket med vann (3 x 1 ml) og saltvann (3 x 1 ml) og deretter tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset på en 20 x 20 cm, 150 pm TLC-plate, eluert med 25% Et0Ac:heksan og ga 8,2 mg (32%) av forbindelse 186 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 186:

Ef = 0,28 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,69 (d, J-7,7, 1H), 7,48 (d, J=8,3, 1H), 7,15 (t, J=7,7, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (d, J=8,3, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

EKSEMPEL 29

( R/ S 1- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- propoksy- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 187. struktur 47 i skjema XIV, der r! =r2 =H. x=0 . R-^ n- propyl

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den i forbindelse 186 (eksempel 28) fra forbindelse 185 (12 mg) og n-propanol for å gi 7,2 mg (57%) av forbindelse 187 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 187:

Rf = 0,43 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,68 (d, J-7,7, 1H), 7,49 (d,

J-8,3, 1H), 7,17 (t, J-7,6, 1H), 7,05 (m, 2H) , 6,65 (d, J-8,4, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 3,84 (dt, J-9,2, 6,7, 1H), 3,54 (dt, J-9,3, 6,8, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,77 (t, J-7,4, 3H).

EKSEMPEL 30

( R/ S)- 5- allvl- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5H- kromenr3 , 4- f 1-kinolin ( forbindelse 188. struktur 48 1 skjema XIV, der r1=r2=r4=r5 ,r6_h )

Til en oppløsning av forbindelse 186 (12 mg, 0,04 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ved 0°C ble det tilsatt allyltrimetyl-silan (0,005 ml, 0,062 mmol) og TMSOTf (0,01 ml, 0,057 mmol) under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 5 timer ved rt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset på en 5 x 20 cm, 250 ytm TLC-plate, eluert med 25% EtOAc i heksan for å gi 2,3 mg (18%) av forbindelse 188 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 188:

Rf = 0,50 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,67 (d, J=7,4, 1H), 7,49 (d,

J=8,3, 1H), 7,12 (t, J=7,4, 1H), 6,98 (t, J=7,4, 1H), 6,87 (d, J=7,4, 1H), 6,70 (d, J=8,3, 1H), 5,96-5,85 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,00 (d, J=8,6, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

EKSEMPEL 31

( R/ S )- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4 - trimetyl- 5- propyl- 5H- kromenr3 . 4- f " I - kinolin ( forbindelse 189. struktur 32 i sk. jema IX. der R=n— propyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra en 2,OM oppløsning av allylmagnesiumklorid (0,2 ml, 0,04 mmol) i THF og forbindelse 159 (25 mg, 0,086 mmol) for å gi 5,0 mg (18%) av forbindelse 189 som en gul olje.

Data for forbindelse 189:

Rf = 0,27 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

1-H NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (d, J=7,7, 1H), 7,43 (d,

J=8,4, 1H), 7,13 (t, J=7,7, 1H) , 6,98 (t, J=7,7, 1H), 6,91 (d, J=7,7, 1H), 6,57 (d, J=8,4, 1H), 5,89 (d, J=10,4, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,89 (t, J=7,4, 3H).

EKSEMPEL 32

( R/ S)- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5-( 2- pyrIdvl)- 5H- kromenf3. 4- f Ikinolin ( forbindelse 190. struktur 32 i sk. jema IX. der R=2- pyridyl)

Til en oppløsning av forbindelse 184 (10 mg, 0,023 mmol) i 1 ml THF ved -78°C ble det tilsatt en 1,0M heksanoppløsning av n-BuLi (0,05 ml, 0,07 mmol) og dette gir opphav til en gul, deretter mørkerød oppløsning. Blandingen fikk anledning til å omrøres i 15 minutter og ble deretter bråstoppet med vann (1 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 10 ml) og de kombinerte ekstraktene ble konsentrert. Kromatografi av den rå blandingen på silikagelkolonne ved å anvende 10-30% etylacetat/heksan som elueringsmidler ga 7 mg (86%) av forbindelse 190 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 190:

<2>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,48 (dd, J=5,4, 1,8, 1H),

7,61 (dd, J=7,8, 1,6, 1H), 7,57 (td, J=7,8, 1,8, 1H), 7,54 (d, J=8,3, 1H), 7,16-7,13 (m, 2), 6,99 (td, J=7,8, 1,6, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (td, J = 7,9, 1,0, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 1H) , 6,77 (dd, J=7,9, 1,1, 1H), 5,48 (bs, 1H), 5,44 (s, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

EKSEMPEL 33

( R/ S)- 5-( 3- fluorfenyl )- l. 2- dihydro- 2 . 2 . 4- t^ imetvI- 5H-kromen^ 3 . 4- flkinolin ( forbindelse 191. struktur 32 i skjema IX. der R=3- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra l-brom-3-fluorbenzen (175 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gi 12 mg (47%) av forbindelse 191 som en fargeløs olje, sammen med 1,5 mg (6%) av forbindelse 192 (eksempel 34) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 191:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,9, 1H), 7,57 (d,

J=8,4, 1H), 7,26 (td, J=7,9, 5,9, 1H), 7,06 (d,

J=7,l, 1H), 7,01-6,81 (m, 8H), 5,58 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 34

( R/ S)- 5-( 3- fluorfenyl)- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 4 - metyliden- 5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 192. struktur 33 i skjema IX. der R=3- fluorfenyl)

Denne forbindelsen (1,5 mg, 6%) ble oppnådd sammen med forbindelse 191 som beskrevet over (eksempel 33).

Data for forbindelse 192:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,54 (d, J=8,0, 1H), 7,51 (d,

J=8,5, 1H), 7,15 (td, J=7,9, 5,9, 1H), 7,06-6,81 (m, 6H), 6,61 (s, 1H), 6,59 (d, J=8,0, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 2,43 (d, J=12,3, 1H), 2,19 (d, J=12,3, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

EKSEMPEL 35

( R/ S)- lt2- dihydro- 2. 2. 4 - 1r imety1- 5- propy11io- 5H- kromen-T3. 4- fIkinolin ( forbindelse 193. struktur 47 i skjema XIV, der r1=R2=h. X=S. R^ =n- propyl

Til en oppløsning av forbindelse 185 (12 mg, 0,04 mmol) i en l:l-blanding av 1-propantiol og metylenklorid (2 ml) ble det tilsatt 2 mg p-TsOH ved rt. Reaksjonen var fullført etter 1 time ved TLC og ble bråstoppet med mettet, vandig NaHCOs-Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml) og de kombinerte, organiske lagene ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket over Na2S04. Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum fulgt av rensing på en 5 x 20 cm, 150 pm TLC-plate, eluert med 25% EtOAc:heksan ga 14 mg (99%) av forbindelse 193 som en gul olje.

Data for forbindelse 193:

Rf = 0,43 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,69 (d, J=7,6, 1H), 7,49 (d,

J=8,4, 1H), 7,16 (t, J=7,6, 1H), 7,05 (t, J=7,6, 1H), 6,93 (d, J=7,6, 1H), 6,72 (d, J=8,4, 1E), 5,51 (s, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,99 (t, J=7,3, 3H).

EKSEMPEL 36

( R / S ) - 1 . 2- dihvdro- 5-( 3- metoksvfenvl1- 2. 2. 4- trimetvi- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 194. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3- metoksyfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 3-bromanisol (187 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 2,6 mg (10%) av forbindelse 194 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 194:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,55 (d,

J=8,4, 1H), 7,12 (t, J=7,9, 1H), 6,98 (t, J=7,l, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,88-6,71 (m, 6H), 5,52 (br s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 37

( R/ S )- l . 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5- f3-( trifluormetvlIfenvll-5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 195. struktur 32 1 skjema IX. der R=3-( trifluormetvl) fenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 3-brombenzotrifluorid (225 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 10 mg (34%) av forbindelse 195 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 195:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=7,6, 1H), 7,60 (d,

J=9,0, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (t, J=7,6, 1H), 6,89-6,83 (m, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 38

( R/ S)- 5-( 3- fluor- 4- metylfenvl)- l . 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenfS. 4— flkinolin ( forbindelse 196. struktur 32 1 sk. jema IX. der R=3- fluor- 4- metvl) fenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-brom-2-fluortoluen (189 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 15 mg (56%) av forbindelse 196 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 196:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,8, 1H), 7,56 (d,

J=8,4, 1H), 7,56 (d, J=8,4, 1H), 7,08 (t, J=7,9, 1H), 6,98 (t, J=7,9, 1H), 6,94 (d, J=8,0, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,90-6,80 (m, 4H), 5,55 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 39

( R/ S)- 5-( 4- brom- 3- pyridvl)- 1. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H-kromenf3, 4- flklnolln ( forbindelse 197. struktur 32 i skjema IX. der R=4- brom- 3- pyridyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 2,5-dibrompyridin (237 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) og ga 7 mg (23%) av forbindelse 197 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 197:

^•H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,24 (d, J = 5,2, 1H), 7,62

(dd, J=8,0, 1,3, 1H), 7,57 (d, J=8,4, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, J=6,5, 1H), 7,06 (td, J=7,4, 1,3, 1H), 6,97(s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,86 (d, U=8,4, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,55 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

EKSEMPEL 40

( R/ S 1- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4 - 1r Imetvi- 5-( 3- pyr1dvl ) - 5H- kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 198. struktur 32 i sk. jema IX, der R=3- pyridvl )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 190 (eksempel 32) fra forbindelse 197 (5 mg, 0,06 mmol) og ga 4 mg (kvantitativt) av forbindelse 198 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 198:

iR NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,42 (m, 2H), 7,58 (dd, J-7,7,

1,3, 1H), 7,56 (d, J=8,4, 1H), 7,18 (d, J=5,9, 2H), 7,01 (t, J=7,8, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89-6,83 (m, 3H), 5,61 (br s, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 41

( R/ S )- 5-( 4- klor- 3- fluorfenyl)- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 199. struktur 32 i skjema IX. der R=4- klor- 3- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 2-klor-5-bromfluorbenzen (209 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 13 mg (64%) av forbindelse 199 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 199:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (dd, J=7,7, 1,4, 1H),

7,57 (d, J=8,3, 1H), 7,38 (t, J=7,9, 1H), 7,13 (dd, J=10,3, 1,8, 1H), 7,05 (t, J=7,8, 1H), 7,00 (dd, J=7,7, 1,3, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 5,62 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 42

( R/ S )- l . 2- dihydro- 2. 2. 4. 5- tetrametvl- 5H- kromenr3. 4- flkinolln

( forbindelse 200. struktur 32 i sk. jema IX. der R=metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (8 mg) og ga 4,8 mg (63%) av forbindelse 200 som en gul olje.

Data for forbindelse 200:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,60 (d, J=7,8, 1H) , 7,43 (d,

J=8,4, 1H), 7,15 (t, J=8,0, 1H), 7,00 (t, J=8,0, 1H), 6,91 (d, J=8,l, 1H), 6,57 (d, J=8,l, 1H), 6,60 (d, J=6,l, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,85 (br s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,6, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

EKSEMPEL 43

( R/ S )- l . 2- dihydro- 5- heksyl- 2 . 2 . 4- trImetyl- 5H- kromenr3 . 4- fl - kinolin ( forbindelse 201. struktur 32 i sk. jema IX. der R=n— heksyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (8 mg) og 1-jodheksan og ga 4,8 mg (63%) av forbindelse 201 som en gul olje.

Data for forbindelse 201:

<!>h NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (d, J=7,8, 1H), 7,43 (d,

J=8,3, 1H), 7,12 (t, J=7,6, 1H), 6,98 (t, J=7,4, 1H), 6,91 (d, J-7,7, 1H), 6,56 (d, J=8,l, 1H), 5,86 (d, J-7,4, 1H), 5,49 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,84 (t, J=6,7, 3H).

EKSEMPEL 44

1, 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 202. struktur 32 i sk. jema IX. der R=H)

Til en oppløsning av forbindelse 185 (eksempel 27) (9,5 mg, 0,03 mmol) i metylenklorid (5 ml) opprettholdt ved -78°C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (10 ml) og trietylsilan (25 ml). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt, ble bråstoppet med IN NaOH (3 ml) og fordelt mellom EtOAc (10 ml) og vann (5 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (3x3 ml), tørket (NagSO^, filtrert og konsentrert. Rensing med PTLC (250 pm, 10/1 heksan/EtOAc) ga 4,6 mg (52%) av forbindelse 202.

Data for forbindelse 202:

Rf = 0,36 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,58 (d, J=8,0, 1H), 7,38 (d,

J=8,3, 1H), 7,15 (t, J=8,0, 1H), 7,02 (t, J=8,0, 1H), 6,94 (d, J=8,0, 1H), 6,58 (d, J=8,3, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,90 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

EKSEMPEL 45

( R/ S)- 1. 2- dihvdro- 5-( 3- metvlbutyl)- 2. 2. 4 - tr imetvi- 5H-kromenf3. 4— f Ikinol in ( forbindelse 203. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3- metvlbutvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (13 mg) og l-brom-3-metylbutan for å gi 1 mg (16%) av forbindelse 203 som en gul olje.

Data for forbindelse 203:

TLC: Rf = 0,29 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (d, J=8,0, 1H), 7,43 (d,

J=8,3, 1H), 7,17 (t, J=8,l, 1H), 6,98 (t, J=8,l, 1H), 6,91 (d, J=7,9, 1H), 6,58 (d, J=8,0, 1H), 5,81 (d, J=8,9, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,28 (m, 5H), 1,21 (s, 3H), 0,79 (d, J=6,2, 3H), 0,70 (d, J=6,2, 3H).

EKSEMPEL 46

( R/ S )- 5-( 4- klorbutvl )-l . 2- dlhydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 204, struktur 32 i sk. jema IX. der R=4- klorbutyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (8,3 mg) og l-brom-4-klorbutan for å gi 2,2 mg (27%) av forbindelse 204 som en gul olje.

Data for forbindelse 204:

Rf = 0,38 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (d, J=8,0, 1H), 7,43 (d,

J=8,3, 1H), 7,13 (t, J=7,7, 1H) , 7,00 (t, J=8,4, 1H), 6,91 (d, J=7,8, 1H), 6,57 (d, J=8,3, 1H), 5,86 (d, J=10,4, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,3, 2H).

EKSEMPEL 47

( R/ S )- 5- benzyl- 1 . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5H- kromenr3 . 4- f 1 - kinolin ( forbindelse 205. struktur 32 i sk. jema IX. der R- benzyl )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (16,8 mg) og benzylmagne-siumklorid for å gi 2,6 mg (16%) av forbindelse 205 som en gul olje.

Data for forbindelse 205:

TLC: Rf = 0,20 (silikagel, 25% EtOAc:heksan);

! r NMR (400 MHz, CDCI3): 7,66 (d, J=7,8, 1H), 7,48 (d,

J=8,4, 1H), 7,30-7,15 (m, 6H), 7,10 (t, J=7,8, 1H) , 6,89 (d, J=8,4, 1H), 6,61 (d, J=8,4, 1H), 6,13 (dd, J=10,2, 3,4, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,11 (dd, J=14,6, 10,2, 1H), 2,73 (dd, J=14,6, 3,4, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).

EKSEMPEL 48

( R/ S)- 5-( 4- brombutvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H- kromenf3. 4- flklnolln ( forbindelse 206. struktur 32 i sk. jema IX. der R=4- brombutyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 159 (13,7 mg) og 1,4-dibrom-butan for å gi 6,0 mg (45%) av forbindelse 206 som en gul olje.

Data for forbindelse 206:

Rf = 0,22 (silikagel, 1:1 CH2C12:heksan);

<1>H NMR (400 MHz, CDC13): 7,59 (d, J=8,0, 1H) , 7,44 (d,

J=8,3, 1H), 7,12 (t, J-7,7, 1H), 6,98 (t, J=8,0, 1H), 6,93 (d, J=8,0, 1H), 6,57 (d, J=8,3, 1H), 5,85 (d, J = 10,4, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,90 (br s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,3, 2H).

EKSEMPEL 49

9- f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5- coumarinr3 . 4- f 1 kinol ln

( forbindelse 207. struktur 41 1 sk. jema XI. der r1=H. R^ =F)

5- fluor- 2- metoksyfenvlborsyre ( struktur 37 i sk. jema XI. der r1 =H. R2 =F)

I en 200 ml flaske, ble en oppløsning av 2-brom-4-fluoranisol (Aldrich; 4,00 ml, 30,8 mmol) 1 THF (5 0 ml) avkjølt til

-78°C (C02/IPA). Til denne oppløsningen ble n-BuLi (Aldrich; 2,5M i heksaner; 1,24 ml, 31 mmol, 1,0 ekv.) dråpevis tilsatt i løpet av en 30 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved —78°C i 60 minutter og behandlet med trimetylborat (Aldrich; 10,5 ml, 92,4 mmol, 3,0 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsomt å oppvarmes til rt, omrørt over natten (12 timer), og avkjølt til 0°C (is/H20). Oppløsningen ble behandlet med 5% HC1 inntil pH nådde 6. Reaksjonsblandingen ble tømt i mettet NH4CI (80 ml) og ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4C1 (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert gjennom en

pute av Celite™ og konsentrert og ga 4,90 g (94% av et hvitt halvfast stoff.

Data for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre:

% NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,47 (dd, J=8,8, 3,3, 1H),

7,17 (m, 1H), 7,05 (dd, J=9,0, 3,9, 1H), 3,93 (s, 3H).

Metyl-( 5'- fluor- 2'- metoksv- 4- nitro- 2- bifenyl) karboksylat

( struktur 39 1 sk. jema XI. der r! =H. r£=F)

I en 150 ml flaske ble en oppløsning av metyl-( 2-brom-5-nitro )benzoat (forbindelse 38, skjema XI) (Aldrich; 5,00 g, 19,2 mmol) i DME (60 ml) behandlet med tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium (Aldrich; 0,67 g, 0,58 mmol, 3,0 mol-%).Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 10 minutter. En oppløsning av 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (4,90 g, 29 mmol, 1,5 ekv.) i EtOH (8 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 2, OM Na2C03 (29 ml, 58 mmol, 3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80° C i 6 timer, avkjølt til rt, tømt i 2, OM Na2C03 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga en oransje olje. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 10/1) ga 4,25 g (72%) metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat som et gul-oransje faststoff.

Data for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)-karboksylat: <1->H NMR (400 MHz, CDC13): 8,73 (d, J=2,4, 1H), 8,39 (dd, J=8,3, 2,4, 1H), 7,49 (d, J=8,3, 1H), 7,09 (td, J=8,5, 3,1, 1H), 7,00 (dd, J=8,5, 3,1, 1H), 6,85 (dd, J=8,9, 3,2, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

5'- fluor- 2'- metoksy- 4- nltro- 2- bifenvlkarboksylsvre

I en 200 ml flaske ble en oppløsning av metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylat (4,24 g, 13,9 mmol) i THF (50 ml) avkjølt til 0°C (is/H20) og behandlet med EtOH

(10 ml) og 20% KOH (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt og ble omrørt over natten, surgjort til pH 10 (pH-papir) med 10% HC1, og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 80 ml), kombinert, tørket (MgSO^, filtrert og konsentrert og ga 3,68 g (91%) av 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et gult faststoff.

Data for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre: 1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,68 (d, J=2,6, 1H), 8,46 (dd,

J=8,5, 2,6 1H), 7,68 (d, J=8,5, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (dd, J=8,8, 4,4 1H), 3,73 (s, 3H).

6- fluor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

I en 250 ml flaske ble en suspensjon av 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (3,60 g, 12,3 mmol) i dikloretan (30 ml) behandlet med S0C12 (0,92 ml, 12,6 mmol, 1,0 ekv.) og oppvarmet til forsiktig tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt til 0"C (is/HgO) og AICI3 (0,91 g, 6,8 mmol, 0,55 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen fikk anledning til langsom oppvarming til rt, ble omrørt i 5 timer, og bråstoppet med 5% HC1 (100 ml). Råproduktet ble ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4CI (1 x 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 3,19 g (kvantitativt) av 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<1>H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8,84 (d, J=2,3, 1H), 8,67 (m,

2H), 8,40 (d, J=9,2, 1H), 7,55 (m, 2H).

2- amino- 6- f luor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. jema XI.

der r! =H. R^ =F)

I en 500 ml flaske ble en suspensjon av 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (3,18 g, 12,2 mmol) i EtOAc (300 ml) behandlet med 10% Pd/C (2,0 g) og AcOH (0,2 ml) og omrørt under en atmosfære av H2 1 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene skylt med aceton (200 ml). Konsentrasjon av filtratet ga 2,19 g (78%) av 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin:

<!>h NMR .(400 MHz, CDCI3): 8,09 (d, J=8,6, 1H), 7,86 (dd,

J=9,8, 3,0, 1H), 7,55 (d, J=2,6, 1H) , 7,33 (dd, J = 9,2, 4,9, 1H), 7,28 (dd, J=9,2, 2,6, 1H), 7,17 (dt, J=3,0, 9,0, 1H).

9- f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5- coumar in f 3 . 4- flkinolin

( forbindelse 207. struktur 41 i sk. lema XI. der r! =H. r£=F)

I et 200 ml forseglbart trykkrør, ble en suspensjon av 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (1,10 g) i aceton (100 ml) behandlet med jod (Aldrich; 0,50 g) og oppvarmet til 110°C i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert for å fjerne bulkmassen av aceton, og oppløst i CH2CI2 (200 ml). Det organiske laget ble vasket med 0.5N Na2S203 (2 x 200 ml) og mettet NaHC03 (1 x 100 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert og ga et oransje faststoff. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 5/1) ga 0,51 g (34%) av forbindelse 207 som en lys, gul olje.

Data for forbindelse 207:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J=8,6, 1H), 7,83 (dd,

J=10,0, 2,9, 1H), 7,30 (dd, J=8,0, 4,9, 1H), 7,22 (d, J=8,6, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,25 (br s, 1H),

5,54 (s, 1H), 1,30 (s, 6H).

Acetonmultipletten utydeliggjør C(4)-metylgruppen.

EKSEMPEL 50

8- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr lmetvl- 5- coumar ln f 3 . 4- fl kinol ln

( forbindelse 208. struktur 41 i skjema XI. der r! =F. r£=K )

2- brom- 5- fluoranisol ( struktur 36 i skjema XI. der r! =F, R-^Hl

I en 250 ml rundbunnet flaske, ble en oppløsning av 2-brom-5-fluorfenol (Lancaster; 7,0 ml, 64 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (140 ml) behandlet med jodmetan (Aldrich; 4,8 ml, 77 mmol, 1,2 ekv.), kaliumkarbonat (8 g) og vann (1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakestrømming i 6 timer, avkjølt til rt, klargjort med H2O (40 ml) og bulkmassen av de flyktige forbindelsene ble fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 120 ml); ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 80 ml), kombinert, tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert til en klar olje. Boble-til-boble-destillasjon (60-65°C, 0,7 torr) ga 13,22 g (kvantitativt) av 2-brom-5-fluoranisol som en fargeløs væske.

Data for 2-brom-5-fluoranisol:

1-H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, J=10,6, 8,7, 1H) , 6,64

(dd, J=10,4, 2,8, 1H), 5,58 (dt, J=10,4, 2,4, 1H) , 3,88 (s, 3H).

4- fluor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 37 i skjema XI. der r! =F. R-g- =H)

I en 100 ml r.b. flaske ble en oppløsning av 2-brom-5-f luoranisol (5,50 g, 26,8 mmol, 1,0 ekv.) i THF (30 ml) avkjølt til -78°C (C02/IPA) og n-BuLi (2.5M i heksaner; 10,7 ml, 27 mmol, 1,0 ekv.) tilsatt via sprøyte i løpet av en 15 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved —78"C i 45 minutter. Trimetylborat (Aldrich; 9,1 ml, 80 mmol, 3,0 ekv.) ble langsomt tilsatt via sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å oppvarmes til rt, ble omrørt i ytterligere 10 timer og avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble bragt til pH med 5% HC1, tømt i mettet NH4C1 (60 ml), og ekstrahert med metylenklorid (3 x 80 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NE4CI (1 x 50 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og ga 4,22 g (93%) av rå 4—fluor-2-metoksyfenylborsyre som et hvitt faststoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

7- fluor- 2- nitrQ- 3. 4- benzocoumarin

I en 200 ml r.b. flaske, ble en oppløsning av 2-brom-5-nitrobenzosyre (forbindelse 43, skjema XII) (Aldrich; 4,10 g, 16,7 mmol, 1,0 ekv.) 1 DME (65 ml) behandlet med tetrakis-(trifenylfosfin)palladlum (Aldrich; 0,58 g, 0,50 mmol, 3,0 mol-%). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 10 minutter. En oppløsning av 4-fluor-2-metoksyfenylborsyre (4,20 g, 25 mmol, 1,5 ekv.) i EtOH (10 ml) ble tilsatt, etterfulgt av 2,OM Na2C03 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80° C i 6 timer, avkjølt til rt, tømt i 5% HC1 (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet NH4C1 (1 x 100 ml) og saltvann (1 x 100 ml), kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til et oransje faststoff. Dette råmaterialet bestående av uren 4'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (struktur 44 i skjema XII, der R<1>=F, R<2>=H), ble suspendert i 1,2-dikloretan (80 ml), behandlet med tionylklorid (1,2 ml) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, behandlet med aluminiumtriklorid (0,4 g), og fikk anledning til å reagere over natten (11 timer). Reaksjonsblandingen ble tømt i 20% KOH (80 ml) og ekstrahert med metylenklorld (3 x 80 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04), filtrert, og konsentrert til en oransje olje. Råmaterialet ble oppløst 1 metylenklorid (50 ml), adsorbert på Celite™ (1 g) og konsentrert til et fluffy, oransje pulver. Dette pulveret ble påført på en pute av silikagel i en 250 ml Btlchner-trakt (50 x 50 mm). Puten ble skylt med 100 ml 2:1 heksan:EtOAc, som ble kastet og deretter 400 ml 1:1 heksan:EtOAc. Filtratet ble konsentrert og ga 2,08 g (48%) 7—fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje faststoff.

Data for 7-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,02 (d, J=2,4, 1H), 8,71 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 8,65 (d, J=8,8, 1H), 8,53 (dd, J=9,6, 6,1, 1H), 7,34 (m, 2H).

2- amino- 7— fluor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i skiema XII, der r!- F. R-^ H)

I en 250 ml flaske, ble en suspensjon av 7—fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (2,04 g, 7,9 mmol) i EtOAc (150 ml) behandlet 3 med 10% Pd/C (1,2 g) og AcOH (0,2 ml), og omrørt under en atmosfære av Hg i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de faste stoffene skylt med aceton (200 ml). Konsentrasjon av filtratet ga 1,61 g (89%) 2-amino-7-fluor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 2-amino-7-fluor-3,4-benzocoumarin:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,15 (dd, J=9,6, 6,1, 1H),

8,05 (d, J=8,6, 1H), 7,55 (d, J=2,5, 1H), 7,28 (dd,

J=8,6, 2,5, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,6, 1H), J 5,4 (br s, 2H).

8- fluor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl - 5- coumar in f 3 . 4— flkinolin

( forbindelse 208. struktur 41 i skjema XI. der r! =F. R-<2->=H)

I et 200 ml forseglbart rør, ble en suspensjon av 2-amino-7-> f luor-3,4-benzocoumarin (1,61 g) i aceton (100 ml) behandlet med jod (Aldrich; 0,50 g) og oppvarmet til 110°C i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, konsentrert for å fjerne bulkmassen av aceton, og oppløst i CH2CI2 (200 ml).

Det organiske laget ble vasket med 0,5N Na2S203 (2 x 200 ml) 3 og mettet NaHC03 (1 x 100 ml). De vandige lagene ble ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske lagene ble tørket (K2CO3), filtrert og konsentrert for å gi et oransje faststoff. Rensing med SGC (heksan/EtOAc, 5/1) ga 0,46 g (21%) av forbindelse 208 som et lyst, gult faststoff.

Data for forbindelse 208:

1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,12 (dd, J = 9,6, 5,9, 1H),

7,92 (d, J=9,6, 1H), 7,22 (d, J=8,6, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 5,53 (d, J=l,2, 1H), 1,29 (s,

6H).

Acetonmultipletten tilslører C(4 )-metylgruppen.

EKSEMPEL 51

9- kl or- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imet yl - 5- coumarinr3 . 4- flkinolin

( forbindelse 209. struktur 41 i sk. jema XI. der r! °H. r£=C1 )

2- brom- 4- kloranlsol ( struktur 36 I sk. jema XI. der R-^ =H.

R g=Cl)

I en 250 ml r.b. flaske, ble en oppløsning av 2-brom-4-klorfenol (Lancaster; 16,94 g, 81,6 mmol, 1,0 ekv.) i aceton (160 ml) behandlet i rekkefølge med jodmetan (6,10 ml, 98 mmol, 1,2 ekv.), kaliumkarbonat (12 g) og vann (4 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 3 timer, avkjølt til rt, og bulkmengden av de flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Resten ble tømt i vann (140 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). Ekstraktene ble vasket med saltvann (1 x 100 ml), kombinert, tørket (K2CO3), filtrert gjennom en pute av Cellte™ og konsentrert til en klar olje. Kort-vei-destillasjon (80-85°C, 1 torr) ga 17,74 g (98%) av 2-brom-4-kloranisol som en klar væske.

Data for 2-brom-4-kloranisol:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=2,5, 1H), 7,24 (dd,

J=9,7, 2,5, 1H), 6,81 (d, J=9,7, 1H), 3,88 (s, 3H).

5- klor- 2- metoksyf enylborsyre ( struktur 37 1 sk. jema XI. der r! =H. R2 =C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 49) fra 2-brom-4-kloranisol (2,00 g, 9,0 mmol, 1,0 ekv.), n-BuLi (2,5M i heksaner; 3,62 ml, 9,0 mmol, 1,0 ekv.) og trimetylborat (3,0, 26 mmol, 2,9 ekv.) for å gl 1,30 g (77%) av rå 5-klor-2-metoksyfenylborsyre som et hvitt, halvfast stoff. Denne forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing..

Metyl-( 5'- klor- 2'- metoksv- 4- ni tro- 2- bi fenvl) karboksylat

( struktur 39 i sk. jema XI. der r! =H. r£=C1 )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-(5'-fluor-2'-metoksy-4-nltro-2-bifenyl)karboksylat (eksempel 49) fra 2-brom-5-nitrobenzoat (1,25 g, 4,8 mmol, 1,0 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (Aldrich, 0,16 g, 0,14 mmol, 2,9 mol-%) og 5-klor-2-metoksyfenylborsyre (1,30 g, 6,9 mmol, 1,5 ekv.) for å gi 0,85 g (55%) metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat som et gult-oransje faststoff.

Data for metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat: 1-H NMR (400 MHz, CDC13): 8,73 (d, J=2,4, 1H), 8,38 (dd, J=8,5, 2,5, 1H), 7,49 (d, J=8,5, 1H), 7,36 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 7,23 (d, J=2,5, 1H) , 6,85 (d, J=8,7, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

5'- klor- 2'- metoksy- 4- nltro- 2- blfenvlkarboksvlsvre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 49) fra metyl-5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (0,83 g, 2,6 mmol) for å gl 0,75 g (95%) av 5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et gult faststoff.

Data for (5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenyl)karboksylsyre: ift NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,69 (d, J=2,5, 1H), 8,46 (dd,

J=8,3, 2,6, 1H), 7,68 (d, J=8,5, 1H), 7,41 (dd, J=8,9, 2,7, 1H), 7,33 (d, J=2,8, 1H), 7,08 (d, J=8,6, 1H), 3,75 (s, 3H).

6- klor- 2- nltro- 3. 4- benzocouroarln

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 5'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,74 g, 2,3 mmol), S0C12 (0,17 ml, 2,3 mmol) og A1C13 (0,30 g, 2,5 mmol) for å gi 0,64 g (kvantitativt) av 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,3, 1H), 8,73 (m,

2H), 8,51 (d, J=2,4, 1H), 7,72 (dd, J=8,6, 2,4, 1H), 7,50 (d, J=8,7, 1H).

2- amino- 6- klor- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. jema XI.

der r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin fra 6-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,64 g, 2,3 mmol) for å gi 0,50 g (88%) av 2—amino-6-klor-3,4-benzocoumarin som et gult faststoff.

Data for 2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,11 (m, 2H), 7,55 (d, J=2,5,

1H), 7,39 (dd, J=8,6, 2,5, 1H), 7,28 (m, 2H).

9- klor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5- coumarinf3 . 4- f 1 kinol in

( forbindelse 209. struktur 41 i sk. jema XI. der r! =H. r£=C1 )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin (0,50 g) for å gi 0,14 g (21%) av forbindelse 209 som en lys, gul olje.

Data for forbindelse 209:

^-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J=2,4, 1H), 8,00 (d,

J=8,7, 1H), 7,39 (dd, J=8,7, 2,3, 1H), 7,26 (d, J=8,8, 1H), 7,23 (d, J=8,6, 1H), 5,55 (s, 1H),

1,30 (s, 6H).

Acetonmultipletten skjuler C(4)-metylgruppen.

EKSEMPEL 52

( R/ S )- 5- butyl- 9- fluor- 1 . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trlmetvl- 5H- kromenf3 . 4- fIkinolin ( forbindelse 210. struktur 42 i sk. jema XI. der R=n- butyl. Rl=H. R^ =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (0,53 g, 1,7 mmol) og n—BuLi (2,5M i heksaner, 2,7 ml, 6,8 mmol, 4,0 ekv.) for å gi 0,34 g (57%) av forbindelse 210 som et gult skum.

Data for forbindelse 210:

% NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (d, J=8,5, 1H), 7,49 (dd,

J=10,2, 2,9, 1H), 7,03 (dd, J=8,8, 4,9, 1H), 6,88 (dt, J=2,9, 8,8, 1H), 6,75 (d, J=8,5, 1H), 5,80 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,83 (t, J=7,6, 1H), 2,36 (q, J=7,5, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,46 (sekstett, J=7,4, 2H), 1,10 (br s, 8H), 0,93 (t, J-7,4, 3H).

EKSEMPEL 53

( R/ S )- 5- butyl- 8- f luor- 1 . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H- kromenf3. 4- flklnolln ( forbindelse 211. struktur 42 i sk. jema XI. der R=n- butyl. r! =F. r£=H )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 208 (29 mg, 0,09 mmol) og n—BuLi (2,5M i heksaner, 0,16 ml, 0,40 mmol) for å gi 6,5 mg (20%) av forbindelse 211 som et gult skum.

Data for forbindelse 211:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,77 (dd, J=8,7, 6,3, 1H),

7,51 (d, J=8,5, 1H), 6,85 (m, 3H), 5,80 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,84 (t, J=7,5, 1H), 2,37 (q, J=7,5, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,47 (sekstett, J=7,4, 2H), 1,10 (br s, 8H), 0,93 (t, J=7,4, 3H).

EKSEMPEL 54

( R/ S )- 5-( 3- klorfenyl)- 9- fluor- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4- f " Ikinolin ( forbindelse 212, struktur 42 i sk. jema XI. der R=3- klorfenvl. r! =H. R^ =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (50 mg, 0,16 mmol) og 3-bromklorbenzen (120 ml) for å gl 46 mg (70%) av forbindelse 212 som et fargeløst faststoff.

Data for forbindelse 212:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,56 (dd, J=8,4, 1H), 7,36

(dd, J=9,8, 2,9, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,74 (td, J=8,5, 2,9 1H), 5,51 (s, 1H), 2,00 (d, J=1,0, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 55

( R/ S)- 5-( 4- klor- 3- metylf envl )- 9- fluor- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 213. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- klor- 3- metvlfenvl. r!=H. R^ =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (50 mg, 0,16 mmol) og 5-brom-2-klortoluen (0,21 g) for å gi 42 mg (62%) av forbindelse 213 som et fargeløst faststoff.

Data for forbindelse 213:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (dd, J=8,4, 1H), 7,34

(dd, J=10,0, 2,8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,00 (br d, J=10,3, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (d, J=l,2, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 56

( R / S ) - 5- ( 4- klorfenvl)- 9- fluor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 214. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- klorfenvl. r! =H. R^ =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (50 mg, 0,16 mmol) og 4—bromklorbenzen (0,19 g) for å gi 33 mg (50%) av forbindelse 214 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 214:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=8,4, 1H), 7,34

(dd, J=10,0, 2,8, 1H), 7,27 (d, J=8,6, 2H) , 7,22 (d, J=8,6, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,60 (br s, 1H), 5,48 (d, J=l,3, 1H), 1,99 (d, J=l,3, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 57

( R/ S )- 9- f luor- 1. 2- dihvdro- 5-( 4- metoksvfenvl)- 2. 2. 4- trimetvl-5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 215. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- metoksyfenyl. r! =H. R-2-=F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (50 mg, 0,16 mmol) og 4—bromanisol (0,13 ml) for å gi 8 mg (12%) av forbindelse 215 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 215:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=8,4, 1H), 7,34

(dd, J=10,0, 2,8, 1H), 7,11 (d, J=8,8, 2H), 6,86 (d, J-8,4, 1H), 6,76 (d, J=8,6, 2H), 6,70 (m, 2H), 5,6 (br s, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 58

( R/ S)- 8- fluor- l. 2- dlhydro- 5- metoksy- 2 . 2 . 4- tr imetyl - 5H-kromenr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 216. struktur 47 1 skjema XIV, der Rl=F. R^ =H. R-^ metvl. X=0)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 185 (eksempel 27) fra forbindelse 208 (170 mg) og DIBALH (1,0M i heksan; 1,25 ml) for å gi 27 mg (16%) av (R/S)-8-fluor-l,2-dihydro-5-hydroksyl-2,2, 4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin som et hvitt faststoff.

Data for (R/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-hydroksyl-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin: <!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (dd, J=8,6, 6,3, 1H),

7,50 (d, J=8,4, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, J=9,9, 2,7, 1H), 5,51 (d, J=l,2, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

( R/ S)- 8- fluor- l . 2- dlhydro- 5- me toks v- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4- fIkinolin ( forbindelse 216. struktur 47 i skjema XIV, der r! =F. R^ =H. R^ =metvl. X=0)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 186 (eksempel 28) fra (R/S)-8-fluor-1,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (24 mg) for å gi 25 mg (kvantitativt) av forbindelse 215 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 216:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,74 (dd, J=8,5, 6,2, 1H),

7,50 (d, J-8,4, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,4, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,52 (t, J=1,0, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,26 (d, J=l,2, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

EKSEMPEL 59

( R/ S )- 5-( 4- klorfenvl)- 8- fluor- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 217. struktur 42 1 sk. jema XI. der R=4- klorfenvl. r! =F. r£=H)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 208 (42 mg, 0,13 mmol) og 4-bromklorbenzen (0,19 g) for å gi 10 mg (18%) av forbindelse 217 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 217:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,62 (dd, J=8,6, 6,3, 1H),

7,53 (d, J=8,4, 1H), 7,27 (d, J=8,7, 2H), 7,23 (d, J=8,7, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,2, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,58 (dd, J=8,7, 2,5, 1H), 5,48 (d, J=l,3, 1H), 1,99 (d, J=l,2, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 60

( R/ S)- 9- klor- 5-( 4 - klor f envl )- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 218. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- klorfenvl. r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,12 mmol) og 4—bromklorbenzen (0,19 g) for å gi 23 mg (44%) av forbindelse 218 som en off-hvit olje.

Data for forbindelse 218:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J-2,5, 1H), 7,58 (d,

J-8,4, 1H), 7,27 (d, J=8,6, 2H), 7,22 (d, J=8,6, 2H), 6,96 (dd, J-8,5, 2,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4, 1H), 6,78 (d, J=8,5, 1H), 5,7 (br s, 1H), 5,49 (d, J-1,1, 1H), 1,99 (d, J-1,1, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 61

9- klor- l . 2- dihydro- 2. 2- dimetyl- 5- coumarin f 3. 4- fIkinolin ( forbindelse 313. struktur 88 1 skjema XXIII. der

2-amino-6-klor-3,4-benzocoumarin (struktur 87 i skjema XXIII, der R<1-2=>R<4-6=>H, R<3>=klor, et mellomprodukt fra eksempel 109)

(100 mg, 0,407 mmol) og 1,1-dimetylpropargylacetat (52 mg, 0,41 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og behandlet med trietylamin (57 pl, 0,41 mmol). Den resulterende løsningen ble behandlet med CuCl2 (20 mg, 0,20 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstoppet med 1% (v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc (20 ml). Blandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (1 x 20 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (50 g) ved å anvende 15% EtOAc:heksaner som elueringsmiddel for å gi 50 mg av dimetylpropargylamin-mellomproduktet. Dette materialet ble oppløst i THF og behandlet med CuCl2 (2 mg, 0,02 mmol) og oppvarmet ved tilbakestrømming i 16 timer. Reaksjonen ble bråstanset med 1%

(v/v) HC1 (2 ml) og fortynnet med EtOAc og vann. Reaksjonsblandingen ble tømt i en skilletrakt og det vandige ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med saltvann (15 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 15% EtOAc:heksaner for å gi 30 mg 824%) av forbindelse 313 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 313:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,99 (d,

J=8,7, 1H), 7,91 (d, J=10,4, 1H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,4, 1H), 7,26 (d, =8,7, 1H), 7,10 (d, J=8,5, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 1,4, 1H), 1,36 (s, 6H).

EKSEMPEL 62 1 . 2- dihydro- 9- metoksy- 2. 2. 4- tr imetyl- 5- coumar in f3.4—f1 - kinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i sk. jema XI. der R-^=H, R^ =metoksy) 2. 5- dimetoksyfenylborsyre ( struktur 37 i sk. jema XI. der r1=H, R^ metoksy)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fIuor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 49) fra 1-brom-2,5-dimetoksybenzen (2,00 ml, 13,3 mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 5,34 ml, 13,3 mmol) og trimetylborat (4,5 ml, 40 mmol) for å gi 2,43 g (99%) av 2,5-dimetoksyf enylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metyl-( 2', 5'- dimetoksy- 4- nitro- 2- bifenyIkarboksvlat)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 49) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (2,46 g, 9,46 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) og 2,5-dimetoksyfenylborsyre (2,42 g, 13,3 mmol) for å gl 2,08 g (69%) av metyl-(2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) som et hvitt faststoff.

Data for metyl-(2 *,5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat ): 1-H NMR (400 MHz, CDC13): 8,70 (d, J=2,4, 1H), 8,37 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,52 (d, J=8,5, 1H), 6,92 (dd, J=8,8, 3,0, 1H), 6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).

2'. 5'- dlmetoksy- 4- nltro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 49) fra metyl-2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (2,07 g) for å gi 1,93 g (99%) av 2',5'-di-

metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 2',5 *-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,64 (d, J=2,58,43 (dd, J=8,4, 2,6, 1H), 7,67 (d, J=8,5, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H).

6- metoksy- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 2',5'-dimetoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (1,93 g, 6,36 mmol), S0C12 (0,47 ml, 6,4 mmol) og A1C13 (0,67 g, 5,0 mmol) for å gi 1,71 g (99%) av 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

Data for 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,4, 1H), 8,74 (d,

J=8,9, 1H), 8,69 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 7,92 (d, J=2,9, 1H), 7,41 (d, J=9,0, 1H), 7,30 (dd, J=9,0, 2,9, 1H), 3,97 (s, 3H).

2- amino- 6- metoksy- 3, 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. jema XI.

der r!- H. R^ =metoksv

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 6-metoksy-2-nitro-3,4-benzocoumarin (1,71 g, 6,3 mmol) for å gi 1,27 g (80%) av 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff.

Data for 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,10 (d, J=8,7, 1H), 7,60 (d,

J=2,8, 1H), 7,55 (d, J=2,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (dd, J=8,7, 2,8, 1H), 3,90 (s, 3H).

1 . 2- dlhydro- 9- metoksv- 2. 2. 4- trImetyl- 5- coumarin f 3. 4- f]-kinolin ( forbindelse 314. struktur 41 i sk. jema XI. der r!=H, R-^- metoksv)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-metoksy-3,4-benzocoumarin (1,27 g, 5,0 mmol) for å gi 0,25 g (15%) av forbindelse 314 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 314:

<!>h NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (d, J=8,6, 1H), 7,35 (d,

J=2,8, 1H), 7,23 (d, J=8,9, 1H), 7,00 (d, J=8,6, 1H), 6,92 (dd, J=8,9, 2,8, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (d, J-1,1, 3H), 1,33 (s, 6H).

EKSEMPEL 63

9- f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2. 4. ll- tetrametyl- 5- coumarlnr3. 4- f~ l-klnolin ( forbindelse 315. struktur 88 i sk. jema XXIV, der Rl^=Ri=R^=E. R3 =fluor. R5=R7=9 =metvl )

Metyl- 2,- fluor- 5'- metoksy- 6- metyl- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat ( struktur 92 i sk. jema XXIV, der Ri~2-=Rl=R6 =H. R^ =fluor.

R5=R7ZI9 =nietvl )

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 49) fra metyl-2-brom-3-metyl-5-nitrobenzoat (1,73 g, 6,31 mmol), (PPh3)4Pd (0,22 g, 0,19 mmol) og 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 49) (1,50 g, 8,8 mmol) for å gi 0,77 g (38%) av metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat.

Data for metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2-blfenylkarboksylat:

1- H NMR (400 MHz, aceton-d6):

8,61 (d, J=2,3, 1H), 8,27 (d, J=2,4, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (dd, J=9,0, 4,3, 1H), 6,73 (dd, J=8,2, 3,0, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

2'- fluor- 5'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 49) fra metyl-2'-fluor-5'-metoksy-6-metyl-4-nitro-2- bifenylkarboksylat (0,77 g) for å gi 0,73 g (99%) av 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

6- fluor- 4- metyl- 2- nltro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 2'-fluor-5'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,73 g, 2,4 mmol), S0C12 (0,18 ml, 2,4 mmol) og A1C13 (0,32 g, 2,4 mmol) for å gi 0,63 g (95%) av 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

Data for 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,99 (d, J=2,5, 1H), 8,63 (d,

=2,5, 1H), 8,29 (dd, J=10,9, 2,4, 1H), 7,53 (m, 2H), 3,14 (s, 3H).

2- amino~ 6- fluor- 4- metyl- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 87 i skiema XXIV, der Rl=2-=Ri=R6 =H. R-3- =f luor . R^ =metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 6-fluor-4-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,61 g) for å gi 0,54 g (99%) av 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

9- fluor- l . 2- dlhydro- 2 . 2 . 4 . ll- tetrametvl- 5- coumarinr3. 4- flkinolin ( forbindelse 315. struktur 88 i sk. jema XXIV, der r1==-rA-r6- h . R3 =fluor. R5=RZ^ i=metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-6-fluor-4-metyl-3,4-benzocoumarin (0,54 g) for å gi 0,29 g 840%) av forbindelse 315 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 315:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,87 (dd, J=ll,4, 2,9, 1H),

7,32 (dd, J=9,0, 5,1, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,52 (d, J=l,2, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).

EKSEMPEL 64

1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4. 9- tetrametyl- 5- coumarinr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 316. struktur 41 i sk. jema XI. der R^ =H. R^ =metvl)

2- metoksy- 5- metylfenylborsyre ( struktur 37 i sk. jema XI. der r! =H. R2 =metvl

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 49) fra 2-brom-4-metylanlsol (2,00 g, 9,94 g mmol), n-BuLl (2,5M i heksaner; 4,00 ml, 10 mmol) og trimetylborat (3,4 ml, 30 mmol) for å gi 1,60 g (96%) av 2-metoksy-5-metylfenylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metyl- 2'- metoksy- 5'- metyl- 4- nltro- 2- bifenylkarboksylat

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (eksempel 49) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (1,80 g, 6,92 mmol), (PPh3)4Pd (0,33 g, 0,28 mmol) og 2-metoksy-5-metylfenylborsyre (1,58 g, 9,51 mmol) for å gi 2,03 g (98%) av metyl-2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat som et hvitt faststoff.

Data for metyl-2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat : 1-H NMR (400 MHz, CDC13): 8,69 (d, J=2,5, 1H), 8,36 (dd, J=8,4, 2,5, 1H), 7,51 (d, J=8,5, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,07 (d, J=2,l, 1H), 6,81 (d, J=8,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

2'- metoksy- 5'- metyl- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 49) fra metyl-2'-metoksy-5<*->metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylat (2,02 g) for å gi 1,93 g (99%) av 2'—metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre: <!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,63 (d, =2,5, 1H), 8,42 (dd,

J=8,5, 2,5, 1H), 7,63 (d, J=8,5, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J=2,2, 1H), 6,93 (d, J=8,4, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

6- metyl- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 2'-metoksy-5'-metyl-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (1,92 g, 6,68 mmol), S0C12 (0,49 ml, 6,7 mmol) og A1C13 (0,89 g, 6,7 mmol) for å gi 1,65 g (97%) av 6-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin som et oransje pulver.

>

Data for 6-metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,04 (d, J=2,5, 1H), 8,69 (m,

2H), 8,26 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,6, 1H), 7,35 (d,

J=8,6, 1H), 2,49 (s, 3H).

i

2- amino- 6- metyl- 3. 4- benzocoumarin ( struktur 40 i sk. jema XI.

der r1=H. R-^ metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den

for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 6—metyl-2-nitro-3,4-benzocoumarin (1,64 g) for å gi 1,40 g (99%) av 2-amino-6-metyl-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

1, 2- dihydro- 2 . 2. 4. 9- tetramety1- 5- coumarin f3. 4- flkinolin ( forbindelse 316. struktur 41 i sk. jema XI. der r1=H.

R^ =metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den

for forbindelse 207 fra 2-amino-6-metyl-3,4-benzocoumarin (1,40 g) for å gi 0,738 g (38%) av forbindelse 316 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 316:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,96 (d, J=8,6, 1H), 7,89 (s,

1H), 7,19 (d, J=8,6, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,4, 1H), 6,04 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,41

(s, 3H), 1,29 (s, 6H).

C(4)-metyl er tildekket av aceton-multipletten.

EKSEMPEL 65

7- klor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imet vi- 5 - coumarinr3 . 4- flkinolin ( forbindelse 317. struktur 88 i sk. jema XXIV, der Ruklor. r2^6 =H. R^^ Unetyl)

3- klor- 2- metoksyfenylborsyre ( struktur 90 1 sk. jema XXIV, der R l=klor. R<g>=i=En

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5-fluor-2-metoksyfenylborsyre (eksempel 49) fra 2-brom-6-kloranisol (0,71 g, 3,2 mmol), n-BuLi (2,5M i heksaner; 1,28 m, 3,2 mmol) og trimetylborat (1,09 ml, 9,6 mmol) for å gi 0,55 g (91%) av 3-klor-2-metoksyf enylborsyre som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Metvl-( 3'- klor- 2'- metoksy- 4- nitro- 2- bifenylkarboksylat) Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for metyl-(5 *-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat)

(eksempel 49) fra metyl-2-brom-5-nitrobenzoat (0,58 g, 2,2 mmol), (PPh3)4Pd (77 mg, 0,066 mmol) og 5-klor-2-metoksyfenylborsyre (0,54 g, 2,9 mmol) for å gi 245 mg (35%) av metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) som en klar olje.

Data for metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat ): <*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8,79 (d, J=2,4, 1H), 8,40 (dd, J=8,4, 2,4, 1H), 7,57 (d, J=8,5, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

3'- klor- 2'- metoksv- 4- nitro- 2- blfenylkarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 5'-fluor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (eksempel 49) fra metyl-(3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylat) (230 mg) for å gi 0,21 g (99%) av 3'—klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre som et hvitt faststoff.

Data for 3'-klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre % NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,76 (d, J=2,5, 1H), 8,50 (dd,

J=8,4, 2,5, 1H), 7,74 (d, J=8,5, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,8, 1H), 7,31 (dd, J=7,4, 1,8, 1H), 7,24 (t, J=7,9), 3,47 (s, 3H).

8- klor- 2- nitro- 3. 4- benzocoumarin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 6-fluor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 3'—klor-2'-metoksy-4-nitro-2-bifenylkarboksylsyre (0,20 g, 0,65 mmol), S0C12 (50 ml, 0,69 mmol) og A1C13 (85 mg, 0,65 mmol) for å gi 0,18 g (99%) av 8-klor-2-ni tro-3,4-benzocoumarin som gule krystaller.

Data for 8-klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin:

1- H NMR (400 MHz, aceton-d6): 9,06 (t, J=l,4, 1H), 8,74 (s,

2H), 8,45 (dd, J=8,0 , 1,4, 1H), 7,32 (dd, J=8,0 , 1,27,51 (t, J=8,0, 1H).

2- amino- 8- klor- 3. 4- benzocoumarln ( struktur 87 i sk. jema XXIV, der Rl=klor. R^=H)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 2-amino-6-fluor-3,4-benzocoumarin (eksempel 49) fra 8—klor-2-nitro-3,4-benzocoumarin (0,18 g, 0,65 mmol) for å gi 0,10 g (62%) av 2-amino-8-klor-3,4-benzocoumarin som et hvitt faststoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing,.

7- kl or- 1 . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4- trlmetyl- 5- coumarlnr3 . 4- fl kinol in ( forbindelse 317. struktur 88 1 skjema XXIV, der Rl=kIor.

r2=6 =H. R^n9 =metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 207 fra 2-amino-9-klor-3,4-benzocoumarin (0,10 g) for å gi 24 mg (18%) av forbindelse 317 som et gult faststoff.

Data for forbindelse 317:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 8,04 (dd, J=8,l, 1,1, 1H),

7,98 (d,' J=8,7, 1H), 7,48 (dd, J=9,0, 1,1, 1H), 7,28 (t, J=8,8, 1H), 7,23 (d, J=8,6, 1H), 6,24 (br s, 1H), 5,55 (d, J=l,2, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,31 (s, 6H).

EKSEMPEL 66

( R/ S )- 9- klor- 5-( 4- klorf envl )- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4— fIklnolin ( forbindelse 318. struktur 32 i skjema IX. der R er 3- fluorbenzyl)

Til en oppløsning av forbindelse 225 (10 mg, 0,03 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt trietylsilan (0,05 ml, 0,3 mmol) og trif luoreddiksyre (0,024 ml, 0,3 mmol) ved rt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC og ble funnet å være fullført etter 15 timer. Reaksjonsblandingen ble bråstoppet med en vandig 10% NaOH-oppløsning (5 ml), deretter ekstrahert med EtOAc (10 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (3x5 ml), tørket (Na2S04), deretter konsentrert i vakuum for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved preparativ TLC (5 x 20 cm, 250 mm, 1:1 CH2C12:heksan) for å gi 1,0 mg (8%) av forbindelse 318 som en gul olje.

Data for forbindelse 318:

Rf = 0,26 (silikagel, 25% EtOAc:heksan); -^H NMR (400 MHz, CDC13): 7,66 (d, J=8,5, 1H) , 7,48 (d, J=8,5, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,61 (d, J=8,5, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

EKSEMPEL 67

( R/ S)- 9- klor- l . 2- dihydro- 5- metoksy- 2. 2. 4- t^ imetyl- 5H- k^ omen-^ 3 . 4- flklnolin ( forbindelse 319. struktur 47 i sk. jema XIV, der Rl=H. Ruklor. R^ =metyl. X=0)

( R/ S)- 9~ klor- l. 2- dlhydro- 5- hydroksy- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenf3. 4- f Ikinolin ( struktur 46 i sk. jema XIV, der r! =H. Ruklor) og 6-( 5- klor- 2- hydroksyfenyl)-l. 2- dlhydro- 5- hydroksymetyl-2. 2. 4- trimetylkinolin ( struktur 94 i sk. jema XXV. der Rl^2-=Ri=6- =H. Ruklor. R^ Umetyl )

Forbindelse 209 (eksempel 109) (100 mg, 0,307 mmol) ble oppløst i THF, avkjølt til -40°C og behandlet med DIBAL (614 pl, 0,614 mmol, IM 1 THF, Aldrich), oppvarmet til -20°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble bråstanset med NH4CI (mettet) (2 ml) og fikk anledning til å oppvarmes til rt. Reaksjonsblandingen ble tømt i en skilletrakt inneholdende EtOAc og vann. Vannet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med NaCl (mettet) (1 x 15 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatograf i ved å anvende 25% EtOAc:heksaner for å gi 65 mg av (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (struktur 46 i skjema XIV, der r!=H , R<2>=klor) og 20 mg av 6-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2-dihydro-5-hydroksymetyl-2,2,4-trimetylkinolin (struktur 94 i skjema XXV, der R1_2=R4-6=H, R<3=>klor, R<7_>9=metyl).

Data for (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimety1-5H-kromen[3,4—f]kinolin: 1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,71 (d, J=2,4, 1H), 7,55 (d, J=8,4, 1H), 7,11 (dd, J=8,5, 2,4, 1H) , 6,94 (d, J=8,4, 1H), 6,84 (d, J=5,9, 1H), 6,78 (d, J=8,2, 1H), 6,01 (d, J=6,0, 1H), 5,56 (bs, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Data for 6-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2-dihydro-5-hydroksy-metyl-2,2,4-trlmetylkinolln: NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,18 (dd, J=8,5, 3,0, 1H),

7,10 (d, J=2,5, 1H), 6,92 (d, J=8,6, 1H), 6,75 (d, J=8,0, 1H), 6,63 (d, J=8,l, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,55 (ABq, J=ll,4, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

( R/ S )- 9- klor- l. 2- dlhvdro- 5- metoksv- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromen-T3. 4- flkinolin ( forbindelse 319. struktur 47 i sk. jema XIV, der Rl- H. Ruklor. R^ =metvl. X=0)

(R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (30 mg, 0,092 mmol) ble oppløst i metanol (3 ml) og behandlet med p-toluensulfonsyre (10 mg). Etter 10 minutter ble reaksjonen bråstanset med NaHC03 (2 ml). Den resulterende blandingen ble fortynnet med vann (2 ml), tømt i en skilletrakt, og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med NaCl (mettet)

(1 x 20 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatograf i på silika (20 g) ved å anvende 10% EtOAc:heksaner som elueringsmiddel for å gi 20 mg (64%) av forbindelse 319 som en ugjennomsiktig olje.

Data for forbindelse 319:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J=2,4, 1H), 7,56 (d,

J=8,23, 1H), 7,17 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 7,08 (d, J=8,3, 1H), 6,80 (d, J=8,3, 1H) , 6,37 (s, 1H), 5,62 (br s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,27 (2, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

EKSEMPEL 68

9- klor- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 320. struktur 93 i skjema XXV, der R.l==.=Riz£=H. R3- =klor . R7=9 =metvl)

6-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2-dihydro-5-hydroksymetyl-2,2,4-trimetylkinolin (eksempel 67; struktur 94 i skjema XXV, der R1-2=R4-6=H> R3=klor.f R7-<9>=metyl) (20 mgf 0,061 mmol) ble oppløst i CH2CI2 og behandlet med tionylklorid (5 pl, 0,067 mmol) og trietylamin (9 pl, 0,067 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonen bråstanset med vann og tømt i en skilletrakt inneholdende CE2Cl2 (20 ml) og vann (10 ml). Vannet ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med NaCl (mettet) (1 x 15 ml), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Resulterende benzylklorid-mellomprodukt ble oppløst i 1,2-dikloretan (1 ml) og behandlet med trietylamin (100 ml), deretter oppvarmet til tilbakestrømming. Etter 1 time ble reaksjonen bråstanset med vann og tømt i en skilletrakt. pH ble justert til 6 (1% v/v HC1) og vannet ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med NaCl (mettet) (20 ml), tørket (Na2SC"4), filtrert og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 5% EtOAc:heksaner for å gi 10 mg (53%) av forbindelse 320.

Data for forbindelse 320:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,43 (d,

J=8,4, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 2,4, 1H), 6,89 (d, J=8,5, 1H), 6,70 (d, J=8,4, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,25 (s, 6H).

EKSEMPEL 69

( R/ S)- 9- klor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- propyloksy- 5H-kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 321. struktur 47 i sk. jema XIV, der r! =H. Ruklor. R3 =propyl. X=0)

(R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (eksempel 67; struktur 46 i skjema XIV, der R<l=>H, R<2>=klor) (30 mg, 0,092 mol) ble oppløst i 1-propanol og behandlet med p-toluensulfonsyre (10 mg). Etter 10 minutter ble reaksjonen bråstanset med NaHC03 (2 ml). Den resulterende blandingen ble fortynnet med H2O (2 ml), tømt i en skilletrakt og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De kombinerte, organiske lagene ble vasket med NaCl (mettet)

(1 x 20 ml), tørket (Na2S04), filtrert, og konsentrert på Celite. Materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (20 g) ved å anvende 10% EtOAc:heksaner som elueringsmiddel, for å gl 22 mg (61%) av forbindelse 321 som en ugjennomsiktig olje.

Data for forbindelse 321:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,73 (d, J=2,4, 1H), 7,56 (d,

J=8,5, 1H), 7,14 (dd, J=8,3, 2,5, 1H), 7,03 (d, J=8,5, 1H), 6,80 (d, J=8,4, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,60 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 0,75 (m, 3H).

EKSEMPEL 70

( R/ S)- 9- fluor- 1. 2- dihvdro- 5- metoksv- 2. 2 . 4- tr imetyl - 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 322. struktur 47 i sk. jema XIV, der Rl=H. R2 =fluor. R^ metyl. X=0)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 319 (eksempel 67) fra forbindelse 207 (55 mg) for å gi 34 mg (59% av forbindelse 322 som en klar olje.

Data for forbindelse 322:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=8,5, 1H), 7,48 (dd,

J=9,9, 3,0, 1H), 7,05 (dd, J=8,7, 4,9, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,3, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,54 (d, J=l,4, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,28 (d, J=l,4, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).

EKSEMPEL 71

( R/ S)- 9- fluor- l . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4 - tr imetvl- 5- tiopropoksv- 5H-kromenfS . 4— flkinolin ( forbindelse 323. struktur 47 i sk. jema XIV, der r! =H. R^ =fluor. R^ =propyl. X=S)

( R/ S)- 9- fluor- l. 2- dihydro- 5- hydroksy- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenr3. 4- flkinolin ( struktur 46 i skjema XIV, der r! =H.

R2=fiuor_l

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (eksempel 67) fra forbindelse 207 (0,16 g, 0,51 mmol) for å gi 80 mg (50%) av 9-f luor-1,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin som et hvitt faststoff.

Data for 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin: <1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,52 (d, J=8,5, 1H), 7,46 (dd, J=9,9, 2,9, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,78 (d, J=8,5, 1H), 5,98 (d, J=6,0, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,52 (d, J-1,1, 1H), 2,37 (d, J=l,2, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).

( R/ S )- 9- f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4 - t r imetyl- 5- tiopropoksv- 5H-kromenf3. 4- flkinolln ( forbindelse 323. struktur 47 i skjema XIV, der Rl=H. R^ =fluor. R^ =propyl. X=S)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 319 (eksempel 67) fra 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (18 mg) for å gi 21 mg (99%) av forbindelse 323 som en klar olje.

Data for forbindelse 323:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,48 (d, J=8,5, 1H), 7,45 (dd,

J=10,0, 1,7, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,5, 1H), 5,52 (d, J=l,3, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,58 (dt, J=12,9, 7,4, 1H), 2,47 (d, J=l,2, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,95 (t, J=7,3, 3H).

EKSEMPEL 72

( R/ S)- 9- fluor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trlmetvl- 5- propoksy- 5H-kromenfS. 4- flkinolin ( forbindelse 324. struktur 47 i sk. jema XIV, der r! =H. R^ =fluor. R^ =propvl. X=Q)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 319 (eksempel 67) fra 9-fluor-1,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (eksempel 223) (20 mg) for å gi 21 mg (95%) av forbindelse 324 som et hvitt faststoff.

Data for forbindelse 324:

! r NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=8,4, 1H), 7,47 (dd,

J=9,9, 2,9, 1H), 7,02 (dd, J=8,8, 5,0, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 5,53 (d, J=l,5, 1H), 3,81 (dt, J=9,2, 6,7, 1H), 3,58 (dt, J=9,2, 6,7, 1H), 2,29 (d, J=l,5, 3H), 1,46 (sekst, J=6,9, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,75 (t, J=7,4, 3H).

EKSEMPEL 73

( R/ S)- 5- butyl- 9- klor- l . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- t^ imetyl- 5H- k^ omen-^ 3 . 4— f Ikinol in ( forbindelse 325. struktur 42 i sk. jema XI. der r! =H. Ruklor. R=butvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (38 mg, 0,12 mmol) og 2,5M n-BuLi i heksaner (0,28 ml, 0,70 mmol) for å gi 7 mg (16%) av forbindelse 325 som en klar olje.

Data for forbindelse 325:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,72 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d,

J=8,5, 1H), 7,12 (dd, J=8,3, 2,5, 1H) , 7,05 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (d, J=8,5, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,82 (t, J=8,0, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 6H), 1,25 (br s, 6H), 0,95 (t, J=7,8, 3H).

EKSEMPEL 74

( R/ S)- 5- butyl- l . 2- dihydro- 9- me toksy- 2 . 2 . 4 - trImetyl- 5H-kromenfS , 4- flklnolin ( forbindelse 326. struktur 42 i sk. jema XI. der r1=H. R^ =metoksy. R=butvl)

Denne forbindelsen (12 mg, 33%) ble oppnådd som et biprodukt i dannelsen av forbindelse 355 (eksempel 103) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 326:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,47 (d, J=8,4, 1H), 7,20 (d,

J=2,8, 1H), 6,80 (d, J-8,5, 1H), 6,69 (m, 2H), 5.79 (dd, J=10,3, 3,2, 1H), 5,51 (d, J = l,2, 1H), 3.80 (s, 3H), 2,24 (d, J=1,0, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,5-1,3 (m, 5H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,5, 3H).

EKSEMPEL 75

( R/ S)- 9- fluor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4. 5- tetrametyl- 5H- kromenf3. 4- fTkinolln ( forbindelse 327. struktur 42 i sk. jema XI. der r I- H. R^ =fluor. R=metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 4) fra forbindelse 207 (36 mg, 0,12 mmol) og 1, 4M MeLi i eter (0,45 ml, 0,63 mmol) for å gi 6 mg (16%) av forbindelse 327 som en klar olje.

Data for forbindelse 327:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,46 (d, J=8,4, 1H), 7,41 (dt,

J=10,0, 1,5, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 6,07 (q, J=6,5, 1H), 5,53 (d, J = l,4, 1H), 2,25 (d, J-1,1, 3H), 1,32 (d, J=6,5, 3E), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

EKSEMPEL 76

( R / S) - 9 - f luor- 1 . 2- dihydro- 2 . 2 . 4- tr imetyl- 5H- kromenr3 . 4- f 1 - kinolin ( forbindelse 328. struktur 42 i skjema XI. der r 1=r=H. R2 =fluor)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 202 (eksempel 44) fra 9—fluor-1 , 2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trlmetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (eksempel 71) (15 mg) for å gi 14 mg (99%) av forbindelse 328 som et klart glass.

Data for forbindelse 328:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,41 (d, J=8,4, 1H), 7,41 (dt,

J=10,0, 1,5, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,70 (d, J=8,4, 1H), 5,49 (d, J=l,2, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,11 (d, J=l,6, 3H), 1,26 (s, 6H).

EKSEMPEL 77

( R/ S )- l . 2- dihydro- 9- metoksy- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenr3. 4- f1 - kinolin ( forbindelse 329. struktur 42 i skjema XI. der r 1=R=H. R^ =metoksy)

( R/ S)- l. 2- dihvdro- 5- hydroksy- 9- metoksy- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( struktur 46 i skjema XIV, der r1=H.

R^=metoksy_l

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for 9-klor-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (eks. 67) fra forbindelse 314 (24 mg, 0,075 mmol) for å gi 15 mg (62%) av 1,2-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin som et hvitt faststoff, som ble anvendt direkte i neste trinn.

( R/ S )- l . 2- dlhydro- 9- metoksy- 2. 2. 4- trImetyl- 5H- kromenr3. 4- f1 - kinolin ( forbindelse 329. struktur 42 i sk. jema XI. der r1=r=H . R.2- =metoksy)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den som er beskrevet for forbindelse 202 (eksempel 44) fra 1,2-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (15 mg) for å gi 12 mg (98%) av forbindelse 329 som et klart glass.

Data for forbindelse 329:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,41 (d, J=8,3, 1H), 7,16 (d,

J=3,0, 1H), 6,81 (d, J=8,6, 1H), 6,68 (m, 1H), 5,48 (d, J=l,2, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,10 (d, J=l,2, 3H), 1,24 (s, 6H).

EKSEMPEL 78

( R/ S )- l . 2- dlhydro- 2. 2. 4. 9- tetrametyl- 5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 330. struktur 42 i sk. jema XI. der r!=R=H .

R-2- =metyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 229 (eksempel 77) fra forbindelse 316 (34 mg, 0,11 mmol) for å gi 16 mg (50%) av forbindelse 330 som en klar olje.

Data for forbindelse 330:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,42 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,4,

1H), 6,90 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,0, 1H), 6,64 (d, J=8,4, H), 5,48 (s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,30(s, 3H), 2,11 (d, J-1,4, 3H), 1,24 (s, 6H).

EKSEMPEL 79

( R/ S)- 7- klor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H- kromenr3 . 4- fl - kinolin ( forbindelse 331, struktur 93 i sk. jema XXIV, der R l=klor. r2t^ =h. R^^ metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt på en måte som tilsvarer den for forbindelse 229 (eksempel 77) fra forbindelse 317 (20 mg, 0,061 mmol) for å gi 11 mg (58%) av forbindelse 331 som en klar olje.

Data for forbindelse 331:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,57 (dd, J=7,9, 1,2, 1H), 7,42 (d, J=8,4, 1H), 7,18 (dd, J=7,9, 1,2, 1H) , 6,98 (t, J=7,9, 1H), 6,70 (d, J=8,4, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,50 (d, J-1,2, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (d, J=l,3, 3H), 1,25 (s, 6H).

EKSEMPEL 80

( R/ S )- 9- klor- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4. 5- tetrametyl- 5H- kromenr3. 4- fl - kinolin ( forbindelse 332. struktur 42 i skjema XI. der Rl=H.

Ruklor. R=metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og metyllitium (438 pl, 0,614 mmol, 1,4M i eter, Aldrich) for å gi 8 mg (20%) av forbindelse 332 som en ugjennomsiktig olje.

Data for forbindelse 332:

<J>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,65 (d, J=2,5, 1H), 7,49 (d,

J=8,4, 1H), 7,08 (dd, J=8,5, 2,4, 1H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 6,70 (d, J=8,5, 1H), 6,09 (s, 1H) , 5,52 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,32 (d, J=6,5, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H).

EKSEMPEL 81

( R/ S )- 5-( 4- bromf envl )- 9- klor- l . 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 333. struktur 42 i skjema XI. der R=4- bromfenvl. r! =H. Ruklor. R^ =C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 1,4-dibrombenzen (203 mg, 0,859 mmol) for å gi 11 mg (19%) av forbindelse 333 som en blek kremfarget olje.

Data for forbindelse 333:

*- E NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d, J=6,3, 1H), 7,42 (d, J=8,5, 2H), 7,16 (d, J=8,5, 2H), 6,94 (dd,J=8,2, 4,2, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,4, 1H), 6,77 (d, J=8,4, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,98 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 82

( R/ S )- 9- klor- 5-( 3- kl or f envl )- l. 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- trimetvl- 5H-kromenr3. 4— f Ikinolin ( forbindelse 334. struktur 42 1 sk. jema XI. der R=3- klorfenvl. r! =H. R^=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 3-bromklorbenzen (164 mg, 0,856 mmol) for å gi 9 mg (17%) av forbindelse 334 som en blek gul olje.

Data for forbindelse 334:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=2,3, 1H), 7,59 (d,

J=9,0, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,3, 1H), 6,83 (d, J=7,3, 1H), 5,72 (br s, 1H) , 5,50 (s, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 83

( R/ S)- 9- klor- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5-( 3- metvlfenvl)- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 335. struktur 42 i sk. jema XI. der R=3- metvlfenvl. r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (20 mg, 0,061 mmol) og 3-bromtoluen (147 mg, 0,859 mmol) for å gi 10 mg (41%) av forbindelse 335 som en blek hvit olje.

Data for forbindelse 335:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d,

J=9,l, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,83 (d, J=8,5, 1H), 6,78 (d, J=8,5, 1H), 5,64 (br s, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,27 (s, 3E), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 84

( R/ S)- 9- klor- 5-( 4- klor- 3- metvi fenyl )- l . 2- dihydro- 2 . 2. 4-trimetvl- 5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 336. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- klor- 3- metvlfenvl. r! =H. r£=C1 ) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (20 mg, 0,061 mmol) og 5-brom-2-klortoluen (177 mg, 0,859 mmol) for å gi 9 mg (34%) av forbindelse 336 som en kremfarget olje.

Data for forbindelse 336:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,57 (d,

J=8,5, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,2, 1H), 6,79 (d, J=8,5, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,48 (ds, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 85

( R/ S)- 9- klor- l . 2- dihydro- 5- r3-( tr i f luormetvl ) f envll- 2 . 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- flklnolin ( forbindelse 337. struktur 42 i skjema XI. der R=3-( trifluormetvl) fenvl. r! =H. r£=C1) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 3-brombenzotrifluorid (276 mg, 1,23 mmol) for å gi 11 mg (20%) av forbindelse 337 som en kremfarget olje.

Data for forbindelse 337:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=2,3, 1H), 7,52 (m,

4H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 2,4, 1H), 6,87 (d, J=8,3, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 6H).

TTKSEMPEL 86

( R/ S)- 9- klor- 5-( 3. 5- diklorfenvl)- l. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trlmetvl-5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 338. struktur 42 1 skjema XI. der R=3. 5- diklorfenvl. r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 1-brom-3,5-diklorbenzen (277 mg, 1,23 mmol) ved å anvende dietyleter for dannelse av aryllitium i første trinn. Sluttrirmet ga 11 mg (20%) av forbindelse 338 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 338:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,64 (d, J=2,3, 1H), 7,61 (d,

J=8,5, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, J=8,9, 2,4, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (d, J=6,7, 1H), 6,88 (d, J=6,7, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

EKSEMPEL 87

( R/ S)- 9- klor- l . 2- dlhvdro- 5-( 4- metoksvfenvl )- 2 . 2 . 4- trimetyl-5H- kromenr3. 4- flkinolin ( forbindelse 339. struktur 42 i skjema XI. der R=4- metoksvfenvl. r1=H. R^=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 4-bromanisol (230 mg, 1,23 mmol) for å gi 11 mg (21%) av forbindelse 339 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 339:

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=2,5, 1H), 7,56 (d,

J=8,5, 1H), 7,11 (d, J=8,7, 2H), 6,94 (dd, J=8,5, 2,4, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (m, 3H), 5,61 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

TgKSTHHPFT. ftft

( R/ S)- 9- klor- 5-( 3- f Iuor- 4- metoksvf envl )- l. 2- dlhvdro- 2 . 2 . 4-trimetyl- 5E- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 340. struktur 42 i sk. jema XI. der R=3- fluor- 4- metoksvfenvl. r1=H. r£=ci) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (20 mg, 0,061 mmol) og 4-brom-2-fluoranisol (88 mg, 0,429 mmol) for å gi 8 mg (29%) av forbindelse 340 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 340:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d,

J=8,5, 1H), 7,02 (dd, J=10,2, 2,4, 1H), 6,97 (dd, J=8,5, 2,3, 1H), 6,94 (d, J=8,5, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,5, 1H), 6,79 (d, J=8,5, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 89

( R/ S )- 9- klor- 5-( 4- fluorfenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 341. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- fluorfenyl. r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 4—fluorfenylmagnesiumbromid (1 ml, 1,03 mmol, IM, Aldrich) for å gi 11 mg (22%) av forbindelse 341 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 341:

<*>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d, J=7,3, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 6,84 (d, J=8,3, 1H), 5,67 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 90

( R/ S )- 9- klor- 5-( 3- kl or- 4- metoksy- 5- metylfenyl )- l . 2- dihydro-2. 2. 4- trimetyI- 5H- kromenr3. 4- flkinolln ( forbindelse 342. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- fluorfenyl. r1=H. R^ =C1) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 4-brom-2-klor-5-metylanisol (181 mg, 0,770 mmol) for å gi 12 mg (21%) av forbindelse 342 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 342:

NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=2,4, 1H), 7,58 (d,

J=8,4, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 2,4, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (dd, J=8,3, 3,8, 2H), 5,69 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 91

( R/ S)- 9- klor- 5-( 4- fluor- 3- metylfenvl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4- f1klnolln ( forbindelse 343. struktur 42 i skjema XI. der R=4- fluor- 3- metvlfenvl. r1=H. R2 =CI) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og 4-fluor-3-fenylmagnesiumbromid (1 ml, 1,026, IM, Aldrich) for å gi 8 mg (16%) av forbindelse 343 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 343:

* E NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,59 (d, J=2,6, 1H), 7,57 (d, J=8,6, 1H), 7,12 (d, J-8,1, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,96 (dd, J=8,2, 2,4, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (d, J=8,3, 1H), 6,77 (d, J=8,5, 1H), 5,68 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 92

( R/ S )- 9- klor- 5-( 3- f luorfenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 344. struktur 42 1 sk. jema XI. der R=3- fluorfenyl. r! =H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (40 mg, 0,123 mmol) og l-brom-3-fluorbenzen (150 mg, 0,860 mmol) for å gi 11 mg (22%) av forbindelse 344 som en blekgul olje.

Data for forbindelse 344:

<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=2,4, 1H), 7,59 (d,

J=8,4, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,9, 1H), 6.97 (m, 4H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 6,80 (d, J=8,5, 1H), 5,7 (br s, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 93

( R/ S)- 1. 2- dlhydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5- T( 3. 4- metylendioksv)-fenyll- 5H- kromenr3. 4- fIkinolin ( forbindelse 345. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3 . 4-( metylendioksy ) fenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 4-brom-l,2-(metylendioksy)benzen (201 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 1,5 mg (8%) av forbindelse 345 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 345:

l- E NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,6, 1H), 7,55 (d,

J=8,4, 1H), 6,98 (t, J=7,6, 1H), 6,88-6,60 (m, 6H), 5.98 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,51 (bs, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

EKSEMPEL 94

( R/ S )- 5 - ( 4- klor- 3- metvifenyl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenr3. 4— f Ikinolin ( forbindelse 346. struktur 32 1 sk. jema IX. der R=4- klor- 3- metvlfenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 5-brom-2-klortoluen (206 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,03 mmol) for å gi 8,0 mg (67%) av forbindelse 346 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 346:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J=7,6, 1H), 7,55 (d,

J=8,4, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,01 (d, J=9,9, 1H), 6,97(d, J=7,7, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,78 (d, J=8,0, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,48 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 95

( R/ S )- 5-( 4- brom- 3- pyrldvl )- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl- 4-metyliden- 5H- kromenr3. 4— fIkinolin ( forbindelse 347. struktur 33 i skjema IX. der R=4- brom- 3- pyridyl)

Denne forbindelsen (1,8 mg, 3%) ble oppnådd som en fargeløs olje sammen med forbindelse 197 som beskrevet over (eksempel 39).

Data for forbindelse 347:

<!>h NMR (400 MHz, 3): 8,22 (d, J=5,2, 1H), 7,56-7,49 (m,

2H), 7,34 (s, 1H), 7,12 (d, J=6,5, 1H), 7,03 (td, J=7,4, 1,3, 1H), 6,92 (td, J=7,4, 1,3, 1H) , 6,86 (d, J=7,5, 1H), 6,61 (d, J=8,2, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 2,43 (d, J=14,5, 1H), 2,22 (d, J=14,5, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).

EKSEMPEL 96

( R/ S 1- 5-( 3. 5- difluorfenyl)- l. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 348. struktur 32 i skjema IX. der R=3. 5- difluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra l-brom-3,5-difluorbenzen (193 mg, 1,0 mmol)

og forbindelse 159 (20 mg, 0,07 mmol) for å gl 14 mg (53%) av forbindelse 348 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 348:

ft NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J=7,6, 1H), 7,58 (d,

J=8,4, 1H), 7,03 (t, J=7,7, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,94-6,83 (m, 6H) , 5,62 (bs, 1H), 5,11 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 97

( R/ S)- 5-( 3. 5- diklorfenvl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- trimetyl- 5H-kromenf3. 4— f Ikinolin ( forbindelse 349. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3. 5- diklorfenvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra l-brom-3,5-diklorbenzen (226 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (15 mg, 0,05 mmol) for å gi 20 mg (95%) av forbindelse 349 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 349:

IR (ren): 3350, 2940, 1690, 1590, 1480, 1070;

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J-7,7, 1H), 7,58 (d,

J=8,4, 1H), 7,29 (t, J=l,9, 1H), 7,20 (d, J=l,9, 2H), 7,03 (t, J-7,7, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93-6,85 (m, 3H), 5,63 (bs, 1H), 5,53 (s, 1H), 2,04 (s,

3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H);

<13>C NMR (100 MHz, aceton-d6): 151,0, 147,3, 145,7, 135,5,

135,1, 135,0, 129,0, 128,8, 128,6, 128,4, 127,8, 125.3, 124,6, 123,2, 123,0, 120,3, 119,7, 118,3, 116.4, 116,3, 74,9, 51,2, 24,0.

EKSEMPEL 98

( R/ S )- 5-( 3- brom- 5- metvifenvl)- l. 2- dihydro- 2. 2. 4- t^ imetvl- 5H-kromen^ 3 . 4— flkinolin ( forbindelse 350. struktur 32 1 sk. jema IX. der R=3- brom- 5- metvlfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 3,5-dibromtoluen (250 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,03 mmol) for å gi 6,1 mg (46%) av forbindelse 350 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 350:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,61 (d, J=7,7, 1H), 7,56 (d,

J=8,4, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,01 (t, J-7,7, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,90-6,82 (m, 3H), 5,58 (bs, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).

EKSEMPEL 99

( R/ S )- 5-( 3- brom- 5- fluorfenyl)- l. 2- dlhydro- 2. 2. 4- trimetvl- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 351. struktur 32 i sk. jema IX. der R=3- brom- 5- fluorfenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 1,3-dibrom-5-fluorbenzen (254 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,03 mmol) for å gi 6,2 mg (46%) av forbindelse 351 som et hvitt pulver, sammen med 0,7 mg (5%) av forbindelse 352 (eksempel 100).

Data for forbindelse 351:

Smp. 82-84°C;

IR (ren): 3367, 1699, 1595, 1581, 1469, 1435, 1251;

1-H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,63 (d, J=7,7, 1H), 7,58 (d,

J=8,4, 1H), 7,23 (d, J=5,2, 1H), 7,20 (s, 1H) , 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,64 (bs, 1H), 5,53 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,28

(s, 3H), 1,27 (s, 3H);

<13>C NMR (100 MHz, aceton-d6): 163,4 (d, J=250 Hz), 151,1,

147.3, 146,4 (d, J=7,0 Hz), 135,0, 129,1, 128,8, 128.4, 128,3, 125,3, 124,6, 123,2, 123,0, 122,9, 120,4, 119,7, 119,2 (d, J=24,8 Hz), 118,3, 116,4, 115,2 (d, J=22,2 Hz), 74,9, 51,2, 29,4, 24,0.

EKSEMPEL 100

( R/ S)- 5-( 3- brom- 5- fluorfenvl)- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2- dimetvl-4- metyliden- 5H- kromenr3 . 4- f Ikinolin ( forbindelse 352 .

struktur 33 1 sk. jema IX. der R=3- brom- 5- fluorfenyl) Forbindelsen (0,7 mg, 5%) ble oppnådd sammen med forbindelse 351 som beskrevet over (eksempel 99) som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 352:

XE NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, J=7,7, 1H), 7,51 (d,

J=8,4, 1H), 7,24 (d, J=5,5, 1H), 7,06-6,84 (m, 5H), 6,60 (d, J=8,4, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,01 (bs, 1H), 2,42 (d, J=12,3, 1H), 2,21 (d, J=12,3, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

EKSEMPEL 101

( R/ S)- 5- f4- fluor- 3-( tr i fluormetvl ) fenyll- 1. 2- dihydro- 2. 2. 4-trimetvl- 5H- kromenr3, 4- fIkinolin ( forbindelse 353. struktur 32 i sk. lema IX. der R=4- fluor- 3-( trifluormetvl) fenyl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra 5-brom-2-fluorbenzotrifluorid (243 mg, 1,0 mmol) og forbindelse 159 (10 mg, 0,03 mmol) for å gi 3,5 mg (27%) av forbindelse 353 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 353:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,62 (d, J=7,7, 1H), 7,61-7,53

(m, 3H), 7,27 (t, J=7,7, 1H), 7,04-6,82 (m, 5H), 5,62 (bs, 1H), 5,51 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,26 (s, 6H).

EKSEMPEL 102

( R/ S)- 9- fluor- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trlmetyl- 5-( 3- metylfenvl)- 5H-kromenf3. 4— flkinolin ( forbindelse 354. struktur 42 i sk. lema XI. der R=3- metvlfenvl. r! =H. R^ =F)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (31 mg, 0,10 mmol) og 3-bromtoluen (90 ml, 0,74 mmol) for å gi 18 mg (46%) av forbindelse 354 som et fargeløst glass.

Data for forbindelse 354:

<1->H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=8,5, 1H) , 7,33 (dd,

J=9,9, 2,9, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (d, J=6,7, 2H) , 6,89 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 103

( R/ S )- l . 2- dihydro- 9- metoksy- 2. 2. 4- trimetyl- 5-( 3- metylfenvl)-5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 355. struktur 42 1 sk. lema XI. der R=3- metylfenyl. R^ =H. R-^ metoksy)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 314 (32 mg, 0,10 mmol) og 3- bromtoluen (90 ml, 0,74 mmol) for å gi 10 mg (25%) av forbindelse 355 som et fargeløst glass.

Data for forbindelse 355:

^H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,53 (d, J=8,5, 1H), 7,13 (d,

J=2,8, 1H), 7,08 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 6,83 (d, J=6,0, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,70 (d, J=8,7, 1H), 6,55 (dd, J-8,7, 2,8, 1H), 5,46 (d, J-1,2, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 104

( R/ S )- 9- f luor- 5- ( 3- f luor- 4- metoksyfenvl )- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 356. struktur 42 1 sk. lema XI. der R=3- f luor- 4- metoksvfenvl. Rl- H. R^ =F) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (41 mg, 0,12 mmol) og 4- brom-3-f luoranisol (0,13 ml, 1,0 mmol) for å gl 11 mg (20%) av forbindelse 356 som en gul olje.

Data for forbindelse 356:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,55 (d, J=8,5, 1H), 7,35 (dd,

J=10,0, 2,8, 1H), 7,01 (dd, J=12,5, 1,9, 1H), 6,95 (t, J-6,9, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 5,48 (d, J-1,2, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 105

( R/ S)- 9- fluor- 1. 2- dlhvdro- 2. 2. 4- trImetyl- 5- f 3-( tri fluormetvl ) fenvll- 5H- kromenr3. 4- f1klnolln ( forbindelse 357. struktur 42 1 sk. jema XI. der R=3-( trifluormetvl) fenyl. r1=H.

r£=f )

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (40 mg, 0,12 mmol) og 3- brombenzotrif luorid (0,14 ml, 1,0 mmol) for å gi 11 mg (20%) av forbindelse 357 som en gul olje.

Data for forbindelse 357:

<!>h NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (d, J=8,5, 1H), 7,35 (dd,

J=9,9, 2,9, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, J=6,7, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,5, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).

EKSEMPEL 106

( R/ S )- 9- fluor- 5-( 4- fluor- 3- metvlfenvl )- l. 2- dihydro- 2. 2. 4-trimetyl- 5H- kromenr3. 4— flkinolin ( forbindelse 358. struktur 42 i sk. jema XI. der R=4- f luor- 3- metvlfenvl. r! =H. R^ =F) Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 207 (38 mg, 0,12 mmol) og 1,0M 4- fluor-3-metylfenylmagnesiumklorid i THF (Aldrich) for å gi 25 mg (51%) av forbindelse 358 som en gul olje.

Data for forbindelse 358:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,54 (d, J=8,4, 1H), 7,34 (dd,

J=10,0, 2,8, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J=9,6, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4, 1H), 6,79-6,68 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 107

( R/ S)- 5-( 4- klorfenvl )- l . 2 . 3. 4- tetrahydro- 2. 2- dimetyl- 5H-kromenTS. 4- f1- 4- kinolin ( forbindelse 378. struktur 97 i sk. jema XXVII, der R=4- klorfenyl)

Til en oppløsning av forbindelse 164 (eksempel 6) (220 mg, 0,6 mmol) i 6 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 1,6M n-BuLi i heksanoppløsning (1 ml, 1,6 mmol), etterfulgt av di-t-butyldikarbonat (0,7 g, 3,2 mmol) i 2 ml THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til rt og omrørt i 15 timer, ble deretter bråstanset med 2% NaOH vandig oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml) og konsentrert. Kromatografi av den rå resten på en silikagelkolonne ved å anvende 10% EtOAc/heksan som oppløsning ga N-Boc-forbindelse 164 (87 mg) i 30% utbytte i tillegg til 60% av utgangsmate-rialet (132 mg). N-Boc-materialet (40 mg, 0,082 mmol) i metanol (20 ml) ved —78°C ble behandlet med O3 i 3 minutter og deretter med metylsulfld (0,5 ml) i 30 minutter. Fjerning av oppløsningsmidlet og kromatografi av den rå blandingen ga en fargeløs olje, som ble behandlet med overskudd TFA (0,5 ml) i .1 ml CH2CI2 i 60 minutter. Reaksjonen ble bråstanset med 2% NaOH (5 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatografi igjen ga 15 mg (47%) av forbindelse 378 som en gul olje.

Data for forbindelse 378:

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,86 (d, J=8,8, 1H), 7,61 (d,

J-7,7, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (t, J-7,7, 1H) , 6,99 (d, J-8,8, 1H), 6,90 (t, J-7,7, 1H), 6,82 (d, J-7,7, 1H), 6,38 (bs, 1H), 2,65 (d, J-15,2, 1H), 2,44 (d, J-15,2, 1H), l,97(s, 3H) , 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

EKSEMPEL 108

( R/ S )- 5-( 4- klorfenvl )- l. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 3. 3- tetrametvl-5H- kromenr3. 4- fl- 4- kinollnon ( forbindelse 379. struktur 98 i skjema XXVIII, der R=4- klorfenvl. Rl=metvl)

Til en suspensjon av 40% NaH i mineralolje (10 mg, 0,25 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt en oppløsning av (R/S)-l-(t-butoksykarbonyl)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]-4-kinolinon (struktur 96 i skjema XXVIII, der R=4-klorfenyl, R<1>=metyl) (10 mg, 0,02 mmol) og overskudd Mel (0,1 ml). Reaksjonen ble omrørt ved rt i 2 timer og ble bråstanset med vann (1 ml), og ekstrahert med EtOAc(2 x 5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel ga den rå blandingen, som ble behandlet med TFA (0,2 ml) i diklormetan (1 ml) i 60 minutter. Kromatografi av den rå blandingen på en silikagelkolonne ved å anvende 15% EtOAc/heksan som oppløs-ningsmiddel ga 6,5 mg (78%) av forbindelse 379 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 379:

H NMR (400 MHz, CDC13): 7,73 (d, J=8,7, 1H), 7,49 (d,

J=7,7, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,13 (s, 4H), 7,04 (t, J=7,7, 1H), 6,91 (t, J=7,7, 1H), 6,83 (d, J=7,7, 1H), 6,71 (d, J=8,7, 1H), 4,28 (s, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).

EKSEMPEL 109

( R/ S)- 5-( 4- klorfenvl)- l. 2- dihvdro- 2. 2- dimetvi- 5H- kromen-T3. 4- fl- kinolin ( forbindelse 380. struktur IA 1 skjema XXIX, der R=4- klorfenvl)

Til en oppløsning av forbindelse 379 (eksempel 108) (10 mg, 0,025 mmol) i toluen (1 ml) ved -78° C ble det tilsatt 0,5M DIBAL-toluenoppløsning (0,1 ml, 0,05 mmol) og den resulterende blandingen ble oppvarmet til rt. Reaksjonsblandingen ble bråstanset med vann (1 ml) og ble ekstrahert med EtOAc (2 x 5 ml). Fjerning av oppløsningsmiddel og kromatograf1 av blandingen på en silikagelkolonne ga 6,8 mg (70%) av 5-(4-kl or fenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-4-hydroksy-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin som en fargeløs olje, som ble behandlet med diklormetan 81 ml) med en katalytisk mengde TsOH i 3 timer for å skaffe tilveie 4,1 mg (63%) av forbindelse 380 som en fargeløs olje.

Data for forbindelse 380:

XE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,60 (d, J-7,7, 1H), 7,52 (d,

J=8,5, 1H), 7,27 (d, J=8,6, 2H) , 7,25 (d, J=8,6, 2H), 7,01 (t, J=7,7, 1H), 6,89 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,7, 1H), 6,67 (d, J=8,5, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,33 (d, J = 10,0, 1H), 5,57 (d, J=10,0, 1H), 5,55 (bs, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

EKSEMPEL 110

( R/ S)- 9- klor- l . 2- dihvdro- 2 . 2 . 4- tr ime tvi- 5- f envl- 5H- kromenf3. 4- flkinolin ( forbindelse 456. struktur 42 i sk. lema XI. der R=fenvl. Rl=H. r£=C1)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 209 (75 mg, 0,230 mmol) og f enylmagnesiumbromid (1,84 ml, 1,84 mmol) for å gi 61 mg (68%) av forbindelse 456 som en klar film.

Data for forbindelse 456:

H NMR (400 MHz, aceton-d6): 7,58 (d, J=2,3, 1H), 7,56 (s,

1H), 7,22 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,94 (dd, J=8,5, 2,5, 2H), 6,83 (d, J=8,5, 1H), 6,76 (d, J=8,5, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,46 (d, J=8,5, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).

EKSEMPEL 111

( R/ S)- 5- butvl- l. 2- dihydro- 2. 2. 4. 9- tetrametvl- 5H- kromenf3. 4- f Ikinol in ( forbindelse 457. struktur 42 1 sk. lema XI. der R=n- butvl. r! =H. R^ =metvl)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved generell metode 5 (eksempel 2) fra forbindelse 316 (eksempel 64 ) (44 mg, 0,14 mmol) og n-BuLi (2,5M i heksaner, 0,30 ml, 0,75 mmol, 5,2 ekv.) for å gi 12 mg (24%) av forbindelse 457 som et blekgult glass.

Data for forbindelse 457:

iE NMR (400 MHz, aceton-d6): 7, 48 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,2,

1H), 6,91 (d, J=6,6, 1H), 6,76 (d, J=8,0, 1H), 6,67 (d, J=8,2, 1H), 5,80 (dd, J=7,9, 3,3, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,36 (br s, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,55-1,35 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,84 (t, J=7,3, 3H).

Steroldreseptoraktlvltet

Ved å utnytte "cis-trans"— eller "ko-transfeksjons"analysen som beskrevet av Evan et al., Science, 240:889-95 (13. mai 1988), forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse testet og ble funnet å ha sterk, spesifikk aktivitet som både agonister og partielle agonister PR. Denne analysen er videre beskrevet i detalj i US patent nr. 4.981.784 og 5.071.773. Ko-transfeksjonsanalysen skaffer til veie en fremgangsmåte for identifisering av funksjonelle agonister og partielle agonister som etterligner, eller antagonister som hemmer effekten av native hormoner, og kvantifisering av deres aktivitet for responsive IR-proteiner. Med hensyn på dette etterligner ko-transfeksjonsanalysen et in vivo-system i laboratoriet. Aktiviteten i ko-transfeksjonsanalysen korrelerer meget godt med kjent in vivo-aktivitet, slik at ko-transfeksjonsanalysen fungerer som en kvalitativ og kvantitativ forutsigelse på en testet forbindelse i in vivo-farmakologi. Se, f.eks. T. Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 773 (1992).

I ko-transfeksjonsanalysen blir en klonet cDNA for en IR (f.eks. human PR, under kontroll av en konstitutiv promoter (f.eks. SV 40-promoter) innført ved transfeksjon (en prosedyre for å indusere celler for å oppta fremmede gener) i en bakgrunnscelle som hovedsakelig mangler endogen IR. Dette innførte genet dirigerer de mottagende cellene slik at de gjør IR-proteinet interessant. Et annet gen ble også innført (ko-transfektert) inn i samme celle i forbindelse med IR-genet. Dette andre genet som omfatter cDNA for reporter-proteinet, slik som ildflue-luciferase (LUC), blir kontrol-lert av en passende hormonresponsiv promoter som inneholder et hormonresponselement (HRE). Dette reporterplasmid fungerer som en reporter for transkripsjons-modulerende aktivitet av mål-IR. Reporteren virker som et surrogat for produktene (mRNA deretter protein) som normalt blir uttrykt av genet under kontroll av målreseptoren og dens native hormon.

Ko-transfeksjonsanalysen kan påvise små molekylagonister eller —antagonister av mål-IR. Eksponering av transfekterte celler til en agonistligandforbindelse øker reporteraktivi-teten i de transfekterte cellene. Denne aktiviteten kan hensiktsmessig bli målt, f.eks. ved økning av luciferaseproduksjon, som reflekterer forbindelses-avhengig, IR-formidlet økning i reportertranskripsjon. For å påvise antagonister, blir ko-transfeksjonsanalysen gjennomført i nærvær av en konstant konsentrasjon av en agonist til mål-IR (f.eks. progesteron for PR) som er kjent å indusere et definert reportersignal. Økende konsentrasjoner av en mistenkt antagonist vil minske reportersignalet (f.eks. luciferaseproduksjon). Ko-transfeksjonsanalysen er derfor nyttig for både å påvise agonister og antagonister av spesifikke IR. Den bestemmer ikke bare om en forbindelse reagerer med en spesiell IR, men om denne interaksjon etterligner (agoniserer) eller blokkerer (antagoniserer) effektene til de native, regulatoriske molekylene på målgenekspresjon, så vel som spesifisiteten og styrken på denne interaksjon.

Aktiviteten av valgte steroldreseptormodulatorforbindelser i foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å utnytte ko-transfeksjonsanalysen, og i standard IR-bindingsanalyser, i henhold til følgende illustrative eksempler.

EKSEMPEL 112

Ko- tr«Ti«fftkif jonsanalyBen

CV-l-celler (Afrikansk grønn apenyrefibroblaster) ble dyrket i nærvær av Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) supplert med 10% trekull-harpiks-fjernet føtalt bovinserum, deretter overført til 96-brønner mikrotiterplater forut for transfeksjon.

For å bestemme PR-agonister og —antagonistaktivitet av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, ble CV—1—celler forbigående transfektert med kalsiumfosfat-kopresipitering i henhold til prosedyren til Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Bio., 733 (1992) med følgende plasmider: pSVhPR-B (5 ng/brønn), MTV-LUC-reporter (100 ng/brønn), pRS-p<->Gal (50 ng/brønn) og fyll-DNA (pGEM; 45 ng/brønn). Reporterplasmidet, pSVhPR-B inneholder humant PR-B under konstitutiv kontroll av SV-40-promoteren, og er mer fullstendig beskrevet i E. Vegeto et al., "The mechanism of RU 486 antagonism is dependent on the conformation of the carboxy-terminal tail of the human progesterone receptor", 69, Cell, 703 (1992).

Reporterplasmid, MTV-LUC, inneholder cDNA for ildflue-luciferase (LUC) under kontroll av musepattedyrtumorvirus (MTV) langterminal gjentagelse, en kondisjonen promoter som inneholder et progesteronresponselement. Dette plasmidet er mer fullstendig beskrevet i Berger et al., over. pRS-P-Gal, som koder for konstitutiv ekspresjon av E. coli p-galaktosidase (p-Gal), ble inkludert som en intern kontroll for evaluering av transfeksjonseffekt og forbindelsestoksisitet.

6 timer etter transfeksjon, ble mediene fjernet og cellene ble vasket med fosfat-bufret saltvann (PBS). Mediet inneholdende referanseforbindelser (dvs. progesteron som en PR-agonist, mifepriston ((li,17<g>)-ll-84-(dimetylamino)fenyl]-17-hydroksy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-on; RU486; Roussel Uclaf) som en PR-antagonist, og/eller modulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse i konsentrasjoner i området fra IO-<12> til 10~<5> M ble tilsatt cellene. 3 til 4 replikater ble anvendt for hver prøve. Transfeksjoner og etterfølgende prosedyrer ble gjennomført på en Biomek 1000-automatisert laboratoriearbeidsstasjon.

Etter 40 timer ble cellene vasket med PBS, lysert med en Triton X-100-basert buffer og analysert for LUC og p-Gal-aktiviteter ved å anvende henholdsvis et luminometer eller spektrofotometer. For hver replikat ble den normaliserte responsen (NR) beregnet som:

LUC-respons/3-Gal-størrelse

der P-Gal-størrelse = p<->Gal•lxlO-<5>/B-Gal-inkubasjonstid.

Gjennomsnitt og standardfeil av gjennomsnitt (SEM) av NR ble beregnet. Data ble plottet som respons av forbindelsen sammenlignet med referanseforbindelser over området for dose-responskurven. For agonisteksperimenter ble effektiv konsentrasjon som produserte 50% av maksimal respons (EC50) kvantifisert. Agonisteffekten var en funksjon (%) av LUC-ekspresjon relativt til maksimal LUC-produksjon ved referanseagonist for PR, ved EC5Q-konsentrasjon. Konsentrasjon av testforbindelse som hemmet 50% av LUC-ekspresjon indusert med referanseagonist ble kvantifisert (IC50). I tillegg ble effekt av antagonister bestemt som en funksjon (%) av maksimal hemming.

IR- bindingsanalyse

PR- og GR- blnding: I tillegg ble binding av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse til steroidreseptor også undersøkt i henhold til følgende metodologi for PR. PR-proteinene ble fremstilt fra Baculovirus-ekstrakter ved inkorporering av passende cDNA for human progesteronreseptor A-form (PR—A; P. Kastner et al., 9 EMBO, 1603 (1990), beskrivelsen av denne er her innbefattet med referanse) og human glukokorticoidresep-tor a (GRa) inn i passende baculovirusekspresjonsplasmider som beskrevet i E.A. Allegretto et al., 268 J. Biol. Chem., 26625 (1993); G. Srinivasan og B. Thompson, 4 Mol. Endo., 209

(1990); og D.R. 0'Reilly et al., i "Baculovirus Expression Vectors", D.R. 0'Reilly et al., utg., W.H. Freeman, New York, NY, sidene 139-179 (1992). Analysebuffere besto av følgende: PR, 10% glycerol, 10 mM Tris, 1 mM EDTA, 12 mM monotio-glycerol (MTG) og 1 mM PMSF, pH = 7,5 @ 4°C; GR, 10% glyserol, 25 mM natriumf osf at, 10 mM KF, 2 mM DTT, 0,25 mM CHAPS og 20 mM natriummolybdat, pH = 7,5.

PR-steroidreseptorbindingsanalysene ble gjennomført på samme måte. Det endelige analysevolumet var 500 pl for PR, og inneholdt ~5 pg av ekstraktprotein for PR, så vel som 2-4 nM for passende [<3>H]-steroid (f.eks. [<3>H]-progesteron) og varierende konsentrasjoner av konkurrerende ligand ved konsentrasjoner som var i området fra 0 - IO"<5> M. Inkuba-sjoner ble gjennomført ved 4"C i 16 timer.

Ikke-spesifikk binding ble definert som binding som var igjen i nærvær av 500 nM av passende umerket steroid. Ved slutten av inkubasjonsperioden, ble bundet fraksjon fri ligand separert ved enten trekull (PR) eller hydroksylapatitt (GR). Mengden av bundet tritiert hormon ble bestemt ved væske-scintillasjonstelling av en prøve (700 ml) av supernatant-fluidet eller hydroksyapatittpelletten.

Agonist og bindingsaktivitetsanalyseresultater av utvalgte steroidreseptormodulatorforbindelser fra foreliggende oppfinnelse og standard referanseforbindelser på PR, så vel som kryss-reaktivitet av valgte forbindelser på denne reseptoren, er vist i tabeller 1—5 under. Effektiviteten blir rapportert som prosent maksimal respons observert for hver forbindelse relativt til referanseagonlstforbindelser som er angitt over. I tabellene 1—5 blir det også rapportert for hver forbindelse dens, dens agonistvirkestyrke eller EC5Q (nM). PR-proteinbindingsaktivitet (Kj i nM) er vist i

tabellen 2.

Slik man se i tabellene, er forbindelsene 163, 191, 332 og 374 meget selektiv PR-agonister, mens forbindelsene 124, 150, 328 og 455 er meget selektive PR-antagonister. Disse PR-antagonistforbindelsene viser meget liten eller ingen kryss-reaktivitet på GR, eller noen av de andre testede steroid-reseptorene. I motsetning til dette viser den kjente PR-antagonisten, RU486, sterk kryss-reaktivitet på både GR og AR, og viser hovedsakelig lik virkestyrek som både en PR- og GR-antagonist. RU486 kan således ikke bli generelt anvendt for langtids, kronisk administrering på grunn av dens uønskede GR-kryss-reaktivitet.

EKSEMPEL 113

Effektiviteten til de utvalgte forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse som PR-agonister ble undersøkt i den anerkjente uterin-våtvektanalysen som beskrevet i G.J. Marcus, "Mitosis in the rat uterus during the estrous cycle, early pregnancy and early pseudopregnancy", 10 Biol. Reprod., 447 (1974), S. Sakamoto et al., "Effects of estrogen and progesterone on thymidine kinase activity in the immature rat uterus", 145 Am. J. Obstet. Gynecol. , 711 (1983) og C.W. Emmens og R. I. Dorfman, "Estrogens" (kap. 2) og "Antiestrogens" (kap. 3) i Methods in Hormone Research, utg. R. I. Dorfman, Academic Press, New York, New York, sidene 101-130 (1969). 4 til 5 uker gamle, ovarieektomiserte Sprague-Dawley-rotter (Harlan-Sprague, Dawley, Indianapolis, IN) ble oppnådd 1 uke etter kirurgi og fikk anledning til å akklimatisere seg for ytterligere en uke etter transport. Forbindelse 163, forbindelse 210, medroksyprogesteronacetat (MPA) (Sigma, St. Louis, MO) en syntetisk progesteronagonist, og østron (El)

(Sigma, St. Louis, MO) en syntetisk østrogenagonist, ble fullstendig oppløst i renset sesamolje (Croda, Parsippany, NJ). Dyrene ble fordelt tilfeldig i behandlingsgrupper (4 rotter/gruppe) og administrert forbindelse 163, forbindelse 210 eller MPA (0,3, 1,0 eller 3,0 mg/rotte, 0,5 ml volumer, oralt, en gang pr. dag i 3 dager i nærvær av østron (10 pg/dag, subkutant). Ytterligere kontrollgrupper av rotter ble administrert østron eller bærer (dvs. sesamolje) alene. Dyrene ble tatt livet av den 4. dagen i eksperimentet. Etter nekropsi blir 1ivmor-våtvekter oppnådd, og rapportert i tabell 6 under.

Slik man kan se i tabell 6 øket østron alene livmorvekten 4 ganger i forhold til kontrollbehandlede dyr. MPA ko-administrert med østron minsket vesentlig livmor-våtvekten ved doser på 0,3 mg, 1,0 mg og 3,0 mg/rotte. Forbindelse 163 ved en dosering på 3 mg/rotte, minsket med tilnærmet halvparten, gjennomsnittlig livmor-våtvekt, det samme gjorde forbindelse 210 ved doser på 0,3 mg, 1,0 mg og 3,0 mg/rotte.

Farmakologiske og andre anvendelser

Slik det fremkommer for en person med kunnskap innenfor fagområdet, kan de ikke-steroide modulatorforbindelsene i foreliggende oppfinnelse raskt bli utnyttet i farmakologiske anvendelser der PR-agonistaktivitet er ønsket, og der det er ønskelig å minimalisere kryssreaktiviteter med andre steroidreseptor-beslektede IR. In vivo-anvendelser av foreliggende oppfinnelse innbefatter administrering av de beskrevne forbindelsene til pattedyrsubjekter, og særlig mennesker.

Det følgende eksempel viser en illustrasjon på farmasøytiske sammensetningsformuleringer:

EKSEMPEL 114

Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved å anvende følgende ingredienser:

Ingrediensene over ble blandet og fylt i harde gelatinkapsler i 250 mg mengder.

En tablett blir fremstilt ved å anvende ingrediensene under:

Komponentene ble blandet og presset sammen for å danne

tabletter som hver veier 665 mg.

Tabletter, hver inneholdende 60 mg aktiv ingrediens ble laget som følger:

Den aktive ingrediensen, stivelse og cellulose ble ført gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandet grundig. Oppløs-ningen av PVP blir blandet med de resulterende pulvrene, som deretter blir ført gjennom en nr. 14 mesh US-sikt. Granulene som blir fremstilt på denne måte, blir tørket ved 50° C og ført gjennom en nr. 18 mesh US-sikt. SCMS, magnesiumstearat og talk, tidligere ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt, og deretter tilsatt granulene, som etter blanding ble presset sammen på en tablettmaskin for å gi tabletter som hver veier 150 mg.

Suppositorier, hver inneholdende 225 mg aktiv ingrediens, kan bli laget som følger:

Den aktive ingrediensen ble ført gjennom en nr. 60 mesh US-sikt og suspendert i mettede fettsyreglycerider som tidligere smeltet ved å anvende minimal oppvarming som nødvendig. Blandingen ble deretter tømt i en suppositorieform av normal 2 g kapasitet og får anledning til å avkjøles.

En intravenøs formulering kan bli fremstilt som følger:

Forbindelsen ble oppløst i glycerol og deretter blir oppløsningen langsomt fortynnet med isotonisk saltvann. Oppløsningen av ingrediensene over ble deretter administrert

Claims

1.

Forbindelse, karakterisert ved formlene:

der:

R<3> er hydrogen eller metyl;

r<5> og r<6> er hver hydrogen,

R9 og R<10> er hver metyl,

R<11> til R1<4> er hver uavhengig hydrogen, F, Cl, Br, I, COR<2>, C1-C4-alkyl, CF3 eller OR<2> hvor R<2> er hydrogen, C1-C4-alkyl eller CF3;

X er CH2 eller 0,

R1<6> er hydrogen, C1-C4-alkyl, Cg-C^-alkenyl, C2-C£,-alkynyl, allenyl, fenylmetyl, fenyletynyl, fenyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4-alkoksyl eller dimetylamino, pyridyl eventuelt med metyl, F, Cl, Br, CF3

eller C-j— C4-alkoksy, furanyl eventuelt substituert med C-j— C4-alkyl eller C^-C4-alkoksy, tienyl eventuelt substituert med C^-C^-alkyl eller C-i-C4-alkoksy, pyrrolyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, 1-triazolyl, 2-benzofuranyl, eller 2-benzotienyl,

R1* og R19 er begge hydrogen eller begge metyl, og

de stiplede linjene i strukturene avbilder valgfrie dobbelt-bindinger.;2.

PR-modulatorforbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir valgt fra gruppen bestående av (R/S )-5-butyl-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 160); (R/S )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 161); (R/S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl - 4-me tyl i den-5-f enyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 162); (R/S )-5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 163); (R/S)-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 164); (R/S)-5-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 165); (R/S)-5-(4-acetyl-fenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 166); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(4-metylfenyl )-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 167); (R/S)-1 , 2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 168); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[4-( trif luormetyl )f enyl]-5H-kromen[3 ,4-f] kinol in (forbindelse 169); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(tiofen-3-yl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 170); (-)-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5-( 4-metylfenyl )-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 171); (-)-5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 172); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(3-metylfenyl)-5H-

kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 173); ( + )-(41,51 )-5-(4-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 174); (-)-(41,51 )-5-(4-klorfenyl )-l ,2 ,3 , 4-tetrahydro-2 ,2 , 4 -t r imetyl-5H-kromen[ 3 ,4-f ] - kinolin (forbindelse 175); (R/S-41,51 )-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 176); (R/S )-5-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 177); (R/S)-5-( 3-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 178); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 179); (R/S)-5-(4-bromfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 180); (R/S)-5-(3-bromfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 181); (R/S)-5-(3-bromfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2 -dimety1-4-mety1iden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 182); (R/S)-5-(3,4-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 183); (R/S)-5-(3-brom-2-pyridyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 184); (R/S)-l,2-dihydro-5-hydroksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 185); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-metoksy-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 186); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propoksy-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 187); (R/S)-5-allyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 188); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 189); (R/S )-l,2-dihydro-2,2,4-tr imetyl-5- (2-pyridyl )-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 190); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 191); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-!,2,3 ,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 192); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-propyltio-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 193); (R/S)-l,2-dihydro-5-(3-metoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 194); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-(tr i fluormetyl )fenyl]-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 195); (R/S)-5-(3-fluor-4-

metyl fenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 196); (R/S)-5-(4-brom-3-pyridyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 197); (R/S)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-(3-pyridyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 198); (R/S )-5-(4-klor-3-f luorfenyl )-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 199); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 200); (R/S)-1 ,2-dihydro-5-heksyl-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 201); 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 202); (R/S)-l,2-dihydro-5-(3-metylbutyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 203); (R/S)-5-(4-klorbutyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 204); (R/S)-5-benzyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 205); (R/S)-5-(4-brombutyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 206); (R/S)-5-butyl-9-f luor-1,2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5H-kromen[ 3,4-flkinolin (forbindelse 210); (R/S)-5-butyl-8-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 211); (R/S )-5-( 3-klorfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 212); (R/S)-5-(4-klor-3-metylfenyl )-9-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen-[3,4-f]kinolin (forbindelse 213); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-9-f luor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 214); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-5-(4-metoksyfenyl)-2,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 215); (R/S)-8-fluor-l,2-dihydro-5-metoksyl-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 216); (R/S )-5-(4-klorfenyl )-8-f luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 217); (R/S)-9-klor-5-(4-klorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 218); (R/S)-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 318); (R/S)-9-klor-1 , 2-dihydro-5-metoksy-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f] - kinolin (forbindelse 319); 9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 320); (R/S)-9-klor-1,2-dihydro-2 ,2,4-trimetyl-5-propyloksy-5H-kromen[3,4—fl-kinolin (forbindelse 321); (R/S )-9-fluor-1,2-dihydro-5-metoksy-2,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 322); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-tiopropoksy-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 323); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5-propoksy-5H-kromen[3,4—f]kinol in (forbindelse 324); (R/S)-5-butyl-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-tr ime tyl- 5H-kr omen [3 ,4—f]kinolin (forbindelse 325); (R/S)-5-butyl-1, 2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 326); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 327); 9-f luor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 328); (R/S)-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-tr imetyl -5H-kr omen [3 ,4—f]kinolin (forbindelse 329); (R/S)-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4 ,9-tetrametyl -5H-kromen[3 , 4-f ] kinol in (forbindelse 330); (R/S)-7-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 331); (R/S)-9-klor-1,2-dihydro-2 ,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 332); (R/S)-5-(4-bromfenyl)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 333); (R/S )-9-klor-5-( 3-klorfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 334 ); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5-(3-metylfenyl )-5H-kromen[3,4-f ]-kinolin (forbindelse 335); (R/S)-9-klor-5-(4-klor-3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinol in (forbindelse 336); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 337); (R/S)-9-klor-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 338); (R/S )-9-klor-l,2-dihydro-5-(4-metyoksyfenyl)-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 339); (R/S)-9-klor-5-(3-f luor-4-metoksyf enyl )-l , 2 -dihydro-2 , 2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 340); (R/S)-9-klor-5-(4-fluorfenyl )-l ,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 341); (R/S)-9-klor-5-(3-klor-4-metoksy-5-metylfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5H-kromen[3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 342); (R/S)-9-klor-5-(4-fluor-3-

metyl fenyl ) -1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 343); (R/S)-9-klor-5-(3-fluorfenyl)-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 344); (R/S)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3,4-metylendioksy)fenyl]-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 345); (R/S)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 346); (R/S)-5-(4-brom-3-pyridyl )-l,2,3, 4-tet rahydro-2 ,2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 347); (R/S)-5-(3,5-dif luorfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4 - tr imetyl-5H-kromen[3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 348); (R/S )-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 349); (R/S)-5-(3-brom-5-metylfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 350); (R/S)-5 - ( 3-brom-5-f luorfenyl )-l , 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 351); (R/S )-5-(3-brom-5-f luorfenyl )-l ,2,3 , 4 - tetrahydro-2 , 2-dimetyl-4-metyliden-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 352); (R/S)-5-[4-fluor-3-(tr i fluormetyl )fenyl]-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 353); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-1r imety1-5 -(3-mety1 fenyl)-5H-kromen[3 ,4-f ] - kinolin (forbindelse 354); (R/S)-l,2-dihydro-9-metoksy-2,2,4-trimetyl-5-(3-metylfenyl)-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 355); (R/S)-9-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 356 ); (R/S)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-[3-trilfuor-metyl)fenyl]-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 357); (R/S)-9-fluor-5-(4-fluor-3-metyl fenyl)-l,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 358); (R/S)-5-(4-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimetyl-5H-kromen-[3,4-f]-4-kinolin (forbindelse 378); (R/S )-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,3,3-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f ]-4-kinolinon (forbindelse 379); (R/S)-5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]-4-kinolin (forbindelse 380); (R/S)-9-klor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5-fenyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 456); (±)-5-(3-klorfenyl)-9-fluor-l,2 , 3 , 4-tetrahydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 509); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-9-fluor-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 510); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl )-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 511); (± )-5-(3-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 512); (± )-5-(4-klorfenyl)-7-fluor-l ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 513); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 514 ); (-)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 515); (+)-5-(4-klor-3-metyl fenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2 , 2 , 4-trImetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 516); (±)-5-(4-klor-3-metylfenyl )-7-fluor-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4 ,9-tetrametyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 517); (±)-5-(3-klorfenyl )-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 518); (<+>)-5-(3-klorfenyl)-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolln (forbindelse 519); (±)-5-fenyl-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 520); (±)-5-fenyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 521); (±)-5-(3-fluorfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trlmetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 522); (± )-5-(3-metylfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 523); (± )-5-(3-metylfenyl )-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-flkinolin (forbindelse 524 ); (± )-5-(6(1,3-benzodioksol))-7,9-dlf luor-1 ,2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 525); (±)-5-(6(l,3-benzodioksol)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-fIkinolin (forbindelse 527 ); (±)-5-(4-bromfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 528); (±)-5-(4-klor-3-me tyl f enyl )-7 , 9-dif luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 529 ); (-)-5-(4-klor-3-metylf enyl )-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 530); (+)-5-(4-klor-3-metylfenyl )-7 , 9-dif luor-1, 2-dihydro-2 ,2 ,4-trimetyl-5H-kro

men[3,4-f]kinolin (forbindelse 531); (±)-5-(3-fluorfenyl)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-flkinolin (forbindelse 532); (± )-5-(3-klorfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 533); (±)-5-(3-bromfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 534); (±)-7-f luor-1,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-flkinolin (forbindelse 535); (±)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4,5-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 536); (± )-5-( 3-bromfenyl )-7 , 9-dif luor-1,2-dihydro-2 ,2 ,4-tr Imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 537); (±)-5-(3-metoksyf enyl )-7-f luor-1, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3 ,4-f]-kinolin (forbindelse 538); (± )-5-(2-metylpropyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 539); (±)-5-(3-trifluormetylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 540); (±)-5-benzyl-7-f luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen [3 ,4-f ]-kinolin (forbindelse 541); (±)-5-(4-klorfenyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 542); (+)-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-7-fluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—fIkinolin (forbindelse 543); (±)-5-(3-metylfenyl )-l,2-dihydro-2,2,4,9-tetrametyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 544 ); (± )-5-(2-(6-brompyri-dyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f ]-kinolin (forbindelse 545); (±)-5-(2-metylfenyl)-7-fluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-fIkinolin (forbindelse 546); (±)-5-etyl-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5E-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 547); (±)-5-vinyl-7,9-difluor-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-t r imetyl-5H-kromen[3,4-f ]kinolin (forbindelse 548); (± )-5-etynyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 549); (± )-5-buty 1-7 ,9-difluor-l ,2-dihydro-2 ,2,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 550 ); (± )-5-(2-tiofen)-7,9-difluor-l ,2-dihydro-2 ,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3 ,4-f]kinolin (forbindelse 551); (± )-5-(2-furan)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 552);

(±)-5-allyl-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 , 2 , 4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 553); (± )-5-(3-trifluorfen-yl )-7 , 9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 544); (±)-5-isopropenyl-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4—f]kinolin (forbindelse 555 ); (± )-5-(5-(2-metylfuran)))-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 556); (± )-5 - ( 2-benzofuran)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 557); (±)-5-(2-(5-metyltiof enyl ) )-7 , 9-dif luor-1 , 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 558); (± )-5-(4-dimetyl-am i no f enyl )-7,9-difluor-l, 2-dihydro-2 ,2 ,4-tr imetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 559); (±)-5-(2-(5-metoksy-furan) )-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 , 2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 560); (±)-5-allen-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2 ,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 561); (±)-5-(l-triazol)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 562); (+)-5-(2-propynyl)-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 563); (± )-5-(2-(4,5-dimetylfuran ))-7,9-difluor-1,2-dihydro-2,2 , 4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 564 ); (± )-5-(l-(2-metylpro-penyl ))-7,9-difluor-l , 2-dihydro-2 ,2 , 4-tr imetyl-5H-kr o-men[3,4-f]kinolin (forbindelse 565 ); (± )-5-(2-(benzotiofen)-7 , 9-difluor-1 , 2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]-kinolin (forbindelse 566); (±)-5-fenyletynyl-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 567); (±)-5-(2-(l-metylpyrrol)-7,9-difluor-l,2-dihydro-2,2,4-trimetyl-5H-kromen[3,4-f]kinolin (forbindelse 568).;3.

Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.;4.

Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at sammensetningen blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.;5.

Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg kroppsvekt.;6.

Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient i en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg kroppsvekt til 250 mg/kg kroppsvekt.;7.

Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 pg/kg kroppsvekt til 100 mg/kg kroppsvekt.;8.

Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et medikament som er effektiv i behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormoner-statnlng, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, brystcancer, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og funksjonering av det kardiovaskulaere, nyre, sentralnerve, immun og skjelett-muskelsystemet.;9.

Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.;10.

Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for å påvirke PR-reseptoraktivitet.;11.

Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert med PR-reseptorer.;12.

Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 3 for fremstilling av et middel for modulering av en prosess mediert av PR-reseptorer.;13.

Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en steroid-reseptormodulerende forbindelse med formlene: V eller VI ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.;14.

Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at sammensetningen blir formulert for oral, topisk, intravenøs, suppositorisk eller parenteral administrering.;15.

Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at sammensetningen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 1 pg/kg av kroppsvekt til 500 mg/kg av kroppsvekt.;16.

Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient som en doseringsenhet ved fra 10 pg/kg av kroppsvekt til 250 mg/kg av kroppsvekt.;17.

Sammensetning ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen blir administrert til en pasient ved en doseringsenhet ved fra 20 pg/kg av kroppsvekt til 100 mg/kg av kroppsvekt.;18.

Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 13 for fremstilling av et medikament som er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovarier, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat-, protein- og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulaere, nyre, sentralnerve, immun og skjelett-muskelsysternene.;19.

Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av pasienter som krever steroidreseptorterapi.;20.

Anvendelse ifølge krav 19, hvor forbindelsen er effektiv ved behandling og/eller modulering av humanfertilitet, kvinnelig hormonerstatning, dysfunksjonen livmorblødning, endometriose, leiomyoma, akne, mannlig skallethet, osteoporose, prostatisk hyperplasi, cancer i bryst, cancer i ovariene, endometriell cancer, prostatacancer, karbohydrat—, protein— og lipidmetabolisme, elektrolytt og vannbalanse, og fungering av de kardiovaskulære, nyre, sentralnerve, immun og skjelett-muskelsysternene.*